TWI574623B - 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途 - Google Patents

包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI574623B
TWI574623B TW100111643A TW100111643A TWI574623B TW I574623 B TWI574623 B TW I574623B TW 100111643 A TW100111643 A TW 100111643A TW 100111643 A TW100111643 A TW 100111643A TW I574623 B TWI574623 B TW I574623B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
active agent
milbemycin
group
acid
Prior art date
Application number
TW100111643A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201138629A (en
Inventor
喬瑟夫K 二世 羅森特爾
莫妮卡 泰傑渥尼
納迪 亞拉瑪 達斯
Original Assignee
龍馬躍有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44009983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI574623(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 龍馬躍有限公司 filed Critical 龍馬躍有限公司
Publication of TW201138629A publication Critical patent/TW201138629A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI574623B publication Critical patent/TWI574623B/zh

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/601,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02Acyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/561,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/14Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00Preparations for use in therapy

Description

包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途
本發明提供包含至少一種1-芳基吡唑活性劑、至少一種大環內酯活性劑、至少一種昆蟲生長調節劑(IGR)活性劑、及至少一種驅蟲活性劑之獸醫學組合物,其用於控制動物中之體外寄生蟲及體內寄生蟲;該等組合物對於體外寄生蟲及體內寄生蟲之用途;及預防或治療動物中之寄生蟲感染及侵擾之方法。
本申請案主張對於2010年4月2日提出申請之美國臨時申請案第61/320,559號之優先權,其全部揭示內容以引用方式併入本文中。
諸如哺乳動物及鳥等動物通常對寄生蟲侵擾/感染敏感。該等寄生蟲可為體外寄生蟲(例如昆蟲)、及體內寄生蟲(例如絲蟲)及其他蠕蟲。家養動物(例如貓及狗)通常感染下列體外寄生蟲中之一或多者:
-蚤(例如櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp.),例如貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)及諸如此類),
-蜱(例如扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、鈍眼蜱屬(Amblyoma spp.)、及諸如此類),
-蟎(例如脂蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳蟎屬(Otodectes spp.)、及諸如此類),
-虱(例如齧毛虱屬(Trichodectes spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、毛虱屬(Lignonathus spp.)及諸如此類),
-蚊(伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culux spp.)、按蚊屬(Anopheles spp.)及諸如此類)及
-蒼蠅(黑角蠅屬(Hematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、廄蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dematobia spp.)、可可奧米屬(Coclyomia spp.)及諸如此類)。
蚤係特殊問題,此乃因其不僅對動物或人類之健康產生不利影響,且亦引起相當大之心理壓力。另外,蚤亦係動物及人類中病原體(例如犬絛蟲(犬複孔絛蟲(Dipylidium caninum)))之傳病媒介。
類似地,蜱亦有害於動物或人類之身體及心理健康。然而,與蜱有關之最嚴重問題在於其係人類及動物二者中病原體之傳病媒介。由蜱引起之主要疾病包括疏螺旋體病(borreliose)(由伯格多弗疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease))、巴貝蟲病(babesiose)(或梨漿蟲病(piroplasmoses),由巴貝蟲(Babesia spp.)引起)及立克次體病(rickettsiose)(亦稱為洛基山(Rocky Mountain)斑疹熱)。蜱亦在宿主中釋放引起炎症或麻痹之毒素。有時,該等毒素對宿主係致命的。
同樣,農場動物亦易受寄生蟲侵擾。舉例而言,牛會受大量寄生蟲侵襲。在農場動物中非常普遍之寄生蟲係蜱屬牛蜱(Boophilus),尤其係彼等微小牛蜱(microplus或cattle tick)、褪色牛蜱(decoloratus)及具環牛蜱(annulatus)物種。蜱(例如微小牛蜱(Boophilus microplus))尤其難以控制,此乃因其生存於農場動物以之為食之牧草中。
動物及人類亦經受內寄生感染,包括(例如)最經常由歸類為絛蟲(條蟲)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(扁蟲或肝蛭)之寄生蟲蠕蟲群引起的蠕蟲病。該等寄生蟲會不利地影響動物之營養並在豬、綿羊、馬、及牛中引起嚴重之經濟損失,並會影響家畜及家禽。在動物及人類之胃腸道中出現之其他寄生蟲包括鉤蟲屬(Ancylostoma)、板口線蟲屬(Necator)、蛔蟲屬(Ascaris)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、毛線蟲屬(Trichinella)、毛細線蟲屬(Capillaria)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、鞭蟲屬(Trichiris)、蟯蟲屬(Enterobius)及發現於血液或其他組織及器官中之寄生蟲(例如絲蟲及腸外期之類圓線蟲屬、弓蛔蟲屬及毛線蟲屬)。
1-芳基吡唑作為一類化學物質在業內已眾所周知,且已發現此類化合物中之某些化合物對於各種有害於動物及植物之害蟲及寄生蟲具有有效活性。舉例而言,1-芳基吡唑衍生物在業內已知可預防、治療或控制哺乳動物(例如貓、狗及牛)中之體外寄生蟲侵擾。某些1-芳基吡唑及其對於害蟲之用途闡述於美國專利公開案第US 2005/0182048號、第US 2006/0135778號、第US 2008/0132487號、第US 2008/0031902號、美國專利第4,963,575號、第5,122,530號、第5,232,940號、第5,236,938號、第5,246,255號、第5,547,974號、第5,567,429號、第5,576,429號、第5,608,077號、第5,714,191號、第5,814,652號、第5,885,607號、第5,567,429號、第5,817,688號、第5,885,607號、第5,916,618號、第5,922,885號、第5,994,386號、第6,001,384號、第6,010,710號、第6,057,355號、第6,069,157號、第6,083,519號、第6,090,751號、第6,096,329號、第6,124,339號、第6,180,798號、第6,335,357號、第6,350,771號、第6,372,774號、第6,395,906號、第6,413,542號、第6,685,954號、及第7,468,381號中。亦參見:EP 0 234 119、EP 0 295 117、EP 0 352 944、EP 0 500 209、EP 0 780 378、EP 0 846 686、及EP 0 948 485,其全部內容以引用方式併入本文中。
該等專利中所定義家族之化合物具有極強活性,且該等化合物中一者5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(或芬普尼(fipronil))抵抗害蟲(包括蚤及蜱)尤其有效。
據闡述,該等化合物具有針對眾多種寄生蟲之活性,包括農業、公共衛生及獸醫醫學等多種領域中之昆蟲及蟎蟲。該等文件之一般教示內容表明,該等活性化合物可經由不同途徑投與:口服、非經腸、經皮及局部途徑。局部投與包含(特定而言)皮膚溶液(澆潑或點塗)、噴霧劑、灌劑、浴液、噴淋劑、噴射劑、粉末、油脂、洗髮劑、乳膏等。澆潑類皮膚溶液可經設計用於經皮投與。
已知業內用於預防、治療或控制體內寄生蟲及體外寄生蟲侵擾之其他化合物包括米爾倍黴素(milbemycin)或阿弗菌素(avermectin)衍生物,其係含有16-員大環之天然或半合成化合物。阿弗菌素及米爾倍黴素系列化合物係抵抗各種內部及外部寄生蟲之有效驅蟲及抗寄生蟲藥劑。天然產物阿弗菌素揭示於Albers-Schonberg等人之美國專利第4,310,519號中,且22,23-二氫-阿弗菌素化合物揭示於Chabala等人之美國專利第4,199,569號中。關於阿弗菌素之一般論述(包括其在人類及動物中之用途之論述)可參見「Ivermectin and Abamectin」,W.C. Campbell編輯,Springer-Verlag,New York(1989)。天然存在之米爾倍黴素闡述於Aoki等人之美國專利第3,950,360號中。
US 2008/031902闡述了某些1-芳基吡唑化合物,其在吡唑環之5-位經烷基或C1-C4鹵烷基取代。亦發現該等化合物可尤其有效地抵抗蚤及蜱。
美國專利第6,096,329號及第6,685,954號(皆以引用方式併入本文中)闡述了1-芳基吡唑化合物及昆蟲生長調節劑(IGR)活性劑(例如可高度有效地抵抗體外寄生蟲之(S)-美賜平((S)-methoprene))之協同組合。
其他醫藥或治療劑係業內已知之彼等可治療由線蟲及吸蟲引起之寄生蟲感染者。為治療溫血動物中之絛蟲(及吸蟲)感染,已知可向該動物投與2-醯基-4-側氧基-吡嗪并-異喹啉衍生物(例如,參見U.S. 4,001,441,其以引用方式併入本文中)。通常用於治療絛蟲及線蟲感染之此類化合物係吡喹酮,其具有下列結構:
可使用吡喹酮來治療體內寄生蟲感染,包括由肝吸蟲或血吸蟲引起之感染。吡喹酮藉由使蠕蟲肌肉產生嚴重痙攣及癱瘓來發揮作用。
美國專利第6,482,425號、第6,426,333號、第6,962,713號、及第6,998,131號(其全部內容皆以引用方式併入)闡述了一種組合物,其包含可有效抵抗體外寄生蟲及體內寄生蟲之芳基吡唑化合物及大環內酯活性劑的組合。
儘管上述文件中闡述包含單獨之芳基吡唑活性劑或其與其他活性劑之組合的組合物,但業內需要具有改良之效能及有效譜之獸醫學組合物及方法以保護動物免受體內寄生蟲及體外寄生蟲影響。
以引用方式併入
任一前文申請案、及其中或在其執行期間所引用之所有文件(「申請案引用文件」)及該等申請案引用文件中所引用或提及之所有文件、及本文中所引用或提及之所有文件(「本文引用文件」)、及該等本文引用文件中所引用或提及之所有文件、以及關於本文或以引用方式併入本文中之任一文件中所提及任一產品的任一製造商說明書、說明、產品說明書、及產品介紹皆以引用方式併入本文中,且可用於實踐本發明。
對於本申請案中任一文件之引用或認同並不承認該文件可用作本發明之先前技術。
本發明提供組合物及調配物,其包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯化合物、至少一種昆蟲生長調節劑化合物、及至少一種驅蟲化合物之組合;其用途或獸醫學用途,其用於治療或預防動物(野生或家養)之寄生蟲感染及侵擾,該等動物包括家畜及伴侶動物,例如貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞及牛,其旨在除去該等動物常遇到之該等寄生蟲之宿主。在較佳實施例中,本發明之局部獸醫學組合物較佳呈點塗或澆潑調配物形式以施加至欲治療動物之局部區域。
本發明亦提供治療或預防動物中之寄生蟲感染及侵擾之方法,其包含向該動物投與有效量之組合物,該組合物包含至少一種1-芳基吡唑與至少一種大環內酯化合物、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲活性劑之組合。令人吃驚的是,發現本文所述之本發明組合物及調配物與業內已知組合物相比可在較長持續時間內顯示針對有害體內寄生蟲及體外寄生蟲之極佳廣譜效能。
在一實施例中,本發明提供局部獸醫學組合物,其包含有效量之下文式(I)或式(IA)之至少一種1-芳基吡唑(變量X、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R6、R6a、R7、及R13a如本文所定義)、與至少一種IGR活性劑、至少一種大環內酯活性劑及至少一種驅蟲活性劑及醫藥上或獸醫學上可接受之液體載劑之組合。
在一些較佳實施例中,局部獸醫學組合物及方法包含芬普尼。在其他較佳實施例中,大環內酯活性劑係阿弗菌素或米爾倍黴素活性劑,包括但不限於依立諾克丁(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、司拉克丁(selamectin)、密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁(moxidectin)。
在其他較佳實施例中,本發明之組合物及方法包含IGR活性劑(S)-美賜平、吡丙醚(pyriproxyfen)、烯蟲乙酯(hydroprene)、賽滅淨(cyromazine)、氟佐隆(fluazuron)、祿芬隆(lufenuron)、或諾伐隆(novaluron)。在其他實施例中,該等組合物及方法包含以下中之至少一者:噻苯噠唑(thiabendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑(albendazole)、三氯苯達唑(triclabendazole)、非班太爾(febantel)、左旋咪唑(levamisole)、噻嘧啶(pyrantel)、莫侖太爾(morantel)、吡喹酮(praziquantel)、氯生太爾(closantel)、氯舒隆(clorsulon)、胺基乙腈活性劑、或芳唑-2-基氰基乙基胺基活性劑。
在一些實施例中,本發明之局部獸醫學組合物可包含C1-C10醇或酯、C10-C18飽和脂肪酸或酯、C10-C18單不飽和脂肪酸或酯、脂肪族二酸之單酯或二酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、二醇、二醇醚、二醇酯、碳酸乙二酯、聚乙二醇、聚乙二醇單醚、聚乙二醇二醚、聚乙二醇單酯、聚乙二醇二酯、或其混合物作為存於醫藥上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑中之組份。在其他實施例中,該等組合物之醫藥上或獸醫學上可接受之載劑或稀釋劑可包括丙酮、乙腈、苄醇、乙醇、異丙醇、己二酸二異丁基酯、己二酸二異丙基酯、甘油縮甲醛、丁基二乙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、二丙二醇單甲基醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇酯、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、二乙二醇單乙基醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙二酯、碳酸丁二酯、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、或其任一組合。
本發明之一目標係在本發明內不涵蓋任一先前已知產物、製備該產物之製程、或使用該產物之方法,從而使得申請者可保留權利並由此揭示對任一先前已知產物、製程、或方法之放棄聲明。另外應注意,本發明在本發明範圍內意欲不涵蓋任何不符合USPTO(35 U.S.C. §112,第一段)或EPO(EPC之第83條)之書面說明要求及賦能要求之產物、製備該產物之製程、或使用該產物之方法,從而使得申請者可保留權利並由此揭示對於任一先前闡述產物、製備該產物之製程、或使用該產物之方法的放棄聲明。
該等及其他實施例揭示於下述具體實施方式中或可自下列實施方式瞭解且涵蓋於下述具體實施方式中。
本發明提供新穎及發明性組合物,其包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯化合物、至少一種昆蟲生長調節劑(IGR)、及至少一種驅蟲化合物以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
本發明組合物可呈適用於不同投與形式之各種形式,包括但不限於口服調配物、可注射調配物、及局部、真皮或皮下調配物。
在本發明一些實施例中,組合物較佳呈適用於局部投與之形式,該形式包括施加至動物中局部區域之點塗調配物。本發明亦涵蓋局部澆潑調配物。令人吃驚的是,該等調配物可有效地在延長時間內保護動物免受體外寄生蟲及體內寄生蟲影響。
在一態樣中,本發明提供局部組合物,其包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯化合物、至少一種IGR活性劑、及至少一種驅蟲化合物以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在一實施例中,本發明組合物包含至少一種阿弗菌素或米爾倍黴素化合物。在另一實施例中,組合物中所包括之至少一種阿弗菌素或米爾倍黴素化合物係阿巴克丁(abamectin)、地馬待克丁(dimadectin)、多拉克汀(doramectin)、依馬菌素(emamectin)、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素(latidectin)、萊培菌素(lepimectin)、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、莫昔克丁或奈馬克丁(nemadectin)。
亦提供治療及/或預防動物之寄生蟲感染及侵擾之方法及應用,其包含向該動物投與有效量之本發明調配物。
本發明至少包括下列特徵:
(a)本發明提供顯示針對動物寄生蟲之極佳活性之新穎組合物,其包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯化合物、至少一種IGR、及至少一種驅蟲活性劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(b)顯示針對動物寄生蟲之極佳活性之局部獸醫學調配物,其包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(c)獸醫學組合物,其包含芬普尼與至少一種大環內酯活性劑、至少一種昆蟲生長調節劑(IGR)、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(d)獸醫學組合物,其包含芬普尼與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者、至少一種昆蟲生長調節劑(IGR)、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(e)獸醫學組合物,其包含芬普尼與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者、至少一種模擬保幼激素或抑制殼多糖合成之IGR化合物、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(f)局部點塗獸醫學調配物,其包含芬普尼與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者、至少一種模擬保幼激素或抑制殼多糖合成之IGR化合物、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(g)治療或預防動物之寄生蟲感染及侵擾之方法,其包含投與有效量之組合物,該組合物包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲活性劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合;
(h)獸醫學組合物在預防或治療動物寄生蟲中之用途,該等獸醫學組合物包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在本揭示內容及申請專利範圍中,術語(例如)「包含(comprises、comprising)」、「含有」及「具有」及諸如此類可具有美國專利法中針對其指定之含義且可意指「包括(includes、including)」及諸如此類;同樣,「基本上由......組成」或「基本上組成」具有美國專利法中所指定之含義且該術語具有開放性,從而使得可存在未列舉內容,只要未列舉者之存在不改變所列舉者之基本或新穎特性即可,但不包括先前技術實施例。
亦應注意,在本揭示內容及申請專利範圍及/或段落中,本發明化合物意欲包括其所有立體異構體及晶型(其包括水合形式、多晶型形式及具有至多15重量%結晶結構之非晶型形式)。
定義
除非另外指明,否則本文所用術語具有業內常用之含義。在式(I)或(IA)之變量定義中所提及之有機部分(例如術語鹵素)係個別列示之個別群成員之統稱。前綴Cn-Cm在每一情形下皆指示基團中可能之碳原子數。
本文所用之術語「動物」包括所有哺乳動物、鳥及魚且亦包括所有脊椎動物(包括人類)。動物包括但不限於人類、貓、狗、牛、雞、母牛、鹿、綿羊、馬、駱馬、豬、綿羊及犛牛。亦包括處於所有發育階段(包括胚胎及胎兒階段)之個體動物。
術語「烷基」係指飽和直鏈、具支鏈、環狀、一級、二級或三級烴,包括彼等具有1至20個原子者。在一些實施例中,烷基包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C1-C4-烷基意指(例如)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
烷基所涵蓋之環狀烷基包括彼等具有3至10個碳原子且具有單一或多個縮合環者。在一些實施例中,環烷基包括C4-C7或C3-C4環狀烷基。環烷基之非限制性實例包括金鋼烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及諸如此類。
本文所述烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之部分取代:烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基-或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫基、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、醯鹵、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、或抑制本發明化合物之生物活性之任一其他可行官能團(未經保護、或視需要經保護,如彼等熟習此項技術者所習知,舉例而言,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第3版,1999中所教示,其以引用方式併入本文中)。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在一些實施例中,烯基可包括C2-C20烯基。在其他實施例中,烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基之一實施例中,雙鍵數量為1-3,在烯基之另一實施例中,雙鍵數量為1或2。端視分子上烯基部分之位置,亦涵蓋其他範圍之碳-碳雙鍵及碳數量。「C2-C10-烯基」在鏈中可包括一個以上之雙鍵。實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
「環烯基」係指具有4至10個碳原子、較佳地5至8個碳原子之單價環狀烯基,其具有單一或多個縮合環,該等縮合環可為環烯基或可不為環烯基,前提係連接點指向環烯基環原子。環烯基之實例包括(例如)環戊烯4-基、環辛烯-5-基及諸如此類。烯基及環烯基可未經取代或經一或多個如上文針對烷基所述之取代基取代。
「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在炔基之一實施例中,三鍵數量為1-3;在炔基之另一實施例中,三鍵數量為1或2。在一些實施例中,炔基包括C2-C20炔基。在其他實施例中,炔基可包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。端視分子上炔基部分之位置,亦涵蓋其他範圍之碳-碳三鍵及碳數量。舉例而言,本文所用之術語「C2-C10-炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴基團,例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正-丁-1-炔-1-基、正-丁-1-炔-3-基、正-丁-1-炔-4-基、正-丁-2-炔-1-基、正-戊-1-炔-1-基、正-戊-1-炔-3-基、正-戊-1-炔-4-基、正-戊-1-炔-5-基、正-戊-2-炔-1-基、正-戊-2-炔-4-基、正-戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正-己-1-炔-1-基、正-己-1-炔-3-基、正-己-1-炔-4-基、正-己-1-炔-5-基、正-己-1-炔-6-基、正-己-2-炔-1-基、正-己-2-炔-4-基、正-己-2-炔-5-基、正-己-2-炔-6-基、正-己-3-炔-1-基、正-己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及諸如此類。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烷基。舉例而言,C1-C4-鹵烷基包括但不限於氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及諸如此類。
本文所用之術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子代替之烷基,例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。
術語「鹵烯基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烯基。
術語「鹵炔基」係指經一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之炔基。
「烷氧基」係指烷基-O-,其中烷基如上文所定義。類似地,術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵烷基-O-、鹵烯基-O-、鹵炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵環烷基-O-、及鹵環烯基-O-,其中烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基、及鹵環烯基如上文所定義。C1-C6-烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正-丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-(CH3)3CO-、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及諸如此類。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且具有單一環或多個縮合環之單價芳族碳環基團。在一些實施例中,芳基包括C6-C10芳基。芳基包括但不限於苯基、聯苯、萘基、四氫萘基、苯基環丙基及二氫茚基。芳基可未經取代或經一或多個選自以下之部分取代:鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷硫基、鹵烷硫基、環烷硫基、鹵環烷硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基-亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基-磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)-胺基、二(炔基)胺基、或三烷基甲矽烷基。
術語「芳烷基」係指經由二價基團伸烷基橋(-CH2-)n鍵結至母體化合物之芳基,其中n為1-12且其中「芳基」如上文所定義。
「雜芳基」係指具有1至15個碳原子、較佳1至10個碳原子之單價芳族基團,其在環內具有一或多個氧、氮、及硫雜原子、較佳1至4個雜原子、或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視需要經氧化。該等雜芳基可具有單一環(例如,吡啶基或呋喃基)或多個縮合環,前提係連接點係經由雜芳基環原子。較佳雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、及苯并噻吩基。雜芳基環可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所述之部分取代。
「雜環基」、「雜環(heterocyclic或heterocyclo)」係指完全飽和或不飽和之環狀基團,例如3至7員單環或4至7員單環、7至11員雙環、或10至15員三環系統,其在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子、較佳1至4或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視需要經氧化且氮雜原子可視需要經四級銨化。雜環基團可在環或環系統之任一雜原子或碳原子處連接,且可未經取代或經一或多個如上文針對芳基所述之部分取代。
實例性單環雜環基團包括但不限於吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜丁環基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑基、噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基、及諸如此類。
實例性雙環雜環基團包括但不限於吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及諸如此類。
實例性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、啡啶基、呫噸基、及諸如此類。
烷氧基羰基係指-C(=O)-O-烷基,其中烷氧基如上文所定義。
鹵素意指氟、氯、溴及碘原子。「鹵」之名稱(例如如術語鹵烷基中所示)係指自單取代至全鹵素取代之所有程度取代(例如如關於甲基之氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3)所述)。
立體異構體及多晶型形式
彼等熟習此項技術者應瞭解,本發明組合物內之某些化合物可以光學活性及外消旋形式存在及分離。具有一或多個對掌性中心(包括硫原子處之對掌性中心)之化合物可以單一對映異構體或非對映異構體或對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。舉例而言,業內已眾所周知,亞碸化合物可具有光學活性且可以單一對映異構體或外消旋混合物形式存在。此外,本發明組合物內之化合物可包括一或多個對掌性中心,此會產生理論數量之光學活性異構體。若本發明組合物內之化合物包括n個對掌性中心,則該等化合物可包含至多2n個光學異構體。本發明涵蓋每一化合物之具體對映異構體或非對映異構體以及具有本文所述有用性質之本發明化合物之不同對映異構體及/或非對映異構體的混合物。光學活性形式可藉由(例如)以下方式製得:藉由選擇性結晶技術拆分外消旋形式、自光學活性前體合成、對掌性合成、使用對掌性固定相實施層析分離或酶法拆分。
本發明組合物內之化合物亦可以不同固體形式存在,例如不同晶型或非晶型固體形式。本發明涵蓋本發明化合物之不同晶型以及非晶型形式。
此外,本發明組合物內之化合物可以水合物或溶劑合物形式存在,其中使某一化學計量量之水或溶劑與晶型之分子結合。本發明組合物可包括活性劑之水合物及溶劑合物。
若適宜,本發明範圍內亦涵蓋本文所提供本發明化合物之酸式或鹼式鹽。
術語「酸」涵蓋所有醫藥上可接受之無機或有機酸。無機酸包括礦物酸,例如氫鹵酸(例如氫溴酸及鹽酸)、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括所有醫藥上可接受之脂肪族、脂環族及芳族羧酸、二羧酸、三羧酸及脂肪酸。在酸之一實施例中,酸係直鏈或具支鏈、飽和或不飽和C1-C20脂肪族羧酸(其視需要經鹵素或羥基取代)、或C6-C12芳族羧酸。該等酸之實例係碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥基酸(例如羥乙酸及乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸、及水楊酸。二羧酸之實例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、及馬來酸。三羧酸之實例係檸檬酸。脂肪酸包括所有具有4至24個碳原子之醫藥上可接受之飽和或不飽和脂肪族或芳族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、第二-丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、及苯基硬脂酸。其他酸包括葡糖酸、葡庚糖酸及乳糖酸。
術語「鹼」涵蓋所有醫藥上可接受之無機或有機鹼,包括鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。使用該等鹼形成之鹽包括(例如)鹼金屬及鹼土金屬鹽,包括但不限於鋰、鈉、鉀、鎂或鈣之鹽。使用有機鹼形成之鹽包括常見烴及雜環胺鹽,其包括(例如)銨鹽(NH4+)、烷基-及二烷基銨鹽、及環狀胺之鹽(例如嗎啉及六氫吡啶鹽)。
1-芳基吡唑作為一類化學物質在業內已眾所周知,且已發現此類化合物中之某些化合物對於各種有害於動物及植物之害蟲及寄生蟲具有有效活性。舉例而言,1-芳基吡唑衍生物在業內已知可預防、治療或控制哺乳動物(例如貓、狗及牛)中之體外寄生蟲侵擾。某些1-芳基吡唑及其在害蟲中之應用闡述於以下專利中:美國專利公開案第US 2008/0132487號及第US 2008/0031902號、美國專利第4,963,575號、第5,122,530號、第5,232,940號、第5,236,938號、第5,246,255號、第5,547,974號、第5,567,429號、第5,576,429號、第5,608,077號、第5,714,191號、第5,814,652號、第5,885,607號、第5,567,429號、第5,817,688號、第5,885,607號、第5,916,618號、第5,922,885號、第5,994,386號、第6,001,384號、第6,010,710號、第6,057,355號、第6,069,157號、第6,083,519號、第6,090,751號、第6,096,329號、第6,124,339號、第6,180,798號、第6,335,357號、第6,350,771號、第6,372,774號、第6,395,906號、第6,413,542號、第6,685,954號、及第7,468,381號、第7,517,877號、及第7,514,561號、及歐洲專利公開案第EP 0 234 119號、第EP 0 295 117號、第EP 0 352 944號、第EP 0 500 209號、第EP 0 780 378號、第EP 0 846 686號、及第EP 0 948 485號,其全部內容以引用方式併入本文中。
該等專利中所定義家族之化合物具有極強活性且作為該等化合物中一者之5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(或芬普尼)尤其可有效抵抗害蟲(包括蚤及蜱)。
在一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑化合物:
其中:R1 係氫、氰基、硝基、鹵素、R3、R8、甲醯基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2;R2 係R8、鹵素、氰基、硝基、-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3 係氫、鹵素、烷基、鹵烷基、OH、OR8、S(O)mR11、-C(O)R8、-C(O)OR8、NR9R10、-N=C(R9)(R14)、-N=C(R10)-Z-(R9)、-N=C(R10)-NR9R10、-N(R8)-C(R10)=NR9、-N(R11)C(O)CR15R10R11、-N(R11)C(O)芳基、-N(R11)C(O)雜芳基或-N(R11)C(O)OR10;R4、R5及R7獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基或硝基;R6 係鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5;X 係氮原子或C-R13;Z 係O、S(O)m或NR9R8 係烷基或鹵烷基;R9 係氫、烷基、鹵烷基或烷氧基;R10 係氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、或-C(O)R8;R11 係烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、烷氧基烷基、或鹵烷氧基烷基;R12 係烷基或鹵烷基;R13 係氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基;R14 係視需要取代之芳基或視需要取代之雜芳基;R15 係氫、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、甲醯基氧基、烷基羰基氧基、鹵烷基羰基氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基胺基、二(鹵烷基)胺基、芳氧基或芳基烷氧基;其中該等烷基、鹵烷基、烷氧基視需要經烷基、鹵烷基、烷氧基、芳基、或雜芳基取代;該等芳基或雜芳基視需要經以下中之一或多者取代:烷基、鹵烷基、芳基、鹵素、C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(S)NH2、或-S(O)mR11 m 為0、1或2;且n 為0、1或2;或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物;與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中R1係氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2,且所有其他變量皆如上文所定義。
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中R3係烷基或鹵烷基。
在一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1係氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2;且R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1係氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;且R3係烷基、鹵烷基或NR9R10
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;且R3係-N=C(R9)(R14)、-N=C(R10)-Z-(R9)、-N=C(R10)-NR9R10、-N(R8)-C(R10)=NR9
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;且R3係-N(R11)C(O)CR15R10R11、-N(R11)C(O)芳基、-N(R11)C(O)雜芳基或-N(R11)C(O)OR10
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3係烷基、鹵烷基或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X係C-R13
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1 係氰基;R2 係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3 係C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基;R6 係鹵素、鹵烷基或SF5;且X 係C-R13
在一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1 係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;且R13 係鹵素或C1-C4鹵烷基。
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1 係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係-NH2;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;且R13 係氫或鹵素。
在組合物之另一實施例中,提供式(I)之1-芳基吡唑,其中:R1 係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係甲基、乙基、丙基、或C1-C4鹵烷基;R4- 係鹵素;R5及R7係氫;R6 係C1-C4鹵烷基;X 係C-R13;R11 係-CF3、-CClF2、或CFCl2;且R13 係鹵素。
在另一實施例中,本發明提供包含式(I)之1-芳基吡唑之組合物,其中:R1 係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係甲基或乙基;R4 係氯或氟;R5及R7係氫;R6 係-CF3;X 係C-R13;R11 係-CFCl2或CF3;且R13 係氯或氟。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含下式(IA)之1-芳基-烷基或5-鹵烷基吡唑:
或其鹽,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、乙基或C1-C4鹵烷基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基;R13a 係鹵素;R11a 係C1-C4鹵烷基;且m 為0、1或2;或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物;與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲化合物、或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
式(IA)化合物以及製備該等化合物之方法闡述於Lee等人之US 2008/0031902 A1及美國專利第7,759,381號中,其全部內容以引用方式併入本文中。
在另一實施例中,本發明提供包含式(IA)之1-芳基-5-烷基吡唑化合物之組合物,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、或乙基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4鹵烷基;R13a係鹵素;R11a係-CF3、-CClF2、或CFCl2;且m 為0、1或2。
在另一實施例中,本發明提供包含式(IA)之1-芳基-5-烷基吡唑化合物之組合物,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、或乙基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4鹵烷基;R13a係鹵素;R11a係-CF3、-CClF2、或-CFCl2;且m 為0、1或2。
在本發明另一實施例中,提供包含式(IA)之1-芳基-5-烷基吡唑化合物之組合物,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基;R4a 係-Cl;R6a 係-CF3;R13a係-F;R11a係-CFCl2或CF3;且m 為0、1或2。
在一較佳實施例中,本發明提供用於治療或預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之組合物,該等組合物包含至少一種1-芳基吡唑化合物、至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR、及至少一種驅蟲化合物以及醫藥上可接受之載劑,其中該1-芳基吡唑化合物係1-[2,6-二氯-4-三氟甲基苯基]-3-氰基-4-三氟甲基亞磺醯基-5-胺基吡唑,其亦稱為芬普尼。
大環內酯化合物在業內亦眾所周知且可在商業上或經由已知合成技術獲得。對於阿弗菌素、伊維菌素及阿巴克丁而言,可例如,參見出版物「Ivermectin and Abamectin」,1989,M.H.Fischer及H.Mrozik,William C. Campbell,由Springer Verlag.公開、「Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy」,2002,J Vercruysse及RS Rew,由CABI Publishing or Albers-Schnberg等人公開(1981)、「Avermectins Structure Determination」,J. Am. Chem. Soc.,103,4216-4221。對於多拉克汀而言,可參考「Veterinary Parasitology」,第49卷,第1期,1993年7月,5-15。對於米爾倍黴素而言,尤其可參見Davies H.G.等人,1986,「Avermectins and Milbemycins」,Nat. Prod. Rep.,3,87-121、Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336、美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054,其皆以引用方式併入本文中。
大環內酯係天然產物或其半合成衍生物。阿弗菌素及米爾倍黴素之結構密切相關,例如共有複雜之16-員大環內酯環;米爾倍黴素缺乏阿弗菌素之配糖部分。阿弗菌素之天然產物揭示於Albers-Schnberg等人之美國專利第4,310,519號中,且22,23-二氫阿弗菌素化合物揭示於Chabala等人之美國專利第4,199,569號中。亦尤其提及Kitano之美國專利第4,468,390號、Beuvry等人之美國專利第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916、及Ancare新西蘭專利第237086號。天然存在之米爾倍黴素闡述於Aoki等人之美國專利第3,950,360號以及「The Merck Index」,第12版,S. Budavari,編輯,Merck & Co.公司,Whitehouse Station,New Jersey(1996)中所引用之各個參考文獻中。拉替菌素闡述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)」,WHO Drug Information,第17卷,第4期,第263-286頁,(2003)中。該等種類化合物之半合成衍生物在業內已眾所周知且闡述(例如)於以下專利中:美國專利第5,077,308號、美國專利第4,859,657號、美國專利第4,963,582號、美國專利第4,855,317號、美國專利第4,871,719號、美國專利第4,874,749號、美國專利第4,427,663號、美國專利第4,310,519號、美國專利第4,199,569號、美國專利第5,055,596號、美國專利第4,973,711號、美國專利第4,978,677號、美國專利第4,920,148號及EP 0 667 054,其皆以引用方式併入本文中。
在一較佳實施例中,本發明組合物包含至少一種1-芳基吡唑化合物與至少一種阿弗菌素或米爾倍黴素化合物、至少一種IGR化合物及至少一種驅蟲活性劑之組合。阿弗菌素及米爾倍黴素活性劑包括但不限於阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁、或該等活性劑之混合物。
稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之殺蟎劑或殺蟲劑種類在業內已眾所周知且代表寬範圍之不同化學種類。IGR化合物可有利地包括於本發明組合物中以提供針對體外寄生蟲之極佳效能。該等化合物皆係藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來發揮作用。舉例而言,一些IGR化合物藉由阻止自未成熟階段(卵及幼蟲)發育至成年階段、或藉由抑制殼多糖之合成來發揮作用。IGR類中之一些化合物可模擬保幼激素。昆蟲生長調節劑闡述於(例如)美國專利第3,748,356號、美國專利第3,818,047號、美國專利第4,225,598號、美國專利第4,798,837號、美國專利第4,751,225號、EP 0 179022或U.K.2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號中(皆以引用方式併入本文中)。適用於本發明組合物中之IGR實例包括但不限於印楝素(azadirachtin)、戴芬蘭(diofenolan)、苯醚威(fenoxycarb)、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯(kinoprene)、美賜平(methoprene)、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-(2H)-酮、賽滅淨、定蟲隆(chlorfluazuron)、二氟苯隆(diflubenzuron)、氟佐隆、氟環脲(flucycloxuron)、氟蟲脲(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、祿芬隆、蟲醯肼(tebufenozide)、氟苯脲(teflubenzuron)、殺鈴脲(triflumuron)、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在一些較佳實施例中,本發明組合物包含美賜平(包括(S)-美賜平)、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨及祿芬隆。
不同類型之驅蟲劑(除一或多個大環內酯外)可用於本發明組合物中。在一些實施例中,本發明組合物可包括一或多種抗線蟲劑,包括但不限於苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶、有機磷酸酯活性劑、或該等活性劑之混合物。在一些實施例中,苯并咪唑包括但不限於噻苯噠唑、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑(cyclobendazole)、三氯苯達唑、非班太爾、硫芬酯(thiophanate)且其o,o-二甲基類似物可包括於該等組合物中。
在其他實施例中,組合物可包括咪唑并噻唑化合物,包括但不限於四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑及布他米唑(butamisole)。在其他實施例中,本發明組合物可包括四氫嘧啶活性劑,包括但不限於噻嘧啶、奧克太爾(oxantel)、及莫侖太爾。
在其他實施例中,組合物可包括抗線蟲化合物吩噻嗪、六氫吡嗪(呈化合物及各種鹽形式)、二乙基乙胺嗪、酚(例如二碘硝酚(disophenol))、砷劑(例如砷醯胺)、乙醇胺(例如苄芬寧(bephenium)、氯苯磺酸噻苯氧銨、及甲氧乙吡啶);花青染料,包括吡維氯銨(pyrvinium chloride)、恩波維銨(pyrvinium pamoate)及碘二噻寧(dithiazanine iodide);異硫氰酸酯,包括雙硫氰苯(bitoscanate)、舒拉明鈉(suramin sodium)、酞己炔酯(phthalofyne);及各種天然產物,包括但不限於潮黴素B(hygromycin B)、α-山道年(α-santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。
在其他實施例中,本發明組合物可包括抗吸蟲劑。適宜抗吸蟲劑包括但不限於米列西(miracil),例如米列西D及米拉傘(mirasan);吡喹酮(praziquantel)、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物、奧替普拉(oltipraz)、硫恩酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、奧沙尼喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、尼立達唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)、業內已知之各種雙酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫氯酚亞碸及雙氯硝基酚(menichlopholan));各種水楊苯胺化合物,包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯生太爾;三氯苯達唑(triclabendazole)、地芬尼泰(diamfenetide)、氯舒隆、三氯苯六氫吡嗪(hetolin)及依米丁(emetine)。
抗絛蟲化合物亦可有利地用於本發明組合物中,包括但不限於呈各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)及巴龍黴素II。
在某些實施例中,本發明組合物中之驅蟲劑可為生物活性肽或蛋白質,包括但不限於在神經肌肉接頭藉由刺激屬於胰泌素受體家族之胰泌素受體來發揮作用從而使寄生蟲癱瘓及死亡的縮酚酸肽。在縮酚酸肽之一特定實施例中,縮酚酸肽係艾默德斯(emodepside)(參見Willson等人,Parasitology,Jan. 2003,126(Pt 1): 79-86)。
在本發明另一實施例中,環孢子酸及其衍生物(已知殺蟎、驅蟲、抗寄生蟲及殺昆蟲藥劑之種類)可包括於本發明組合物中。使用該等化合物來治療或預防人類及動物中之感染且闡述於(例如)美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中,其全部內容以引用方式併入本文中。組合物可包括業內已知之一或多種環孢子酸衍生物(包括所有立體異構體),例如彼等闡述於上文所引用文獻中者。
在另一實施例中,胺基乙腈類(AAD)化合物之驅蟲化合物(例如莫盤太爾(monepantel)(ZOLVIX)及諸如此類)可包括於本發明組合物中。該等化合物闡述於(例如)WO 2004/024704、Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54、Kaminsky等人,Nature第452卷,2008年3月13日,176-181中。本發明組合物亦可包括芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如彼等闡述於Soll等人之US 2008/0312272中者及彼等闡述於美國專利申請案第12/618,308號中者)、及該等化合物之硫代衍生物(如2009年10月20日提出申請之美國專利申請案第12/582,486號中所述),其皆以引用方式併入本文中。
本發明組合物亦可與對郝青醯胺(paraherquamide)化合物及該等化合物之衍生物(包括得曲恩特(derquantel))組合(參見Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61;及Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。對郝青醯胺家族之化合物係已知種類之化合物,其包括對某些寄生蟲具有活性之螺二塞呯并吲哚核心(參見Tet. Lett. 1981,22,135;J. Antibiotics 1990,43,1380;及J. Antibiotics 1991,44,492)。此外,亦已知結構相關之馬克福聽(marcfortine)家族化合物(例如馬克福聽A-C)且其可與本發明調配物組合(參見J. Chem. Soc.-Chem. Comm. 1980,601及Tet. Lett. 1981,22,1977)。關於對郝青醯胺衍生物之其他參考文獻可例如,參見WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695,其全部內容以引用方式併入本文中。
在另一實施例中,本發明組合物可有利地包括一或多種異噁唑啉類化合物之化合物。該等活性劑闡述於WO 2007/079162、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2007/070606及US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及US 2007/0066617及WO 2008/122375中,其全部內容以引用方式併入本文中。
在一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)或(IA)之1-芳基吡唑與至少一種阿弗菌素或米爾倍黴素活性劑、至少一種IGR化合物、及苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、左旋咪唑、噻嘧啶或吡喹酮中之至少一者、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)或(IA)之1-芳基吡唑與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者、至少一種IGR化合物、及苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、左旋咪唑、噻嘧啶或吡喹酮中之至少一者、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)或(IA)之1-芳基吡唑與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者;美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲、或諾伐隆中之至少一者;及苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、左旋咪唑、噻嘧啶或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3係烷基、鹵烷基或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X係C-R13;且R6、R9、R10、R11、R13及m如上文針對式(I)所定義;與阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲化合物、以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之I-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3係烷基、鹵烷基或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X係C-R13;且R6、R9、R10、R11、R13及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者;印楝素、戴芬蘭、苯醚威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、美賜平、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-(2H)-酮、賽滅淨、定蟲隆、二氟苯隆、氟佐隆、氟環脲、氟蟲脲、六伏隆、祿芬隆、蟲醯肼、氟苯脲、殺鈴脲、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中之至少一者;及至少一種驅蟲化合物;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3係烷基、鹵烷基或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X係C-R13;且R6、R9、R10、R11、R13及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者;印楝素、戴芬蘭、苯醚威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、美賜平、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-(2H)-酮、賽滅淨、定蟲隆、二氟苯隆、氟佐隆、氟環脲、氟蟲脲、六伏隆、祿芬隆、蟲醯肼、氟苯脲、殺鈴脲、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中之至少一者;及苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、吩噻嗪、六氫吡嗪、二烷基乙胺嗪、乙醇胺、米列西、吡喹酮、環孢子酸衍生物、胺基乙腈驅蟲劑、芳唑-2-基氰基乙基胺基驅蟲劑、異噁唑啉活性劑或對郝青醯胺驅蟲中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3係烷基、鹵烷基或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X 係 C-R13;且R6、R9、R10、R11、R13及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁中之至少一者;印楝素、戴芬蘭、苯醚威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、美賜平、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-(2H)-酮、賽滅淨、定蟲隆、二氟苯隆、氟佐隆、氟環脲、氟蟲脲、六伏隆、祿芬隆、蟲醯肼、氟苯脲、殺鈴脲、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲中之至少一者;及噻苯噠唑、坎苯達唑、帕苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、硫芬酯及其o,o-二甲基類似物、四咪唑、左旋咪唑、布他米唑、噻嘧啶、奧克太爾、莫侖太爾、二碘硝酚、苄芬寧、氯苯磺酸噻苯氧銨、甲氧乙吡啶、吡維氯銨、恩波維銨、碘二噻寧、雙硫氰苯、舒拉明鈉、酞己炔酯、米列西D、米拉傘、吡喹酮、氯硝西泮及其3-甲基衍生物、奧替普拉、硫恩酮、海恩酮、奧沙尼喹、硝硫氰胺、尼立達唑、硝羥碘苄腈、六氯酚、硫氯酚、硫氯酚亞碸、雙氯硝基酚、三溴沙侖、羥氯紮胺、氯碘沙尼、雷複尼特、溴替尼特、溴沙尼特、及氯生太爾、三氯苯達唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯六氫吡嗪、依米丁、檳榔鹼、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龍黴素、巴龍黴素II、縮酚酸肽(例如艾默德斯)、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)、對郝青醯胺(例如得曲恩特)、或馬克福聽A、B或C中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2係-S(O)mR11;R3係NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;且X係C-R13;且R6、R9、R10、R11、R13及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、吩噻嗪、六氫吡嗪、二烷基乙胺嗪、乙醇胺、米列西、吡喹酮、環孢子酸衍生物、胺基乙腈驅蟲劑、芳唑-2-基氰基乙基胺基驅蟲劑、異噁唑啉活性劑或對郝青醯胺驅蟲劑中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;R11 係C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基;R13 係鹵素;且R9及R10及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及噻苯噠唑、坎苯達唑、帕苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、三氯苯達唑、氯舒隆、艾默德斯、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)、或對郝青醯胺(例如得曲恩特)中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;R11 係C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基;R13 係鹵素;且R9及R10及m如上文針對式(I)所定義;與以下物質之組合:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及噻苯噠唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、或芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含至少一種式(I)之1-芳基吡唑:
其中R1係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;R11 係C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基;R13 係鹵素;且R9及R10及m如上文針對式(I)所定義;與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、或祿芬隆中之至少一者;及非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含下式(IA)之1-芳基-烷基或5-鹵烷基吡唑:
或其鹽,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、乙基或C1-C4鹵烷基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4烷基或鹵烷基;R13a係鹵素;R11a係C1-C4鹵烷基;且m 為0、1或2;與以下物質之組合:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及噻苯噠唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含下式(IA)之1-芳基-烷基或5-鹵烷基吡唑:
或其鹽,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、或乙基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4鹵烷基;R13a 係鹵素;R11a 係-CF3、-CClF2、或-CFCl2;且m 為0、1或2;與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、或祿芬隆中之至少一者;及非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一實施例中,本發明提供組合物,其包含下式(IA)之1-芳基-烷基或5-鹵烷基吡唑:
或其鹽,其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基;R4a 係-Cl;R6a 係-CF3;R13a係-F;R11a係-CFCl2或CF3;且m 為0、1或2;與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、或祿芬隆中之至少一者;及非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在較佳實施例中,本發明提供組合物,其包含5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(芬普尼)與依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、嘧滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及噻苯噠唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一較佳實施例中,本發明提供組合物,其包含5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(芬普尼)與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及阿苯達唑、三氯苯達唑、左旋咪唑、噻嘧啶或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一較佳實施例中,本發明提供調配物,其包含5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(芬普尼)與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平、吡丙醚、祿芬隆、或諾伐隆中之至少一者;及左旋咪唑、非班太爾、噻嘧啶或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一較佳實施例中,本發明提供組合物,其包含5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(芬普尼)與依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;(S)-美賜平;及非班太爾、噻密啶或吡喹酮中之至少一者;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
在另一較佳實施例中,本發明提供組合物,其包含5-胺基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亞磺醯基吡唑(芬普尼)與依立諾克丁、伊維菌素、或米爾倍黴素肟中之至少一者;(S)-美賜平;及吡喹酮;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之組合。
令人吃驚地發現,在與各活性劑相容之載劑系統中包括至少4種不同活性劑的本發明組合物可穩定且有效地抵抗廣譜體外寄生蟲及體內寄生蟲。熟習此項技術者應明瞭,在單一組合物中組合多種活性劑且不影響活性劑在儲存期間之穩定性或各活性劑在投與後之效能極難達成且不可預測。本發明組合物中所包括之4類活性劑具有顯著不同之結構且由此具有不同溶解性及穩定性要求。在單一調配物中、尤其在需要4種活性劑存於溶液中之調配物中(例如在點塗或澆潑調配物中)包括多種活性劑時,此將產生嚴重問題。載劑系統中每一活性劑之溶解度、logP、分子量及其他物理特性皆會影響根據需要將藥物遞送至動物皮毛或穿透皮膚之能力。適宜載劑系統之鑑別極難且不可預測或不明顯,該適宜載劑系統應可將每一活性劑溶於穩定溶液中同時能夠以所需濃度將活性劑遞送至動物上之靶定位置。
另外,可產生包含4種不同類活性劑之穩定組合物之適宜載劑系統的鑑別具有挑戰性且並不明顯。
業內已眾所周知,由於需要不同載劑且大環內酯在某些溶劑中易降解,故極難將大環內酯活性劑與某些其他活性劑調配至一起。阿弗菌素及米爾倍黴素難溶於水且與酸性條件不相容,而諸如左旋咪唑等一些驅蟲劑更易溶於水且需要酸性pH以獲得最適穩定性(參見US 2006/0128641 A1)。舉例而言,WO 00/74489闡述了包含大環內酯及另一驅蟲劑(左旋咪唑)之液體組合物,其中該組合物含有具有不同活性劑之單獨相以符合每一活性劑之不同溶解性及穩定性要求。頒予Jancys等人之美國專利第6,489,303號闡述了大環內酯及另一不溶性驅蟲劑之混合物,該等混合物可使得大環內酯活性劑之降解速率有所增加,從而需要添加過量抗氧化劑以穩定混合物。因此,將4種活性劑(包括大環內酯)組合於可在延長時間內保持穩定且可有效抵抗廣譜體外寄生蟲及體內寄生蟲之單一液體組合物中代表獸醫學醫藥領域之重大成就,該組合不可預測或不明顯。
本發明組合物組合了可有效抵抗內部及外部寄生蟲之活性劑。舉例而言,1-芳基吡唑及IGR化合物(例如芬普尼及美賜平)可有效抵抗動物毛皮上之蚤及蜱,其中該等蚤及蜱與該等化合物接觸。與之相比,大環內酯及驅蟲化合物藉由全身性暴露來對諸如寄生蟲蠕蟲等內部寄生蟲施加其活性。因組合物中之載劑媒劑對動物中活性劑之分佈具有重要影響,故極難獲得在一種液體載劑系統中包含如下活性劑之組合的調配物:其需要全身性或局部暴露以達成對於內部及外部寄生蟲之期望效能。因此,本發明組合物(在一些實施例中呈存於均勻載劑中之局部溶液形式)之獨特之處在於其可達成對於諸如蚤及蜱等外部寄生蟲之極佳長效效能,同時可有效控制諸如犬惡絲蟲(Dirofilaria immitis)(惡絲蟲(heartworm))、蛔蟲及其他寄生蟲蠕蟲等內部寄生蟲。令人吃驚地,本發明組合物可使有效量之每一不同活性劑在動物位點處達成所需分佈,以獲得對於實例中所示之有害內部及外部寄生蟲之超強效能。特定而言,所獲得針對犬惡絲蟲(惡絲蟲)、蛔蟲(包括貓弓首蛔蟲(T. cati))、絛蟲(包括瓜實絛蟲(D. caninum))、及鉤蟲(包括管形鉤口線蟲(A. tubaeforme))之超強效能以及所獲得針對蚤及蜱之長效效能值得關注且具有獨特性。
眾所周知,需要將大環內酯活性劑及驅蟲活性劑吸收至血流中以有效抵抗內部寄生蟲。因此,用於治療及控制體內寄生蟲之調配物通常含有強力溶劑及/或滲透增強劑,該等強力溶劑及/或滲透增強劑可破壞角質層之障壁功能以使活性劑經過血流。具有此性質之溶劑實例尤其包括二甲基亞碸及二甲基異山梨醇酯。滲透增強劑尤其包括具有極性首基及長烷基鏈之化合物,例如非離子型表面活性劑、油酸、癸基甲基亞碸及氮酮。
然而,此方式並不適用於諸如1-芳基吡唑或IGR活性劑等必須以有效濃度存在於動物表面(毛皮)上以有效抵抗諸如蚤及蜱等體外寄生蟲之活性劑,此乃因過多該等活性劑經過血流會降低對於動物表面上所存在之體外寄生蟲之效能。此外,眾所周知,血流中高濃度之某些芳基吡唑可能會產生不良作用。因此,適用於驅動足夠濃度之大環內酯及驅蟲活性劑進入血流(藉由破壞角質層之障壁功能)之溶劑或滲透增強劑之使用預計並不適用於包含需要維持於動物表面之活性劑的調配物。
令人吃驚地發現,本發明之局部組合物能夠達成大環內酯及驅蟲活性劑之有效經皮滲透同時將有效量之1-芳基吡唑及IGR活性劑維持於動物表面。此結果令人意想不到,此乃因使用已知用作滲透增強劑之溶劑預計亦可攜帶高比例之1-芳基吡唑及IGR活性劑進入全身性循環而非將有效濃度之殺體外寄生蟲藥維持於動物表面。藉由在動物之所需位點達成每一活性劑之有效濃度,本發明組合物能夠有效控制體內寄生蟲及體外寄生蟲。
在本發明組合物之一較佳實施例中,組合物呈液體溶液或懸浮液之形式。醫藥上可接受之載劑可為常用於調配技術中之任一適宜載劑或稀釋劑,包括水性或有機溶劑或該等溶劑之混合物。該等有機溶劑可常見(例如)Remington Pharmaceutical Sciences,第16版(1986)。可用於本發明中之有機溶劑包括彼等上文所闡述者,且包括但不限於:檸檬酸乙醯基三丁酯、油酸、脂肪酸酯(例如二甲酯、己二酸二異丁基酯、己二酸二異丙基酯(亦稱為CERAPHYL 230))、酮(包括丙酮、甲基異丁基酮(MIK)及甲基乙基酮及諸如此類)、乙腈、苄醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、芳族醚(例如苯甲醚)、丁基二乙二醇、醯胺(包括二甲基乙醯胺及二甲基甲醯胺)、二甲基亞碸、乙二醇、丙二醇、二醇醚(包括丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚)、碳酸乙二酯、單甲基乙醯胺、二丙二醇單甲基醚、具有不同平均分子量範圍之液體聚氧乙烯二醇(PEG)、2-吡咯啶酮(包括N-甲基吡咯啶酮)、甘油縮甲醛、二甲基異山梨醇酯、三醋汀、羧酸之C1-C10酯(例如乙酸丁酯或乙酸辛酯)、乙酸苄基酯、芳基酯(包括苯甲酸苄基酯、苯甲酸乙酯及諸如此類)、碳酸丙二酯、碳酸丁二酯、及鄰苯二甲酸二乙酯、或至少兩種該等溶劑之混合物。
根據期望相之性質,該等溶劑可補充有各種賦形劑,例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酸酯(ESTASAN或MIGLYOL 812)、油酸或丙二醇。
在本發明一實施例中,調配物之醫藥上可接受之載劑包含C1-C10醇或其酯(包含乙酸酯,例如乙酸乙酯及諸如此類)、C10-C18飽和脂肪酸或其酯、C10-C18單不飽和脂肪酸或其酯、脂肪族二酸之單酯或二酯、或其混合物。
在一些較佳實施例中,載劑或稀釋劑係甘油之衍生物,其包括但不限於甘油單酯(例如甘油一酸酯)、甘油二酯(例如甘油二酸酯)、甘油三酯(例如甘油三酸酯,例如三醋汀)、或甘油縮甲醛、或其混合物。甘油縮甲醛係5-羥基-1,3-二噁烷及4-羥甲基-1,3-二氧雜環戊烷之混合物(約60:40),其係衍生自甘油且在環結構中具有2個氧原子並經醇基團取代之環狀醚化合物。甘油縮甲醛係用於醫藥及化妝品工業之各種應用(包括抗寄生蟲獸醫學調配物)中之低氣味及低毒性溶劑。
在本發明另一實施例中,有機溶劑可包含己二酸二異丙基酯、二丙二醇單甲基醚、丙二醇單甲基醚、2-吡咯啶酮(包括N-甲基吡咯啶酮)、二乙二醇單乙基醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙二酯、油酸、或至少兩種該等溶劑之混合物。
在一實施例中,較佳溶劑包括羧酸之C1-C10酯,例如乙酸丁酯或乙酸辛酯。
在本發明一些實施例中,載劑包含二甲基異山梨醇酯。二甲基異山梨醇酯(DMI)係高純度溶劑及載劑,其在個人護理產品及醫藥調配物中可提供關於活性成份之安全、有效的遞送增強機制。此外,二甲基異山梨醇酯有時可用作表皮滲透增強劑以提供活性劑在表皮中之增強滲透。其亦可將活性劑遞送至皮膚中同時避免活性劑發生結晶,此將嚴重限制調配物之有效性。二甲基異山梨醇酯可溶於各種成份中,包括水、棉籽油、異丙醇、肉豆蔻酸異丙基酯、丙二醇、聚山梨醇酯20、及聚山梨醇酯80。其不溶於氫化蓖麻油、羊毛脂、礦物油或聚矽氧油(二甲矽油)中。
在其他實施例中,載劑或稀釋劑可為二甲基亞碸(DMSO)、二醇衍生物,例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。對於媒劑或稀釋劑而言,亦可提及植物油,例如但不限於大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、葡萄籽油、向日葵油等;礦物油,例如但不限於礦脂、石蠟、聚矽氧等;脂肪族或環狀烴或另一選擇為(例如)中鏈(例如C8-C12)甘油三酸酯、或其混合物。
本發明組合物可呈適用於不同投與形式之各種形式,包括但不限於口服調配物、可注射調配物、及局部、真皮或皮下調配物。
在一些實施例中,本發明組合物可呈適用於口服使用之形式,例如誘餌(例如,參見美國專利第4,564,631號,其以引用方式併入本文中)、膳食補充品、圓形錠劑、菱形錠劑、可咀嚼物、錠劑、硬質或軟質膠囊、乳液、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、口服灌劑調配物、可分散粉末或粒劑、糖漿或酏劑、腸溶調配物或膏。意欲口服使用之組合物可根據業內已知用於製備醫藥組合物之任一方法製得,且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、苦味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。
錠劑可含有活性成份與適用於製備錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑,例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;粒劑及崩解劑,例如玉米澱粉、或海藻酸;黏合劑,例如澱粉、明膠或阿拉伯膠;及潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉,錠劑可未經包覆或其可藉由已知技術進行包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此在較長時間內提供持續作用。舉例而言,可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。其亦可藉由闡述於以引用方式併入本文中之美國專利第4,256,108號、第4,166,452號、及第4,265,874號中之技術進行包覆,從而形成用於受控釋放之滲透性治療錠劑。
用於口服使用之調配物可為硬質明膠膠囊,其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)進行混合。膠囊亦可為軟質明膠膠囊,其中將活性成份與水或可混溶溶劑(例如丙二醇、PEG及乙醇)、或油性介質(例如花生油、液體石蠟、或橄欖油)進行混合。
本發明組合物亦可呈水包油或油包水乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、或礦物油(例如液體石蠟)或該等物質之混合物。適宜乳化劑可為天然存在之磷脂(例如,大豆、卵磷脂)、及衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯(例如,山梨醇酐單油酸酯)、及該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物(例如,聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。該等乳液亦可含有甜味劑、苦味劑、矯味劑、及/或防腐劑。
在調配物之一實施例中,本發明組合物呈微乳液形式。微乳液非常適於用作液體載劑媒劑。微乳液係包含水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑之四元系統。其係半透明及各向同性液體。微乳液係由存於油相中之水相微滴之穩定分散液組成,或相反由存於水相中之油相微滴組成。該等微滴之尺寸小於200 nm(對於乳液而言,尺寸為1000至100,000 nm)。介面膜係由交替之表面活性(SA)及助表面活性(Co-SA)分子構成,其藉由降低介面張力自發形成微乳液。
在油相之一實施例中,可自以下形成油相:礦物油或植物油、不飽和聚糖基化甘油酯或甘油三酸酯、或(另一選擇為)該等化合物之混合物。在油相之一實施例中,油相包含甘油三酸酯。在油相之另一實施例中,甘油三酸酯係中鏈甘油三酸酯,例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酸酯。油相之另一實施例佔微乳液之v/v%範圍可選自由以下組成之群:約2 v/v%至約15 v/v%、約7 v/v%至約10 v/v%、及約8 v/v%至約9 v/v%。
水相包括(例如)水或二醇衍生物,例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物之一實施例中,二醇選自由以下組成之群:丙二醇、二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單乙基醚及其混合物。通常,水相可佔微乳液之約1 v/v%至約4 v/v%比例。
用於微乳液之表面活性劑包括二乙二醇單乙基醚、二丙二醇單甲基醚、聚乙二醇化C8-C10或聚甘油基-6二油酸酯。除該等表面活性劑外,助表面活性劑包括短鏈醇,例如乙醇及丙醇。
一些化合物為上述三種組份(亦即,水相、表面活性劑及助表面活性劑)所共用。然而,熟練從業人員熟知使用用於同一調配物之每一組份之不同化合物。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油等植物油中、或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來進行調配。油性懸浮液可含有增稠劑,例如蜂蠟、硬質石蠟或鯨蠟醇。可添加諸如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame)等甜味劑、苦味劑、及矯味劑以提供適口之口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸或其他已知防腐劑)來進行保存。
水性懸浮液可含有與適用於製備水性懸浮液之賦形劑混合的活性劑。該等賦形劑係懸浮劑,例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠;分散劑或潤濕劑可為諸如卵磷脂等天然存在之磷脂、或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如,十七伸乙氧基鯨蠟醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分酯的縮合產物(例如,聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分酯的縮合產物(例如,聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙基酯等防腐劑、一或多種著色劑、一或多種矯味劑、及一或多種甜味劑及/或苦味劑(例如彼等上文所述者)。
糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如,甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及/或著色劑。
在本發明另一實施例中,組合物可呈膏形式。呈膏形式之實施例的實例包括但不限於彼等闡述於美國專利第6,787,342號及第7,001,889號中者,其皆以引用方式併入本文中。除本發明活性劑外,膏亦可含有發菸二氧化矽;黏度改良劑;載劑;視需要吸收劑;及視需要著色劑、穩定劑、表面活性劑、或防腐劑。
在一實施例中,製備膏調配物之製程包含以下步驟:
(a) 藉由混合將活性劑溶解或分散於載劑中;
(b) 向含有溶解之活性劑化合物之載劑中添加發菸二氧化矽並混合直至二氧化矽分散於載劑中為止;
(c) 使(b)中形成之中間體沉降足夠時間以使在(b)步驟期間納入之空氣逸出;及
(d) 在混合下向中間體中添加黏度改良劑以製得均勻膏。
上述步驟具有闡釋性而非限制性。舉例而言,步驟(a)可為最後步驟。
在調配物之一實施例中,調配物係含有以下物質之膏:活性劑化合物、發菸二氧化矽、黏度改良劑、吸收劑、著色劑、及親水性載劑(其係三醋汀、甘油一酸酯、甘油二酸酯、或甘油三酸酯)。膏亦可包括黏度改良劑,包括但不限於PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、單乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80或Tween 80)、或泊洛沙姆(polyoxamer)(例如,Pluronic L81);吸收劑,包括但不限於碳酸鎂、碳酸鈣、澱粉、或纖維素及其衍生物。
可將著色劑添加至本發明調配物中。本發明所涵蓋之著色劑係彼等業內通常已知者。具體著色劑包括(例如)染料、FD&C Blue #1、鋁土、焦糖、基於離子氧化物之著色劑或任一上述物質之混合物。尤佳者係有機染料及二氧化鈦。較佳範圍包括約0.5%至約25%。
在本發明一些實施例中,組合物可呈無菌可注射溶液或水性或油性懸浮液之形式。該等懸浮液可根據習知技術使用彼等已於上文提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來進行調配。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液,例如存於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。亦可使用共溶劑,例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可使用防腐劑,例如苯酚或苯甲醇。
此外,通常採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。任何溫和不揮發油(包括合成甘油一酸酯或甘油二酸酯)均可用於此目的。此外,在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
在本發明一較佳實施例中,提供適用於局部投與至動物之組合物。局部、真皮及皮下調配物可包括乳液、乳膏、軟膏、凝膠、膏、粉末、洗髮劑、澆潑調配物、即用調配物、點塗溶液及懸浮液。局部施加本發明組合物可使得經由動物之皮脂腺或在整個毛皮內來遞送及分佈活性劑及/或使一些活性劑達成全身效應(血漿濃度)。在化合物分佈於整個皮脂腺中時,皮脂腺可用作儲存器,藉此可產生長效(例如1-2個月)效應或更長。Cotchet及同事報導了在點塗投與後芬普尼(1-芳基吡唑化合物)在小獵犬中之角質層、活表皮及皮脂腺與上皮層內的分佈(參見Cochet等人,Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet..,1997,22(3),211-216)。在使用14C放射標記之藥物時,該出版物顯示將芬普尼自施加點移動並分佈至整個皮膚上,在此在治療之後持續檢測長達56天。
在較佳實施例中,本發明組合物呈點塗調配物之形式,該點塗調配物係施加至動物上之局部區域而非動物之皮毛上或動物皮毛之較大部分上。在局部區域之一實施例中,施加位置位於雙肩之間。在將溶液施加至哺乳動物或鳥時,本發明之點塗調配物提供對於體外寄生蟲及體內寄生蟲之長效及廣譜效能。點塗調配物可將用於間歇施加之濃溶液、懸浮液、微乳液或乳液局部投與至動物上之位點上,通常位於兩肩之間(點塗型溶液)。
點塗調配物係用於將抗寄生蟲藥局部遞送至宿主之限定區域之熟知技術。舉例而言,美國專利第5,045,536號、第6,426,333號、第6,482,425號、第6,962,713號、及第6,998,131號(其皆以引用方式併入本文中)闡述了點塗調配物。WO 01/957715(亦以引用方式併入本文中)闡述了控制小齧齒類動物中之體外寄生蟲以及阻止或預防由小齧齒類動物中之節肢動物所引起疾病的方法,其包含將局部調配物(例如點塗組合物)施加至皮膚、或齧齒類動物之毛髮。
對於點塗調配物而言,醫藥上可接受之載劑可為本文所述之液體載劑媒劑、及業內闡述之其他載劑,例如闡述於美國專利第6,426,333號(其以引用方式併入本文中)中者。在一些實施例中,液體載劑媒劑可視需要含有結晶抑制劑(例如下文所述之結晶抑制劑)、或其混合物以抑制晶體之形成或活性組份之沉澱物。
獸醫學上可接受之載劑通常包含活性劑可溶之稀釋劑或媒劑。彼等熟習此項技術者應瞭解,局部組合物之載劑或稀釋劑必須能夠將活性劑遞送至靶定位置且活性劑不會在溶液中沉澱或形成晶體。在一些實施例中,組合物之載劑或稀釋劑適用於避免活性劑之沉澱或結晶。在其他實施例中,組合物除載劑或稀釋劑外亦可包括結晶抑制劑。
在本發明一實施例中,用於點塗組合物之載劑可包含己二酸二異丙基酯、二丙二醇單甲基醚、丙二醇單甲基醚、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、二乙二醇單乙基醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙二酯、油酸、或至少兩種該等溶劑之混合物。
在本發明另一實施例中,調配物之醫藥上可接受之載劑包含C1-C10醇或其酯(包含乙酸酯,例如乙酸乙酯及諸如此類)、C10-C18飽和脂肪酸或其酯、C10-C18單不飽和脂肪酸或其酯、脂肪族二酸之單酯或二酯、或其混合物。
在另一實施例中,較佳溶劑包括羧酸之C1-C10酯,例如乙酸丁酯或乙酸辛酯。
在另一較佳實施例中,適用於局部投與之本發明組合物包含衍生自甘油之載劑,其包括甘油單酯(例如甘油一酸酯)、甘油二酯(例如甘油二酸酯)、甘油三酯(例如甘油三酸酯,例如三醋汀)、甘油縮甲醛、或其混合物。
在另一較佳實施例中,用於局部投與之本發明組合物包含醇(包括乙醇或異丙醇)、丙二醇、二甲基異山梨醇酯(DMI)、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、甘油縮甲醛、二醇醚(包括二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單甲基醚及諸如此類)、或其混合物。
在另一較佳實施例中,本發明之局部組合物包含甘油縮甲醛、二甲基異山梨醇酯、N-甲基吡咯啶酮、二乙二醇單乙基醚、或其混合物。在另一實施例中,局部組合物包含甘油縮甲醛、二甲基異山梨醇酯、或其混合物。
可藉由將活性成份溶於醫藥上或獸醫學可接受之媒劑中來製備(例如)美國專利第7,262,214號(其以引用方式併入本文中)中所述之點塗調配物。另一選擇為,可藉由囊封活性成份以將剩餘治療劑保留於動物表面上來製備點塗調配物。端視擬治療宿主動物之物種、感染之嚴重程度及類型及宿主之體重,該等調配物中關於組合中治療劑之重量將有所變化。
澆潑調配物闡述於(例如)美國專利第6,010,710號中,其以引用方式併入本文中。一些澆潑調配物有利地係油性調配物,且通常包含用於活性成份之稀釋劑或媒劑亦及溶劑(例如有機溶劑)(若活性成份不溶於稀釋劑中)。其他澆潑調配物可存於親水性載劑中。可將澆潑調配物投與家畜動物,例如牛及綿羊。通常,將澆潑調配物以條帶形式投與動物外表面,例如自動物之頭部至尾部的條帶。在一實施例中,該過程包含在家畜動物到達飼育場之前將溶液施加至家畜動物,對於此應用而言,此施加可能係屠宰動物之前之最後一次施加。
本發明組合物亦可以頸環形式形成,例如彼等闡述於美國專利第5,885,607號中者,其以引用方式併入本文中。在本發明範圍內,可使用通常用於製備頸環之基質。在可提及頸環之一實施例中,基質係基於PVC(聚氯乙烯)(如美國專利第3,318,769號、第3,852,416號、第4,150,109號及第5,437,869號中所述,其皆以引用方式併入)及其他乙烯基聚合物。
增塑劑可尤其選自己二酸酯、鄰苯二甲酸酯、磷酸酯及檸檬酸酯。在頸環之另一實施例中,亦向PVC中添加一或多種增塑劑,該等增塑劑尤其選自下列化合物:鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異癸基酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、鄰苯二甲酸二乙基己酯、鄰苯二甲酸二正丁基酯、鄰苯二甲酸苄基丁酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、磷酸三甲苯基酯、及二苯基磷酸2-乙基己酯。
在頸環之另一實施例中,具體而言根據EP 0 539 295及EP 0 537 998,在第一剩餘增塑劑及第二增塑劑存在下使用PVC基質。
在第二增塑劑中,可提及下列產物:乙醯基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、三醋汀、二乙二醇單乙基醚、磷酸三苯基酯。亦可添加常見穩定劑。
出於本發明目的,術語外部裝置應理解為係指可在外部附著至動物以提供與頸環相同之功能的任一裝置。
通常,1-芳基吡唑活性劑以約1%至約25%(w/v)之濃度存在於調配物中。在本發明一些實施例中,1-芳基吡唑活性劑以約1%至約20%或約5%至約15%(w/v)之濃度存在於調配物中。在本發明另一實施例中,1-芳基吡唑活性劑以約8-12%(w/v)之濃度存在於調配物中。
通常,本發明調配物包含約0.01%至約10%(w/v)之大環內酯活性劑。更通常而言,調配物含有約0.01%至約5%或約0.01%至約2%(w/v)之大環內酯活性劑。較佳地,調配物含有約0.1%至約5%或約0.1%至約1%(w/v)之大環內酯活性劑。
本發明之新穎調配物通常含有約1%至約30%(w/v)之至少一種IGR化合物。在其他實施例中,調配物含有約1%至約20%(w/v)、約5%至約15%(w/v)之一或多種IGR化合物。更通常而言,活性劑以約8-12%(w/v)之濃度存在於調配物中。
本發明調配物中驅蟲活性劑之量通常為約1%至約30%(w/v)。更通常而言,調配物含有約1%至約20%(w/v)、約5%至約15%(w/v)或約8%至約12%(w/v)之活性劑。
在一實施例中,本發明調配物包含約5%至約15%之至少一種1-芳基吡唑、約0.01%至約5%之至少一種大環內酯、約5%至約15%(w/v)之至少一種IGR活性劑及約5%至約15%(w/v)之至少一種驅蟲活性劑。
在另一較佳實施例中,本發明組合物包含約5%至約15%之至少一種1-芳基吡唑、約0.01%至約5%之以下中之至少一者:阿巴克丁、地馬待克丁、多拉克汀、依馬菌素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替菌素、萊培菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、莫昔克丁或奈馬克丁;約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:印楝素、戴芬蘭、苯醚威、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、美賜平、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3-(2H)-酮、賽滅淨、定蟲隆、二氟苯隆、氟佐隆、氟環脲、氟蟲脲、六伏隆、祿芬隆、蟲醯肼、氟苯脲、殺鈴脲、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯脲或1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲;及約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:噻苯噠唑、坎苯達唑、帕苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、硫芬酯及其o,o-二甲基類似物、四咪唑、左旋咪唑、布他米唑、噻嘧啶、奧克太爾、莫侖太爾、二碘硝酚、苄芬寧、氯苯磺酸噻苯氧銨、甲氧乙吡啶、吡維氯銨、恩波維銨、碘二噻寧、雙硫氰苯、舒拉明鈉、酞己炔酯、米列西D、米拉傘、吡喹酮、氯硝西泮及其3-甲基衍生物、奧替普拉、硫恩酮、海恩酮、奧沙尼喹、硝硫氰胺、尼立達唑、硝羥碘苄腈、六氯酚、硫氯酚、硫氯酚亞碸、雙氯硝基酚、三溴沙侖、羥氯紮胺、氯碘沙尼、雷複尼特、溴替尼特、溴沙尼特及氯生太爾、三氯苯達唑、地芬尼泰、三氯苯六氫吡嗪、依米丁、檳榔鹼、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龍黴素、巴龍黴素II、縮酚酸肽(例如艾默德斯)、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)、對郝青醯胺(例如得曲恩特)、或馬克福聽A、B或C;以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一實施例中,組合物包括約5%至約15%(w/v)之至少一種芳基吡唑;約0.01%至約5%(w/v)之以下中之至少一者:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁;約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆;及約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:苯并咪唑驅蟲劑、咪唑并噻唑驅蟲劑、四氫嘧啶驅蟲劑、吩噻嗪、六氫吡嗪、二烷基乙胺嗪、乙醇胺、米列西、吡喹酮、環孢子酸衍生物、胺基乙腈驅蟲劑、芳唑-2-基氰基乙基胺基驅蟲劑、或對郝青醯胺驅蟲劑化合物。
在另一實施例中,本發明組合物包含約5%至約15%(w/v)之至少一種芳基吡唑、約0.01%至約2%(w/v)之以下中之至少一者:依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁;約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆;及約5%至約15%(w/v)之以下中之至少一者:噻苯噠唑、坎苯達唑、帕苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、氟苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、三氯苯達唑、艾默德斯、胺基乙腈(例如莫盤太爾)、芳唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如N-[2-(6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)-2-氰基-2-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯甲醯胺)、或對郝青醯胺(例如得曲恩特)。
在一較佳實施例中,本發明組合物包含約5%至約15%(w/v)之芬普尼、約0.01%至2%(w/v)之依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;約5%至約15%(w/v)之(S)-美賜平、吡丙醚、或祿芬隆中之至少一者;及約5%至約15%(w/v)之非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、或吡喹酮中之至少一者。在另一較佳實施例中,本發明組合物包含約8%至約12%(w/v)之芬普尼、約0.1%至約1%(w/v)之依立諾克丁、伊維菌素、米爾倍黴素肟或莫昔克丁中之至少一者;約8%至約12%(w/v)之(S)-美賜平、吡丙醚、或祿芬隆中之至少一者;及約8%至約12%(w/v)之非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、或吡喹酮中之至少一者。
在本發明一些實施例中,可向本發明之局部組合物中添加潤膚劑及/或鋪展劑及/或成膜劑。在一些實施例中,潤膚劑及/或鋪展劑及/或成膜劑包括:
(a) 聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化山梨醇酐酯、卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、聚矽氧油、聚二有機矽氧烷油(例如聚二甲基矽氧烷(PDMS)油,例如彼等含有矽烷醇官能團者,或45V2油),
(b) 陰離子型表面活性劑,例如鹼性硬脂酸酯、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨;硬脂酸鈣、三乙醇胺硬脂酸酯;松香酸鈉;硫酸烷基酯(例如月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉);十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺代琥珀酸鈉;脂肪酸(例如彼等衍生自椰子油者),
(c) 陽離子型表面活性劑,例如式N+R'R"R'''R""Y-之水溶性四級銨鹽,其中R基團係視需要羥基化之烴基團,且Y-係強酸之陰離子,例如鹵化物、硫酸根及磺酸根陰離子;十六烷基三甲基溴化銨係可使用之陽離子型表面活性劑之一,
(d) 式N+R'R"R'''之胺鹽,其中R基團係H或視需要羥基化之烴基團;十八胺氫氯酸鹽係可使用之陽離子型表面活性劑之一,
(e) 非離子型表面活性劑,例如視需要聚氧乙烯化之山梨醇酐酯(例如聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯化烷基醚;聚氧丙基化脂肪醇,例如聚氧丙烯-苯乙烯醚;聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物,
(f) 兩性表面活性劑,例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物,及
(g) 至少兩種該等試劑之混合物。
在一實施例中,以約0.1%至約10%、或約0.25%至約5%(w/v)之比例來使用潤膚劑。
在本發明一實施例中,組合物可呈即用溶液形式,如(例如)美國專利第6,395,765號(其以引用方式併入本文中)中所述。除活性劑外,即用溶液可含有載劑或稀釋劑,包括有機溶劑、及結晶抑制劑。
在一些實施例中,結晶抑制劑可以約1%至約30%(w/v)之比例存在。通常,結晶抑制劑可以約1%至約20%(w/v)或約5%至約15%(w/v)之比例存在。可接受之抑制劑係彼等添加至調配物後會在施加調配物時抑制活性劑晶體之形成者。在一些實施例中,調配物可包括除本文所述彼等化合物外用作結晶抑制劑之化合物。在該等實施例中,可藉由以下方式來測定結晶抑制劑之適宜性:測試其是否足以抑制晶體之形成,從而使得上述在溶劑中含有10%(w/v)之1-芳基吡唑且具有10%(w/v)之結晶抑制劑之試樣在20℃下放置於載玻片上保持24小時時會產生小於20%、較佳小於10%之晶體。。
用於本發明之結晶抑制劑包括但不限於:
(a)聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、2-吡咯啶酮(包括N-甲基吡咯啶酮)、二甲基亞碸、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨醇酐之聚氧乙烯化酯;卵磷脂或羧甲基纖維素鈉;或丙烯酸系衍生物,例如衍生自丙烯酸系單體之聚合物,包括聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯;及如本文所述可抑制活性劑之結晶之溶劑、及相似化合物;
(b)陰離子型表面活性劑,例如鹼性硬脂酸酯(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨);硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸酯;松香酸鈉;硫酸烷基酯,包括但不限於月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉;十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺代琥珀酸鈉;或脂肪酸(例如椰子油);
(c)陽離子型表面活性劑,例如式N+R'R"R'''R""Y-之水溶性四級銨鹽,其中R基團係相同或不同之視需要羥基化之烴基團,且Y-係強酸之陰離子,例如鹵化物、硫酸根及磺酸根陰離子;十六烷基三甲基溴化銨係可使用之陽離子型表面活性劑之一;
(d)式N+R'R"R'''之胺鹽,其中R基團係相同或不同之視需要羥基化之烴基團;十八胺氫氯酸鹽係可使用之陽離子型表面活性劑之一;
(e)非離子型表面活性劑,例如視需要聚氧乙烯化之山梨醇酐酯(例如聚山梨醇酯80)、或聚氧乙烯化烷基醚;聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物;
(f) 兩性表面活性劑,例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物;或
(g) 至少兩種上文(a)-(f)中所示化合物之混合物。
在結晶抑制劑之一實施例中,使用結晶抑制劑對。該等對包括(例如)聚合型成膜劑及表面活性劑之組合。該等試劑可選自上述作為結晶抑制劑之化合物。
在成膜劑之一實施例中,試劑係聚合型,其包括但不限於各種等級之聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、及乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物。
在表面活性劑之一實施例中,試劑包括但不限於彼等自非離子型表面活性劑製得者。在表面活性劑之另一實施例中,試劑係山梨醇酐之聚氧乙烯化酯。在表面活性劑之另一實施例中,試劑包括各種等級之聚山梨醇酯,例如聚山梨醇酯80。
在本發明另一實施例中,成膜劑及表面活性劑可以屬於上述結晶抑制劑之總量限值內之相似或相同量納入。
對所施加局部組合物之體積並無限制,只要顯示所投與物質之量安全及有效即可。通常,施加體積取決於動物之大小及重量以及活性劑濃度、寄生蟲侵擾程度及投與類型。對於點塗組合物而言,施加體積通常約為0.1 ml至約1ml、或約0.1 ml至約5 ml、或約0.1 ml至約10 ml之數量級。在其他實施例中,體積可為約4 ml至約7 ml。對於較大動物而言,體積可較高,包括但不限於高達10 ml、高達20 ml或高達30 ml、或更高。在體積之一實施例中,端視動物之重量,體積為約0.5 ml至約1 ml或約0.5 ml至約2 ml(對於貓而言)、及約0.3 ml至約3 ml或4 ml(對於狗而言)之數量級。
對於組合物之澆潑形式而言,施加體積可為約0.3 mL至約100 mL之數量級。在其他實施例中,澆潑調配物之施加體積可為約1 ml至約100 ml或約1 ml至約50 ml。在其他實施例中,體積可為約5 ml至約50 ml或約10 ml至約100 ml。
劑型可含有約0.5 mg至約5 g之活性劑組合。在劑型之一實施例中,劑量為約1 mg至約500 mg之活性劑,通常為約25 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約800 mg、或約1000 mg。
治療方法
在本發明另一態樣中,提供預防或治療動物中之寄生蟲侵擾/感染之方法,其包含投與組合物,該組合物包含有效量之至少一種式(I)或(IA)之1-芳基吡唑化合物與至少一種大環內酯活性劑、至少一種IGR化合物、及至少一種驅蟲活性劑、以及醫藥上可接受之載劑之組合。本發明之組合物或調配物具有針對體外寄生蟲(例如蚤及蜱)之長效效能且亦對危害動物之體內寄生蟲具有活性。
在本發明一實施例中,提供治療或預防家養動物中之寄生蟲侵擾或感染之方法,其包含向動物投與組合物,該組合物包含有效量之至少一種式(I)或(IA)之芳基吡唑、至少一種IGR化合物、至少一種大環內酯活性劑及至少一種驅蟲活性劑。本發明之方法及組合物可有效抵抗之體外寄生蟲包括但不限於蚤、蜱、蟎、蚊、蒼蠅及虱。本發明之組合物及方法亦可有效抵抗包括但不限於以下之體內寄生蟲:絛蟲、線蟲(例如絲蟲)、犬惡絲蟲(惡絲蟲)、鉤蟲及動物及人類之消化道中之蛔蟲。
在一實施例中,本發明提供治療或預防動物(野生或家養)之寄生蟲感染及侵擾之方法,該等動物包括家畜及伴侶動物,例如貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞及牛。其旨在除去該等動物常遇到之該等寄生蟲之宿主。
在一較佳實施例中,本發明提供用於治療或預防伴侶動物(包括但不限於貓及狗)中之寄生蟲感染及侵擾之方法及組合物。在本發明一尤佳實施例中,使用所述之方法及組合物來預防或治療貓中之寄生蟲感染或侵擾。
「治療(treating或treat或treatment)」意指向受寄生蟲侵擾之動物施加或投與本發明組合物,從而根除侵擾所治療動物之寄生蟲或減少該等寄生蟲之數量。應注意,可使用本發明組合物來預防此一寄生蟲侵擾。
彼等熟習此項技術者應瞭解,本發明方法涵蓋一起(存在於相同載劑或稀釋劑中)或單獨(其中每一活性劑或活性劑混合物存在於其各自之載劑或稀釋劑中)投與1-芳基吡唑化合物、大環內酯活性劑、IGR化合物及驅蟲活性劑。舉例而言,在局部投與活性劑時,可在動物上之同一位置與其他活性劑同時投與1-芳基吡唑化合物,或可在動物上與其他活性劑不同之位置投與1-芳基吡唑化合物。各活性劑可在單獨載劑(可相同或不同)中同時或依序投與。另外,可藉由相同投與模式(例如局部、經口、非經腸等)投與各活性化合物,或可藉由不同投與模式投與不同活性劑。
在本發明一實施例中,該方法包含單獨及依序投與1-芳基吡唑、大環內酯、IGR及驅蟲劑中之每一者。
在本發明另一實施例中,該方法包含同時投與1-芳基吡唑、大環內酯、IGR及驅蟲劑中之每一者。
在本發明另一實施例中,該方法包含在相同載劑或稀釋劑中同時投與1-芳基吡唑、大環內酯、IGR及驅蟲劑中之每一者。
在另一實施例中,該方法包含在單獨載劑中與其他活性劑單獨投與一或多種活性劑,該載劑可與用於其他活性劑之載劑相同或不同。
在本發明另一態樣中,提供治療或預防動物中之寄生蟲侵擾之套組,該套組包含至少一種1-芳基吡唑、至少一種大環內酯、至少一種IGR及至少一種驅蟲劑以及醫藥上可接受之載劑及用於局部施加組合物之分配裝置。分配裝置可為移液管、注射器、滾塗器、滴管、膠囊、箔包裝、小瓶、旋頂(twist tip)容器及其他單劑量及多劑量容器、其包括有效劑量之存於醫藥上可接受之載劑或稀釋劑中之各活性劑。
其他活性劑
其他獸醫學/醫藥活性成份可用於本發明組合物中。在一些實施例中,其他活性劑可包括但不限於殺蟎劑、驅蟲劑、抗寄生蟲藥及殺蟲劑。抗寄生蟲藥可包括殺體外寄生蟲藥及殺體內寄生蟲藥。
可包括於本發明組合物中之獸醫學醫藥藥劑在業內已眾所周知(參見例如Plumb' Veterinary Drug Handbook,第5版,Donald C. Plumb編輯,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,第9版,(2005年1月))且包括但不限於阿卡波糖(acarbose)、馬來酸乙醯丙嗪(acepromazine maleate)、醋胺酚(acetaminophen)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙醯唑胺鈉、乙酸、醋羥胺酸(acetohydroxamic acid)、乙醯半胱胺酸、阿維A(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、硫酸舒喘靈(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛烷胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、胺戊醯胺硫酸氫鹽(aminopentamide hydrogen sulfate)、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)、胺碘達隆(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、脫氧膽酸兩性黴素(amphotericin B desoxycholate)、脂質基兩性黴素B、胺苄西林(ampicillin)、安普羅銨(amprolium)、抗酸藥(antacid)(口服)、抗蛇毒血清(antivenin)、阿撲嗎啡(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天門冬醯胺酶、阿斯匹因(aspiring)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥酸鹽(barbituate)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸去甲睪酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴隱亭(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、卡尼汀(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥氨苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、克洛索隆(chlorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻夫鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活性)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓+/-克利溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素(chlortetracycline)、絨毛膜促性腺素(chorionic gonadotropin)(HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列烯醇鈉(cloprostenol sodium)、二鉀氯氮卓(clorazepate dipotassium)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促皮質素(corticotropin)(ACTH)、二十四肽促皮質素(cosyntropin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)/地考喹酯D(actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、胺苯碸(dapsone)、地考喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、地拉考昔(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、三甲乙酸脫氧皮質酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexraazoxane)、右旋糖酐、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide)(口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol)(DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲基亞碸、地諾前列素(dinoprost tromethamine)、苯海拉明(diphenylhydramine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯鈉(docusate)/DSS、多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉克汀、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、多柔比星(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉(edetate calcium disodium)、依地酸鈣鈉(calcium EDTA)、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、重組人腎紅細胞生成素(epoetin)/紅細胞生成素(erythropoietin)、依立諾克丁、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、雌二醇環戊丙酸脂(estradiol cypionate)、依他尼酸(ethacrynic acid)/依地尼酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(醇)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、具有戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死試劑(euthanasia agent)、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、芬普尼、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole)(4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰高血糖素(glucagon)、糖皮質激素試劑(glucocorticoid agent)、葡糖胺/硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、麩胺醯胺、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃黴素(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、小牛血紅蛋白-200(hemoglobin glutamer-200)(oxyglobin)、肝素、羥乙基澱粉(hetastarch)、玻璃酸鈉(hyaluronate sodium)、哈德唑林(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、益達胺(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、伊米配能-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a(interferon alfa-2a)(人類重組干擾素)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(ipecac)(糖漿)、胺碘苯丙酸鈉(ipodate sodium)、右旋糖酐鐵(iron dextran)、異氟醚(isoflurane)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異維a酸(isotretinoin)、異克舒林(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、乳果糖、亮丙瑞林(leuprolide)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、三碘甲狀腺胺酸鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、離胺酸、鎂、甘露醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克洛嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪啶(medetomidine)、中鏈甘油三酸酯、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)/馬尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、甲巰咪唑(methimazo;e)、甲硫胺酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亞甲藍(methylene blue)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃酮(mibolerlone)、咪達唑侖礦物油(midazolam mineral oil)、米諾環素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、莫昔克丁、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、催眠性(阿片)激動劑鎮痛藥、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸醯胺、硝唑尼特(nitazoxanide)、尼藤吡藍(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼紮替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、製黴菌素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧柳氮鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊(ondansetron)、阿片止瀉藥(opiate antidiarrheals)、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化羥丁寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、土黴素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般資訊青黴素(general information penicillin)、青黴素G、青黴素V鉀、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、保泰松(pheylbutazone)、脫氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenypropanolamine)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromone)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維他命K-l、匹莫苯(pimobendan)、六氫吡嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸化糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯解磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼松龍(prednisolone)/潑尼松(prednisone)、撲米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌注射劑(propionibacterium acnes injection)、二異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、車前子親水膠漿(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺蛋胺酸(s-adenosyl-methionine)(SAMe)、鹽水/高滲瀉藥、司拉克丁、司立吉林(selegiline)/1-地普雷尼爾(l-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、西利馬林(silymarin)/乳荊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、垂體生長激素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈激酶(streptokinase)、鏈脲菌素(streptozocin)、二巰琥珀酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼、硫糖鋁(sucralfate)、枸櫞酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲基異噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶、磺胺地美辛(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睪酮(testosterone)、四環素(tetracycline)、硫胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素(thiamine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬哚(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、具有潑尼松龍之酒石酸異丁嗪(trimepraxine tartrate)、曲吡那敏(tripelennamine)、泰洛星(tylosin)、熊脫氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、加壓素(vasopressin)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維他命E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、賽拉嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine)(AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。
在本發明另一實施例中,亦可向本發明組合物中添加其他殺成蟲性殺昆蟲劑及殺蟎劑。該等藥劑包括除蟲菊酯(pyrethrins)(包括瓜葉菊素(cinerin)I、瓜葉菊素II、茉酮菊素(jasmolin)I、茉酮菊素II、除蟲菊酯(pyrethrin)I、除蟲菊酯II及其混合物)及擬除蟲菊酯,及胺基甲酸酯(包括,但不限於,苯菌靈(benomyl)、氯滅殺威(carbanolate)、胺甲萘(carbaryl)、蟲蟎威(carbofuran)、滅蟲威(meththiocarb)、速滅威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)、殘殺威(propoxur)、涕滅威(aldicarb)、丁酮威(butocarboxim)、殺線威(oxamyl)、抗蟲威(thiocarboxime)及久效威(thiofanox))。
適宜有機磷酸酯活性劑包括(但不限於)蠅毒磷(coumaphos)、三氯松(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及敵敵畏(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、速滅磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、TEPP、及殺蟲畏(tetrachlorvinphos)。
在其他實施例中,本發明組合物可包括其他可有效抵抗節肢動物寄生蟲之活性劑。適宜活性劑包括(但不限於)溴殺烯(bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、硫丹(endosulfan)、林旦(lindane)、甲氧氯(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophosethyl)、卡波硫磷(carbophenothion)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、巴毒磷(crotoxyphos)、賽滅磷(cythioate)、大利松(diazinon)、除線磷(dichloren-thion)、樂果(diemthoate)、敵惡磷(dioxathion)、乙硫磷(ethion)、胺磺磷(famphur)、殺螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉硫磷(malathion)、三溴磷(naled)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、異丙氧磷(propetamphos)、皮蠅磷(ronnel)、司替羅磷(stirofos)、丙烯除蟲菊(allethrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、百滅寧(permethrin)、苯醚菊酯(phenothrin)、除蟲菊酯、苄呋菊酯(resmethrin)、苯甲酸苄基酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二氟苯隆、二苯胺、雙硫侖(disulfiram)、硫氰乙酸異龍腦(isobornyl thiocyanato acetate)、舒非侖(monosulfiram)、胡椒基丁醚(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯錫(triphenyltin acetate)、氫氧化三苯錫(triphenyltin hydroxide)、避蚊胺(deet)、鄰苯二甲酸二甲酯,及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-亞甲基(methano)-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)及2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
可與本發明化合物組合形成組合物之殺昆蟲劑可為經取代之吡啶基甲基衍生物化合物,例如益達胺(imidaclo-prid)。此類藥劑如上文及例如美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060中所述。熟練從業人員之技能程度應可決定何種個別化合物可使用於本發明調配物中以治療昆蟲之特定感染。
在某些實施例中,可與本發明組合物組合之殺昆蟲劑係縮胺基脲(semicarbazone),例如美氟綜(metaflumizone)。
一般而言,其他活性劑以約0.1 μg至約1000 mg之量包括於組合物中。更通常而言,所包括其他活性劑之劑量可為約10 μg至約500 mg、約1 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg或約10 mg至約100 mg。在本發明一實施例中,所包括其他活性劑之劑量為約1 μg至約10 mg。在本發明其他實施例中,所包括其他活性劑之劑量可為約5 μg/kg動物重量至約50 mg/kg動物重量。在其他實施例中,其他活性劑可以以下劑量存在:約0.01 mg/kg動物重量至約30 mg/kg動物重量、約0.1 mg/kg動物重量至約20 mg/kg動物重量、或約0.1 mg/kg動物重量至約10 mg/kg動物重量。在其他實施例中,其他活性劑可以約5 μg/kg動物重量至約200 μg/kg動物重量或約0.1 mg/kg動物重量至約1 mg/kg動物重量之劑量存在。在本發明另一實施例中,所包括其他活性劑之劑量為約0.5 mg/kg至約50 mg/kg。
視需要,可向任一本發明組合物中添加芳香劑。可用於本發明之芳香劑包括但不限於:
(i) 羧酸酯,例如乙酸辛酯、乙酸異戊基酯、乙酸異丙基酯及乙酸異丁基酯;
(ii) 芳香油,例如熏衣草油。
藉由以下方式來製備本發明組合物:混合適當量之活性劑、醫藥上可接受之載劑或稀釋劑及視需要結晶抑制劑、抗氧化劑、防腐劑、成膜劑等以形成本發明組合物。不同形式(例如錠劑、膏、澆潑劑、點塗劑、頸環等)之組合物可根據上述製備該等形式之方法來獲得,關於製備該等形式之闡述可參見彼等業內已知之一般調配文獻,例如Remington-The Science and Practice of Pharmacy(第21版)(2005)、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)(2005)及Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第8版),Allen等人編輯,Lippincott Williams & Wilkins,(2005)。
本發明調配物可含有其他惰性成份,例如抗氧化劑、防腐劑、或pH穩定劑。該等化合物在調配物技術中已眾所周知。可向本發明調配物中添加抗氧化劑,例如α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸鈉、沒食子酸正丙基酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)單硫代甘油及諸如此類。基於調配物之總重量,通常以約0.01%至約2.0%之量將抗氧化劑添加至調配物中,其中約0.05%至約1.0%尤佳。
防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯及/或對羥基苯甲酸丙酯))適於以介於約0.01%至約2.0%之間之量用於調配物中,其中約0.05%至約1.0%尤佳。其他防腐劑包括苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、十六烷基三甲基溴化銨、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙基醇、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)、硼酸苯汞(phenylmercuric borate)、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)、及諸如此類。該等化合物之較佳範圍包括約0.01%至約5%。
亦涵蓋穩定調配物之pH之化合物。同樣,熟練從業人員已熟知該等化合物以及如何使用該等化合物。緩衝系統包括(例如)選自由以下組成之群之系統:乙酸/乙酸酯、蘋果酸/蘋果酸酯、檸檬酸/檸檬酸酯、酒石酸/酒石酸酯、乳酸/乳酸酯、磷酸/磷酸酯、甘胺酸/甘胺酸酯、tris、麩胺酸/麩胺酸酯及碳酸鈉。
以殺寄生蟲有效量(藉由投與途徑確定,例如經口、非經腸、局部等)來投與本發明組合物。在本發明各態樣中,可將本發明之化合物及組合物施加至單一害蟲或其組合。
可連續投與本發明組合物以治療或預防寄生蟲感染或侵擾。以此方式,本發明組合物將有效量之活性化合物遞送至有需要之動物以控制靶寄生蟲。「有效量」意指本發明組合物足以根除或減少侵擾動物之寄生蟲數目之量。在一些實施例中,有效量之活性劑可達成對抗靶寄生蟲至少70%效能。在其他實施例中,有效量之活性劑可達成對抗靶寄生蟲至少80%、或至少90%效能。較佳地,有效量之活性劑將達成對抗靶寄生蟲至少95%、至少98%或100%效能。
通常,約0.001 mg/kg體重至約100 mg/kg體重之劑量以單一劑量或分次劑量經1至5天時間給予可令人滿意,然而,當然可有指定較高或較低劑量範圍之情形,且該等劑量範圍屬於本發明範圍內。熟練從業人員之例行技能可決定用於特定宿主及寄生蟲之特定投藥方案。
在一個治療實施例中,以在單一場合向動物投與含有約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之間活性劑之劑量實施治療。在另一實施例中,所投與組合物遞送劑量約1 mg/kg至20 mg/kg之芳基吡唑、約1 mg/kg至20 mg/kg之IGR、約0.01 mg/kg至5 mg/kg之大環內酯活性劑、及約1 mg/kg至20 mg/kg之驅蟲化合物。在一個較佳實施例中,本發明組合物遞送約5 mg/kg至15 mg/kg之芳基吡唑、約5 mg/kg至15 mg/kg之IGR、約0.1 mg/kg至1 mg/kg之大環內酯及約5 mg/kg至約15 mg/kg之驅蟲化合物。
可提供較高量以相當長時間釋放於動物體內或體表上。在另一治療實施例中,活性劑用於尺寸小之鳥及其他動物之量為大於約0.01 mg/kg,在另一實施例中,為治療尺寸小之鳥及其他動物,活性劑之量介於約0.01 mg/kg動物重量與約20 mg/kg動物重量之間。
可使用本身已知之任一方式施加本發明溶液,例如使用塗藥槍或計量瓶、移液管、注射器、滾塗器(roll on)、滴管、膠囊、箔包裝、小瓶、旋頂(twist tip)容器,及其他單劑量及多劑量容器。
在用於貓之方法之一個較佳實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約43天、至少約50天、至少約57天、或至少約63天對抗蚤具有至少約80.0%或更高之效能。在用於貓中之此方法之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約43天、至少約50天、或至少約57天內對於蚤具有至少90.0%或更高之效能。在用於治療貓之本發明另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約36天、至少約43天、或至少約54天內對於蚤具有至少約95%或更高之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約30天或37天內對於蜱具有至少約90%之效能。在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約30天或37天內對於蜱具有至少約95%之效能。在用於蚤及蜱之該等實施例中之每一者中,芳基吡唑化合物可為芬普尼;大環內酯化合物可為伊維菌素、依立諾克丁或莫昔克丁;IGR係(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆;且驅蟲化合物係左旋咪唑、非班太爾、噻嘧啶或吡喹酮。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物在至少約47天、至少約54天或至少約61天內在抑制蚤之幼蟲孵化方面具有至少90%之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之本發明組合物對於包括瓜實絛蟲(Dipylidium caninum)及帶狀絛蟲(Taenia taeniaeformis)在內之體內寄生蟲具有至少90%之效能。在用於治療貓之另一實施例中,本發明組合物對於帶狀絛蟲具有100%之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物對於貓弓蛔蟲(Toxocara cati)(蛔蟲)具有至少85%、至少90%、至少95%或100%之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之組合物對於管形鉤口線蟲(Ancylostoma tubaeforme)(鉤蟲)具有100%之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之本發明組合物對於犬惡絲蟲(惡絲蟲)具有100%之效能。
在用於治療貓之另一實施例中,已證實包含1-芳基吡唑化合物、大環內酯、IGR及驅蟲化合物之本發明組合物可安全用於具有成年犬惡絲蟲(惡絲蟲)感染之貓中。
在投與位置之一實施例中,將單一調配物(含有存於實質上液體載劑中之活性劑,且呈可單次施加、或重複施加少數幾次之形式)投與至動物之局部區域,例如兩肩之間。在本發明一實施例中,局部區域具有約10 cm2或更大之表面積。在本發明另一實施例中,局部區域之表面具有約5 cm2至約10 cm2之面積。
實例
藉由下列非限制性實例來進一步闡述本發明,該等實例可進一步闡釋本發明且並不意欲、或不應解釋為限制本發明範圍。
實例1:對於蚤之效能
研究本發明之點塗組合物對貓中之成年蚤(貓櫛頭蚤)、卵及幼蟲的效能,該組合物包含存於醫藥上或獸醫學可接受之液體載劑中之芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮。組合物所含芬普尼及(S)-美賜平之濃度可將10 mg/kg芬普尼及12 mg/kg(S)-美賜平之劑量遞送至經成年蚤侵擾之貓。已顯示,在活性劑0.10 ml/kg、0.15 ml/kg及0.20 ml/kg之體積及不同濃度下,調配物之效能不受影響。
在使用組合物治療之前,所有貓皆經限定數量之蚤(例如100)感染。在第0天,使用組合物治療貓,對照組除外。在第1天,對所有貓進行梳毛以取出活蚤並進行計數。隨後每週使用限定數量之蚤(例如100)感染貓。每週在使用蚤感染後24小時時對所有貓進行梳毛,以取出活蚤並進行計數,從而隨時間測定組合物之效能。在任一給定時間點藉由比較治療組中蚤之平均數量與對照組中蚤之平均數量來計算治療之效能或減小百分比。在早期時間點(第1天)可評價效能之初始值;在每週時間點可評價效能之持續值。
表1展示本發明點塗組合物之效能(減小%),該組合物含有存於甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯中之芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮,其濃度可將10 mg/kg芬普尼、12 mg/kg(S)-美賜平、0.5 mg/kg依立諾克丁及10 mg/kg吡喹酮遞送至經成年蚤(貓櫛頭蚤)侵擾之貓。所投與組合物之體積為0.2 mL/kg動物重量。
在另一研究中,研究組合物對於成年蚤之功效及其抑制蚤卵及幼蟲發育之能力。在第29天前如上文在實例1中所述來測試對於成年蚤之功效,然後在每次侵擾後4天時評價效能。在使用蚤侵擾後之4天週期內,收集貓身上掉落之所產生蚤卵,計數並進行培育。在限定之培育時間(對於幼蟲孵化評價為約3天且對於成蟲羽化評價為約35天)後,對治療組中孵化幼蟲及/或羽化成蟲之比例與對照組中孵化幼蟲及/或羽化成蟲之比例進行比較。表2展示上表1中所述組合物之幼蟲孵化抑制。因組合物具有極佳效能,故在此研究之第43天之前未出現蚤卵。在殺成蟲效應減小(亦即,在第43天開始出現蚤卵時)後2週內,顯示至少90%之抑制幼蟲孵化之效能。
下表3展示本發明點塗組合物之效能,該組合物含有存於醫藥上可接受之載劑(甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯之混合物)中之芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮,其濃度可以0.10 mL/kg動物重量之體積遞送10 mg/kg芬普尼、9 mg/kg(S)-美賜平、0.4 mg/kg依立諾克丁及8 mg/kg吡喹酮。
實例2:對於蜱之效能
研究本發明組合物針對蜱之效能,該組合物包含存於醫藥上可接受之載劑(甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯之混合物)中之芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮。組合物含有可以0.10 mL/kg動物重量之體積遞送10 mg/kg芬普尼、12 mg/kg(S)-美賜平、0.45 mg/kg依立諾克丁及10 mg/kg吡喹酮的活性劑濃度。在治療之前,使用限定數量之蜱(例如50只雌性蓖子硬蜱(Ixodes ricinus))感染貓。在第0天,使用包含芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮(存於甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯中)之組合物治療所有貓。在第2天,自每只貓取出附著或自由之蜱,且對活蜱進行計數。然後每週使用限定數量之蜱(例如50只雌性蜱)侵擾所有貓,且在48小時之後取出附著及自由之蜱並進行計數。下表4展示組合物對於蜱之效能(減小%)。
實例3:對於體內寄生蟲之效能
研究組合物針對體內寄生蟲之效能,該組合物包含存於醫藥上可接受之載劑(甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯之混合物)中之(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮。組合物所含活性劑濃度可遞送10 mg/kg芬普尼、12 mg/kg(S)-美賜平及不同劑量之依立諾克丁及吡喹酮。
在治療之前,使用靶寄生蟲之感染物(卵、幼蟲)來感染貓。基於陽性靶寄生蟲診斷來篩選並選擇貓以供研究(例如糞便中之卵鑑別)。另一選擇為,以靶寄生蟲呈陽性之貓作為來源並確認其已經寄生蟲感染(例如糞便中之卵鑑別)。在第0天,使用測試組合物治療貓,對照組除外。在大約第7-10天(寄生蟲死亡且自身體清除所需之時間),對貓進行驗屍以回收寄生蟲並計數。藉由比較治療組中活靶寄生蟲之平均數量與對照組中活靶寄生蟲之平均數量來計算治療之效能或減小百分比。
在3組研究中,針對瓜實絛蟲來測試包含可遞送6 mg/kg、8 mg/kg或10 mg/kg劑量之吡喹酮之組合物。亦在某些劑量下測試包含吡喹酮之組合物對於帶狀絛蟲(T. taeniaeformis)及貓弓首蛔蟲之效能。下表5展示包含10 mg/kg劑量芬普尼、12 mg/kg(S)-美賜平、及可變劑量之依立諾克丁及吡喹酮之組合物對於該三種體內寄生蟲的效能。
實例4:依立諾克丁劑量對於體內寄生蟲之效應
在12組單獨研究中,研究包含芬普尼、(S)-美賜平、吡喹酮及可變劑量之依立諾克丁之組合物對於各種體內寄生蟲的功效。組合物含有可分別遞送10 mg/kg、12 mg/kg及10 mg/kg劑量之每一活性劑的芬普尼、(S)-美賜平及吡喹酮濃度。改變依立諾克丁之濃度以遞送介於0.1 mg/kg至10 mg/kg間之劑量。在研究中使用以天然或實驗方式感染管形鉤口線蟲(鉤蟲)、貓弓首蛔蟲(蛔蟲)、瓜實絛蟲及不同菌株之犬惡絲蟲(D. immitis)(惡絲蟲)之貓。12組研究之結果展示於下表6中。
表7展示0.1 mg/kg至0.5 mg/kg劑量之依立諾克丁對於蛔蟲(包括貓弓首蛔蟲之新菌株)及對於兩個菌株之惡絲蟲(犬惡絲蟲)的效應。儘管經犬惡絲蟲感染之未治療貓(對照)的數量不足以(2/10)計算減小百分比,但顯示最低劑量之依立諾克丁可有效抵抗惡絲蟲之兩種菌株。
在另一研究中,經犬惡絲蟲US菌株感染之未治療貓(對照)的數量足以(12/14)計算減小百分比,其為100%(0/14)。
實例5:調配物在30℃下之穩定性
如上所述,令人吃驚的是,可將具有至少一種1-芳基吡唑、至少一種大環內酯、至少一種IGR及至少一種驅蟲化合物且具有實質上不同物理化學性質(包括溶解性及溶劑相容性)之本發明調配物成功調配成存於一種醫藥上可接受之載劑系統中的穩定組合物。在30℃下使用高效液相層析(HPLC)評估本發明較佳組合物中每一活性劑的穩定性,該組合物在包含甘油縮甲醛及二甲基異山梨醇酯之載劑中包含芬普尼、(S)-美賜平、依立諾克丁及吡喹酮。研究顯示,組合物中之每一活性劑在30℃及其他化合物存在下在長達24個月內於溶液中皆係穩定的。
下文顯示一種調配物在30℃下於24個月內的穩定性圖式。
如上文非限制性實例所示,包含至少一種芳基吡唑活性劑、至少一種大環內酯、至少一種IGR及至少一種驅蟲化合物之本發明組合物可顯示對於哺乳動物(貓)中體外寄生蟲及體內寄生蟲之極佳長效效能。
本發明進一步藉由下列編號之段落進行闡述:
1. 一種用於治療或預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之局部獸醫學組合物,其包含:
(a)至少一種1-芳基吡唑活性劑、至少一種大環內酯活性劑、至少一種昆蟲生長調節劑活性劑、及至少一種驅蟲活性劑之組合;
(b)醫藥上可接受之載劑;及
(c)視需要結晶抑制劑。
2. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該1-芳基吡唑活性劑具有式(I)
其中:R1 係氫、氰基、硝基、鹵素、R3、R8、甲醯基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2;R2 係R8、鹵素、氰基、硝基、-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;R3 係氫、鹵素、烷基、鹵烷基、OH、OR8、S(O)mR11、-C(O)R8、-C(O)OR8、NR9R10、-N=C(R9)(R14)、-N=C(R10)-Z-(R9)、-N=C(R10)-NR9R10、-N(R8)-C(R10)=NR9、-N(R11)C(O)CR15R10R11、-N(R11)C(O)芳基、-N(R11)C(O)雜芳基或-N(R11)C(O)OR10;R4、R5及R7獨立地係氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基或硝基;R6 係鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5;X 係氮原子或C-R13;Z 係O、S(O)m或NR9R8 係烷基或鹵烷基;R9 係氫、烷基、鹵烷基或烷氧基;R10 係氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、或-C(O)R8;R11 係烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、烷氧基烷基、或鹵烷氧基烷基;R12 係烷基或鹵烷基;R13 係氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基;R14 係視需要取代之芳基或視需要取代之雜芳基;R15 係氫、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、甲醯基氧基、烷基羰基氧基、鹵烷基羰基氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基胺基、二(鹵烷基)胺基、芳氧基或芳基烷氧基;其中該等烷基、鹵烷基、烷氧基視需要經烷基、鹵烷基、烷氧基、芳基、或雜芳基取代;該等芳基或雜芳基視需要經以下中之一或多者取代:烷基、鹵烷基、芳基、鹵素、C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(S)NH2、或-S(O)mR11m 為0、1或2;且n 為0、1或2;或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
3. 如段落2之局部獸醫學組合物,其中:R1係氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(=NOH)NH2、-C(=NNH2)R9、或-C(S)NH2;R2係-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基、或-S(O)mR11;且R3係烷基、鹵烷基或NR9R10
4. 如段落2之局部獸醫學組合物,其中:R1 係氰基;R2 係-S(O)mR11;R3 係C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或NR9R10;R4、R5及R7獨立地係氫、或鹵素;R6 係鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、或SF5;X 係C-R13;且R13 係鹵素或C1-C4鹵烷基。
5. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該1-芳基吡唑活性劑具有式(Ia)
其中:R2a 係-S(O)mR11a;R3a 係甲基、乙基或C1-C4鹵烷基;R4a 係鹵素;R6a 係C1-C4烷基或鹵烷基;R13a係鹵素;R11a係C1-C4鹵烷基;且m 為0、1或2;或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
6. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該1-芳基吡唑活性劑係芬普尼。
7. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該至少一種大環內酯活性劑係阿弗菌素或米爾倍黴素。
8. 如段落7之局部獸醫學組合物,其中該阿弗菌素或米爾倍黴素係依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁。
9. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該至少一種昆蟲生長調節劑係(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆。
10. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該至少一種驅蟲活性劑係噻苯噠唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈活性劑、或芳唑-2-基氰基乙基胺基活性劑。
11. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該醫藥上可接受之載劑係C1-C10醇或酯、C10-C18飽和脂肪酸或酯、C10-C18單不飽和脂肪酸或酯、脂肪族二酸之單酯或二酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、二醇、二醇醚、二醇酯、碳酸乙二酯、聚乙二醇、聚乙二醇單醚、聚乙二醇二醚、聚乙二醇單酯、聚乙二醇二酯、或其混合物。
12. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該醫藥上可接受之載劑係丙酮、乙腈、苄醇、乙醇、異丙醇、己二酸二異丁基酯、己二酸二異丙基酯、甘油縮甲醛、丁基二乙二醇、二丙二醇正丁基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單甲基醚、二丙二醇單甲基醚、液體聚氧乙烯二醇、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇酯、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、二乙二醇單乙基醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙二酯、碳酸丁二酯、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、或其任一組合。
13. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該醫藥上可接受之載劑係三醋汀、甘油縮甲醛、二乙二醇單乙基醚、二甲基異山梨醇酯、或其混合物。
14. 如段落1之局部獸醫學組合物,其中該至少一種1-芳基吡唑係芬普尼,該至少一種大環內酯係依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、密滅汀、米爾倍黴素D、米爾倍黴素肟、或莫昔克丁;該至少一種IGR係(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、賽滅淨、氟佐隆、祿芬隆、或諾伐隆;且該至少一種驅蟲劑係噻苯噠唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈活性劑、芳唑-2-基氰基乙基胺基活性劑。
15. 如段落1或段落13之組合物,其中該至少一種1-芳基吡唑係芬普尼,該至少一種大環內酯係依立諾克丁;該至少一種IGR係(S)-美賜平;且至少一種驅蟲劑係吡喹酮。
16. 如段落1或15之局部獸醫學組合物,其中該組合物呈點塗調配物或澆潑調配物之形式。
17. 一種治療或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之方法,其包含向有需要之動物投與有效量之如段落1之局部獸醫學組合物。
18. 如段落17之方法,其中該至少一種1-芳基吡唑係芬普尼,該至少一種大環內酯係依立諾克丁、伊維菌素、或莫昔克丁;該至少一種IGR係(S)-美賜平或吡丙醚;且至少一種驅蟲劑係非班太爾、噻嘧啶或吡喹酮。
19. 如段落17之方法,其中該寄生蟲係體外寄生蟲。
20. 如段落17之方法,其中該寄生蟲係體內寄生蟲。
***
儘管已如此詳細地闡述本發明之各個實施例,但應理解,由上述段落所界定之本發明並不限於上文說明中所述之具體細節,且可對其實施多種明顯修改而不背離本發明之精神或範圍。

Claims (13)

  1. 一種用於治療動物之寄生蟲感染或侵擾之呈溶液形式之局部獸醫學組合物,其包含:(a)四種活性劑之組合,其包含i. 兩種接觸作用活性劑,其中該等接觸作用活性劑一種係濃度從約5%至約15%(w/v)之芬普尼(fipronil),另一種係濃度從約1%至約20%(w/v)之選自由(S)-美賜平(methoprene)、吡丙醚(pyripro-xyfen)、烯蟲乙酯(hydroprene)、賽滅淨(cyromazine)、氟佐隆(fluazuron)、祿芬隆(lufenuron)及諾伐隆(novaluron)組成之群之昆蟲生長調節劑活性劑;及ii. 兩種全身性作用活性劑,其中該等全身性作用活性劑一種係濃度從約5%至約15%(w/v)之吡喹酮(praziquantel),另一種係濃度從約0.01%至約5%(w/v)之選自由依立諾克丁(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、司拉克丁(selamectin)、密滅汀(milbemectin)、米爾倍黴素D(milbemycin D)、米爾倍黴素肟(milbemycin oxime)及莫昔克丁(moxidectin)組成之群之阿弗菌素(avermectin)或米爾倍黴素(milbemycin)活性劑;(b)醫藥上可接受之載劑,其包含二甲基異山梨醇酯(dimethyl isosorbide);及(c)視需要結晶抑制劑。
  2. 如請求項1之局部獸醫學組合物,其中該阿弗菌素或米爾倍黴素活性劑係依立諾克丁、伊維菌素、司拉克丁、米爾倍黴素肟或莫昔克丁;且該昆蟲生長調節劑活性劑係(S)-美賜平、吡丙醚、烯蟲乙酯、祿芬隆或諾伐隆。
  3. 如請求項2之局部獸醫學組合物,其中該阿弗菌素或米爾倍黴素活性劑係依立諾克丁;且該昆蟲生長調節劑活性劑係(S)-美賜平。
  4. 如請求項1之局部獸醫學組合物,其中該組合物呈點塗(spot-on)調配物或澆潑(pour-on)調配物之形式。
  5. 如請求項3之局部獸醫學組合物,其中:芬普尼係以約5%至約15%(w/v)之濃度存在;依立諾克丁係以約0.01%至約2%(w/v)之濃度存在;(S)-美賜平係以約5%至約15%(w/v)之濃度存在;及吡喹酮係以約5%至約15%(w/v)之濃度存在。
  6. 如請求項5之局部獸醫學組合物,其中:芬普尼係以約8%至約12%(w/v)之濃度存在;依立諾克丁係以約0.1%至約1%(w/v)之濃度存在;(S)-美賜平係以約8%至約12%(w/v)之濃度存在;及吡喹酮係以約8%至約12%(w/v)之濃度存在。
  7. 如請求項1、5或6之局部獸醫學組合物,其中該組合物係點塗(spot-on)組合物。
  8. 如請求項1之局部獸醫學組合物,其中該組合物係澆潑(pour-on)組合物。
  9. 如請求項1之局部獸醫學組合物,其中該組合物進一步 包含約0.01%至約2.0%(w/w)之選自以下組成之群的抗氧化劑:α生育酚(α-tocopherol)、抗壞血酸(ascorbic acid)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascrobyl palmitate)、富馬酸(fumaric acid)、蘋果酸(malic acid)、抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)、偏亞硫酸鈉(sodium metabisulfate)、沒食子酸正丙基酯(n-propyl gallate)、丁基化羥基茴香醚(butylated hydroxy anisole)、丁基化羥基甲苯(butylated hydroxy toluene)及單硫代甘油(monothioglycerol)。
  10. 一種如請求項1之局部獸醫學組合物之用途,其係用於製備用以治療動物之寄生蟲侵擾或感染之藥劑。
  11. 如請求項10之用途,其中該阿弗菌素或米爾倍黴素活性劑係依立諾克丁;且該昆蟲生長調節劑活性劑係(S)-美賜平。
  12. 如請求項10之用途,其中該寄生蟲係體外寄生蟲。
  13. 如請求項10之用途,其中該寄生蟲係體內寄生蟲。
TW100111643A 2010-04-02 2011-04-01 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途 TWI574623B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32055910P 2010-04-02 2010-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201138629A TW201138629A (en) 2011-11-16
TWI574623B true TWI574623B (zh) 2017-03-21

Family

ID=44009983

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105104133A TWI670011B (zh) 2010-04-02 2011-04-01 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途
TW100111643A TWI574623B (zh) 2010-04-02 2011-04-01 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105104133A TWI670011B (zh) 2010-04-02 2011-04-01 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9173403B2 (zh)
EP (2) EP3175711B1 (zh)
JP (2) JP6060360B2 (zh)
KR (2) KR101841302B1 (zh)
CN (2) CN102869253B (zh)
AP (2) AP3233A (zh)
AR (2) AR081754A1 (zh)
AU (1) AU2011234984B2 (zh)
BR (1) BR112012025203B1 (zh)
CA (1) CA2793880C (zh)
CL (1) CL2012002764A1 (zh)
CO (1) CO6630175A2 (zh)
CR (1) CR20120483A (zh)
CY (2) CY1118622T1 (zh)
DK (2) DK3175711T3 (zh)
EA (1) EA022068B1 (zh)
ES (2) ES2843631T3 (zh)
HR (2) HRP20170385T1 (zh)
HU (2) HUE052270T2 (zh)
IL (2) IL222063A (zh)
LT (2) LT3175711T (zh)
ME (1) ME02605B (zh)
MX (2) MX339968B (zh)
MY (1) MY161635A (zh)
NZ (3) NZ628874A (zh)
PL (2) PL2552201T3 (zh)
PT (2) PT3175711T (zh)
RS (2) RS61147B1 (zh)
RU (1) RU2633751C1 (zh)
SG (1) SG184171A1 (zh)
SI (2) SI2552201T1 (zh)
TW (2) TWI670011B (zh)
UA (1) UA108641C2 (zh)
WO (1) WO2011123773A1 (zh)
ZA (2) ZA201207073B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2715000T3 (es) 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
AU2012227241C1 (en) * 2011-09-23 2017-01-19 Virbac (Australia) Pty Limited Veterinary Topical Formulation
BR112014009406A2 (pt) 2011-10-18 2017-04-18 Agronomique Inst Nat Rech uso de derivados de avermectina para aumentar a biodisponibilidade e eficácia de lactonas macrocíclicas
JP5800669B2 (ja) 2011-10-18 2015-10-28 大阪化成株式会社 抗菌・抗カビ性付与剤、繊維類加工剤及び抗菌・抗カビ性繊維類の製造方法
AU2013204176B2 (en) * 2013-04-12 2016-06-02 Zoetis Services Llc Stable veterinary combination formulations of macrocyclic lactones and imidazothiazoles
NZ712345A (en) * 2013-04-12 2016-04-29 Zoetis Services Llc Composition of macrocyclic lactones, levamisole, an amino sugar and an additional antiparasitic agent
WO2014189837A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Zoetis Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
WO2016112317A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Abbvie Inc. Treatment of filarial diseases
DE202015103926U1 (de) 2015-07-27 2015-09-15 Virbac Neue veterinärmedizinische Zusammensetzungen für die gleichzeitige Vorbeugung und Behandlung von Endoparasiten und Ektoparasiten
WO2017017091A1 (fr) 2015-07-27 2017-02-02 Virbac Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des endoparasites et ectoparasites
FR3039400B1 (fr) * 2015-07-27 2017-08-18 Virbac Nouvelles compositions veterinaires pour la prevention et le traitement simultane des endoparasites et ectoparasites
BR112018009265B1 (pt) 2015-11-09 2021-09-08 Merial, Inc Composições de limpeza para cuidados animal
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
WO2017187725A1 (ja) * 2016-04-26 2017-11-02 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US11160867B2 (en) * 2017-05-11 2021-11-02 Auburn University Anti-protozoal compounds and uses thereof
WO2019005700A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Merial, Inc. DOUBLE-ACTING PARASITICIDE GRANULATE COMPOSITIONS, METHODS AND USES THEREOF
RU2659174C1 (ru) * 2017-08-31 2018-06-28 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Противопаразитарная композиция для защиты сельскохозяйственных животных
WO2019157241A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
RU2692620C1 (ru) * 2018-04-13 2019-06-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр Тюменский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук (ТюмНЦ СО РАН) Способ снижения численности мух на объектах ветеринарно-санитарного надзора
WO2020051106A1 (en) * 2018-09-05 2020-03-12 Zoetis Services Llc Palatable antiparasitic formulations
KR102188378B1 (ko) * 2018-11-02 2020-12-08 녹십자수의약품(주) 셀라멕틴을 포함하는 구충제 조성물
US11773066B2 (en) * 2018-11-20 2023-10-03 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
RU2709019C1 (ru) * 2019-01-29 2019-12-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный научный центр - Всероссийский научно-исследовательский институт экспериментальной ветеринарии имени К.И. Скрябина и Я.Р. Коваленко Российской академии наук" Антигельминтное средство
WO2020180635A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof
CN111587861A (zh) * 2020-05-21 2020-08-28 广州市穗升有害生物防治中心 引诱箱
CN112006981B (zh) * 2020-07-30 2023-01-10 瑞普(天津)生物药业有限公司 一种长效复方驱虫药物液体制剂及其制备方法与应用
CN113662917B (zh) * 2021-09-15 2023-01-10 谢彩华 一种莫奈太尔乳剂及其制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137244A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Albert Boeckh Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US4001441A (en) 1970-12-21 1977-01-04 The Procter & Gamble Company Meat analog
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
JPS4914624A (zh) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (zh) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0246739B1 (en) 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
US5411737A (en) 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
ATE236883T1 (de) 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
IE80657B1 (en) * 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5958888A (en) * 1996-07-02 1999-09-28 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
EP0836851A1 (en) 1996-10-21 1998-04-22 Virbac S.A. Amidine compounds for use in treating ecto or endo parasitic diseases and systemic parasite control compositions
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
US6335357B1 (en) 1997-04-07 2002-01-01 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrazole derivatives, process for preparing the same, intermediates, and pest control agent containing the same as active ingredient
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6057355A (en) 1997-08-05 2000-05-02 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal combination
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
GB9825402D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
AR035550A1 (es) 1999-06-04 2004-06-16 Nufarm Ltd Composiciones estables biocidas
AU784798B2 (en) 1999-12-02 2006-06-22 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Control of arthropods in animals
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
EP1197215B1 (en) 2000-10-10 2006-03-22 Wyeth Anthelmintic compositions
GB0108485D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Pfizer Ltd Combination therapy
DE10117676A1 (de) 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
DE60227660D1 (de) 2001-05-24 2008-08-28 Alexza Pharmaceuticals Inc Freisetzung von antiemetika auf dem inhalationsweg
NZ532977A (en) 2001-10-25 2007-01-26 Sankyo Lifetech Company Ltd Anthelmintic composition
JP2003201204A (ja) * 2001-10-25 2003-07-18 Sankyo Co Ltd 寄生虫駆除組成物
IL163791A0 (en) 2002-03-05 2005-12-18 Bayer Cropscience Sa 5-Substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
NZ520295A (en) 2002-07-19 2005-04-29 Ashmont Holdings Ltd Anthelmintic formulations comprising levamisole and either an avermectin or milbemycin
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
EP1569517B1 (en) 2002-12-03 2013-10-02 Merial Limited Pesticidal 5- (acylamino) pyrazole derivatives
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
NZ542955A (en) * 2003-04-04 2008-07-31 Merial Ltd At least one macrolide anthelmintic compound and a second anthelmintic agent, such as praziquantel, morantel and/or pyrantel, a non-aqueous solvent and a thickening agent to prevent endo- and ectoparasitic infections
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
BRPI0403620A (pt) 2004-08-13 2006-03-28 Gladstone Santos De Souza cestoticida transdérmico , isolado ou associado a anti-helmintìco e ou ectoparasiticidas e ou inibidor de crescimento insetos ou inibidor de desenvolvimento de insetos para tratamento de cães, gatos e equideos
MX2007006715A (es) 2004-12-07 2007-08-14 Merial Ltd Derivados de 5-aminopirazol como compuestos pesticidas.
DE102005011779A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
DK2035390T3 (en) 2006-07-05 2016-01-04 Merial Inc 1-aryl-5-alkylpyrazolderivatforbindelser, methods of making and methods of use thereof
KR20150112041A (ko) 2006-09-01 2015-10-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 인독사카브를 함유하는 국부적 국소 투여 제형
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
AU2007352619B2 (en) 2007-05-03 2013-07-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Compositions comprising C-13 alkoxyether macrolide compounds and phenylpyrazole compounds
BRPI0811635B1 (pt) 2007-05-15 2018-11-06 Aventis Agriculture compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, processos para fazê-los e uso dos mesmos
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
NO2957284T3 (zh) 2007-06-27 2018-06-16
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
JP2010535231A (ja) * 2007-07-31 2010-11-18 ワイス・エルエルシー 内部寄生虫駆除局所組成物
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
GB2457734A (en) 2008-02-25 2009-08-26 Norbrook Lab Ltd Topical phenyl pyrazole insecticide composition
GB0804619D0 (en) * 2008-03-12 2008-04-16 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasiticide composition
GB2464449B (en) 2008-09-05 2011-10-12 Norbrook Lab Ltd A topical ectoparasticide composition
GB0905365D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137244A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Albert Boeckh Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012025203A2 (pt) 2015-09-08
MY161635A (en) 2017-04-28
KR20180030952A (ko) 2018-03-26
EA201201371A1 (ru) 2013-03-29
CO6630175A2 (es) 2013-03-01
AP2012006489A0 (en) 2012-10-31
CA2793880C (en) 2018-02-13
MX2012011360A (es) 2012-11-12
MX351637B (es) 2017-10-23
JP2017036332A (ja) 2017-02-16
AP3233A (en) 2015-04-30
US20110245191A1 (en) 2011-10-06
PT2552201T (pt) 2017-03-17
SG184171A1 (en) 2012-10-30
ME02605B (me) 2017-06-20
DK2552201T3 (en) 2017-02-27
RU2012146731A (ru) 2014-05-10
HRP20170385T1 (hr) 2017-05-05
AR081754A1 (es) 2012-10-17
BR112012025203B1 (pt) 2019-11-26
JP2013523773A (ja) 2013-06-17
CN104757004A (zh) 2015-07-08
KR20130025396A (ko) 2013-03-11
RU2633751C1 (ru) 2017-10-17
CN104757004B (zh) 2017-10-13
NZ602721A (en) 2014-08-29
IL222063A (en) 2016-12-29
JP6060360B2 (ja) 2017-01-18
CA2793880A1 (en) 2011-10-06
EP3175711B1 (en) 2020-09-16
ZA201406719B (en) 2016-06-29
DK3175711T3 (da) 2020-09-28
PT3175711T (pt) 2020-11-23
CY1118622T1 (el) 2017-07-12
MX339968B (es) 2016-06-20
PL402539A1 (pl) 2013-09-30
JP6272977B2 (ja) 2018-01-31
US20160220566A1 (en) 2016-08-04
CN102869253A (zh) 2013-01-09
WO2011123773A1 (en) 2011-10-06
SI3175711T1 (sl) 2021-01-29
US9173403B2 (en) 2015-11-03
AU2011234984A1 (en) 2012-10-25
TWI670011B (zh) 2019-09-01
PL226804B1 (pl) 2017-09-29
CY1123668T1 (el) 2022-03-24
AU2011234984B2 (en) 2015-03-26
ZA201207073B (en) 2014-12-23
TW201138629A (en) 2011-11-16
RS55655B1 (sr) 2017-06-30
HUE052270T2 (hu) 2021-04-28
CR20120483A (es) 2013-01-11
ES2843631T3 (es) 2021-07-19
IL249141A0 (en) 2017-01-31
SI2552201T1 (sl) 2017-02-28
CN102869253B (zh) 2015-08-19
TW201639456A (zh) 2016-11-16
HRP20201765T1 (hr) 2020-12-25
UA108641C2 (uk) 2015-05-25
EP2552201B1 (en) 2016-12-14
RS61147B1 (sr) 2020-12-31
CL2012002764A1 (es) 2013-01-25
KR101936557B1 (ko) 2019-01-08
EP3175711A1 (en) 2017-06-07
IL249141B (en) 2019-03-31
EA022068B1 (ru) 2015-10-30
ES2619255T3 (es) 2017-06-23
LT3175711T (lt) 2020-11-25
US9770449B2 (en) 2017-09-26
LT2552201T (lt) 2017-03-10
NZ714074A (en) 2017-05-26
AR122601A2 (es) 2022-09-21
HUE031537T2 (en) 2017-07-28
AP2014008017A0 (en) 2014-10-31
PL2552201T3 (pl) 2017-06-30
EP2552201A1 (en) 2013-02-06
KR101841302B1 (ko) 2018-03-22
NZ628874A (en) 2015-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI574623B (zh) 包含多種活性劑之殺寄生蟲組合物及其方法與用途
US20230087923A1 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
TWI505777B (zh) 含芳基吡唑及/或甲脒之組合物,其方法及用途
EP3211998B1 (en) Parasiticidal composition comprising fipronil
US9125407B2 (en) Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof
AU2015202084B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2016247183B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof