ES2619255T3 - Composiciones antiparasitarias que comprenden múltiples agentes activos, procedimientos y utilizaciones de las mismas - Google Patents

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arylalkyl
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Jr. Joseph K. Rosentel
Monica Tejwani
Arima Das-Nandy
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Abstract

Composición veterinaria tópica en forma de una solución spot-on, en la que dicha composición es para tratar o prevenir una infección o infestación parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composición: (a) una combinación de al menos un agente activo de 1-arilpirazol de fórmula (I),**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, R3, R8, formilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(>=NOH)NH2, - C(>=NNH2)R9, o -C(S)NH2; R2 es R8, halógeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mR11; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, OH, OR8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, -N>=C(R9)(R14), - N>=C(R10)-Z-(R9), -N>=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)>=NR9, -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)arilo, - N(R11)C(O)heteroarilo o -N(R11)C(O)OR10; R4, R5 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 o SF5; X es un átomo de nitrógeno o C-R13; Z es O, S(O)m, o NR9 R8 es alquilo o haloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R10 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o -C(O)R8; R11 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo; R12 es alquilo o haloalquilo; R13 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R15 es hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, ariloxi o arilalcoxi; en la que dichos grupos alquilo, haloalquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, haloalquilo, arilo, halógeno, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, o -S(O)mR11 m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; al menos un agente activo de lactona macrocíclica que es una avermectina o una milbemicina; al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos seleccionado entre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurón, lufenurón, y novalurón; y al menos un agente activo antihelmíntico seleccionado entre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo, y un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino; (b) un portador farmacéuticamente aceptable que comprende glicerol formal y dimetil isosorbida; y (c) opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones antiparasitarias que comprenden multiples agentes activos, procedimientos y utilizaciones de las mismas
CAMPO DE LA INVENClON
[0001] La presente invencion proporciona composiciones veterinarias que comprenden al menos un agente activo de 1 -arilpirazol, al menos un agente activo de lactona macroclclica, al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos (IGR), y al menos un agente activo antihelmlntico para el control de ectoparasites y endoparasitos en animales; el uso de estas composiciones contra ectoparasites y endoparasitos, y procedimientos para la prevencion o el tratamiento de infecciones parasitarias e infestaciones en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
[0002] Los animales, tales como mamlferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parasitos. Estos parasitos pueden ser ectoparasites, tales como insectos, y endoparasitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domesticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con una o mas de los siguientes ectoparasites:
- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp, tal como Ctenocephalides felis y similares),
- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares),
- acaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares),
- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares),
- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares) y
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).
[0003] Las pulgas son un problema particular porque no solo afectan negativamente a la salud del animal o humano, sino que tambien causan una gran cantidad de estres psicologico. Por otra parte, las pulgas tambien son vectores de agentes patogenos en animales y humanos, tal como la tenia del perro (Dipylidium caninum).
[0004] De manera similar, las garrapatas tambien son perjudiciales para la salud flsica y psicologica del animal o humano. Sin embargo, el problema mas grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patogenos en seres humanos y animales. Las principales enfermedades que son causadas por las garrapatas incluyen la borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (tambien conocida como fiebre maculosa de las Montanas Rocosas). Las garrapatas tambien liberan toxinas que causan inflamacion o paralisis en el huesped. En ocasiones, estas toxinas son mortales para el huesped.
[0005] Del mismo modo, los animales de granja tambien son susceptibles a infestaciones de parasitos. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por un gran numero de parasitos. Un parasito que es muy frecuente entre los animales de granja es la garrapata del genero Boophilus, especialmente los de la especie microplus (garrapata del ganado), decoloratus y annulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente diflciles de controlar debido a que viven en el pasto donde pastan los animales de granja.
[0006] Los animales y los seres humanos tambien sufren de infecciones endoparasitical incluyendo, por ejemplo, la helmintiasis que con mayor frecuencia es causada por un grupo de gusanos parasitos clasificados como cestodos (tenia), nematodos (gusanos redondos) y trematodos (gusano plano). Estos parasitos afectan negativamente a la nutricion del animal y causan graves perdidas economicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, as! como afectan a los animales domesticos y aves de corral. Otros parasitos que se producen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parasitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y organos, tales como gusanos filariales y las etapas extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella
[0007] Los 1 -aril-pirazoles como una clase de productos qulmicos son bien conocidos en la tecnica, y se ha encontrado que ciertos compuestos de esta clase son potentemente activos contra una amplia gama de plagas y parasitos que son daninos para los animales y las plantas. Por ejemplo, se conoce en la tecnica que los derivados de 1 -arilpirazol previenen, tratan o controlan infestaciones de ectoparasites en mamlferos, tales como gatos, perros y ganado. Ciertos 1 -aril-pirazoles y su uso contra las plagas se describen en las publicaciones de patente de Estados Unidos N° US2005/0182048; US2006/0135778; US2008/0132487; US2008/0031902; patentes de Estados Unidos Nos. 4.963.575; 5.122.530; 5.232.940; 5.236.938; 5.246.255; 5.547.974; 5.567.429; 5.576.429; 5.608.077; 5.714.191; 5.814.652; 5.885.607; 5.567.429; 5.817.688; 5.885.607; 5.916.618; 5.922.885; 5.994.386; 6.001.384; 6.010.710; 6.057.355; 6.069.157; 6.083.519; 6.090.751; 6.096.329; 6.124.339; 6.180.798; 6.335.357; 6.350.771; 6.372.774; 6.395.906; 6.413.542; 6.685.954; y 7.468.381. Vease tambien: EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, y EP 0 948 485, todos los cuales se incorporan aqul por referencia en su totalidad.
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[0008] Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, el 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, o fipronil, es particularmente eficaz contra las plagas, incluyendo las pulgas y garrapatas.
[0009] Estos compuestos se describen como poseedores de actividad contra un gran numero de parasitos, incluyendo insectos y acaros en campos tan variados como la agricultura, la salud publica y la medicina veterinaria. La ensenanza general de estos documentos indica que estos compuestos activos se pueden administrar por diferentes vlas: oral, parenteral, percutanea y topica. La administracion topica comprende, en particular, las soluciones de la piel (pour-on o spot-on), aerosoles, pociones, banos, duchas, chorros, polvos, grasas, champus, cremas, etc. Las soluciones de la piel de tipo pour-on pueden disenarse para la administracion percutanea.
[0010] Otros compuestos que son conocidos en la tecnica para prevenir, tratar o controlar infestaciones de endoparasitos y ectoparasitos incluyen derivados de milbemicina o avermectina, que son compuestos naturales o semisinteticos que contienen un anillo macroclclico de 16 miembros. La serie de compuestos de avermectina y milbemicina son agentes antihelmlnticos y antiparasitarios potentes contra una amplia gama de parasitos internos y externos. Las avermectinas de productos naturales se dan a conocer en la patente US 4.310.519 de Albers- Schonberg, et al., y los compuestos de 22,23-dihidro-avermectina estan descritos en Chabala, et al., patente de Estados Unidos 4.199.569. Para una descripcion general de las avermectinas, que incluyen una descripcion de sus usos en humanos y animales, vease "Ivermectin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989). Las milbemicinas naturales se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos No. 3.950.360.
[0011] El documento US 20081031902 describe ciertos compuestos de 1 -arilpirazol que estan sustituidos en la posicion 5 del anillo de pirazol con grupos alquilo o haloalquilo C1-C4. Tambien se encontro que estos compuestos eran particularmente eficaces contra pulgas y garrapatas.
[0012] Las patentes de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954 describen combinaciones sinergicas de compuestos de 1 -arilpirazol y un agente actio regulador del crecimiento de insectos (IGR), tal como (S)-metopreno, que son altamente eficaces contra ectoparasitos.
[0013] Otros agentes farmaceuticos o terapeuticos son los conocidos en la tecnica para tratar una infeccion parasitaria causada por nematodos y trematodos. Con el fin de tratar las infecciones por cestodos (y trematodos) en animales de sangre caliente, se conoce la administracion de derivados de 2-acil-4-oxo-pirazino-isoquinolina al animal (vease, por ejemplo, US 4.001.441).
[0014] Un compuesto de esta clase que se utiliza a menudo para tratar las infecciones por cestodos y nematodos es el praziquantel, que tiene la siguiente estructura:
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[0015] El praziquantel se puede utilizar en el tratamiento de infecciones de endoparasitos, incluyendo infecciones por trematodos hepaticos o Schistosoma. El praziquantel actua causando severos espasmos y paralisis de los musculos del gusano.
[0016] Las patentes de Estados Unidos N° 6.482.425; 6.426.333; 6.962.713 y 6.998.131 describen composiciones que comprenden combinaciones de compuestos de arilpirazol y agentes activos de lactona macroclclica que son eficaces contra ectoparasitos y endoparasitos.
[0017] El documento WO 2010109214 describe un antiparasitario topico que comprende (i) un fenil pirazol y/o un neonicotinoide (ii) una lactona macroclclica y/o un derivado de aminoacetonitrilo, (iii) un regulador del crecimiento de insectos y (iv) un derivado de 2-acil-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-4H-pirazino[2,1a]isoquinolina.
[0018] El documento US 20040167175 describe un procedimiento para prevenir o interrumpir la transmision de enfermedades transmitidas por mosquitos y artropodos que comprende la aplicacion de una formulacion que comprende al menos un 1-N-arilpirazol.
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[0019] El documento WO2004016252 describe formulaciones veterinarias masticables.
[0020] El documento US 2004198676 describe formulaciones veterinarias topicas que se utilizan en el tratamiento, control y prevention de las infecciones de endoparasitos y ectoparasites en animales de sangre caliente o aves, que comprenden al menos un compuesto antihelmlntico macrolido y un segundo agente antihelmlntico.
[0021] A pesar de las composiciones que comprenden agentes activos de arilpirazol solos o en combination con otros agentes activos descritos en los documentos antes mencionados, hay una necesidad de composiciones veterinarias y procedimientos con una mayor eficacia y espectro de cobertura para proteger a los animales contra los endoparasitos y ectoparasites.
[0022] La cita o identification de cualquier documento en esta solicitud no es una admision de que dicho documento esta disponible como tecnica anterior a la presente invention.
DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
[0023] La presente invencion proporciona una composition veterinaria topica en forma de una solution spot-on, en la que dicha composicion es para tratar o prevenir una infection o infestation parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composicion:
(a) una combinacion de al menos un agente activo de 1 -arilpirazol de formula (I),
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en la que:
R1 es hidrogeno, ciano, nitro, halogeno, R3, Rs, formilo, -C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2) R9, o -C(S)NH2;
R2 es Rs, halogeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRn;
R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, OH, ORs, S(O)mRn, -C(O)Rs, -C(O)ORs, NR9R10, -N=C(R9)(R14), - N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(Rs)-C(R10)=NR9, -N(Rn)C(O)CR15R10R11, -N(Rn)C(O)arilo, -
N(R11)C(O)heteroarilo o -N(R11)C(O)OR10;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
R6 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 o SF5;
X es un atomo de nitrogeno o C-R13;
Z es O, S(O)m, o NR9 Rs es alquilo o haloalquilo;
R9 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;
R10 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o -C(O)Rs;
R11 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo;
R12 es alquilo o haloalquilo;
R13 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R15 es hidrogeno, halogeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, ariloxi o arilalcoxi;
en la que dichos grupos alquilo, haloalquilo o alcoxi estan opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de alquilo, haloalquilo, arilo, halogeno, C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, o -S(O)mRn m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; o
una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos;
al menos un agente activo de lactona macroclclica que es una avermectina o una milbemicina;
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al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos seleccionado entre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, y novaluron;
y al menos un agente activo antihelmlntico seleccionado entre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo, y un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino;
(b) un portador farmaceuticamente aceptable que comprende glicerol formal y dimetil isosorbida; y
(c) opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion; usos o usos veterinarios de los mismos para el tratamiento o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de los animales (ya sea salvajes o domesticados), incluyendo ganado y animales de companla, tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado bovino, con el objetivo de liberar a estos huespedes de parasitos comunmente encontrados por estos animales. La composicion veterinaria topica de la invencion esta ventajosamente en forma de una formulacion spot-on para la aplicacion en areas localizadas en el animal a tratar.
[0024] Sorprendentemente, se ha encontrado que las composiciones de la invencion y formulaciones descritos en este documento muestran una eficacia de amplio espectro superior contra endoparasitos y ectoparasitos nocivos con una larga duracion en comparacion con las composiciones conocidas en la tecnica.
[0025] En una realizacion, la presente invencion proporciona composiciones veterinarias topicas que comprenden cantidades eficaces de al menos un 1-arilpirazol de formula (I) o formula (IA) a continuacion, en las que las variables X, Ri, Ri, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R6a, R7, y Ri3a son como se definen en el presente documento, en combinacion con al menos un agente activo IGR, al menos un agente activo de lactona macroclclica y al menos un agente activo antihelmlntico y un portador llquido farmaceutica o veterinariamente aceptable, tal como se define anteriormente.
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[0026] En algunas realizaciones preferidas, las composiciones veterinarias topicas comprenden fipronil. El agente activo de lactona macroclclica es un agente activo de avermectina o milbemicina incluyendo, pero no limitado a, eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina o moxidectina.
[0027] Las composiciones de la presente invencion comprenden los agentes activos IGR (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron. Las composiciones comprenden ademas al menos uno de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo, o un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino.
[0028] Es un objetivo de la invencion no abarcar dentro de la invencion cualquier producto, proceso de fabricacion del producto, o procedimiento de utilizacion del producto conocidos anteriormente, de manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen la renuncia de cualquier producto, proceso o procedimiento conocidos previamente. Cabe indicar ademas que la invencion no tiene la intencion de abarcar dentro del alcance de la invencion cualquier compuesto, producto, proceso de fabricacion del producto o procedimiento de utilizacion del producto, que no cumpla con los requisitos de descripcion escrita y capacidad de realizacion de la USPTO (35 U.S.C. 112, parrafo primero) o la OEP (artlculo 83 del CPE), de manera que los solicitantes se reservan el derecho y por la presente describen la renuncia a cualquier producto, proceso de fabricacion del producto o procedimiento de utilizacion del producto descritos previamente.
[0029] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y estan abarcadas por la misma.
DESCRIPCION DETALLADA
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[0030] La presente invencion proporciona composiciones nuevas e inventivas tal como se definen en las reivindicaciones.
[0031] Las composiciones estan en una forma que es adecuada para la administration topica, mas particularmente, formulaciones spot-on que se aplican a un area localizada en un animal. Estas formulaciones proporcionan una protection sorprendentemente eficaz de los animales contra ectoparasitos y endoparasitos durante un perlodo prolongado de tiempo.
[0032] Las composiciones de la invencion comprenden al menos un compuesto de avermectina o milbemicina. En otra realization, dicho al menos un compuesto de avermectina o milbemicina incluido en las composiciones es abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina o nemadectina.
[0033] Tambien se proporcionan usos para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de animales, que comprende administrar una cantidad eficaz de una formulation de la invencion al animal.
[0034] La invencion incluye al menos las siguientes caracterlsticas:
(a) La invencion proporciona nuevas composiciones tal como se definen en el presente documento que muestran una actividad superior contra parasitos de animales.
[0035] En esta description y en las reivindicaciones, los terminos tales como "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos y pueden significar "incluye", "que incluye”, y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" as! mismo tienen el significado atribuido en la ley de patentes de Estados Unidos y el termino es abierto, permitiendo la presencia de mas de lo que se indica siempre que las caracterlsticas basicas o novedosas de lo que se indica no se cambie por la presencia de mas de lo que se indica, sino que excluye realizaciones de la tecnica anterior.
[0036] Tambien se observa que en esta descripcion y en las reivindicaciones y/o parrafos, los compuestos de la invencion pretenden incluir todos los estereoisomeros y formas cristalinas (que incluye las formas hidratadas, formas polimorficas y formas amorfas con hasta 15% en peso de la estructura cristalina) de los mismos.
Definiciones
[0037] Los terminos utilizados en este documento tienen su significado habitual en la tecnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos organicos mencionados en las definiciones de las variables de la formula (I) o (IA) son, como el termino halogeno, terminos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el numero posible de atomos de carbono en el grupo.
[0038] El termino "animal" se utiliza en el presente documento para incluir todos los mamlferos, aves y peces e incluyen tambien todos los animales vertebrados, incluyendo los seres humanos. Los animales incluyen, pero no se limitan a, seres humanos, gatos, perros, ganado vacuno, pollos, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. Tambien incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo las etapas embrionaria y fetal.
[0039] El termino "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, clclicos, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 20 atomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluiran grupo alquilo C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 o C1-C4. Ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen, pero sin limitation, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3- metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2- metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isomeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1 -dimetiletilo.
[0040] Los grupos alquilo clclicos, que estan abarcados por alquilo, incluyen aquellos con 3 a 10 atomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o multiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo clclicos C4-C7 o C3-C4. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
[0041] Los grupos alquilo descritos en este documento puede estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, acido sulfonico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamollo, ester, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioester, tioeter, haluro de acido, anhldrido, oxima, hidracina, carbamato, acido fosfonico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biologica de los compuestos de la invencion, ya sea sin proteccion, o protegido segun sea
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necesario, tal como se conoce para los expertos en la tecnica, por ejemplo, tal como se ensena en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edicion, 1999, que se incorpora por referencia.
[0042] El termino "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble
enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C20. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-C12, C2-C10, Ci-Cs, C2-C6 o C2-C4. En una realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es 1-3, en otra realizacion de alquenilo, el numero de dobles enlaces es uno o dos. Otros rangos de dobles enlaces carbono-carbono y numeros de carbono tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del resto alquenilo en la molecula. Los grupos "alquenilo C2-C10" pueden incluir mas de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1- butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1- pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1 -metil-2- butenilo, 2- metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2- propenilo, 1,2-dimetil-1 -propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1- metil-2-pentenilo, 2-metil-2- pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3- pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4- metil-4-pentenilo, 1, 1 -dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-
dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-
dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 - butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1,2-trimetil-2- propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
[0043] "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo clclicos monovalentes de 4 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 5 a S atomos de carbono, que tienen anillos condensados individuales o multiples, cuyos anillos condensados pueden ser o no cicloalquenilo, siempre que el punto de union sea un atomo de anillo de cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopenten-4-ilo, cicloocten-5-ilo y similares. Los grupos alquenilo y cicloalquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes tal como se describe para alquilo anteriormente.
[0044] "Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es 1-3; en otra realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C20. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2- C6 o C2-C4. Otros rangos de enlaces triples carbono-carbono y el numero de carbonos tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del resto alquenilo en la molecula. Por ejemplo, el termino "alquinilo C2-C10" tal como se utiliza en este documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n- but-1 -in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4- ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1 -in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n- pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3- metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1 -in-4-ilo, n-hex-1- in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex 1 -in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2- in-4-ilo, n-hex-2- in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1 -in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1- in-4-ilo, 3-metilpent-1 -in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.
[0045] El termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno. Por ejemplo haloalquilo C1-C4 incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-trichloroetilo, pentafluoroetilo y similares.
[0046] El termino "fluoroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alquilo en el que uno o mas de los atomos de hidrogeno se sustituyen por atomos de fluor, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo o pentafluoroetilo.
[0047] El termino "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
[0048] El termino "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
[0049] "Alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los terminos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi," y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halocicloalquilo-O-, y
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halocicloalquenilo-O-, respectivamente, en los que alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definen anteriormente. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1, 1 -dimetilpropoxi, 1,2- dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1 -etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4- metilpentoxi, 1, 1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3- dimetilbutoxi, 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1-metilpropoxi, 1 -etil-2- metilpropoxi y similares.
[0050] "Arilo" se refiere a un grupo carboclclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un
solo anillo o multiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y fenilciclopropilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas restos seleccionados entre halogeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo,
haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilo-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o trialquilsililo.
[0051] El termino "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que esta unido al compuesto parental a traves de un puente de alquileno dirradical, (-CH2-)n, donde n es 1 a 12 y donde "arilo" es como se define anteriormente.
[0052] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromatico monovalente de 1 a 15 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 atomos de carbono, que tiene uno o mas heteroatomos de oxlgeno, nitrogeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroatomos, o de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o multiples anillos condensados, siempre que el punto de union sea a traves de un atomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o mas restos como se describe para arilo anteriormente.
[0053] "Heterociclilo", "heteroclclico" o "heterociclo" se refieren a grupos clclicos totalmente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas anulares monoclclico de 3 a 7 miembros o monoclclico de 4 a 7 miembros; biclclico de 7 a 11 o triclclico de 10 a 15 miembros, que tienen uno o mas heteroatomos de oxlgeno, azufre o nitrogeno en el anillo, preferiblemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heteroclclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede estar no sustituido o sustituido por uno o mas restos tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.
[0054] Los ejemplos de grupos heteroclclicos monoclclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo , tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4- piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
[0055] Los ejemplos de grupos heteroclclicos biclclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4 dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
[0056] Los ejemplos de grupos heteroclclicos triclclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, y similares.
[0057] Alcoxicarbonilo se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en el que alcoxi es como se define anteriormente;
[0058] Halogeno significa los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo. La designacion de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el termino haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitucion hasta una sustitucion perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2O), diclorometilo (-CHCh), triclorometilo (-CCb)).
Estereoisomeros y formas polimorficas
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[0059] Se entendera por los expertos en la tecnica que ciertos compuestos dentro de las composiciones de la invencion pueden existir y aislarse como formas opticamente activas y racemicas. Los compuestos que tienen uno o mas centros quirales, incluyendo en un atomo de azufre, pueden estar presentes como enantiomeros o diastereomeros individuales o como mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros. Por ejemplo, es bien sabido en la tecnica que los compuestos de sulfoxido pueden ser opticamente activos y pueden existir como enantiomeros individuales o mezclas racemicas. Ademas, los compuestos dentro de las composiciones de la invencion pueden incluir uno o mas centros quirales, lo que resulta en un numero teorico de isomeros opticamente activos. Cuando los compuestos dentro de las composiciones de la invencion incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isomeros opticos. La presente invencion abarca los enantiomeros o diastereomeros especlficos de cada compuesto, as! como mezclas de diferentes enantiomeros y/o diastereoisomeros de los compuestos de la invencion que poseen las propiedades utiles descritas en este documento. Las formas opticamente activas se pueden preparar mediante, por ejemplo, la separacion de las formas racemicas mediante tecnicas de cristalizacion selectiva, mediante slntesis a partir de precursores opticamente activos, mediante slntesis quiral, mediante separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral o mediante separacion enzimatica.
[0060] Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invencion tambien pueden estar presentes en diferentes formas solidas, tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un solido amorfo. La presente invencion abarca diferentes formas cristalinas, as! como formas amorfas de los compuestos de la invencion.
[0061] Ademas, los compuestos dentro de las composiciones de la presente invencion pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una cierta cantidad estequiometrica de agua o un disolvente esta asociada con la molecula en la forma cristalina. Las composiciones de la presente invencion puedne incluir hidratos y solvatos de los agentes activos.
Sales
[0062] Tambien se contemplan dentro del alcance de la invencion sales de acido o base, cuando sea aplicable, de los compuestos de la invencion proporcionados en el presente documento.
[0063] El termino "acido" contempla todos los acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales, tales como hidracidos halogenados, tales como acidos bromhldrico y clorhldrico, acidos sulfuricos, acidos fosforicos y acidos nltricos. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxllicos alifaticos, aliclclicos y aromaticos farmaceuticamente aceptables, acidos dicarboxllicos acidos tricarboxllicos y acidos grasos. En una realizacion de los acidos, los acidos carboxllicos alifaticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno o por grupos hidroxilo, o acidos carboxllicos aromaticos C6-C12. Los ejemplos de dichos acidos son acido carbonico, acido formico, acido fumarico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, acidos a-hidroxiacidos, tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico, y acido salicllico. Los ejemplos de acidos dicarboxllicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succlnico, acido tartarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxllico es el acido cltrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxllicos, alifaticos o aromaticos, saturados o insaturados, farmaceutica o veterinariamente aceptables que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido butlrico, acido isobutlrico, acido sec-butlrico, acido laurico, acido palmltico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, y acido fenilesterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glicoheptonico, y acido lactobionico.
[0064] El termino "base" contempla todas las bases inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos. Las sales formadas con tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y de metales alcalinoterreos, que incluyen, pero no limitados a, sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases organicas incluyen las sales de aminas de hidrocarburos y heteroclclicas habituales, que incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH4+), las sales de alquilamonio y dialquilamonio, y sales de aminas clclicas, tales como las sales de morfolina y piperidina.
[0065] Los 1 -aril-pirazoles como una clase de productos qulmicos son bien conocidos en la tecnica, y se ha encontrado que ciertos compuestos de esta clase son potentemente activos contra una amplia gama de plagas y parasitos que son daninos para los animales y las plantas. Por ejemplo, los derivados de 1-arilpirazol se conocen en la tecnica para prevenir, tratar o controlar infestaciones de ectoparasitos en mamlferos, tales como gatos, perros y ganado. Ciertos 1 -aril-pirazoles y su uso contra las plagas se describen en las publicaciones de patente de Estados Unidos N° US2008/0132487 y US 2008/0031902; patentes de Estados Unidos N° 4.963.575; 5.122.530; 5.232.940; 5.236.938; 5.246.255; 5.547.974; 5.567.429; 5.576.429; 5.608.077; 5.714.191; 5.814.652; 5.885.607; 5.567.429; 5.817.688; 5.885.607; 5.916.618; 5.922.885; 5.994.386; 6.001.384; 6.010.710; 6.057.355; 6.069.157; 6.083.519; 6.090.751; 6.096.329; 6.124.339; 6.180.798; 6.335.357; 6.350.771; 6.372.774; 6.395.906; 6.413.542; 6.685.954; y 7.468.381, 7.517.877, y 7.514.561; y las publicaciones de patentes europeas Nos. EP 0 234 119, EP 0 295 117, Ep 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, y EP 0 948 485.
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[0066] Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, el 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol, o fipronil, es particularmente eficaz contra las plagas, incluyendo las pulgas y garrapatas.
[0067] La presente invention proporciona composiciones que comprenden al menos un compuesto de 1 -arilpi razol de formula (I):
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en la que:
R1 es hidrogeno, ciano, nitro, halogeno, R3, Rs, formilo, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NRgR10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2) R9, o -C(S)NH2;
R2 es Rs, halogeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRn;
R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, OH, ORs, S(O)mRn, -C(O)Rs, -C(O)ORs, NR9R10, -N=C(R9)(R14), - N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(Rs)-C(R10)=NR9, -N(Rn)C(O)CR15R10Rn, -N(Rn)C(O)arilo, -
N(R11)C(O)heteroarilo o -N(R11)C(O)OR10;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
R6 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 o SF5;
X es un atomo de nitrogeno o C-R13;
Z es O, S(O)m, o NR9 R8 es alquilo o haloalquilo;
R9 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;
R10 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o -C(O)Rs;
R11 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo;
R12 es alquilo o haloalquilo;
R13 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R15 es hidrogeno, halogeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, ariloxi o arilalcoxi;
en la que dichos grupos alquilo, haloalquilo o alcoxi estan opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de alquilo, haloalquilo, arilo, halogeno, C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, o -S(O)mRn m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; o
una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos;
en combination con al menos un agente activo de lactona macroclclica, al menos un compuesto IGR y al menos un agente activo antihelmlntico o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
[0068] En una realization, la invencion proporciona una composition que comprende un 1 -arilpirazol de formula (I) en la que R1 es ciano, -C(O)Rs, -C(O)oRs, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=nNh2)R9, o -C(S)Nh2, y todas las otras variables son como se definen anteriormente.
[0069] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un 1 -arilpirazol de formula (I) en la que R3 es alquilo o haloalquilo.
[0070] En una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un 1 -arilpirazol de formula (I) en la que:
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Ri es ciano, -C(0)Rb, -C(O)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, o -C(S)NH2; y R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii.
[0071] En otra realizacion, la invencion proporciona una composition que comprende un 1-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(0)NR9Ri0, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, o -C(S)NH2;
R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii; y R3 es alquilo, haloalquilo o NR9Ri0.
[0072] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii; y
R3 es -N=C(R9)(Ri4), -N=C(Ri0)-Z-(R9), -N=C(Ri0)-NR9Ri0, -N(R8)-C(Ri0)=NR9.
[0073] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpi razol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii; y
R3 es -N(Rii)C(O)CRi5Ri0Rii, -N(Rii)C(O)arilo, -N(Rii)C(O)heteroarilo o -N(Rii)C(O)ORi0.
[0074] En aun otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii;
R3 es alquilo, haloalquilo o NR9Ri0;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno; y X es C-Ri3.
[0075] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRii;
R3 es alquilo Ci-C4 o haloalquilo Ci-C4;
R6 es halogeno, haloalquilo o SF5; y X es C-Ri3.
[0076] En una realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -S(O)mRii;
R3 es alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, o NR9Ri0;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno;
R6 es halogeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4 o SF5;
X es C-Ri3; y
Ri3 es halogeno o haloalquilo Ci-C4.
[0077] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -S(O)mRii;
R3 es —NH2;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno;
R6 es alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, o SF5;
X es C-Ri3; y
Ri3 es hidrogeno o halogeno.
[0078] En otra realizacion mas de la composicion, se proporciona un i-arilpirazol de formula (I) en la que:
Ri es ciano;
R2 es -S(O)mRii;
R3 es metilo, etilo, propilo, o haloalquilo Ci-C4;
R4 es halogeno;
R5 y R7 son hidrogeno;
R6 es haloalquilo Ci-C4;
X es C-Ri3;
Rii es —CF3, -CClF2, o CFCl2; y
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R13 es halogeno.
[0079] En aun otra realizacion, la invention proporciona una composition que comprende un 1-arilpirazol de formula (I) en la que:
R1 es ciano;
R2 es -S(O)mRn;
R3 es metilo o etilo;
R4 es cloro o fluoro;
R5 y R7 son hidrogeno;
R6 es -CF3;
X es C-R13;
R11 es -CFCl2 o CF3; y R13 es cloro o fluoro.
[0080] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un 1 -arilalquilo o 5- haloalquilpirazol de formula (IA) a continuation:
imagen5
o una sal del mismo, en la que:
R2a es -S(O)mR11a;
R3a es metilo, etilo o haloalquilo C1-C4;
R4a es halogeno;
R6a es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4;
R13a es halogeno;
R11a es haloalquilo C1-C4; y
m es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo; en combination con al menos un agente activo de lactona macroclclica, al menos un compuesto IGR, y al menos un compuesto antihelmlntico, o sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0081] Los compuestos de formula (IA), as! como procedimientos para la preparation de estos compuestos, se describen en US 2008/0031902 A1 y la patente de Estados Unidos No. 7.759.381 de Lee et al., que se incorporan en este documento por referencia en su totalidad.
[0082] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de 1 -aril-5- alquil-pirazol de formula (IA) en la que:
R2a es -S(O)mR11a;
R3a es metilo, o etilo;
R4a es halogeno;
R6a es haloalquilo C1-C4;
R13a es halogeno;
Rua es —CF3, -CClF2, o —CFCL; y m es 0, 1 o 2.
[0083] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de 1 -aril-5- alquil-pirazol de formula (IA) en la que:
R2a es -S(O)mR11a;
R3a es metilo, o etilo;
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R4a es halogeno;
R6a es haloalquilo C1-C4;
R13a es halogeno;
Riia es —CF3, -CClF2, o -CFCl2; y m es 0, 1 o 2.
[0084] En aun otra realizacion de la invencion, se proporciona una composicion que comprende un compuesto de 1- aril-5-alquil-pirazol de formula (IA) en la que:
R2a es -S(O)mR11a;
R3a es metilo;
R4a es -Cl;
R6a es —CF3;
R13a es -F;
Rua es -CFCl2 o CF3; y m es 0, 1 o 2.
[0085] En una realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones para el tratamiento o prevencion de una infeccion o infestacion parasitaria en un animal que comprende al menos un compuesto de 1 -arilpirazol, al menos un agente activo de lactona macroclclica, al menos un IGR, y al menos un compuesto antihelmlntico junto con un portador farmaceuticamente aceptable, como se definio anteriormente, en las que el compuesto de 1 -arilpirazol es 1- [2,6-dicloro-4-trifluorometil fenil]-3-ciano-4-trifluorometilsulfinilo-5-amino pirazol, que tambien se conoce como fipronil.
[0086] Los compuestos de lactona macroclclica tambien son bien conocidos en la tecnica y se pueden obtener comercialmente o por medio de tecnicas de slntesis conocidas. Para las avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la publicacion "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., “Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy”, 2002, por J Vercruysse y RS Rew publicado por CABI Publishing o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins structure determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para la doramectina, puede consultarse "veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, julio de 1993, 5 a 15. Para milbemicinas, se puede hacer referencia, entre otros, a Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, H. Mrozik et al., 1983, Synthesis of Milbemicyns from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5.336, patente de Estados Unidos N° 4.134.973 y EP 0 677 054.
[0087] Las lactonas macroclclicas son productos naturales o derivados semi-sinteticos de los mismos. Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas estan estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macroclclica de 16 miembros; las milbemicinas carecen del resto glucosldico de las avermectinas. Los productos naturales de avermectinas se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 de Albers-Schonberg y col., y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se describen en Chabala y col., patente de Estados Unidos n° 4.199.569. Tambien se hace mencion a Kitano, patente de Estados Unidos n° 4.468.390, Beuvry y col., patente de Estados Unidos n° 5.824.653, EP 0 007 812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916, y la patente de Nueva Zelanda de Ancare n° 237 086, entre otras. Las milbemicinas que se producen naturalmente se describen en Aoki y col., patente de Estados Unidos n° 3.950.360, ademas de en las diversas referencias citadas en “The Merck Index” 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). La latidectina se describe en “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, Who Drug Information, vol. 17, n° 4, pag. 263- 286 (2003). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son muy conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 5.077.308, la patente de Estados Unidos n° 4.859.657, la patente de Estados Unidos n° 4.963.582, la patente de Estados Unidos n° 4.855.317, la patente de Estados Unidos n° 4.871.719, la patente de Estados Unidos n° 4.874.749, la patente de Estados Unidos n° 4.427.663, la patente de Estados Unidos n° 4.310.519, la patente de Estados Unidos n° 4.199.569, la patente de Estados Unidos n° 5.055.596, la patente de Estados Unidos n° 4.973.711, la patente de Estados Unidos n° 4.978.677, la patente de Estados Unidos n°. 4.920.148 y el documento EP 0 667 054.
[0088] Las composiciones de la invencion comprenden al menos un compuesto de 1 -arilpirazol en combinacion con al menos un compuesto avermectina o milbemicina, al menos un compuesto IGR y al menos un agente activo antihelmlntico, como se definen anteriormente. Los agentes activos de avermectina y milbemicina incluyen, pero no se limitan a, abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina, moxidectina o nemadectina, o mezclas de estos agentes activos .
[0089] La clase de los acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de los insectos (IGR) son bien conocidos en la tecnica y representan un amplio rango de diferentes clases qulmicas. Los compuestos IGR se incluyen ventajosamente en las composiciones de la invencion para proporcionar una eficacia superior frente a ectoparasitos. Todos estos compuestos actuan interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Por ejemplo, algunos compuestos IGR actuan bloqueando el desarrollo de etapas inmaduras (huevos y larvas) a etapas adultas, o mediante la inhibicion de la slntesis de quitina. Algunos compuestos en la clase IGR
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imitan las hormonas juveniles. Los reguladores del crecimiento de los insectos se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 3.748.356; patente de Estados Unidos N° 3.818.047; patente de Estados Unidos N° 4.225.598; patente de Estados Unidos N° 4.798.837; patente de Estados Unidos No. 4.751.225, EP 0 179 022 o UK 2 140 010, as! como la patente de Estados Unidos Nos. 6.096.329 y 6.685.954. Las composiciones de la invencion comprenden al menos un IGR seleccionado entre (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, y novaluron.
[0090] En algunas realizaciones preferidas, las composiciones de la invencion comprenden metopreno incluyendo (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina y lufenuron.
[0091] Se pueden usar varios tipos de agentes antihelmlnticos (ademas de uno o mas lactonas macroclclicas) en las composiciones de la invencion.
[0092] Las composiciones de la invencion incluyen tambien al menos un agente activo antihelmlntico seleccionado entre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo y un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino.
[0093] En aun otra realization, la invencion proporciona una composition que comprende al menos un 1 -arilpi razol de formula (I):
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en la que R1 es ciano;
R2 es -S(O)mRn;
R3 es NR9R10;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno;
R6 es haloalquilo C1-C4, o SF5;
X es C-R13;
R11 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
[0094] R13 es un halogeno; y R9 y R10 y m son como se definen anteriormente para la formula (I); en combination con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina, o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y al menos uno de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un amino acetonitrilo, tal como monepantel, o un compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b]pi ri di n-2-il)-2-ci ano-2- metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0095] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende al menos un 1-arilpirazol de formula (I):
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en la que Ri es ciano;
R2 es -S(O)mRii;
R3 es NR9R10;
R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno;
R6 es haloalquilo C1-C4, o SF5;
X es C-R13;
R11 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4.
[0096] R13 es halogeno; y R9 y R10 y m son como se definen anteriormente para la formula (I); en combinacion con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina, o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, o lufenuron; y al menos uno de febantel, levamisol, pirantel, o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0097] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un 1 -aril-alquilo o 5- haloalquilpirazol de formula (IA) a continuacion:
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o una sal del mismo, en la que:
R2a es -S(O)mRna;
R3a es metilo, etilo o haloalquilo C1-C4;
R4a es halogeno;
R6a es alquilo o haloalquilo C1-C4;
R13a es halogeno;
R11a es haloalquilo C1-C4; y
m es 0, 1 o 2; en combinacion con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina,
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milbemicina D, oxima de milbemicina, o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y al menos uno de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, amino acetonitrilo, tal como monepantel, compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6- bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida; en combination con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0098] En otra realization, la invention proporciona una composition que comprende un 1 -arilalquilo o 5- haloalquilpirazol de formula (IA) a continuation:
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una sal de los mismos, en la que:
R2a es -S(O)mRl1a;
R3a es metilo, o etilo;
R4a es halogeno;
R6a es haloalquilo C1-C4;
R13a es halogeno;
Rua es —CF3, -CClF2, o -CFCh; y
m es 0, 1 o 2; en combinacion con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, o lufenuron; y al menos uno de febantel, levamisol, pirantel, o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0099] En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende un 1 -arilalquilo o 5- haloalquilpirazol de formula (IA) a continuacion:
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o una sal de los mismos, en la que:
R2a es -S(O)mRl1a;
R3a es metilo;
R4a es -Cl;
R6a es —CF3;
Ri3a es -F;
Riia es -COF2 o CF3; y
m es 0, 1 o 2; en combinacion con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, o lufenuron; y al menos uno de febantel, levamisol, pirantel, o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0100] En una realizacion preferida, la invencion proporciona una composicion que comprende 5-amino-3-ciano-1-
(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) en combinacion con al menos uno de
eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y al menos uno de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, amino acetonitrilo como monepantel, compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)-2-ciano-2-metiletil]-4- trifluorometoxibenzamida; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0101] En otra realizacion preferida, la invencion proporciona una composicion que comprende 5-amino-3-ciano-1-
(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) en combinacion con al menos uno de
eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y al menos uno de albendazol, triclabendazol, levamisol, pirantel o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0102] En otra realizacion mas preferida, la invencion proporciona una formulacion que comprende 5-amino-3-ciano- 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) en combinacion con al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, lufenuron o novaluron; y al menos uno de levamisol, febantel, pirantel o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0103] En otra realizacion preferida, la invencion proporciona una composicion que comprende 5-amino-3-ciano-1-
(2,6-dicloro-4-trifiuorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) en combinacion con al menos uno de
eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; (S)-metopreno; y al menos uno de febantel, pirantel o praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0104] En aun otra realizacion preferida, la invencion proporciona una composicion que comprende 5-amino-3-ciano- 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol (fipronil) en combinacion con al menos uno de ivermectina, eprinomectina u oxima de milbemicina; (S)-metopreno; y praziquantel; en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable como se define anteriormente.
[0105] Se ha descubierto, sorprendentemente, que las composiciones de la invencion, que incluyen al menos cuatro agentes activos diferentes en un sistema portador que es compatible con cada agente activo, son estables y eficaces contra un amplio espectro de ectoparasitos y endoparasitos. Sera as! evidente para un experto en la tecnica que la combinacion de multiples agentes activos en una unica composicion sin afectar la estabilidad de los agentes activos durante el almacenamiento o la eficacia de cada agente activo despues de la administration es extremadamente diflcil e impredecible. Las cuatro clases de agentes activos incluidos en las composiciones de la invencion tienen estructuras sustancialmente diferentes y por lo tanto tienen diferentes requisitos de solubilidad y estabilidad. Esto presenta un problema significativo si se incluyen los multiples agentes activos en una unica formulacion, en particular en formulaciones que requieren que los cuatro agentes activos esten en solution, tal como en formulaciones spot-on o pour-on. La solubilidad, logP, peso molecular y otras caracterlsticas flsicas de cada agente activo en el sistema portador afecta a la capacidad para administrar el farmaco en el pelaje del animal o permear la piel, segun sea necesario. La identification de un sistema portador adecuado que solubilizara cada agente activo en una solucion estable, a la vez que es capaz de liberar los agentes activos a la region diana sobre el animal a la concentration requerida es una tarea muy diflcil y no es predecible o evidente.
[0106] Ademas, la identificacion de un sistema portador adecuado para producir una composicion estable que comprende cuatro clases diferentes de agentes activos es un reto y no es evidente.
[0107] Es bien conocido en la tecnica que es muy diflcil de formular agentes activos de lactona macroclclica junto con ciertos otros agentes activos debido a los diferentes requisitos del portador y la propension de las lactonas
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macrociclicas para degradarse en ciertos disolventes. Las avermectinas y las milbemicinas son poco solubles en agua y no son compatibles con condiciones acidas, mientras que algunos agentes antihelmlnticos, tal como levamisol, son mas solubles en agua y requieren pH acido para una estabilidad optima (vease el documento US 2006/0128641 A1). Por ejemplo, el documento WO 00/74489 describe composiciones llquidas que comprenden una lactona macroclclica y otro antihelmlntico (levamisol), donde la composition contiene fases separadas que contienen los diferentes agentes activos con el fin de cumplir los diversos requisitos de solubilidad y estabilidad de cada activo. La patente de Estados Unidos No. 6.489.303 de Jancys et al. describe que las mezclas de una lactona macroclclica y otro agente antihelmlntico insoluble daban lugar a un aumento de la velocidad de degradation del agente activo de lactona macroclclica, lo que requiere la adicion de un exceso de antioxidante para estabilizar la mezcla. Por lo tanto, la combination de cuatro agentes activos, incluyendo una lactona macroclclica, en una unica composicion llquida que es estable durante un perlodo prolongado de tiempo y eficaz contra un amplio espectro de ectoparasites y endoparasitos representa un logro significativo en el campo de la medicina veterinaria que no es predecible o evidente.
[0108] Las composiciones de la presente invention combinan agentes activos que son eficaces contra parasitos internos y externos. Por ejemplo, los 1-aril-pirazoles y compuestos IGR, tales como fipronil y metopreno, son activos contra las pulgas y garrapatas en el pelaje del animal donde las pulgas y garrapatas entran en contacto con los compuestos. Por el contrario, las lactonas macrociclicas y compuestos antihelminticos ejercen su actividad contra parasitos internos, tales como los gusanos parasitos, mediante la exposition sistemica. Debido a que el vehiculo portador en la composicion tiene un impacto crucial en la distribution de los agentes activos en el animal, es extremadamente problematico conseguir una formulation que comprenda una combinacion de agentes activos que requieran una exposicion sistemica o topica para lograr la eficacia deseada contra parpasitos internos y externos en un sistema portador liquido. Por lo tanto, las composiciones de la invencion, que en algunas realizaciones estan en forma de soluciones topicas en un portador homogeneo, son unicas en que logran una excelente eficacia de larga duration contra parasitos externos, tales como pulgas y garrapatas, mientras que al mismo tiempo controlan eficazmente parasitos internos, tales como Dirofilaria immitis (gusano del corazon), nematodos y otros gusanos parasitos. Las composiciones de la invencion sorprendentemente logran la distribucion requerida de una cantidad eficaz de cada agente activo diferente al sitio del animal necesario para lograr una eficacia excelente contra parasitos internos y externos daninos tal como se demuestra en los ejemplos. En particular, la excelente eficacia lograda contra Dirofilaria immitis (gusano del corazon), nematodos, incluyendo T. cati, tenias incluyendo D. caninum, y anquilostomas incluyendo A. tubaeforme simultaneamente con la eficacia de larga duracion lograda contra pulgas y garrapatas es notable y unica.
[0109] Es bien sabido que se requiere que los agentes activos de lactona macroclclica y agentes activos antihelminticos sean absorbidos en el torrente sanguineo para ser eficaz contra los parasitos internos. Como tal, las formulaciones dirigidas al tratamiento y control de endoparasitos normalmente contienen disolventes fuertes y/o agentes que mejoran la penetration que pueden alterar la funcion de barrera de la capa cornea para permitir el paso de los agentes activos en el torrente sanguineo. Los ejemplos de disolventes con esta propiedad incluyen dimetilsulfoxido y dimetil isosorbida, entre otros. Los potenciadores de la penetracion incluyen compuestos con un grupo de cabeza polar y cadenas largas de alquilo, tales como tensioactivos no ionicos, acido oleico, decil metil sulfoxido y Azone, entre otros.
[0110] Sin embargo, este estrategia no es adecuada para su uso con agentes activos, tales como 1 -arilpirazol o agentes activos IGR que deben estar presentes en concentraciones eficaces en la superficie (pelaje) del animal para ser eficaces contra ectoparasitos, tales como pulgas y garrapatas, ya que el paso excesivo de estos agentes activos a la corriente de sangre disminuiria la eficacia frente a los ectoparasitos que estan presentes en la superficie del animal. Ademas, es bien sabido que concentraciones elevadas de ciertos arilpirazoles en el torrente sanguineo pueden dar lugar a efectos adversos. Por lo tanto, no se esperaria que el uso de disolventes o potenciadores de la penetracion que son adecuados para la conduction de concentraciones suficientes de lactona macroclclica y agentes activos antihelminticos al torrente sanguineo mediante la alteration de la funcion de barrera de la capa cornea fuera adecuado para formulaciones que comprenden agentes activos que se requiere que se mantengan en la superficie del animal.
[0111] Se encontro sorprendentemente que las composiciones topicas de la presente invencion son capaces de lograr la penetracion transdermica efectiva de la lactona macroclclica y de agentes activos antihelminticos, manteniendo las cantidades eficaces del 1 -arilpirazol y agentes activos IGR en la superficie del animal. Este resultado es inesperado, ya que se esperaria que el uso de disolventes que son conocidos por funcionar como potenciadores de la penetracion llevarlan tambien una alta proportion del 1-arilpirazol y agentes activos IGR a la circulation sistemica, en lugar de mantener las concentraciones eficaces del ectoparasiticida en la superficie del animal. Al conseguir concentraciones efectivas de cada agente activo en el lugar requerido en el animal, las composiciones de la invencion son capaces de controlar eficazmente tanto endoparasitos como ectoparasitos.
[0112] En una realization preferida de las composiciones de la invencion, la composicion estara en forma de una solution llquida o suspension.
[0113] El portador comprende glicerol formal. El glicerol formal es una mezcla de 5-hidroxi-1,3-dioxano y 4-
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hidroximetil-1,3-dioxolano (aproximadamente 60:40), que son compuestos de eter ciclicos derivados de glicerol y que tienen 2 atomos de oxlgeno en la estructura de anillo y estan sustituidos por un grupo alcohol. El glicerol formal es un disolvente con poco olor y poco toxico para una amplia variedad de aplicaciones en las industrias farmaceutica y cosmetica, incluyendo formulaciones veterinarias antiparasitarias.
[0114] El portador tambien comprende dimetil isosorbida. La dimetil isosorbida (DMI) es un disolvente y portador de alta pureza que ofrece un mecanismo de mejora de la liberacion segura y efectiva para los ingredientes activos en productos de cuidado personal y formulaciones farmaceuticas. Ademas, la dimetil isosorbida se utiliza a veces como un potenciador de la penetracion epidermica para proporcionar una mayor penetracion de agentes activos a la epidermis. Tambien puede proporcionar la liberacion de agentes activos en la piel, evitando a la vez la cristalizacion del agente activo, lo que limitara severamente la eficacia de la formulacion. La dimetil isosorbida es soluble en una variedad de ingredientes incluyendo agua, aceite de semilla de algodon, isopropanol, miristato de isopropilo, propilenglicol, polisorbato 20 y polisorbato 80. Es insoluble en aceite de ricino hidrogenado, lanolina, aceites minerales o aceite de silicona (dimeticona).
[0115] Se pueden anadir colorantes a las formulaciones de la invencion. Los colorantes contemplados por la presente invencion son los conocidos habitualmente en la tecnica. Los colorantes especlficos incluyen, por ejemplo, colorantes de tincion, FD & C Blue # 1 Aluminium Lake, caramelo, colorante basado en oxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los colorantes organicos y dioxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25%.
[0116] Las composiciones de la invencion son para la administracion topica a un animal. La aplicacion topica de las composiciones de la invencion puede permitir que los agentes activos si liberen y distribuyan a traves de las glandulas sebaceas del animal o a traves de todo el pelaje y/o permitir que algunos agentes activos alcancen un efecto sistemico (concentracion en plasma). Cuando el compuesto se distribuye a traves de las glandulas sebaceas, las glandulas sebaceas pueden actuar como un deposito, por lo que no puede haber un efecto de larga duracion, por ejemplo, un efecto de 1-2 meses o mas. Cotchet y colaboradores describieron la distribucion de fipronil, un compuesto de 1-arilpirazol, en la capa cornea, la epidermis viable y las glandulas sebaceas y las capas epiteliales de perros beagle despues de administracion spot-on (ver Cochet y col., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet, 1997, 22 (3), 211-216). Usando farmacos marcados radioactivamente con 14C, la publication demostro que el fipronil se desplaza desde el punto de aplicacion y se distribuye a toda la piel, donde se detecto persistentemente durante hasta 56 dlas despues del tratamiento.
[0117] Las composiciones de la invencion estan en forma de un formulacion spot-on que se aplica a un area localizada en un animal, en lugar de a todo el pelaje del animal o una gran parte del pelaje del animal. En una realizacion de una region localizada, la localizacion es entre los hombros. La formulacion spot-on de acuerdo con la presente invencion proporciona un efecto duradero y eficaz de amplio espectro contra ectoparasites y endoparasitos, cuando la solution se aplica al mamlfero o ave. Las formulaciones spot-on proporcionan la administracion topica de una solucion concentrada, para la aplicacion intermitente a un punto en el animal, por lo general entre los dos hombros (solucion de tipo spot-on).
[0118] Las formulaciones spot-on son tecnicas bien conocidas para la administracion por via topica de un agente antiparasitario a un area limitada del huesped. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N° 5.045.536, 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713; y 6.998.131, describen formulaciones spot-on. WO 01/957715 describe un procedimiento para controlar ectoparasites en pequenos roedores, as! como la interruption o prevention de las enfermedades causadas por artropodos en pequenos roedores, que comprenden la aplicacion de formulaciones topicas, tales como composiciones spot-on, a la piel o el cabello de los roedores.
[0119] Para las formulaciones spot-on, el portador farmaceuticamente aceptable puede ser un vehlculo portador llquido, tal como se describe en el presente documento, y otros portadores descritos en la tecnica, por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 6.426.333. En algunas realizaciones, el vehlculo portador llquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion, tales como los inhibidores de la cristalizacion que se describen a continuation, o mezclas de los mismos, para inhibir la formation de cristales o precipitados de los componentes activos.
[0120] El portador veterinariamente aceptable comprendera generalmente un diluyente o vehlculo en el que los agentes activos son solubles. Sera evidente para los expertos en la tecnica que el portador o diluyente de las composiciones topicas debe ser capaz de liberar los agentes activos a la region diana sin que los agentes activos precipiten a partir de la solucion o la formacion de cristales. En algunas realizaciones, el portador o diluyente de las composiciones sera adecuado para evitar la precipitation o cristalizacion de los agentes activos. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un inhibidor de la cristalizacion, ademas del portador o diluyente.
[0121] Las composiciones topicas comprenden glicerol formal y dimetil isosorbida.
[0122] Las formulaciones spot-on, que se describen por ejemplo en la patente de Estados Unidos No. 7.262.214, se pueden preparar disolviendo los principios activos en el vehlculo farmaceutica o veterinariamente aceptable.
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Alternativamente, la formulacion spot-on se puede preparar mediante la encapsulacion de los principios activos para dejar un residuo del agente terapeutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variaran con respecto al peso del agente terapeutico en la combinacion dependiendo de la especie de animal huesped a tratar, la gravedad y tipo de infeccion y el peso corporal del huesped.
[0123] Habitualmente, los agentes activos de 1-arilpirazol estan presentes en la formulacion a una concentracion de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% (p/v). En algunas realizaciones de la invencion, los agentes activos de 1-arilpirazol estan presentes en la formulacion como una concentracion de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v). En aun otra realizacion de la invencion, el agente o agentes activos de 1-arilpirazol estan presentes en la formulacion como una concentracion de aproximadamente el 8-12% (p/v).
[0124] Habitualmente, las formulaciones de la invencion comprenderan de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% (p/v) del agente o agentes activos delactona macroclclica. Mas habitualmente, las formulaciones contendran de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% (p/v) del agente o agentes activos de lactona macroclclica. Preferiblemente, las formulaciones contendran de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1% (p/v) del agente o agentes activos de lactona macroclclica.
[0125] Las formulaciones nuevas e inventivas contendran habitualmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v) de al menos un compuesto IGR. En otras realizaciones, las formulaciones contendran de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v), de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de uno o mas compuestos IGR. Mas habitualmente, el agente activo esta presente en la formulacion como una concentracion de aproximadamente el 8-12% (p/v).
[0126] La cantidad del agente o agentes activos antihelmlnticos en las formulaciones de la invencion sera normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v). Mas habitualmente, las formulaciones contendran de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v), de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v).
[0127] En una realizacion, las formulaciones de la invencion comprenderan de aproximadamente 5 a
aproximadamente 15% de al menos un 1-arilpirazol o 1 -arilpirazoles, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% de al menos una lactona o lactonas macroclclicas, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos un agente o agentes activos IGR y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos un agente o agentes activos antihelmlnticos.
[0128] En otra realizacion, las composiciones de la invencion comprenderan de aproximadamente 5 a
aproximadamente 15% (p/v) de al menos un arilpirazol o arilpirazoles, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2% (p/v) de al menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina o moxidectina; de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de (S)- metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, triclabendazol, febantel, tetramisol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, triclabendazol, emodepsida, un amino acetonitrilo, tal como monepantel, un compuesto de ariloazol-2-il cianoetilamino, tal como N-[2-(6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2-il)-2-ciano-2- metiletil]-4-trifluorometoxibenzamida, o una parahercuamida, tal como derquantel.
[0129] En una realizacion preferida, las composiciones de la invencion comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de fipronil, aproximadamente de 0,01 a 2% (p/v) de al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, o lufenuron; y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de febantel, levamisol, pirantel o praziquantel. En otra realizacion preferida, las composiciones de la invencion comprenderan de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de fipronil, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1% (p/v) de al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina; de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, o lufenuron; y de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de al menos uno de febantel, levamisol, pirantel o praziquantel.
[0130] En algunas realizaciones de la invencion, se puede anadir un emoliente y/o agente de difusion y/o agente formador de pellculas a las composiciones topicas de la invencion. En algunas realizaciones, el emoliente y/o agente de difusion y/o agente formador de pellculas incluyen:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como, aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades silanol, o un aceite 45V2,
(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de
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calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos (por ejemplo, los derivados de aceite de coco),
(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de formula N+R'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,
(e) agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan, que estan opcionalmente polioxietilenados (por ejemplo, polisorbato 80), eteres de alquilo polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilado, tales como el polioxipropileW-estirol eter; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno,
(f) agentes tensioactivos anfoteros, tales como los compuestos de betalna sustituidos con laurilo; o
(g) una mezcla de al menos dos de estos agentes.
[0131] En una realizacion, el emoliente se utiliza en una proportion de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% o de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5% (p/v).
[0132] En una realizacion de la invention, la composition puede estar en forma de solution lista para su uso como se describe, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 6.395.765, que se incorpora aqul por referencia. Ademas de los agentes activos, la solucion lista para su uso puede contener un portador o diluyente, que incluye un disolvente o disolventes organicos, y un inhibidor de la cristalizacion.
[0133] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una proporcion de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% (p/v). Habitualmente, el inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una proporcion de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% (p/v) o de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% (p/v). Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adicion a la formulation inhibe la formacion de cristales de los agentes activos cuando se aplica la formulacion. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalizacion distintos de los indicados en este documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalizacion se puede determinar probando si se inhibira suficientemente la formation de cristales de manera que una muestra que contiene 10% (p/v) de 1-arilpirazol en un disolvente tal como se describio anteriormente con 10% (p/v) del inhibidor de la cristalizacion dara lugar a menos de 20, preferiblemente menos de 10 cristales cuando se coloca sobre un portaobjetos de vidrio a 20°C durante 24 horas
[0134] Los inhibidores de la cristalizacion que son utiles para la invencion incluyen, pero sin limitation:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrllicos, tales como pollmeros derivados de monomeros acrllicos, que incluyen poliacrilatos o polimetacrilatos; y, un disolvente, tal como se describe en este documento que inhibe la cristalizacion del agente activo, y compuestos similares;
(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero sin limitacion, lauril sulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato sodico o dioctil sulfosuccinato de sodio; o acidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);
(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar,
(d) sales de amina de formula N+R'R"R"', en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden utilizar;
(e) agentes tensioactivos no ionicos, tales como esteres de sorbitan opcionalmente polioxietilenados, por ejemplo, polisorbato 80, o eteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, o copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno,
(f) agentes tensioactivos anfoteros, tales como los compuestos de betalna sustituidos con laurilo; o
(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos indicados en (a)-(f) anteriores.
[0135] En una realizacion del inhibidor de la cristalizacion, se utilizara un par de inhibidores de la cristalizacion. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combination de un agente formador de pellculas de tipo polimerico y de un agente activo de superficie. Estos agentes se pueden seleccionar entre los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalizacion.
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[0136] En una realizacion del agente formador de pellculas, los agentes son del tipo polimerico, que incluyen, pero sin limitacion, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, y copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.
[0137] En una realizacion de los agentes activos de superficie, los agentes incluyen, pero sin limitacion, los producidos a partir de tensioactivos no ionicos; en otra realizacion de los agentes activos de superficie, el agente es un ester de sorbitan polioxietilenado. En otra realizacion del agente activo de superficie, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80.
[0138] En otra realizacion de la invencion, el agente formador de pellculas y el agente activo de superficie pueden incorporarse en cantidades similares o identicas dentro del llmite de las cantidades totales del inhibidor de la cristalizacion mencionada anteriormente.
[0139] El volumen de la composicion topica aplicadado no esta limitado, siempre que se muestre que la cantidad de sustancia administrada es segura y eficaz. Habitualmente, el volumen aplicado depende del tamano y el peso del animal, as! como la concentracion del agente activo, la extension de la infestacion por parasitos y el tipo de administracion. Para composiciones spot-on, el volumen aplicado es habitualmente del orden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 ml, o de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 5 ml, o de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 10 ml. En otras realizaciones, el volumen puede ser de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 7 ml. Para animales mas grandes, el volumen puede ser mayor, incluyendo, pero no limitado a, hasta 10 ml, hasta 20 ml o hasta 30 ml, o superior. En una realizacion del volumen, el volumen esta en el orden de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 1 ml o de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 2 ml para los gatos, y del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3 ml o 4 ml para perros, dependiendo del peso del animal.
[0140] Las formas de dosificacion pueden contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de una combinacion de agentes activos. En una realizacion de la forma de dosificacion, la dosis es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un agente activo, habitualmente de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 1.000 mg.
Procedimientos de tratamiento
[0141] En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una infestacion/infeccion de parasitos en un animal, que comprende administrar una composicion de acuerdo con la invencion. Las composiciones o formulaciones de la invencion tienen una eficacia de larga duracion contra ectoparasites (por ejemplo, pulgas y garrapatas), y tambien son activos contra endoparasitos que danan animales.
[0142] En un aspecto, se proporcionan procedimientos para el tratamiento o la prevencion de una infestacion o infeccion parasitaria en un animal domestico, que comprenden administrar una composicion tal como se define anteriormente al animal. Los ectoparasitos contra los que los procedimientos y composiciones de la invencion son eficaces incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas y piojos. Las composiciones y procedimientos de la invencion tambien son eficaces contra endoparasitos, incluyendo, pero no limitado a, cestodos, nematodos, tales como filarias, Dirofilaria immitis (gusano del corazon), anquilostomas y nematodos (lombrices) del tracto digestivo de los animales y los seres humanos.
[0143] Un aspecto proporciona procedimientos para el tratamiento y prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias de los animales (ya sean salvajes o domesticados), que incluyen ganado y animales de companla, tales como gatos, perros, caballos, gallinas, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado bovino, con el objetivo de liberar estos huespedes de parasitos hallados habitualmente en dichos animales.
[0144] En una realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones para el tratamiento o la prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en animales de companla, incluyendo, pero no limitado a, gatos y perros. En una realizacion particularmente preferida de la invencion, las composiciones descritas se utilizan para prevenir o tratar infecciones o infestaciones parasitarias en gatos.
[0145] Por "tratar" o "tratamiento" se entiende la aplicacion o administracion de una composicion de la invencion a un animal que tiene una infestacion parasitaria para la erradicacion del parasite o la reduction del numero de los parasitos que infestan el animal sometido a tratamiento. Se observa que las composiciones de la invencion pueden usarse para prevenir dicha infestacion parasitaria.
[0146] Se entendera por los expertos en la tecnica que los procedimientos de la invencion abarcan la administracion del compuesto o compuestos de 1-arilpirazol, el agente o agentes activos de lactona macroclclica, el compuesto o compuestos IGR y el agente o agentes antihelmlnticos en un mismo portador o diluyente.
[0147] En otro aspecto, el procedimiento comprende la administracion de cada uno de los 1-arilpirazol o 1-
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arilpirazoles, la lactona o lactonas macrociclicas, el o los IGR y el antihelmlntico o antihelmlnticos de forma simultanea.
[0148] En otro aspecto, el procedimiento comprende la administracion de cada uno de los 1 -arilpirazol o 1- arilpirazoles, la lactona o lactonas macrociclicas, el o los IGR y el antihelmlntico o antihelmlnticos de forma simultanea en el mismo portador o diluyente.
[0149] En otro aspecto de la invencion, se proporciona un kit para el tratamiento o la prevencion de una infestacion parasitaria en un animal, que comprende al menos un 1 -arilpirazol o 1 -arilpirazoles, al menos una lactona o lactonas macrociclicas, al menos un o unos IGR y al menos un antihelmlntico o antihelmlnticos junto con un portador farmaceuticamente aceptable, tal como se ha definido anteriormente y un dispositivo dispersador para la aplicacion topica de la composicion. El dispositivo dispensador puede ser una pipeta, jeringas, rolon, goteros, capsulas, envases de papel de aluminio, viales, recipientes de punta giratoria y otros recipientes de una sola dosis y de dosis multiples, que incluye una dosis eficaz de cada agente activo en el portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Agentes activos adicionales
[0150] Se pueden usar principios activos veterinarios/farmaceuticos adicionales con las composiciones de la invencion. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden incluir, pero no se limitan a, acaricidas, antihelmlnticos, antiparasitarios e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir agentes ectoparasiticidas y endoparasiticidas.
[0151] Los agentes farmaceuticos veterinarios que se puedne incluir en las composiciones de la invencion son muy conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edicion, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a edicion, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, acido acetico, acido acetohidroxamico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo HCl, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina HCl, sulfato de amikacina, acido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona HCl, amitraz, amitriptilina HCl, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en lipidos, ampicilina, amprolio HCl, antiacidos (orales), antidoto, apomorfiona HCl, sulfato de apramicina, acido ascorbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol HCl, besilato de atracurio, atropina, auranofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituricos, benazeprilo HCl, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina HCl, buspirona HCl, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmon, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sodica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sodica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sodica, cefotetan disodico, cefoxitina sodica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sodico, ceftiofur HCl, ceftiaxona sodica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbon (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepoxido, clordiazepoxido +/-bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina HCl, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina corionica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol HCl, clindamicina, clofazimina, clomipramina HCl, claonazepam, clonidina, cloprostenol sodico, clorazepato dipotasico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina HCl, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sodica, danazol, dantroleno sodico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina HCl, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazoxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sodico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina HCl, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem HCl, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfoxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina HCl, fosfato de disopiramida, dobutamina HCl, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina HCl, doramectina, doxapram HCl, doxepina HCl, doxorubicina HCl, doxiciclina, edetato de calcio disodico, EDTA calcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sodica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol HCl, cipionato de estradiol, acido etacrinico/etacrinato sodico, etanol (alcohol), etidronato sodico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, acidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina HCl, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (Oxyglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato sodico, hidrazalina HCl, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sodica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sodico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol HCl, isotretinoina, isoxsuprina HCl, itraconazol, ivermectina, caolin/pectina,
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ketamina HCl, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sodica, lidocalna HCl, lincomicina HCl, liotironina sodica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina HCl, meclizina HCl, acido meclofenamico, medetomidina HCl, trigliceridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina HCl, mercaptopurina, meropenem, metformina HCl, metadona HCl, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sodico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida HCl, metoprolol, metronidaxol, mexiletina HCl, mibolerlona, midazolam HCl, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina HCl, misoprostol, mitotano, mitoxantrona HCl, tartrato de morantel, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona HCl, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgesicos de agonistas narcoticos (opiaceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantolna, nitroglicerina, nitroprusiato sodico, nizatidina, novobiocina sodica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sodica, omeprozol, ondansetron, antidiarreicos opiaceos, orbifloxacina, oxacilina sodica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona HCl, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disodico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina HCl, pencilamina, penicilinas de informacion general, penicilina G, penicilina V potasica, pentazocina, pentobarbital sodico, pentosano polisulfato sodico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina HCl, fenilbutazona, fenilefrina HCl, fenilpropanolamina HCl, fenitolna sodica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina HCL, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, praziquantel, prazosina HCl, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida HCl, procarbazina HCl, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyeccion de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol HCl, sulfato de protamina, pseudoefedrina HCl, muciloide hidrofilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina HCl, quinidina, ranitidina HCl, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmotico, selamectina, selegilina HCl/1-deprenilo, sertralina HCl, sevelamer HCl, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sodico, poliestireno sulfonato sodico, estibogluconato sodico, sulfato sodico, tiosulfato sodico, somatotropina, sotalol HCl, espectinomicina HCl, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sodica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina HCl, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina HCl, tiabendazol, tiacetarsamida sodica, tiamina HCl, tioguanina, tiopental sodico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disodica, tiletamina HCl HCl/zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida HCl, tolazolina HCl, acido telfenamico, topiramato, tramadol HCl, triamcinolona acetonido, trientina HCl, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina HCl, tilosina, urdosiol, acido valproico, vanadio, vancomicina HCl, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo HCl, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sodica, xilazina HCl, yohimbina HCl, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.
[0152] En otra realizacion de la invencion, tambien se pueden anadir a la composicion de la invencion insecticidas y acaricidas adulticidas adicionales. Estos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de los mismos) y piretroides y carbamatos (que incluyen pero no se limitan a benomilo, carbanolato, carbaril, carbofuran, mettiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox).
[0153] Los agentes activos organofosforados adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.
[0154] En otras realizaciones, las composiciones de la invencion pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parasitos artropodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinon, diclorention, diemtoato, dioxation, etion , famfur, fenitrotion, fention, fospirato, yodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, monosulfiram, pirenonilbutoxido, rotenona, acetato de trifenilestano, hidroxido de trifenilestano, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehldo (MGK-11), 2-(2-etilhexil) 3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874).
[0155] Un agente insecticida que se puede combinar con el compuesto de la invencion para formar una composicion puede ser un compuesto derivado de piridilmetilo sustituido, tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase se han descrito anteriormente, y por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 4.742.060 o en el documento EP 0 892 060. Estarla dentro del nivel de habilidad del profesional decidir que compuesto individual se puede usar en la formulacion de la invencion para tratar una infeccion particular de un insecto.
[0156] En ciertas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con las composiciones de la invencion es una semicarbazona, tal como metaflumizona.
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[0157] En general, el agente activo adicional se incluye en la composicion en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg. Mas habitualmente, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. En una realization de la invention, el agente activo adicional se incluye en una dosis de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg. En otras realizaciones de la invencion, el agente activo adicional se puede incluir en una dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg o de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso del animal. En aun otra realizacion de la invencion, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.
[0158] Opcionalmente, se puede anadir una fragancia a cualquiera de las composiciones de la invencion. Las fragancias que son utiles para la invencion incluyen, pero no se limitan a:
(i) esteres de acidos carboxllicos, tales como acetato de octilo, acetato de isoamilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo;
(ii) aceites fragantes, tales como el aceite de lavanda.
[0159] Las composiciones de la invencion se preparan mezclando la cantidad apropiada de los agentes activos, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion, antioxidante, conservante, formador de pellcula, etc., para formar una composicion de la invencion. Diversas formas (por ejemplo, comprimidos, pastas, pour-on, spot-on, collares, etc.) de la composicion pueden obtenerse por el procedimiento de fabrication de estas formas descritas anteriormente en la description de fabrication de estas formas que se encuentran en el texto general de formulation conocido para los expertos en la materia, por ejemplo Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological BAsis of Therapeutics (11a edicion) (2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edicion), editado por Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
[0160] Las formulaciones de la invencion pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes, o estabilizadores del pH. Estos compuestos son bien conocidos en la tecnica de la formulacion. A la presente formulacion se pueden anadir antioxidantes, tales como un alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido fumarico, acido malico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, n-propil galato, BHA (hidroxi anisol butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado) monotioglicerol y similares. Los antioxidantes se anaden generalmente a la formulacion en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, basado en el peso total de la formulacion, siendo especialmente preferente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%.
[0161] Los conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), se usan adecuadamente en la formulacion en cantidades que varlan de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2,0%, siendo especialmente preferente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,0%. Otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bencllico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletllico, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico, timerosal, y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5%.
[0162] Tambien se contemplan compuestos que estabilizan el pH de la formulacion. Una vez mas, dichos compuestos son bien conocidos para un tecnico, as! como como usar estos compuestos. Los sistemas tampon incluyen, por ejemplo, los sistemas seleccionados del grupo que consiste en acido acetico/acetato, acido malico/malato, acido cltrico/citrato, acido tartarico/tartrato, acido lactico/lactato, acido fosforico/fosfato, glicina/glicimato, tris, acido glutamico/glutamatos y carbonato de sodio
[0163] Las composiciones de la invencion se administran en cantidades eficaces antiparasitarias que estan determinadas por la ruta de administracion. En cada aspecto de la invencion, los compuestos y composiciones de la invencion se pueden aplicar contra una unica plaga o combinaciones de los mismos.
[0164] Las composiciones de la invencion pueden administrarse de forma continua, para el tratamiento o la prevention de infecciones o infestaciones parasitarias. De esta manera, las composiciones de la invencion proporcionan una cantidad eficaz de los compuestos activos para el animal en necesidad del mismo para controlar los parasitos diana. Por "cantidad eficaz" se entiende una cantidad suficiente de una composicion de la invencion para erradicar o reducir el numero de parasitos que infestan al animal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo alcanza por lo menos el 70% de eficacia contra el parasito diana. En otras realizaciones, una
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cantidad eficaz del agente activo alcanza al menos el 80%, o al menos el 90% de eficacia contra las plagas diana. Preferiblemente, una cantidad eficaz del agente activo lograra al menos el 95%, al menos 98% o 100% de eficacia contra los parasitos diana.
[0165] En general, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal suministrada como una dosis unica o en dosis divididas durante un perlodo de 1 a 5 dlas sera satisfactoria, pero, por supuesto, pueden haber casos donde se indican intervalos de dosificacion mayores o menores, y estan dentro del alcance de esta invencion. Esta dentro de la experiencia rutinaria del medico determinar un regimen de dosificacion particular para un huesped y el parasito especlfico.
[0166] En una realizacion de tratamiento, el tratamiento se lleva a cabo con el fin de administrar al animal, en una sola ocasion, una dosis que contiene entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de los agentes activos. En otra realizacion, la composicion administrada proporciona una dosis de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de un arilpirazol, de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de un IGR, de aproximadamente 0,01 a 5 mg/kg de un agente activo de lactona macroclclica, y de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de un compuesto antihelmlntico. En una realizacion preferida, las composiciones de la invencion liberaran de aproximadamente 5 a 15 mg/kg de un arilpirazol, de aproximadamente 5 a 15 mg/kg de un IGR, de aproximadamente 0,1 a 1 mg/kg de una lactona macroclclica y de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/kg de un compuesto antihelmlntico.
[0167] Se pueden proporcionar cantidades mas altas para una liberacion muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. En otra realizacion del tratamiento, la cantidad de agentes activos para las aves y otros animales que son de pequeno tamano es mayor que aproximadamente 0,01 mg/kg, y en otra realizacion para el tratamiento de las aves de pequeno tamano y otros animales, la cantidad es de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg de peso del animal.
[0168] Las soluciones segun la invencion pueden aplicarse utilizando cualquier medio conocido per se, por ejemplo, utilizando una pistola de aplicacion o un matraz de medicion, pipeta, jeringas, rolon, goteros, capsulas, envases de papel de aluminio, viales, contenedores de punta giratoria y otros recipientes de dosis unica y de dosis multiples.
[0169] En una realizacion preferida del procedimiento de uso en gatos, una composicion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia contra las pulgas de al menos aproximadamente el 80,0% o mas durante al menos aproximadamente 43 dlas, al menos aproximadamente 50 dlas, al menos aproximadamente 57 dlas o al menos aproximadamente 63 dlas. En otra realizacion de este procedimiento de uso en gatos, una composicion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia contra las pulgas de al menos el 90,0% o mas durante al menos aproximadamente 43 dlas, al menos aproximadamente 50 dlas, o al menos aproximadamente 57 dlas. En aun otra realizacion de la invencion para el tratamiento de gatos, una composicion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia contra las pulgas de al menos aproximadamente el 95% o mas durante al menos aproximadamente 36 dla, al menos aproximadamente 43 dlas o al menos aproximadamente 54 dlas.
[0170] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia de al menos aproximadamente el 90% contra las garrapatas durante al menos aproximadamente 30 o 37 dlas. En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia de al menos aproximadamente el 95% contra las garrapatas durante al menos 30 dlas o 37 dlas. En cada una de estas realizaciones de su uso contra pulgas y garrapatas, el compuesto de arilpirazol puede ser fipronil; el compuesto de lactona macroclclica puede ser ivermectina, eprinomectina o moxidectina; el IGR es (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron; y el compuesto antihelmlntico es levamisol, febantel, pirantel o praziquantel.
[0171] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, la composicion que comprende un compuesto de 1- arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia de al menos 90% en la inhibicion de la eclosion de las larvas de las pulgas durante al menos aproximadamente 47 dlas, al menos aproximadamente 54 dlas o al menos aproximadamente 61 dlas.
[0172] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de 1-arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia de al menos el 90% frente a endoparasitos que incluyen Dipylidium caninum y Taenia taeniaeformis. En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion tiene una eficacia del 100% contra Taenia taeniaeformis.
[0173] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion que comprende un compuesto de 1- arilpirazol, una lactona macroclclica, un IGR y un compuesto antihelmlntico tiene una eficacia de al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o 100% frente a Toxocara cati (nematodo).
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[0174] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de 1 -arilpirazol, una lactona macrociclica, un IGR y un compuesto antihelmintico tiene una eficacia del 100% contra Ancylostoma tubaeforme (anquilostoma).
[0175] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de 1 -arilpirazol, una lactona macrociclica, un IGR y un compuesto antihelmintico tiene una eficacia del 100% contra la Dirofilaria immitis (gusano del corazon).
[0176] En otra realizacion para el tratamiento de gatos, una composicion de la invencion que comprende un compuesto de 1 -arilpirazol, una lactona macrociclica, un IGR y un compuesto antihelmintico ha demostrado ser seguro para su uso en gatos con la infeccion con Dirofilaria immitis adulto (gusano del corazon).
[0177] En una realizacion de la localizacion de administracion, una unica formulacion que contiene el agente activo en un portador sustancialmente liquido y en una forma que hace posible una unica aplicacion o una aplicacion repetida de un pequeno numero de veces, se administrara al animal sobre una region localizada del animal, por ejemplo, entre los dos hombros. En una realizacion de la invencion, la region localizada tiene un area superficial de aproximadamente 10 cm2 o mas. En otra realizacion de la invencion, la region localizada tiene una superficie entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 cm2 de area.
EJEMPLOS
[0178] La invencion se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran adicionalmente la invencion, y no pretenden limitar el alcance de la invencion, ni debe intepretarse como tal.
Ejemplo 1 Eficacia contra pulgas
[0179] Se estudio la eficacia de una composicion spot-on de la invencion que comprende fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en un portador liquido farmaceutica o veterinariamente aceptable contra pulgas adultas (Ctenocephalides felis), huevos y larvas en gatos. Las composiciones contenian fipronil y (S)-metopreno en concentraciones para liberar una dosis de 10 mg/kg de fipronil y 12 mg/kg de (S)-metopreno a los gatos infestados con pulgas adultas. Se demostro que en volumenes de 0,10, 0,15 y 0,20 ml/kg y diferentes concentraciones de agentes activos, la eficacia de las formulaciones no se vio afectada.
[0180] Todos los gatos se infectaron con un numero definido de pulgas (por ejemplo, 100) antes del tratamiento con las composiciones. En el dia 0, los gatos fueron tratados con la composicion, a excepcion de un grupo de control. En el dia 1, todos los gatos se peinaron para la extraction y el recuento de pulgas vivas. Los gatos fueron posteriormente infectados semanalmente con un numero definido de pulgas (por ejemplo, 100). Todos los gatos se peinaron para la extraccion y el recuento de pulgas vivas semanalmente, 24 horas despues de haber sido infectados con pulgas para determinar la eficacia de las composiciones en el tiempo. La reduction de eficacia o porcentaje de un tratamiento se calcula en cualquier punto de tiempo dado mediante la comparacion del numero promedio de pulgas en el grupo tratado con el numero promedio de pulgas en el grupo de control. El punto de tiempo temprano (dia 1) permite la evaluation de la aparicion de la eficacia; los puntos de tiempo semanales permiten la evaluation de la duration de la eficacia.
[0181] La Tabla 1 muestra la eficacia (% de reduccion) de una composicion spot-on de la invencion que contiene fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en glicerol formal y dimetil isosorbida en concentraciones para liberar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, 0,5 mg/kg de eprinomectina y 10 mg/kg de praziquantel a gatos infestados con pulgas adultas (Ctenocephalides felis). El volumen de la composicion administrada fue de 0,2 ml/kg por peso del animal.
Tabla 1: Eficacia contra pulgas adultas (% de reduccion)
Dia 1 Dia 3 Dia 15 Dia 22 Dia 29 Dia 36 Dia 43 Dia 50
% de reduccion
96,1 99,8 99,9 98,1 99,3 99,6 98,3 91,6
[0182] En otro estudio, se estudiaron la eficacia de la composicion contra las pulgas adultas y su capacidad para inhibir el desarrollo de los huevos y las larvas de pulgas. La eficacia contra pulgas adultas se ensayo tal como se describe anteriormente en el Ejemplo 1 hasta el dia 29, despues de lo cual la eficacia se evaluo cuatro dias despues de cada infestation. Durante un periodo de 4 dias despues de la infestation con pulgas, se recogieron los huevos de pulgas producidos que se cayeron de los gatos, se contaron y se incubaron. Despues de periodos de incubation definidos (alrededor de 3 dias para la evaluacion de la eclosion de las larvas y alrededor de 35 dias para la evaluacion de aparicion del adulto), se comparo la proportion de las larvas eclosionadas y/o adultos aparecidos en el grupo tratado con la proporcion de larvas eclosionadas y/o adultos aparecidos en el grupo de control. La tabla 2 muestra la inhibition de eclosion de las larvas de la composicion descrita para la Tabla 1 anterior. Como resultado de la eficacia superior de la composicion, no aparecieron huevos de pulgas antes de este dia 43 del estudio. La eficacia de al menos el 90% para inhibir la eclosion de las larvas se demostro durante 2 semanas despues de la
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mitigacion del efecto adulticida, es decir, cuando los huevos de las pulgas empiezan a aparecer en el dla 43.
_____________________________Tabla 2: Inhibicion de la eclosion de larvas_______________________
Dla 1 Dla 15 Dla 22 Dla 29 Dla 36 Dla
% de
reduccion de pulgas adultas
93,7
Inhibicion de la eclosion de larvas (%)
99,4
99,7
98,8 99,6 98,3 91,6
Hasta el dla Dla 54 Dla 61
47_________________________
100 99,2 91,1
[0183] La Tabla 3 siguiente muestra la eficacia de una composicion spot-on de la invention que contiene fipronil, (S)- metopreno, eprinomectina y praziquantel en un portador farmaceuticamente aceptable (mezcla de glicerol formal y dimetil isosorbida) en concentraciones para liberar 10 mg/kg de fipronil, 9 mg/kg de (S)-metopreno, 0,4 mg/kg de eprinomectina y 8 mg/kg de praziquantel en volumenes de 0,10 ml/kg por peso de animal.
Tabla 3: Eficacia contra pulgas adultas (%)
Volumen (ml/kg) Dla 1 Dla 15 Dla 22 Dla 29 Dla 36 Dla 43 Dla 50 Dla 57 Dla 63
%
0,15 96,6 99,9 99,6 97,5 98,9 99,2 98,0 96,4 88,4
de reduccion
0,10 96,7 99,8 99,1 97,4 97,7 99,5 97,8 97,9 99,9
Ejemplo 2: Eficacia contra garrapatas
[0184] Se ha estudiado la eficacia de una composicion de la invencion que comprende fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en un portador farmaceuticamente aceptable (mezcla de glicerol formal y dimetil isosorbida) contra las garrapatas. La composicion contenla concentraciones de los agentes activos para liberar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, 0,45 mg/kg de eprinomectina y 10 mg/kg de praziquantel en un volumen de 0,10 ml/kg por peso de animal. Los gatos fueron infectados con un numero definido de las garrapatas (por ejemplo, 50 hembras, Ixodes ricinus) antes del tratamiento. En el dla 0, todos los gatos fueron tratados con una composicion que comprende fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en glicerol formal y dimetil isosorbida. En el dla 2, se extraen las garrapatas unidas o libres de cada gato, y se contaron las garrapatas vivas. Semanal despues, todos los gatos estaban infestados con un numero definido de garrapatas (por ejemplo, 50 hembras), y se extrajeron las garrapatas unidas y libres y se contaron 48 horas despues. La tabla 4 a continuation muestra la eficacia (% de reduccion) de la composicion contra las garrapatas.
Tabla 4: Eficacia contra garrapatas (% de reduccion)
Dla 2 Dla 9 Dla 16 Dla 23 Dla 30 Dla 37
% de reduccion
97,2 100 99,7 98,8 98,8 97,6
Ejemplo 3: Eficacia contra endoparasitos
[0185] Se ha estudiado la eficacia de las composiciones que comprenden (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en un portador farmaceuticamente aceptable (mezcla de glicerol formal y dimetil isosorbida) contra endoparasitos. Las composiciones contenlan concentraciones de los agentes activos para liberar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, y diferentes dosis de eprinomectina y praziquantel.
[0186] Los gatos fueron infectados con materiales infecciosos (huevos, larvas) del parasito diana antes del tratamiento. Los gatos fueron examinados y seleccionados para el estudio basandose en el diagnostico positivo del parasito diana (por ejemplo, identification de huevos en las heces). Alternativamente, a los gatos positivos para el parasito diana se les determino el origen y se confirmo la infection con el parasito (por ejemplo, la identificacion de huevos en las heces). En el dla 0, los gatos fueron tratados con la composicion de prueba, excepto el grupo de control. Aproximadamente en el dla 7-10 (tiempo necesario para que el parasito muera y sea eliminado del cuerpo), a los gatos se les practico la autopsia para la recuperation del parasito y recuento. La reduccion de eficacia o porcentaje del tratamiento se calcula comparando el numero pro medio de parasitos diana vivos en el grupo tratado con el numero promedio de parasitos diana vivos en el grupo de control.
[0187] Las composiciones que comprenden el praziquantel para suministrar dosis de 6, 8 o 10 mg/kg se analizaron contra Dipylidium caninum en 3 estudios. La eficacia de las composiciones que comprenden el praziquantel tambien se analizaron contra T. Taeniaeformis y T. cati en ciertas dosis. La tabla 5 a continuacion muestra la eficacia de las 5 composiciones que comprenden fipronil en una dosis de 10 mg/kg, (S) -metopreno a 12 mg/kg, y eprinomectina y praziquantel en dosis variables contra estos tres endoparasitos.
Tabla 5: Eficacia contra endoparasitos
Estudio
% de reduccion
praziquantel dosis (mg/kg) eprinomectina dosis (mg/kg) D. caninum T. taeniaeformis T. cati
1
6 2,5 64 100 ne
8 2,5 78 100 ne
10 2,5 92 100 ne
2
8 0,5 98 ne 95
10 0,5 98 ne 87
3
10 0,25 100 ne 95
10 0,5 91 ne 100
ne = no evaluado
10
Ejemplo 4: Efecto de la dosis de eprinomectina contra endoparasitos
[0188] En 12 estudios separados, se estudiaron la eficacia de las composiciones que comprenden fipronil, (S)- metopreno, praziquantel y dosis variables de eprinomectina contra varios endoparasitos. Las composiciones 15 contenlan concentraciones de fipronil, (S)-metopreno y praziquantel para suministrar dosis de 10 mg/kg, 12 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, de cada agente activo. La concentracion de eprinomectina se vario para suministrar dosis de entre 0,1 mg/kg a 10 mg/kg. Se utilizaron en el estudio gatos infectados de manera natural o experimental con A. tubaeforme (anquilostoma), T. cati (nematodos), D. caninum y diferentes cepas de D. immitis (gusano del corazon). Los resultados de los 12 estudios se presentan en la Tabla 6 a continuacion.
20
Tabla 6: Eficacia contra endoparasitos
% de reduccion
Tipo de
Anquilostoma1 Nematodo2 Nematodo2 Nematodo2 Anquilostoma1 Nematodo3
gusano Tipo de infeccion
Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. Nat.
Dosis de eprinomectina (mg/kg) 10
100 100
2,5
100 100 -- -- -- --
1,0
-- -- 100
0,5
-- -- 100 97 100 92
0,35
-- -- -- 96 100 --
0,25
-- -- -- -- -- --
0,2
-- -- -- 92 100 --
0,1
-- -- -- 73 100 --
1. A. tubaeforme, 2. T. cati, 3. Mezclado D. caninum/T. cati
[0189] La Tabla 7 muestra el efecto de la dosis de eprinomectina de entre 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg contra nematodos, incluyendo una nueva cepa de T. cati y contra dos cepas del gusano del corazon (D. immitis). Aunque el numero de 25 gatos no tratados (controles) infectados con D. immitis era insuficiente (2/10) para calcular un porcentaje de reduccion, se observo que la dosis mas baja de eprinomectina era eficaz contra ambas cepas del gusano del corazon.
_______________________________Tabla 7: Eficacia contra endoparasitos_____________________________
% de
reduccion
Tipo de Nematodo4 Nematodo2 Nematodo5 Anquilostoma6 Corazon7 Corazon8
gusano Exp. Nat. Exp. Exp. Exp. Nat.
Tipo de
infeccion _______________________________________________________________________________
Dosis de eprinomectina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(mg/kg)
0,5
-- 100 100 100 0/10 0/10
0,4
100 -- -- -- -- --
0,25
95 -- -- -- --
0,2
99,5 -- 98 100
0,1
-- -- -- -- 0/10 0/10
4. nueva cepa de T, cati, 2. T. cati, 5. Etapa inmadura de T. cati
6. etapa inmadura de A. tubaeforme, 7. Cepa europea de D. immitis, 8. Cepa norteamericana de D. immitis
[0190] En otro estudio, el numero de gatos no tratados (controles) infectados con una cepa norteamericana de D. immitis era suficiente (12/14) para calcular el porcentaje de reduccion, que fue del 100% (0/14).
Ejemplo 5: Estabilidad de la formulacion a 30°C
[0191] Como se discutio anteriormente, es sorprendente que las formulaciones de la presente invencion que tienen al menos un 1-arilpirazol, al menos una lactona macroclclica, al menos un IGR y al menos un compuesto antihelmlntico con sustancialmente diferentes propiedades flsicoqulmicas, incluyendo solubilidad y compatibilidad disolvente, se puedan formular con exito en una composicion estable en un sistema portador farmaceuticamente aceptable. La estabilidad de cada agente activo en una composicion preferida de la invencion que comprende fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en un portador que comprende glicerol formal y dimetil isosorbidao se evaluo a 30°C utilizando cromatografla llquida de alta resolucion (HPLC). El estudio demostro que cada agente activo en la composicion era estable en solucion durante hasta 24 meses a 30°C en presencia de otros compuestos.
[0192] A continuacion, se muestra un grafico de la estabilidad de una de las formulaciones de hasta 24 meses a 30°C.
ESTABILIDAD A 30°C
imagen11
Tiempo (meses)
t ♦ Fipronil 30°C •S.metopreno 30°C A Eprinomectina 30°C ♦Praziquantel 30°cJ
[0193] Tal como muestran los ejemplos no limitativos anteriores, las composiciones de la invencion que comprenden al menos un agente activo de arilpirazol, al menos una lactona macroclclica, al menos un IGR y al menos un compuesto antihelmlntico muestran una eficacia superior de larga duracion contra ectoparasitos y endoparasitos en un mamlfero (gato).

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion veterinaria topica en forma de una solucion spot-on, en la que dicha composition es para tratar o prevenir una infection o infestation parasitaria en un animal, comprendiendo dicha composicion:
    (a) una combination de al menos un agente activo de 1-arilpirazol de formula (I),
    imagen1
    en la que:
    R1 es hidrogeno, ciano, nitro, halogeno, R3, Rs, formilo, -C(O)Rs, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, - C(=NNH2)R9, o -C(S)NH2;
    R2 es Rs, halogeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRn;
    R3 es hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, OH, ORs, S(O)mRn, -C(O)Rs, -C(O)ORs, NR9R10, -N=C(R9)(R14), - N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(Rs)-C(R10)=NR9, -N(Rn)C(O)CR15R10Rn, -N(Rn)C(O)arilo, -
    N(R11)C(O)heteroarilo o -N(R11)C(O)OR10;
    R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro;
    R6 es halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalquiloxi, ciano, nitro, -C(O)R12, -S(O)nR12 o SF5;
    X es un atomo de nitrogeno o C-R13;
    Z es O, S(O)m, o NR9 Rs es alquilo o haloalquilo;
    R9 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi;
    R10 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, o -C(O)Rs;
    R11 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo, o haloalcoxialquilo;
    R12 es alquilo o haloalquilo;
    R13 es hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi;
    R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
    R15 es hidrogeno, halogeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi, haloalquilcarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di(haloalquil)amino, ariloxi o arilalcoxi;
    en la que dichos grupos alquilo, haloalquilo o alcoxi estan opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas de alquilo, haloalquilo, arilo, halogeno, C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2, o -S(O)mRn m es 0, 1 o 2; y n es 0, 1 o 2; o
    una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos;
    al menos un agente activo de lactona macroclclica que es una avermectina o una milbemicina;
    al menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos seleccionado entre (S)-metopreno, piriproxifeno,
    hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, y novaluron; y
    al menos un agente activo antihelmlntico seleccionado entre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo, y un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino;
    (b) un portador farmaceuticamente aceptable que comprende glicerol formal y dimetil isosorbida; y
    (c) opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion
  2. 2. Composicion topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que:
    R1 es ciano, -C(O)Rs, -C(O)ORs, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9, o -C(S)NH2;
    R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo, o -S(O)mRn; y R3 es alquilo, haloalquilo o NR9R10.
  3. 3. Composicion topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que:
    R1 es ciano;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    R2 es -S(O)mRii;
    R3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, o NR9R10;
    R4, R5 y R7 son independientemente hidrogeno, o halogeno;
    R6 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o SF5;
    X es C-R13; y
    R13 es halogeno o haloalquilo C1-C4.
  4. 4. Composition topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que el agente activo de 1 -arilpirazol tiene la
    formula (IA)
    continuation:
    imagen2
    en la que:
    R2a es -S(O)mR11a;
    R3a es metilo, etilo o haloalquilo C1-C4;
    R4a es halogeno;
    R6a es haloalquilo o alquilo C1-C4;
    R13a es halogeno;
    R11a es haloalquilo C1-C4; y
    m es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Composicion topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que el agente activo de 1 -arilpirazol es fipronil.
  6. 6. Composicion topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que la avermectina o milbemicina es eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina o moxidectina.
  7. 7. Composicion topica veterinaria, segun la reivindicacion 1, en la que dicho al menos un 1 -arilpirazol es fipronil y dicha al menos una lactona macroclclica es eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, oxima de milbemicina o moxidectina.
  8. 8. Composicion, segun la reivindicacion 1, que comprende:
    de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de fipronil;
    de aproximadamente 0,01 a 2% (p/v) de al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina;
    de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno o lufenuron; y
    de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (p/v) de al menos uno de febantel, levamisol, pirantel o praziquantel.
  9. 9. Composicion, segun la reivindicacion 1, que comprende:
    de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de fipronil;
    de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1% (p/v) de al menos uno de eprinomectina, ivermectina, oxima de milbemicina o moxidectina;
    de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de al menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno o lufenuron; y
    de aproximadamente 8 a aproximadamente 12% (p/v) de al menos uno de febantel, levamisol, pirantel o praziquantel.
  10. 10. Composicion, segun la reivindicacion 1, en la que dicho al menos un 1-arilpirazol es fipronil, dicha al menos una lactona macroclclica es eprinomectina; dicho al menos un IGR es (S)-metopreno; y dicho al menos un antihelmlntico es praziquantel.
    5 11. Composicion veterinaria topica, segun la reivindicacion 1, para utilizar en el tratamiento o prevencion de una
    infestacion o infeccion parasitaria en un animal.
  11. 12. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 11, en la que dicho al menos un 1-arilpirazol es fipronil, dicha al menos una lactona macroclclica es eprinomectina; dicho al menos un IGR es (S)-metopreno; y dicho al menos un
    10 antihelmlntico es praziquantel.
  12. 13. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 11, en la que el parasito es un ectoparasito.
  13. 14. Composicion para utilizar, segun la reivindicacion 11, en la que el parasito es un endoparasito.
    15
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