ES2715000T3 - Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas - Google Patents

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Natalya Shub
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Abstract

Una composición veterinaria tópica en forma de una formulación de unción dorsal puntual para tratar o prevenir una infección o infestación parasitaria en un animal, que comprende: a) al menos un agente activo de isoxazolina de fórmula (I):**Fórmula** donde: 10 A1, A2, A3, A4, A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR3 y N, a condición de que, como máximo, 3 de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N; B1, B2 y B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2 y N; W es O o S; 15 R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4- C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R6; cada R2 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4, -CN o -NO2; 20 cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3- C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, -CN o -NO2; R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7, cicloalquilalquilo C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7; R5 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4- C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o R4 y R5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1-C2; cada R6 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -CN o -NO2; cada R7 es independientemente halógeno; alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C7, alcoxicarbonilo C2-C7, alquilaminocarbonilo C2-C7, dialquilaminocarbonilo C3-C9, haloalquilcarbonilo C2-C7, haloalcoxicarbonilo C2-C7, haloalquilaminocarbonilo C2-C7, dihaloalquilaminocarbonilo C3- C9, hidroxi, -NH2, -CN o -NO2; o Q2; cada R8 es independientemente halógeno, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4, -CN o -NO2; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, -CN, -NO2, fenilo o piridinilo; R10 es H; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R11 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7, cicloalquilalquilo C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7; R12 es H; Q3; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o R11 y R12 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, halógeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1-C2; Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo bicíclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados de hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente 5 de R8; cada Q2 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R9; Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R9; y n es 0, 1 o 2; y b) un portador farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la aplicación a la piel de un animal, donde dicho portador comprende un éster dialquílico de un ácido dicarboxílico C10-C22.

Description

DESCRIPCION
Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion proporciona composiciones veterinarias topicas que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina para controlar ectoparasites y endoparasitos en animales; estas composiciones para su uso en la prevencion o tratamiento de infecciones e infestaciones parasitarias en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Los animales, tales como mamlferos y aves, son a menudo susceptibles a las infestaciones/infecciones de parasitos. Estos parasitos pueden ser ectoparasites, tales como insectos, y endoparasitos, tales como filarias y otros gusanos. Los animales domesticos, tales como gatos y perros, a menudo se infestan con uno o mas de los siguientes ectoparasites:
- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp., tales como Ctenocephalides felis y similares);
- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., y similares);
- acaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., y similares);
- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. y similares);
- mosquitos (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. y similares); y
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. y similares).
[0003] Las pulgas son un problema particular porque no solo afectan negativamente la salud del animal o ser humano, sino que tambien causan una gran cantidad de estres psicologico. Ademas, las pulgas tambien son vectores de agentes patogenos en animales y seres humanos, tales como la tenia del perro (Dipylidium caninum).
[0004] Del mismo modo, las garrapatas tambien son perjudiciales para la salud flsica y psicologica del animal o ser humano. Sin embargo, el problema mas grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patogenos tanto en seres humanos como en animales. Las principales enfermedades causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causadas por Babesia spp.) y rickettsiosis (tambien conocida como fiebre manchada de las Montanas Rocosas). Las garrapatas tambien liberan toxinas que causan inflamacion o paralisis en el huesped. Ocasionalmente, estas toxinas son mortales para el huesped.
[0005] Del mismo modo, los animales de granja tambien son susceptibles a las infestaciones de parasitos. Por ejemplo, el ganado vacuno se ve afectado por una gran cantidad de parasitos. Un parasite que es muy prevalente entre los animales de granja es el genero de garrapata Rhipicephalus, especialmente las de las especies microplus (garrapata del ganado vacuno), decoloratus y annulatus. Las garrapatas tales como Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus) son particularmente diflciles de controlar porque viven en el pasto donde pastan los animales de granja. Esta especie de garrapatas se considera una garrapata de un solo huesped y pasa etapas inmaduras y adultas en un animal antes de que la hembra se hinche y se caiga del huesped para poner huevos en el ambiente. El ciclo de vida de la garrapata es de aproximadamente tres a cuatro semanas. Ademas del ganado vacuno, Rhipicephalus microplus puede infestar bufalos, caballos, burros, cabras, ovejas, ciervos, cerdos y perros. Una gran carga de garrapatas en los animales puede disminuir la produccion y danar las pieles, as! como transmitir enfermedades como la babesiosis ("fiebre del ganado vacuno") y la anaplasmosis causada por parasitos protozoarios.
[0006] Los animales y los seres humanos tambien sufren infecciones endoparasitarias, incluyendo, por ejemplo, helmintiasis, que es causada con mayor frecuencia por un grupo de gusanos parasitos clasificados como cestodos (tenias), nematodos (gusanos redondos) y trematodos (gusanos planos o duelas). Estos parasitos afectan negativamente a la nutricion del animal y causan graves perdidas economicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, ademas de afectar a animales domesticos y aves de corral. Otros parasitos que aparecen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parasitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y organos tales como gusanos filariales y los estadios extraintestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella.07
[0007] Recientemente, se ha demostrado que los compuestos que contienen isoxazol e isoxazolina son efectivos contra los parasitos que danan a los animales. Por ejemplo, el documento US 2010/0234219 A1 (de DuPont) describe compuestos de isoxazolina de acuerdo con la formula (I) a continuacion, que son activos contra ectoparasites y/o endoparasitos.
Figure imgf000003_0001
[0008] Ademas, las solicitudes de patente publicadas n° US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 y US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 y WO 2007/075459 A2 y las patentes de Estados Unidos N° 7.951.828 y 7.662.972 describen otros varios compuestos parasiticidas de isoxazolina. El documento WO 2012/089623 describe formulaciones topicas de isoxazolina localizadas que comprenden glicofurol.
[0009] Los documentos WO 2009/002809, WO 2007/079162, WO 2011/149749, WO 2012/038851 y WO
2011 /157733 divulgar isoxazolinas, composiciones de las misma y su uso como plaguicidas.
[0010] A pesar de las composiciones que comprenden agentes activos de isoxazolina solos o en combinacion
con otros agentes activos descritos en los documentos anteriores, existe la necesidad de composiciones y procedimientos veterinarios con eficacia, biodisponibilidad y espectro de cobertura mejorados para proteger a los animales contra endoparasitos y/o ectoparasitos. Las composiciones optimas deben proporcionar contacto y/o actividad sistemica, ser eficaces, tener un inicio rapido de actividad, tener una larga duracion de actividad y ser seguras para el animal receptor y sus duenos humanos. Esta invencion aborda esta necesidad.
RESUMEN DE LA INVENCION
[0011] La presente invencion se refiere a composiciones veterinarias topicas para tratar o prevenir una infeccion o infestacion parasitaria en un animal, que comprende:
a) al menos un agente activo de isoxazolina de formula (I):
Figure imgf000003_0002
donde:
A1, A2, A3, A4 , A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR3 y N, a condicion de que, como maximo, 3 de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
B1, B2 y B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2 y N;
W es O o S;
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalqui C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R2 es independientemente H, halogeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio
C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4 , -CN o -NO2 ;
cada R3 es independientemente H, halogeno, alquilo C1 -C6 , haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6 , haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, -CN o -NO2 ;
R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 , cicloalquilalquilo
C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7;
R5 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo C1 -C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4
C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; o
R4 y R5 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -C2 , halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1 -C2 ;
cada R6 es independientemente halogeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6 , alquilsulfonilo C1 -C6 , -CN o -NO2 ;
cada R7 es independientemente halogeno; alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6 , alquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6 , alquilcarbonilo C2-C7 , alcoxicarbonilo C2-C7 , alquilaminocarbonilo C2-C7 , dialquilaminocarbonilo C3-C9, haloalquilcarbonilo C2-C7, haloalcoxicarbonilo C2-C7 , haloalquilaminocarbonilo C2-C7 , dihaloalquilaminocarbonilo C3-C9, hidroxi, -NH2 , -CN o -NO2 ; o Q2 ;
cada R8 es independientemente halogeno, alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4, -CN o -NO2 ;
cada R9 es independientemente halogeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6 , alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, -CN, -NO2 , fenilo o piridinilo; R10 es H; o alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R11 es H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 , cicloalquilalquilo C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7 ;
R120134 es H; Q3 ; o alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; o
R11 y R12 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -C2 , halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1 -C2 ;
Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo biclclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Q2 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ; y
n es 0, 1 o 2; y
b) un portador farmaceuticamente aceptable que es adecuado para la aplicacion a la piel de un animal, donde dicho portador comprende un ester dialqullico de un acido dicarboxllico C10-C22.
[0012] La presente invencion tambien se refiere a composiciones veterinarias topicas para su uso en el tratamiento o prevencion de una infestacion o infeccion por parasitos en un animal.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0013]
La figura 1 es un grafico que muestra la eficacia de larga duracion de una composicion de uncion dorsal puntual que comprende el compuesto A contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos (ejemplo 9).
La figura 2 es un grafico que muestra la eficacia de larga duracion de una composicion de uncion dorsal continua que comprende el compuesto A contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus en ganado vacuno basandose en el numero de garrapatas caldas (ejemplo 15).
La figura 3 es un grafico que muestra la eficacia de larga duracion de una composicion de uncion dorsal continua que comprende el compuesto A contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus en ganado vacuno basandose en el peso de las garrapatas que caen (ejemplo 15).
DESCRIPCION DETALLADA
[0014] La presente invencion proporciona composiciones topicas novedosas e inventivas en forma de formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden al menos un compuesto de isoxazolina junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal, donde el portador comprende un ester dialqullico de acido dicarboxllico C10-C22.
[0015] En algunas realizaciones de la invencion, las composiciones incluyen formulaciones de uncion dorsal puntual que se aplican a un area localizada en un animal. Las formulaciones topicas de pulverizacion, aerosol o espuma, que tlpicamente incluyen el agente activo en concentraciones mas bajas, tambien se describen en el presente documento. Estas formulaciones proporcionan una protection sorprendentemente efectiva de los animales contra los parasitos durante un perlodo prolongado de tiempo. Las formulaciones tambien proporcionan una destruction extremadamente rapida de parasitos que infestan animales.
[0016] Tambien se describen procedimientos y usos para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones e infestaciones parasitarias de animales, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una formulation de la invencion al animal.
[0017] La invencion incluye al menos las siguientes caracterlsticas:
(a) formulaciones veterinarias topicas que exhiben una actividad superior contra parasitos animales que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal;
(b) composiciones veterinarias topicas que exhiben una eficacia duradera superior que comprenden al menos un compuesto de isoxazolina de formula (I) descrito en el presente documento junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal;
(c) composiciones veterinarias topicas que exhiben una eficacia duradera superior que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina en combination con uno o mas agentes activos junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal;
(d) composiciones veterinarias topicas para su uso en el tratamiento o prevention de una infestation o infection parasitaria en un animal.
[0018] En el presente documento se describen:
(a) composiciones veterinarias topicas que comprenden una cantidad eficaz de un agente activo de isoxazolina junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal, donde el portador no comprende glicofurol;
(b) composiciones veterinarias topicas que comprenden una cantidad eficaz de un agente activo de isoxazolina junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal, donde el portador no es una mezcla binaria de propilenglicol y glicerol formal;
(c) procedimientos para el tratamiento o la prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composition que comprende al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable;
(d) procedimientos para el tratamiento o la prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composicion que comprende al menos un agente activo de isoxazolina con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal;
(e) procedimientos para el tratamiento o la prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en un animal, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composicion topica que comprende al menos un agente activo de isoxazolina en combinacion con uno o mas agentes activos junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal;
(f) uso de composiciones veterinarias que comprenden al menos un compuesto de isoxazolina, incluido un compuesto de formula (I), junto con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable en la prevencion o el tratamiento de parasitos animales.
[0019] En esta description y en las reivindicaciones, terminos tales como "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado que se les atribuye en la legislation de Patentes de EE. UU. y pueden significar "incluye", "que incluye" y similares; "consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente" igualmente tienen el significado asignado en la legislacion de Patentes de EE. UU. y el termino es abierto, permitiendo la presencia de mas de lo que se recita siempre que las caracterlsticas basicas o novedosas de lo que se recita no se modifiquen por la presencia de mas de lo que se recita, pero excluye las realizaciones de la tecnica anterior.
Definiciones
[0020] Los terminos usados en el presente documento tienen su significado habitual en la tecnica a menos que se especifique lo contrario. Los restos organicos mencionados en las definiciones de las variables de formula (I) son, como el termino halogeno, terminos colectivos para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el numero posible de atomos de carbono en el grupo.
[0021] El termino "animal" se usa en el presente documento para incluir a todos los mamlferos, aves y peces, y tambien incluye todos los animales vertebrados. Los animales incluyen, pero no se limitan a, gatos, perros, ganado vacuno, gallinas, vacas, venados, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. Tambien incluye un animal individual en todas las fases de desarrollo, incluidas las fases embrionarias y fetales. En algunas realizaciones, el animal sera un animal no humano.
[0022] El termino "acido graso" se refiere a acidos carboxllicos que tienen de 4 a 26 atomos de carbono.
[0023] Los terminos "alcohol graso" o "alcohol alifatico de cadena larga" se refieren a alcoholes alifaticos que contienen de 6 a 20 atomos de carbono.
[0024] El termino "bajo punto de fusion" se refiere a sustancias que son solidas a temperatura ambiente pero que se funden a llquidos por debajo de 50 °C.
[0025] El termino "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados lineales, ramificados, clclicos, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo los que tienen de 1 a 20 atomos. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluiran grupo alquilo C1 -C12 , C1 -C10 , Ci -Cs , C1 -C6 o C1 -C4. Ejemplos de alquilo C1 -C10 incluyen, pero sin limitation, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1 -dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3­ dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isomeros. Alquilo C1 -C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1, 1 -dimetiletilo.
[0026] Los grupos alquilo clclicos, que estan abarcados por alquilo, incluyen aquellos con 3 a 10 atomos de carbono que tienen anillos condensados individuales o multiples. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo incluyen grupos alquilo clclicos C4-C7 o C3-C4. Los ejemplos de grupos cicloalquilo no limitantes incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
[0027] Los grupos alquilo descritos en el presente documento pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilamino o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, acido sulfonico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamollo, ester, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioester, tioeter, haluro de acido, anhldrido, oxima, hidracina, carbamato, acido fosfonico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biologica de los compuestos de la invention, ya sea sin protection, o protegido segun sea necesario, tal como se conoce para los expertos en la tecnica, por ejemplo, tal como se ensena en Greene, y col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Tercera Edition, 1999.
[0028] Se entendera que los terminos que incluyen el termino "alquilo" tales como "alquilcicloalquilo", "cicloalquilalquilo", "alquilamino" o "dialquilamino" comprenden un grupo alquilo como se definio anteriormente vinculado al otro grupo funcional, donde el grupo esta vinculado al compuesto a traves del ultimo grupo listado, como lo entienden los expertos en la materia.
[0029] El termino "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C20. En otras realizaciones, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-C12 , C2-C10 , C1 -C8, C2-C6 o C2-C4. En una realization de alquenilo, el numero de dobles enlaces es 1-3, en otra realization de alquenilo, el numero de dobles enlaces es uno o dos. Otros intervalos de dobles enlaces carbono-carbono y numeros de carbono tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del resto alquenilo en la molecula. Los grupos "alquenilo C2-C10" pueden incluir mas de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, etenilo, 1-propenilo, 2­ propenilo, 1-metil-etenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1-propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, 1 -dimetil-2-butenilo, 1, 1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3­ dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.
[0030] "Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. En una realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es 1-3; en otra realizacion de alquinilo, el numero de triples enlaces es uno o dos. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2-C20. En otras realizaciones, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Otros intervalos de enlaces triples carbono-carbono y el numero de carbonos tambien se contemplan dependiendo de la ubicacion del resto alquenilo en la molecula. Por ejemplo, el termino "alquinilo C2-C10" tal como se usa en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace, tal como etinilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n-but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4-ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1 -in-1-ilo, n-pent-1 -in-3-ilo, n-pent-1-in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1 -in-4-ilo, nhex-1-in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex-1-in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, nhex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1 -in-1-ilo, 3-metilpent-1 -in-3-ilo, 3­ metilpent-1 -in-4-ilo, 3-metilpent-1-in-5-ilo, 4-metilpent-1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo y similares.
[0031] El termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que esta sustituido con uno o mas atomos de halogeno. Por ejemplo, haloalquilo C1-C4 incluye, pero no se limita a, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2, 2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y similares.
[0032] El termino "haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo, tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
[0033] El termino "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo, tal como se define en el presente documento, que esta sustituido por uno o mas atomos de halogeno.
[0034] "Alcoxi" se refiere a grupos alquilo-O-, en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, los terminos "alqueniloxi", "alquiniloxi", "haloalcoxi", "haloalqueniloxi", "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalqueniloxi", "halocicloalcoxi" y "halocicloalqueniloxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, halocicloalquilo-O- y halocicloalquenilo-O-, respectivamente, donde alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y halocicloalquenilo son como se definieron anteriormente. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1, 1 -dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetil-propoxi, 1 -etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4­ metilpentoxi, 1, 1 -dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1 -etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi y similares.
[0035] El termino "alquiltio" se refiere a alquilo-S-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. De manera similar, los terminos "haloalquiltio", "cicloalquiltio", y similares, se refieren a haloalquilo-S- y cicloalquilo-S-donde haloalquilo y cicloalquilo son como se han definido anteriormente.
[0036] El termino "alquilsulfinilo" se refiere a alquilo-S(O)-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. De manera similar, el termino "haloalquilsulfinilo" se refiere a haloalquilo-S (O) - donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
[0037] El termino "alquilsulfonilo" se refiere a alquilo-S(O)2-, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. De manera similar, el termino "haloalquilsulfonilo" se refiere a haloalquilo-S(O)2- donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
[0038] El termino alquilamino y dialquilamino se refiere a alquilo-NH- y (alquilo)2N- donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. De manera similar, el termino "haloalquilamino" se refiere a haloalquilo-NH- donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente.
[0039] Los terminos "alquilcarbonilo", "alcoxicarbonilo", "alquilaminocarbonilo" y "dialquilaminocarbonilo" se refieren a alquilo-C(O)-, alcoxi-C(O)-, alquilamino-C(O)- y dialquilamino-C(O)- donde alquilo, alcoxi, alquilamino y dialquilamino son como se ha definido anteriormente. De manera similar, los terminos "haloalquilcarbonilo", "haloalcoxicarbonilo", "haloalquilaminocarbonilo" y "dihaloalquilaminocarbonilo" se refieren a los grupos haloalquilo-C(O)-, haloalcoxi-C(O)-, haloalquilamino-C(O) y dihaloalquilamino-C(O)- donde haloalquilo, haloalcoxi, haloalquilamino y dihaloalquilamino son como se han definido anteriormente.
[0040] "Arilo" se refiere a un grupo carboclclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados. En algunas realizaciones, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitation, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y fenilciclopropilo. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas restos seleccionados entre halogeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquilo-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)amino, di(alquinil)amino, o trialquilsililo.
[0041] Los terminos "aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un grupo arilo que esta unido al compuesto original a traves de un puente de alquileno dirradical, (-CH2-)n, donde n es 1-12 y donde "arilo" es como se ha definido anteriormente.
[0042] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromatico monovalente de 1 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 atomos de carbono, que tiene uno o mas heteroatomos de oxlgeno, nitrogeno y azufre dentro del anillo, preferentemente de 1 a 4 heteroatomos, o de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o multiples anillos condensados, siempre que el punto de union sea a traves de un atomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo y benzotiofenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por uno o mas restos como se describe para arilo anteriormente.
[0043] "Heterociclilo", "heteroclclico" o "heterociclo" se refieren a grupos clclicos totalmente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas de anillo monoclclico de 3 a 7 miembros o monoclclico de 4 a 7 miembros; biclclico de 7 a 11 o triclclico de 10 a 15 miembros, que tienen uno o mas heteroatomos de oxlgeno, azufre o nitrogeno en el anillo, preferentemente de 1 a 4 o de 1 a 3 heteroatomos. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heteroclclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede estar sin sustituir o sustituido por uno o mas restos tal como se describe para los grupos arilo anteriormente.
[0044] Los grupos heteroclclicos monoclclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4­ piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1 -dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, y similares.
[0045] Los grupos heteroclclicos biclclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4 dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.
[0046] Los grupos heteroclclicos triclclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
[0047] Halogeno significa los atomos de fluor, cloro, bromo y yodo. La designation de "halo" (por ejemplo, como se ilustra en el termino haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sola sustitucion hasta una sustitucion perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2O), diclorometilo (­ CHCl2), triclorometilo (-CCl3 )).
Estereoisomeros y formas polimorficas
[0048] Los expertos en la materia apreciaran que ciertos compuestos dentro de las composiciones de la invention pueden existir y aislarse como formas opticamente activas y racemicas. Los compuestos que tienen uno o mas centros quirales, incluso en un atomo de azufre, pueden estar presentes como enantiomeros o diastereomeros individuales o como mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros. Por ejemplo, es bien conocido en la tecnica que los compuestos de sulfoxido pueden ser opticamente activos y pueden existir como enantiomeros individuales o mezclas racemicas. Ademas, los compuestos dentro de las composiciones de la invencion pueden incluir uno o mas centros quirales, lo que da como resultado un numero teorico de isomeros opticamente activos. Cuando los compuestos dentro de las composiciones de la invencion incluyen n centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2n isomeros opticos. La presente invencion abarca los enantiomeros o diastereomeros especlficos de cada compuesto, as! como mezclas de diferentes enantiomeros y/o diastereomeros de los compuestos de la invencion que poseen las propiedades utiles descritas en el presente documento. Las formas opticamente activas pueden prepararse, por ejemplo, mediante resolution de las formas racemicas mediante tecnicas de cristalizacion selectiva, mediante sintesis a partir de precursores opticamente activos, mediante sintesis quiral, mediante separacion cromatografica usando una fase estacionaria quiral o mediante resolucion enzimatica.
[0049] Los compuestos dentro de las composiciones de la presente invencion tambien pueden estar presentes en diferentes formas solidas tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un solido amorfo. La presente invencion abarca diferentes formas cristalinas, asi como formas amorfas de los compuestos de la invencion.
[0050] Ademas, los compuestos dentro de las composiciones de la invencion pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una cierta cantidad estequiometrica de agua o un disolvente esta asociada con la molecula en forma cristalina. Las composiciones de la invencion pueden incluir hidratos y solvatos de los agentes activos. En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion pueden incluir hasta un 15 % (p/p), hasta un 20 % (p/p), o hasta un 30 % (p/p) de una forma solida particular.
Sales
[0051] Tambien se contemplan dentro del alcance de la invencion las sales acidas o basicas, cuando sea aplicable, de los compuestos de la invencion proporcionados en el presente documento.
[0052] El termino "sal acida" contempla las sales de los compuestos con todos los acidos organicos o inorganicos farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales tales como acidos hidrohalicos tales como acido bromhidrico y acido clorhidrico, acido sulfurico, acidos fosforicos y acido nitrico. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxilicos alifaticos, aliciclicos y aromaticos, acidos dicarboxilicos, acidos tricarboxilicos y acidos grasos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion de los acidos, los acidos son acidos carboxilicos alifaticos C1 -C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o insaturados, que estan opcionalmente sustituidos con halogeno o con grupos hidroxilo, o acidos carboxilicos aromaticos C6-C12. Ejemplos de dichos acidos son acido carbonico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, a-hidroxiacidos tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico y acido salicilico. Los ejemplos de acidos dicarboxilicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succinico, acido tartarico, acido fumarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxilico es el acido citrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxilicos alifaticos o aromaticos saturados o insaturados farmaceuticamente aceptables que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido butirico, acido isobutirico, acido sec-butirico, acido laurico, acido palmitico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico y acido fenilesterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glicoheptonico y acido lactobionico.
[0053] El termino "sal basica" contempla sales de los compuestos con todas las bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables, incluidos hidroxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos. Las sales formadas con dichas bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, que incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases organicas incluyen las sales comunes de hidrocarburos y aminas heterociclicas, que incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH4+), sales de alquil- y dialquilamonio, y sales de aminas ciclicas tales como las sales de morfolina y piperidina.
[0054] En el presente documento se describen composiciones veterinarias topicas que comprenden cantidades eficaces de al menos una isoxazolina de formula (I) a continuacion, en combinacion y un portador liquido farmaceutica o veterinariamente aceptable:
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donde
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CR3 o N, a condicion de que, como maximo, 3 de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
B1, B2 y B3 son independientemente CR2 o N;
W es O o S;
R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R2 es independientemente H, halogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -CN o -NO2 ;
cada R3 es independientemente H, halogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN o -NO2 ;
R4 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R5 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o
R4 y R5 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi;
cada R6 es independientemente halogeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -CN o -NO2 ; cada R7 es independientemente halogeno; alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -NH2 , -CN o -NO2 ; o Q2;
cada R8 es independientemente halogeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -Cn o -NO2 ;
cada R9 es independientemente halogeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -CN, -NO2 , fenilo o piridinilo;
R10 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R11 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo;
R12 es H; Q3; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o
R11 y R12 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi;
Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo biciclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R8;
cada Q2 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9;
Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9; and
n es 0, 1 o 2.
[0055] La invencion proporciona composiciones veterinarias topicas que comprenden cantidades eficaces de al menos una isoxazolina de formula (I) a continuacion, en combinacion y un portador liquido farmaceutica o veterinariamente aceptable, donde dicho portador comprende un ester dialquilico de un acido dicarboxilico C10-C22:
Figure imgf000010_0001
donde:
A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR3 y N, a condicion de que, como maximo, 3 de A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 sean N;
B1, B2 y B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2 y N;
W es O o S;
R1 es alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R2 es independientemente H, halogeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio
C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6 , alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4, -CN o -NO2 ;
cada R3 es independientemente H, halogeno, alquilo C1 -C6 , haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, -CN o -NO2 ;
R4 es H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 , cicloalquilalqu C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7;
R5 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; o
R4 y R5 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -C2 , halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1 -C2 ;
cada R6 es independientemente halogeno, alquilo C1 -C6, alcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6 , alquilsulfonilo C1 -C6, -CN o -NO2 ;
cada R7 es independientemente halogeno; alquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6 , alquilcarbonilo C2-C7 , alcoxicarbonilo C2-C7 , alquilaminocarbonilo C2-C7 , dialquilaminocarbonilo C3-C9, haloalquilcarbonilo C2-C7 , haloalcoxicarbonilo C2-C7 , haloalquilaminocarbonilo C2-C7 , dihaloalquilaminocarbonilo C3-C9, hidroxi, -NH2 , -CN o -NO2 ; o Q2 ;
cada R8 es independientemente halogeno, alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4 , -CN o -NO2 ;
cada R9 es independientemente halogeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, alquiltio C1 -C6, haloalquiltio C1 -C6, alquilsulfinilo C1 -C6, haloalquilsulfinilo C1 -C6, alquilsulfonilo C1 -C6, haloalquilsulfonilo C1 -C6, alquilamino C1 -C6, dialquilamino C2-C6, -CN, -NO2 , fenilo o piridinilo;
R10 es H; o alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R11 es H, alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 , cicloalquilalquilo
C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7;
R12 es H; Q3 ; o alquilo C1 -C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7 ; o
R11 y R12 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1 -C2 , halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1 -C2 ;
Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo biclclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R8 ;
cada Q2 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ;
Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heteroclclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9 ; y
n es 0, 1 o 2.
[0056] En una realizacion de formula (I), W es O. En otra realizacion, W es S.
[0057] En otra realizacion de formula (I), A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son, cada uno, CR3.
[0058] En otra realizacion de formula (I), B1, B2 y B3 son, cada uno, CR2.
[0059] En aun otra realizacion de formula (I), W es O y A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son, cada uno, CR3.
[0060] En otra realizacion mas de formula (I), W es O; A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son, cada uno, CR3; y B1, B2 y B3 son, cada uno, CR2.
[0061] En otra realizacion de formula (I), A1, A2 , A3, A4, A5 y A6 son, cada uno, CH.
[0062] En otra realizacion de formula (I), B1, B2 y B3 son, cada uno, CR2 ; y R2 es H, halogeno, alquilo C1 -C6 o haloalquilo C1 -C6.
[0063] En aun otra realizacion de formula (I), R1 es alquilo C1 -C3 opcionalmente sustituido con uno o mas de R6 ;
R2 es independientemente H, halogeno, haloalquilo C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6 o -CN; y
cada R3 es independientemente H, halogeno, alquilo C1 -C6, haloalquilo C1 -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6 , alcoxi C1 -C6, haloalcoxi C1 -C6, -CN o -NO2.
[0064] En aun otra realizacion, la invencion proporciona una composicion que comprende una isoxazolina de formula (I) donde:
W es O o S; R4 es H o alquilo C1 -C6; R5 es -CH2C(O)NHCH2CF3 ; cada uno de A1=A2=A3=A4=A5=A6 es CH;
R1 es alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6 ; R6 es halogeno o alquilo C1 -C6; y
B1, B2 y B3 son independientemente CH, C-halogeno, C-alquilo C1 -C6, C-haloalquilo C1 -C6 o C-alcoxi C1 -C6.
[0065] En otra realizacion de formula (I), B1, B2 y B3 son independientemente CR2 ;
W es O;
R4 es H, alquilo C1 -C6, alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7 ; y
R5 es H, NR11R12 o Q1; o alquilo C1 -C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C4, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas de R7.
[0066] En aun otra realizacion de formula (I), R1 es alquilo C1 -C3 opcionalmente sustituido con halogeno; cada R2 es independientemente H, CF3 , OCF3 , halogeno o -CN;
cada R3 es independientemente H, alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4 o -CN; y cada R7 es independientemente halogeno, alquilo C1 -C4, alcoxi C1 -C4, alquiltio C1 -C4, alquilsulfinilo C1 -C4 , alquilsulfonilo C1 -C4, alquilcarbonilo C2-C4, alcoxicarbonilo C2-C4, alquilaminocarbonilo C2-C5 , haloalquilcarbonilo C2-C5 , haloalcoxicarbonilo C2-C5 , haloalquilaminocarbonilo C2-C5 , -NH2 , -CN o NO2 ; o Q2.
[0067] En otra realizacion mas de formula (I), R4 es H;
R5 es alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido con uno o mas R7 ;
cada R7 es independientemente halogeno o Q2 ; y
cada Q2 es independientemente fenilo, piridinilo o tiazolilo.
[0068] En aun otra realizacion de formula (I), R1 es CF3 ;
A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 son, cada uno, CR3 ;
B2 es CR2 ; y
cada R3 es independientemente H, alquilo C1 -C4 o -CN.
[0069] En otra realizacion, B2 es CH;
B1 y B3 son cada uno CR2 donde cada R2 es independientemente halogeno o haloalquilo C1 -C3 ;
A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 son cada uno CR3 ;
R3 es H; y
n es 2.
[0070] En aun otra realizacion de formula (I), R1 es CF3 ;
A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 son, cada uno, CR3 ;
B2 es CH;
cada uno de B1 y B3 son CR2 ;
cada R3 es independientemente H o alquilo C1 -C4;
cada R2 es independientemente halogeno o haloalquilo C1 -C3 ;
R4 es H;
R5 es alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido con uno o mas R7 ; y
R7 es alquilcarbonilo C2-C7 , alcoxicarbonilo C2-C7 , alquilaminocarbonilo C2-C7 , dialquilaminocarbonilo C3-C9 , haloalquilcarbonilo C2-C7 , haloalcoxicarbonilo C2-C7 , haloalquilaminocarbonilo C2-C7 , dihaloalquilaminocarbonilo C3-C9.
[0071] En otra realizacion mas de formula (I), R1 es CF3 ;
A1, A2 , A3 , A4 , A5 y A6 son, cada uno, CH;
B2 es CH;
cada uno de B1 y B3 son CR2 ;
cada R2 es independientemente halogeno o haloalquilo C1 -C3 ;
R4 es H;
R5 es alquilo C1 -C4 opcionalmente sustituido con uno o mas R7; y
R7 es alquilaminocarbonilo C2-C7 , dialquilaminocarbonilo C3-C9, haloalquilaminocarbonilo C2-C7 o dihaloalquilaminocarbonilo C3-C9.
[0072] En una realizacion preferida, se proporciona una composicion topica que comprende un agente activo de isoxazolina de formula (I), donde:
R1 es CF3 ;
W es O;
A1, A2, A3, A4 , A5 y A6 son, cada uno, CH;
B2 es CH;
B1 es cloro;
B2 es CF3;
R4 es H;
R5 es CH2C(O)NHCH2CF3; y
n es 2.
[0073] En una realizacion preferida, el compuesto de isoxazolina es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (compuesto A).
[0074] En otra realizacion, las composiciones de la invencion pueden incluir uno o mas compuestos de las isoxazolinas descritos en los documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 y US 2007/0066617 y WO 2008/122375.
[0075] En otras realizaciones preferidas, la invencion proporciona composiciones topicas que comprenden un agente activo de isoxazolina descrito en los documentos WO 2009/02451A2 y WO 2011/075591A1, en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
[0076] En otra realizacion preferida, La invencion proporciona composiciones topicas que comprenden el compuesto 11-1 descrito en el documento WO 2009/02451A2, que tiene la estructura:
Figure imgf000013_0001
en combinacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable descrito en el presente documento.
[0077] En el presente documento se describen composiciones topicas que comprenden uno o mas de los compuestos de isoxazolina de formulas 1.001 a 1.025 y 2.001 a 2.018 descritos en el documento WO 2011075591 en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable descrito en el presente documento:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
[0078] En una realizacion, la invencion proporciona una composicion topica que comprende al menos una isoxazolina de formula (I) en combinacion con al menos otro agente activo, y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
[0079] Se pueden usar principios activos veterinarios/farmaceuticos adicionales con las composiciones de la invencion. En algunas realizaciones, los agentes activos adicionales pueden incluir, pero no se limitan a, acaricidas, antihelminticos, antiparasitarios e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir agentes tanto ectoparasiticidas como endoparasiticidas.
[0080] Los agentes farmaceuticos veterinarios que se pueden incluir en las composiciones de la invencion son muy conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a edicion, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a edicion, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, acido acetico, acido acetohidroxamico, acetilcistelna, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, acido aminocaproico, hidrogenosulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilina, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B basada en llpidos, ampicilina, amprolio, antiacidos (orales), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, acido ascorbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aumofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituricos, benazeprilo, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmon, calcitrol, sales de calcio, captoprilo, carbenicilina indanil sodica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sodica, cefixima, cefoperazona sodica, cefotaxima sodica, cefotetan disodico, cefoxitina sodica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sodico, ceftiofur, ceftiaxona sodica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbon (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepoxido, clordiazepoxido /- bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina corionica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clembuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sodico, clorazepato dipotasico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codelna, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sodica, danazol, dantroleno sodico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazoxido (oral), diclorfenamida, diclorvos, diclofenac sodico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfoxido de dimetilo, trometamina de dinoprost, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato de calcio disodico, EDTA calcico, cloruro de edrofonio, enalaprilo/enalaprilato, enoxaparina sodica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, acido etacrlnico/etacrinato sodico, etanol (alcohol), etidronato sodico, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, acidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fenbendazol, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, meglumina de flunixin, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparina, hetastarch, hialuronato sodico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sodica, imipramina, lactato de inaminona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sodico, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinolna, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolln/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, trometamina de ketorolac, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sodica, lidocalna, lincomicina, liotironina sodica, lisinoprilo, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, acido meclofenamico, medetomidina, trigliceridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, la melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sodico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgesicos de agonistas narcoticos (opiaceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantolna, nitroglicerina, nitroprusiato sodico, nizatidina, novobiocina sodica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sodica, omeprozol, ondansetron, antidiarreicos opiaceos, orbifloxacina, oxacilina sodica, oxazepam, oxfendazol, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disodico, pancreolipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informacion general, penicilina G, penicilina V potasica, pentazocina, pentobarbital sodico, pentosano polisulfato sodico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitolna sodica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glucosaminoglucano polisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyeccion de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofilo de psilio, pamoato de pirantel, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmotico, selamectina, selegilina/1 -deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/cardo mariano, bicarbonato sodico, poliestireno sulfonato sodico, estibogluconato sodico, sulfato sodico, tiosulfato sodico, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptocinasa, estreptozocina, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sodica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiabendazol, tiacetarsamida sodica, tiamina, tioguanina, tiopental sodico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina disodica, tiletamina /zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, acido telfenamico, topiramato, tramadol, triamcinolona acetonido, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelennamina, tilosina, urdosiol, acido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sodica, xilazina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de cinc/sulfato de cinc, zonisamida y mezclas de los mismos.
[0081] En una realization de la invention, los compuestos de arilpirazol tales como fenilpirazoles, conocidos en la tecnica, pueden combinarse con los compuestos de isoxazolina en las composiciones topicas de la invencion. Los ejemplos de dichos compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos n° 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131.
[0082] En otra realizacion de la invencion, se pueden anadir a las composiciones de la invencion una o mas lactonas o lactamas macroclclicas, que actuan como un acaricida, agente antihelmlntico y/o insecticida.
[0083] Las lactonas macroclclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina y ML-1.694.554, y milbemicinas tales como milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. Tambien se incluyen los derivados 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas. Los ejemplos de combinaciones de compuestos de arilpirazol con lactonas macroclclicas incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de Estados Unidos n° 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131.
[0084] Los compuestos de lactona macroclclica son conocidos en la tecnica y pueden obtenerse facilmente comercialmente o mediante tecnicas de slntesis conocidas en la tecnica. Se hace referencia a la bibliografla tecnica y comercial ampliamente disponible. Para las avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., O Albers-Schonberg y col. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para la doramectina, se puede consultar "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, julio de 1993, 5-15. Para las milbemicinas, se puede hacer referencia, entre otras, a Davies H.G. y col., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Pinchar. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. y col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, patente de Estados Unidos No. 4.134.973 y EP 0677054.
[0085] Las lactonas macroclclicas son productos naturales o son derivados semisinteticos de los mismos. La estructura de las avermectinas y las milbemicinas esta estrechamente relacionada, por ejemplo, al compartir un complejo anillo de lactona macroclclica de 16 miembros. Las avermectinas del producto natural se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidro avermectina se describen en la patente de Estados Unidos n° 4.199.569. Tambien se hace referencia a las patentes de Estados Unidos n° 4.468.390, 5.824.653, EP 0007812 A1, memoria descriptiva de patente del Reino Unido 1390336, EP 0002916, y patente de Nueva Zelanda N° 237086, entre otros. Las milbemicinas de origen natural se describen en la Patente de Estados Unidos n° 3.950.360, as! como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996). La latidectina se describe en "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pags. 263-286, (2003). Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711, 4.978.677, 4.920.148 y EP 0667054.
[0086] En una realizacion preferida de la invencion, la invencion comprende una composition topica que comprende un compuesto de isoxazolina en combination con una clase de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el profesional y representan una amplia gama de diferentes clases de productos qulmicos. Todos estos compuestos actuan interfiriendo en el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores del crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0179022 o U.K. 2140010, as! como en las patentes de Estados Unidos N° 6.096.329 y 6.685.954.
[0087] En una realizacion, el IGR es un compuesto que imita a la hormona juvenil. Los ejemplos de imitadores de hormonas juveniles incluyen azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5- (6-yodo-3-piridilmetoxi)piridazina-3(2H)-ona.
[0088] En una realizacion particularmente preferida, las composiciones de la invencion comprenden un compuesto de isoxazolina de formula (I) en combinacion con metopreno o piriproxifeno y un portador farmaceuticamente aceptable. Se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones que comprenden un compuesto de isoxazolina de formula (I) en combinacion con metopreno o piriproxifeno exhiben una eficacia duradera superior que no es predecible basandose en la actividad de cada activo por si solo.
[0089] En otra realizacion, el compuesto IGR es un inhibidor de la slntesis de quitina. Los inhibidores de la slntesis de quitina incluyen clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilurea y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.
[0090] En otra realizacion mas de la invencion, tambien se pueden anadir insecticidas y acaricidas adulticidas a la composicion de la invencion. Estos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y mezclas de las mismas) y piretroides y carbamatos que incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofurano, metiltiocarb, metolcarb, promacilo, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamilo, tiocarboxima y tiofanox.
[0091] En algunas realizaciones, las composiciones de la invencion pueden incluir uno o mas agentes antinematodos que incluyen, pero no se limitan a, agentes activos en la clase de compuestos de bencimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas y organofosforados. En algunas realizaciones, los bencimidazoles incluyen, pero no se limitan a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su analogo o,o-dimetilo se puede incluir en las composiciones.
[0092] En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir compuestos de imidazotiazol que incluyen, pero no se limitan a, tetramisol, levamisol y butamisol. En aun otras realizaciones, las composiciones de la invencion pueden incluir agentes activos de tetrahidropirimidina que incluyen, pero no se limitan a, pirantel, oxantel y morantel. Los agentes activos organofosforados adecuados incluyen, pero no se limitan a, cumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvinfos.
[0093] En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir los compuestos antinematodos fenotiazina y piperazina como el compuesto neutro o en diversas formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles tales como disofenol, compuestos arsenicales tales como arsenamida, etanolaminas tales como befenio, closilato de tenio, y metiridina; colorantes de cianina que incluyen cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos que incluyen bitoscanato, suramina sodica, ftalofina y diversos productos naturales, que incluyen, pero no se limitan a, higromicina B, a-santonina y acido kalnico.
[0094] En otras realizaciones, las composiciones de la invencion pueden incluir agentes antitrematodos. Los agentes antitrematodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracilos como miracil D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinilo, diversos compuestos de bisfenol conocidos en la tecnica, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfoxido y meniclofolan; diversos compuestos de salicilanilida que incluyen tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulon, hetolina y emetina.
[0095] Los compuestos anticestodos tambien pueden usarse ventajosamente en las composiciones de la invencion que incluyen, pero no se limitan a, arecolina en diversas formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.
[0096] En otras realizaciones mas, las composiciones de la invencion pueden incluir otros agentes activos que son eficaces contra parasitos artropodos. Los agentes activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromociclo, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotifos, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinon, diclorention, diemtoato, dioxation, etion, famfur, fenitrotion, fitririon, fospirato, yodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmet, foxim, pilpropetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, monosulfiram, pirenonilbutoxido, rotenona, acetato de trifenilestano, hidroxido de trifenilestano, deet, ftalato de dimetilo, y los compuestos, 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehldo (MGK-11), 2-(2-etilhexil) 3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H) diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874).
[0097] En una realizacion particularmente preferida, las composiciones topicas de la invencion incluiran permetrina en combinacion con el agente activo de isoxazolina.
[0098] Un agente antiparasitario que puede combinarse con el compuesto de la invencion para formar una composicion puede ser un peptido o protelna biologicamente activo que incluye, entre otros, depsipeptidos, que actuan en la union neuromuscular estimulando los receptores presinapticos pertenecientes a la familia de receptores de secretina dando como resultado la paralisis y muerte de parasitos. En una realizacion del depsipeptido, el depsipeptido se es emodepsida (vease Willson y col., Parasitology, enero de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).
[0099] En otra realizacion, las composiciones de la invencion pueden comprender un agente activo de la clase de plaguicidas neonicotinoides. Los neonicotinoides se unen a e inhiben receptores de acetilcolina nicotinicos especificos de insectos. En una realizacion, el agente insecticida neonicotinoide que se puede combinar con un compuesto de isoxazolina para formar una composicion topica de la invencion es imidacloprid. El imidacloprid es un conocido agente activo neonicotinoide y es el principio activo clave en los productos parasiticidas topicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® y K9 Advantix® II vendidos por Bayer Animal Health. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 4.742.060 o en el documento EP 0892 060.
[0100] En otra realizacion, las composiciones topicas de la invencion pueden comprender nitenpiram, otro agente activo de la clase de plaguicidas neonicotinoides. Nitenpiram tiene la siguiente estructura quimica y es el principio activo del producto oral comprimidos CAPSTAR™ vendido por Novartis Animal Health.
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[0101] Nitenpiram es activo contra las pulgas adultas cuando se administra diariamente como un comprimido oral. Nitenpiram actua interfiriendo en la transmision nerviosa normal y causa la muerte del insecto. Nitenpiram tiene un inicio de accion muy rapido contra las pulgas. Por ejemplo, los comprimidos CAPSTAR™ comienzan a actuar contra las pulgas tan solo 30 minutos despues de la administracion y estan indicados para su uso tan a menudo como una vez al dia. Sin embargo, se sabe que el nitenpiram solo es eficaz cuando se administra por via oral como un parasiticida sistemico, al igual que con los comprimidos CAPSTAR™. Por lo tanto, es sorprendente e inesperado que las composiciones topicas de la invencion que comprenden una combinacion de nitenpiram con un agente activo de isoxazolina exhiban un inicio de accion muy rapido de nitenpiram debido a que no se sabe que este agente activo sea activo cuando se administra por via topica. Las composiciones topicas de la invencion que comprenden una combinacion de un agente activo de isoxazolina de larga duracion con un agente activo de accion muy rapida tal como el agente activo neonicotinoide nitenpiram proporcionan una velocidad optima de inicio y una actividad de larga duracion contra ectoparasitos.
[0102] Nitenpiram tiene un coeficiente de particion en octanol y agua muy bajo de -0,64 y una solubilidad en agua relativamente alta de 840 g/l a 20 °C y pH de 7 (vease Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, no. 3 (a), marzo de 2001), lo que indica que no es un candidato probable para el suministro topico. Basado en el log p muy bajo de nitenpiram y la solubilidad en agua muy alta, un experto en la materia tendria un nivel muy alto de escepticismo de que este agente activo podria administrarse efectivamente en una composicion topica. La eficacia de las composiciones topicas de la invencion que comprenden nitenpiram es tanto mas inesperada en vista de las propiedades fisicoquimicas del compuesto.
[0103] En otra realizacion preferida de la invencion, se proporcionan composiciones topicas que comprenden al menos un compuesto de isoxazolina en combinacion con un IGR y un agente activo neonicotinoide. En otra realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones topicas que comprenden un compuesto de isoxazolina de formula (I) junto con un IGR que imita la hormona juvenil y nitenpiram. En otra realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones topicas de aplicacion puntual que comprenden 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (compuesto A) en combinacion con (S)-metopreno o piriproxifeno y nitenpiram.
[0104] En otra realizacion, las composiciones topicas de la invencion proporcionan composiciones topicas de uncion dorsal puntual que comprenden 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (compuesto A) en combinacion con nitenpiram, (S)-metopreno o piriproxifeno y un compuesto de avermectina o milbemicina. En otra realizacion mas de la invencion, se proporcionan composiciones topicas que comprenden 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (compuesto A) en combinacion con nitenpiram y/o (S) -metopreno o piriproxifeno y/o un compuesto de avermectina o milbemicina y/o praziquantel. En esta realizacion, la presencia de un compuesto de avermectina o milbemicina y/o praziquantel proporciona una potente actividad contra los endoparasitos ademas de la actividad contra los ectoparasitos.
[0105] En ciertas realizaciones, un agente insecticida que puede combinarse con las composiciones de la invencion es una semicarbazona, tal como metaflumizona.
[0106] En otra realization, las composiciones de la invencion pueden incluir ventajosamente una combination de compuestos de isoxazolina conocidos en la tecnica. Estos agentes activos se describen en los documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 y US 2007/0066617 y WO 2008/122375.
[0107] En otra realizacion de la invencion, el acido nodulisporico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmlnticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) se pueden anadir a las composiciones de la invencion. Estos compuestos se usan para tratar o prevenir infecciones en seres humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos n° 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786. Las composiciones pueden incluir uno o mas de los derivados de acido nodulisporico conocidos en la tecnica, incluyendo todos los estereoisomeros, tales como los descritos en las patentes citadas anteriormente.
[0108] En otra realizacion, se pueden anadir compuestos antihelmlnticos de la clase amino acetonitrilo (AAD) de compuestos tales como monepantel (ZOLVIX), y similares, a las composiciones de la invencion. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en el documento WO 2004/024704 y en la Patente de Estados Unidos N° 7.084.280; Sager y col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky y col., Nature vol. 452, 13 de marzo de 2008, 176-181. Las composiciones de la invencion tambien pueden incluir compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N° 8.088.801 de Soll y col., y derivados de tioamida de estos compuestos, como se describe en la patente de Estados Unidos n° 7.964.621.
[0109] Las composiciones de la invencion tambien pueden combinarse con compuestos de paraherquamida y derivados de estos compuestos, incluyendo derquantel (vease Ostlind y col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind y col., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de paraherquamida es una clase conocida de compuestos que incluye un nucleo de espirodioxepino indol con actividad contra ciertos parasitos (vease Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Ademas, la familia de compuestos de marcfortina relacionados estructuralmente, tales como marcfortinas A-C, tambien se conocen y pueden combinarse con las formulaciones de la invencion (vease J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Se pueden encontrar referencias adicionales a los derivados de paraherquamida, por ejemplo, en los documentos WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, patente de Estados Unidos 5.703.078 y patente de Estados Unidos 5.750.695.
[0110] En general, el agente activo adicional se incluye en la composition en una cantidad de entre 0,1 pg y 1000 mg. Mas tlpicamente, el agente activo adicional puede incluirse en una cantidad de 10 pg a 500 mg, 1 mg a 300 mg, 10 mg a 200 mg o 10 mg a 100 mg.
[0111] En otras realizaciones de la invencion, el agente activo adicional puede incluirse en la composicion para administrar una dosis de 5 pg/kg a 50 mg/kg por peso del animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una cantidad suficiente para administrar una dosis de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg, 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, o 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso de animal. En otras realizaciones, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de 5 pg/kg a 200 pg/kg o 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso de animal. En otra realizacion mas de la invencion, el agente activo adicional se incluye en una dosis entre 0,5 mg/kg y 50 mg/kg.
[0112] Las composiciones topicas de la invencion, que incluyen al menos un agente activo de isoxazolina y un portador farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion topica a un animal, se han descubierto sorprendentemente como estables y eficaces contra un amplio espectro de ectoparasitos durante un perlodo prolongado de tiempo.
[0113] En una realizacion preferida de las composiciones de la invencion, la composicion topica estara en forma de una solution o suspension llquida que comprende un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable que es adecuado para aplicacion a la piel de un animal. Tambien se describen en este documento, formulaciones topicas, dermicas y subdermicas que incluyen emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champus, formulaciones de uncion dorsal continua, formulaciones listas para usar y suspensiones.
[0114] Las composiciones topicas de la invencion son adecuadas para la administration topica en un area localizada de un animal. En el presente documento tambien se describen composiciones topicas en forma de una formulation de pulverization, un aerosol o una formulation de espuma adecuada para administracion a un animal. En el presente documento tambien se describen formulaciones de soluciones o suspensiones llquidas que comprenden agentes activos de isoxazolina en una forma que puede pulverizarse mediante una bomba de dosis medida o un aerosol de dosis medida.
[0115] Los agentes activos de isoxazolina, tales como los de formula (I), son sistemicamente activos, de manera que el ectoparasito se ve afectado cuando se alimenta de la sangre del huesped. Por consiguiente, se requiere una concentration minima de los compuestos en la circulation sistemica del animal. Sin embargo, en algunas situaciones, el agente activo de isoxazolina tambien puede estar activo al ponerse en contacto con el parasito en la superficie del animal. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la aplicacion topica de las composiciones de la invention puede permitir que los agentes activos se administren y se distribuyan por todo el pelo por via topica y/o tambien pueden proporcionar la distribucion del agente activo a traves de las glandulas sebaceas de los animales. Cuando el compuesto se distribuye por todas las glandulas sebaceas, las glandulas sebaceas pueden actuar como un reservorio, por lo que puede haber un efecto de larga duration, por ejemplo, al menos un mes o mas. Por ejemplo, Cochet y sus colaboradores describieron la distribution de fipronil, un compuesto de 1-arilpirazol, al estrato corneo, la epidermis viable y las glandulas sebaceas y las capas epiteliales de perros Beagle despues de la administration puntual (vease Cochet y col., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22 (3), 211-216). Usando el farmaco radiomarcado con 14C, la publication demostro que el fipronil se desplaza desde el punto de aplicacion y se distribuye a toda la piel, donde se detecto de forma persistente hasta 56 dlas despues del tratamiento.
[0116] La aplicacion topica de las composiciones de la invencion permite el suministro eficaz del agente activo por via transdermica a traves de la piel a la circulation sistemica a una concentration suficiente para proporcionar una eficacia excelente contra los ectoparasites. En otra realization preferida, las composiciones de la invencion logran la distribucion del agente activo tanto por via topica sobre el pelo del animal como tambien por via transdermica en el torrente sangulneo. En esta realizacion, las composiciones topicas proporcionan un alto nivel de eficacia a concentraciones plasmaticas inesperadamente bajas del agente activo de isoxazolina.
[0117] La capa externa de la epidermis, el estrato corneo, constituye la barrera principal tanto para la salida del agua como para la entrada de xenobioticos en el aparato circulatorio. Es una membrana unica compuesta por celulas planas delgadas muertas, los corneocitos, que estan llenos de queratina densa, entre los cuales se encuentra una capa rica en llpidos compuesta por numerosas bicapas lipldicas. El consenso general es que la mayorla de los xenobioticos pasan a traves de la capa rica en llpidos entre las celulas planas. La administracion de un producto activo a traves de la piel presenta un desaflo significativo, dado el papel de la piel como barrera para mantener las sustancias extranas fuera. Para que un principio activo pase a traves del estrato corneo, debe pasar secuencialmente a traves de bicapas y, por lo tanto, cruzar muchas interfaces hidrofilas-lipofilas. Debido a la barrera eficaz de la piel, la administracion transdermica solo es tlpicamente apropiada para compuestos potentes que requieren solo una pequena dosis.
[0118] Solo los materiales que tienen buenas propiedades de solubilidad tanto en aceites como en agua podran atravesar la piel de manera efectiva con relativa facilidad. Uno de los principales problemas en el tratamiento de la piel o en el uso de la piel para administrar una sustancia a la circulacion sistemica surge del requisito de que el activo debe poseer las propiedades fisicoqulmicas correctas para permitirle alcanzar el sitio de action o circulacion. Si es extremadamente hidrofilo, residira en la superficie de la piel. Si es extremadamente lipofilo, pasara a la capa rica en llpidos entre las celulas y tendra dificultades para penetrar mas profundamente. Solo los compuestos que son pequenos tienen una solubilidad equilibrada en aceites y agua y un log (coeficiente de partition en octanol-agua) de ~2(log P) pasaran a traves del estrato corneo y entraran en la circulacion sistemica en un grado significativo (vease Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, p.6, Marcel Dekker, Nueva York). Los ejemplos incluyen nicotina y nitroglicerina (gTn ). Sin embargo, incluso estos no se absorben en gran medida. Por lo tanto, muchos compuestos no son adecuados para la administracion transdermica debido a sus propiedades fisicoqulmicas inherentes.
[0119] Se entendera que la capacidad de un agente activo para distribuirse por via topica o transdermica depende tanto de las caracterlsticas fisicoqulmicas del compuesto como de los excipientes no activos de la formulation, que pueden inducir la penetration del agente activo en la piel. Aunque no existe un procedimiento general para administrar ningun agente activo por via topica sobre el pelo de un animal o por via transdermica a un animal, se conocen algunas tecnicas para mejorar la penetracion de agentes activos en la piel de los animales. Las sustancias denominadas "mejoradores de la permeation" se usan tlpicamente en composiciones disenadas para administrar medicamentos por via transdermica para aumentar la cantidad del activo que se administra en la circulacion sistemica. Los mejoradores de la permeacion constituyen diversas clases de compuestos que incluyen ciertos disolventes tales como dimetilsulfoxido (DMSO), pirrolidonas, etanol, propilenglicol, acetato de etilo, dimetilacetamida y otros que son capaces de alterar la funcion de barrera del estrato corneo. Tambien se ha demostrado que otras sustancias aumentan el flujo de ciertos agentes activos a traves de la piel. Estos incluyen compuestos lipofilos tales como laurocapram (Azone); acidos grasos o alcoholes tales como acido oleico, alcohol olellico, acido linoleico y similares; ciertos esteres de acidos grasos tales como miristato de isopropilo, noanoato de metilo, caprato de metilo y otros. Tambien se sabe que las mezclas de ciertos mejoradores de la permeacion con propilenglicol mejoran el suministro de ciertos principios activos. Por ejemplo, vease Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement editado por Kenneth A. Walters y Jonathan Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. Nueva York, 1993; ISBN 0-8247-9017-0.
[0120] En algunas realizaciones de la invencion, las composiciones se formulan para controlar la velocidad de permeacion del compuesto de isoxazolina con el fin de mantener niveles eficaces de la sustancia activa en el plasma durante un perlodo de tiempo prolongado y prolongar significativamente la duracion de la eficacia. Por lo tanto, en una realizacion, las composiciones topicas de la invencion se formulan con un sistema portador que induce la contencion del agente o agentes activos de isoxazolina dentro de la piel para lograr un efecto de deposito y controla la velocidad de permeacion del compuesto en la circulacion sistemica durante un perlodo de tiempo mas largo. De esta manera, la invencion proporciona composiciones topicas que muestran una sorprendente eficacia de larga duracion contra ectoparasites. Debe observarse que este enfoque solo es aplicable a potentes agentes activos que pueden lograr la eficacia parasiticida deseada con bajas concentraciones plasmaticas, ya que los compuestos menos potentes no podrlan establecer una concentration eficaz.
[0121] Se ha descubierto que las composiciones topicas de la presente invencion que comprenden un agente activo de isoxazolina en un portador que comprende un disolvente lipofilo o un sistema de disolvente lipofilo dan como resultado una eficacia excelente contra los ectoparasitos durante un perlodo prolongado de tiempo. Aunque sin desear estar sujeto a ninguna teorla, se cree que los excipientes no activos en ciertas formulaciones topicas de la invencion promueven la contencion del agente activo de isoxazolina en la piel durante perlodos de tiempo mas largos, mientras que permiten que el agente activo se difunda constantemente en el aparato circulatorio a una velocidad que proporciona la concentracion requerida del activo en el torrente sangulneo para que sea eficaz contra los ectoparasitos durante un perlodo de tiempo mas prolongado. Esto es contrario a los enfoques usados con las formulaciones topicas tlpicas que estan disenadas para mejorar el paso de los agentes activos a traves de la piel de un animal a la circulacion sistemica rapidamente para obtener el efecto biologico deseado. Por lo tanto, en una realizacion, la presente invencion utiliza excipientes no activos que disuaden la permeacion rapida de los agentes activos de isoxazolina en la circulacion sistemica.
[0122] En una realization, la invencion proporciona composiciones topicas que comprenden un agente activo de isoxazolina en un portador farmaceuticamente aceptable en el que el portador no incluye un compuesto que mejora la permeacion del agente activo de isoxazolina. En otra realizacion, la invencion proporciona composiciones topicas que comprenden un agente activo de isoxazolina y un portador farmaceuticamente aceptable donde el portador comprende un disolvente o sistema de disolvente que promueve la contencion del agente activo de isoxazolina en la piel del animal durante un perlodo de tiempo mas prolongado.
[0123] En una realizacion de la invencion que comprende un portador que prolonga la duracion de la eficacia de las composiciones topicas, el portador puede comprender un disolvente seleccionado entre esteres de acidos carboxllicos, diesteres de acidos dicarboxllicos, esteres de acidos grasos o diesteres de diacidos grasos, o una combination de los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, palmitato de isopropilo, lactato de isoestearilo, adipato de diisopropilo, adipato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, palmitato de octilo, estearato de polietilenglicol (PEG) y octanoato de cetearilo; aceites que incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, digliceridos, trigliceridos, aceite de jojoba, lecitina y aceite de ricino, o una combinacion de los mismos; alcoholes alifaticos de cadena larga tales como alcohol isoestearllico y similares; alcoholes grasos y sus esteres, incluyendo, por ejemplo, alcohol cetllico, alcohol cetearllico y similares, o una combinacion de los mismos; polietilenglicoles de diferentes intervalos de peso molecular que incluyen, pero no se limitan a, PEG 300, PEG 400, PEG 600 y PEG 1000, o una combinacion de los mismos; y eteres de glicol que incluyen, pero no se limitan a, dietilenglicol monoetil eter (Transcutol®), butil diglicol, propilenglicol monometil eter, propilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol n-butil eter, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter y dipropilenglicol monometil eter, o una combinacion de los mismos; o una combinacion de dos o mas de estos disolventes.
[0124] Los excipientes que tambien pueden promover la contencion del agente activo en la piel durante perlodos de tiempo mas prolongados y pueden incluirse en las composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, esteres mixtos de sacarosa y acidos carboxllicos que incluyen acetato isobutirato de sacarosa (SAIB ) y similares; ceras de fusion a baja temperatura, aceites vegetales hidrogenados, gliceridos caprllicos/capricos; esteres de glicerol, incluyendo, por ejemplo, triacetina, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, estearato de glicerol, diestearato de glicerilo y similares; trigliceridos, incluyendo, por ejemplo, trigliceridos caprllicos, capricos/mirlsticos/estearicos; pollmeros termorreversibles, tales como Pluronic y poloxameros, incluyendo, por ejemplo, Lutrol F127 por si mismo o en mezcla con otros poloxameros; o una combinacion de los mismos.
[0125] En otra realizacion de la invencion, el portador farmaceuticamente aceptable para las composiciones topicas comprende una mezcla de un diester de un acido dicarboxllico solo o en combinacion con uno o mas de los disolventes adicionales enumerados anteriormente, y/o una sustancia lipofila "oleosa", que incluye una agente activo lipofilo llquido o de bajo punto de fusion, tal como (S)-metopreno, piriproxifeno y/o permetrina; y/o un ester mixto de sacarosa y acidos carboxllicos que incluye un ester mixto de sacarosa y acidos acetico e isobutlrico, tales como acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), y/o ceras de bajo punto de fusion y/o grasas duras.
[0126] Aunque sin desear estar sujeto a ninguna teorla, la inclusion de ciertos disolventes lipofilos en las composiciones topicas de la invencion promueve el tiempo de residencia del agente activo de isoxazolina en la piel al tiempo que permite que una concentracion eficaz del agente activo pase lentamente hacia el interior de aparato circulatorio para lograr la eficacia deseada durante periodos de tiempo mas prolongados.
[0127] En una realizacion preferida, El diester de un acido dicarboxllico es sebacato de dietilo. En otra realizacion, la mezcla de disolventes que comprenden un ester de acido dicarboxllico comprende un glicol o poliglicol, o un eter o ester de glicol o poliglicol que incluye, pero no se limita a, etilenglicol (EG), propilenglicol (PG), polioxietilenglicoles liquidos (PEG) de diversos grados, incluyendo PEG 400, monocaprilato de EG o PG, caprilato de EG o PG, monolaurato de EG o PG, dicaprilato/dicaprato de EG o PG, dietilenglicol monoetil eter (DGME, Transcutol®), butil diglicol, dipropilenglicol n-butil eter , etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, dipropilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, propilenglicol monoetil eter, y similares, o una combinacion de los mismos; un eter que incluye, pero no se limita a, dimetil isosorbida; un ester o diester que incluye, pero no se limita a, triacetina, lactato de laurilo; y otros disolventes que incluyen glicerol formal, o mezclas de los mismos.
[0128] En realizaciones preferidas, el portador para las composiciones topicas comprende un ester dialquilico de un acido dicarboxilico tal como sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, o una combinacion de los mismos, solo o en combinacion con disolventes seleccionados de:
a) un ester de propilenglicol (PG) que incluye monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG, o una combinacion de los mismos;
b) un disolvente de eter que incluye dimetil isosorbida, dietilenglicol monoetil eter (tambien conocido como DGME o Transcutol®), o una combinacion de los mismos;
c) un ester de acido carboxilico incluyendo, pero no se limita a, triacetina, lactato de laurilo, palmitato de isopropilo, sebacato de diisopropilo o una combinacion de los mismos; y
d) otros disolventes organicos "oleosos" o lipofilos, incluyendo glicerol formal y similares.
[0129] En algunas realizaciones, la cantidad de disolventes adicionales combinados con el ester o diester de acido carboxilico de un acido dicarboxilico estan presentes en una cantidad de al menos el 1 % (v/v), al menos el 5 % (v/v), al menos el 9,0 % (v/v), al menos el 13 % (v/v), al menos el 17 % (v/v) o al menos el 20 % (v/v). Preferentemente, los disolventes adicionales estaran en una cantidad de al menos el 9 % (v/v).
[0130] En otras realizaciones, los disolventes adicionales estaran presentes en una cantidad del 5-70 % (v/v), 10-60 % (v/v), 10-50 % (v/v), 15-60 % (v/v) o 15-50 % (v/v). En realizaciones preferidas, los disolventes adicionales estaran presentes en una cantidad del 20-70 % (v/v), 20-60 % (v/v), 20-50 % (v/v) o 25-50 % (v/v).
[0131] El portador farmaceuticamente aceptable puede incluir portadores o diluyentes adecuados comunmente usados en la tecnica de formulacion, incluyendo disolventes acuosos u organicos o mezclas de disolventes. Estos disolventes organicos se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Sciences, 21a edicion (2005). Otros disolventes y/o aditivos que se pueden usar en las composiciones topicas incluyen, pero no se limitan a, eteres de PEG y esteres de PEG que incluyen, pero no se limitan a, esteres de PEG de acidos carboxilicos y acidos dicarboxilicos y esteres de PEG de acidos grasos, esteres de glicerol que incluyen triacetina, trigliceridos caprilicos/capricos (Miglyol 812®) y similares; eteres de glicerol que incluyen glicerol formal; dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Miglyol 840®), lactato de laurilo, triacetina, adipato de diisopropilo (DIPA, tambien conocido como CERAPHYL 230), adipato de diisobutilo, dimetil isosorbida (DMI), citrato de acetiltributilo, acido oleico; esteres de acido carboxilico que incluyen esteres de diacidos, cetonas que incluyen acetona, metilisobutil cetona (MIK), metil etil cetona, y similares; acetonitrilo, alcoholes C1-C12 que incluyen alcohol bencilico, metanol, alcohol etilico, isopropanol y butanol; eteres aromaticos tales como anisol; amidas que incluyen dimetilacetamida, monometilacetamida y dimetilformamida; dimetilsulfoxido (DMSO), etilenglicol, propilenglicol, un carbonato de glicol que incluye, pero no se limita a, carbonato de propileno y carbonato de butileno; 2-pirrolidona, IN-metilpirrolidona, esteres de alquilo C1-C12 de acidos carboxilicos que incluyen acetato de butilo u octilo y acetato de bencilo; esteres de alquilo C1-C12 de acidos dicarboxilicos; esteres arilicos que incluyen benzoato de bencilo, benzoato de etilo y similares; y ftalato de dietilo, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.
[0132] Sin embargo, en una realizacion, la invention proporciona composiciones topicas que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina, opcionalmente en combinacion con uno o mas agentes activos adicionales, en un portador farmaceuticamente aceptable, donde el portador no comprende glicofurol. En otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable de las composiciones topicas no comprende una mezcla binaria de propilenglicol y glicerol formal.
[0133] Como portador o diluyente, tambien se pueden mencionar aceites vegetales tales como, entre otros, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maiz, aceite de algodon, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como, pero sin limitarse a, vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifaticos o ciclicos que incluyen limoneno o como alternativa, por ejemplo, trigliceridos de cadena media (tales como de C8 a C12), o mezclas de los mismos.
[0134] En una realizacion, pueden anadirse disolventes y / o aditivos que controlan la velocidad de permeation del activo a una composition que comprende uno de los portadores de formulacion descritos en el presente documento, que incluyen portadores que comprenden un ester dialquilico de un acido dicarboxilico tal como sebacato de dietilo o similares. En otra realizacion, los disolventes y/o aditivos que controlan la velocidad de permeacion del activo se pueden anadir a los portadores que comprenden otros disolventes descritos en el presente documento o se pueden usar solos en la composicion.
[0135] Los expertos en la materia apreciaran que la piel de diferentes animales tendra una naturaleza diferente y puede ser mas o menos permeable al agente activo de isoxazolina. Por ejemplo, la retencion del agente activo de isoxazolina en la piel de un gato puede ser mas diflcil que los perros. Por consiguiente, en algunas situaciones con ciertos animales, las composiciones topicas de la invencion utilizaran disolventes que mejoran la permeacion del agente activo de isoxazolina a traves de la piel del animal en lugar de disolventes y excipientes que retienen el agente activo en la piel del animal durante perlodos mas prolongados de tiempo. Por lo tanto, en otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones topicas que incluyen disolventes que mejoran la permeacion de los agentes activos de isoxazolina a traves de la piel del animal. Estos disolventes proporcionan una mayor proporcion del agente activo a traves de la piel y, por lo tanto, mejoran la eficacia y la duracion del tiempo. En esta realizacion, el disolvente que mejora la permeacion permite una mayor proporcion del agente activo de isoxazolina a traves de la piel hacia la circulacion sistemica. Los expertos en la materia apreciaran que este efecto permite un mayor nivel de eficacia a dosis mas bajas del activo. Los disolventes seleccionados que mejoran la permeacion del agente activo de isoxazolina incluyen, pero no se limitan a, dimetil isosorbida; y eteres de glicol, incluyendo, pero no limitados a, monoetil eter de dietilenglicol (DGME, Transcutol®), butildiglicol, dipropilenglicol nbutil eter, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, dipropilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, propilenglicol monoetil eter, y similares. Otros disolventes que mejoran la permeacion del agente activo de isoxazolina descrito a continuacion tambien pueden usarse en las composiciones.
[0136] En una realizacion de la invencion, el portador farmaceuticamente aceptable de la formulacion puede comprender alcoholes alifaticos de cadena larga C8-C20 o esteres de los mismos. En otra realizacion, el portador comprende alcoholes C1-C12 o esteres de los mismos, alcoholes C1-C4 o sus esteres o sus alcoholes C3-C8 o esteres de los mismos. En algunas realizaciones, los esteres formados con el alcohol incluyen esteres de acidos o diacidos carboxllicos C1-C12, o esteres de acidos o diacidos carboxllicos C6-C16. Los esteres incluyen, pero no se limitan a, acetatos tales como acetato de etilo y similares; y esteres de alcoholes C1-C12 y un acido dicarboxllico o un acido carboxllico sustituido con hidroxi.
[0137] En otra realizacion, el portador farmaceuticamente aceptable comprende acidos grasos C4-C22 o esteres de los mismos, incluyendo esteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8 ; acidos grasos saturados C10-C18 o esteres de los mismos, incluidos los esteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8 ; acidos grasos insaturados C10-C18 o esteres de los mismos, incluidos los esteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8 ; monoesteres o diesteres de acidos carboxllicos y diacidos carboxllicos alifaticos C6-C16, incluidos los esteres con alcoholes de cadena larga C6-C20, alcoholes C1-C12, alcoholes C1-C4 o alcoholes C3-C8 , o mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el portador puede incluir alcoholes C1-C10, C1-C8 o C1-C6 o esteres de los mismos.
[0138] En otra realizacion, las composiciones de la invencion comprenden alcoholes aromaticos o esteres de los mismos. En una realizacion preferida, las composiciones topicas de la invencion pueden incluir alcohol bencllico como disolvente.
[0139] En otra realizacion, los disolventes preferidos incluyen esteres alqullicos C1-C12 de acidos carboxllicos, tales como acetato de butilo, acetato de octilo, lactato de laurilo o palmitato de isopropilo, y esteres alqullicos C1-C12 de acidos dicarboxllicos, incluyendo adipato de diisopropilo, sebacato de dietilo y sebacato de diisopropilo. En otras realizaciones, el portador puede incluir esteres alqullicos C1-C10, C1-C8 o C1-C6 de acidos carboxllicos o diesteres alqullicos C1-C10, C1-C8 o C1-C6 de acidos dicarboxllicos. En una realizacion, el acido carboxllico o acido dicarboxllico es un acido graso o acido dicarboxllico C4-C22. En otra realizacion, el acido carboxllico o acido dicarboxllico es un acido carboxllico o acido dicarboxllico C1-C12. En otras realizaciones, el acido carboxllico o el acido dicarboxllico es un acido carboxllico o acido dicarboxllico C1-C10, C1-C8 o C1-C6.
[0140] En algunas realizaciones preferidas, el portador o diluyente incluye un derivado de glicerol que incluye, entre otros, monoesteres de glicerol (por ejemplo, monogliceridos), diesteres de glicerol (por ejemplo, digliceridos), triesteres de glicerol (por ejemplo, trigliceridos tales como triacetina) o glicerol formal, o mezclas de los mismos. El glicerol formal es una mezcla de 5-hidroxi-1,3-dioxano y 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (aproximadamente 60:40), que son compuestos de eter clclico derivados de glicerol y que tienen 2 atomos de oxlgeno en la estructura del anillo y sustituidos por un grupo alcohol. El glicerol formal es un disolvente de bajo olor y poco toxico para una amplia variedad de aplicaciones en la industria farmaceutica y cosmetica, incluidas las formulaciones veterinarias antiparasitarias.
[0141] En otra realizacion de la invencion, los disolventes organicos pueden comprender adipato de diisopropilo, dipropilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil eter, triacetina, acetato de butilo, alcohol bencllico, acetato de octilo, carbonato de propileno, acido oleico o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.
[0142] En algunas realizaciones de la invencion, el portador comprende dimetil isosorbida. La dimetil isosorbida (DMI) es un disolvente y portador de alta pureza que ofrece un mecanismo seguro y eficaz de mejora de la administracion de principios activos en productos para el cuidado personal y formulaciones farmaceuticas. Ademas, la dimetil isosorbida se usa a veces como un mejorador de la penetracion epidermica para proporcionar una mejor penetracion de los agentes activos a la epidermis. Tambien puede proporcionar la administracion de agentes activos en la piel al tiempo que evita la cristalizacion del agente activo, lo que limitara severamente la eficacia de la formulacion. La dimetil isosorbida es soluble en una variedad de ingredientes que incluyen agua, aceite de semilla de algodon, isopropanol, miristato de isopropilo, propilenglicol, polisorbato 20 y polisorbato 80.
[0143] En otras realizaciones, el portador o diluyente puede comprender un derivado de glicol que incluye, pero no se limita a, propilenglicol, etilenglicol; eteres de glicol y eteres de poliglicol, que incluyen, pero no se limitan a, butil diglicol, propilenglicol monometil eter, propilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol n-butil eter, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, dipropilenglicol monometil eter, y dietilenglicol monoetil eter (DGME o Transcutol®).
[0144] En una realizacion preferida, las composiciones topicas de la invencion que comprenden uno o varios agentes activos de isoxazolina se disuelven en un portador farmaceuticamente aceptable que comprende uno o mas disolventes. En algunas realizaciones de la invencion, los disolventes incluyen, pero no se limitan a, dimetil isosorbida (DMI), glicerol formal (metilidinoglicerol o glicerina formal), triacetina, polietilenglicoles llquidos, incluyendo PEG 400, adipato de diisopropilo (DIPA), palmitato de isopropilo, fluido de silicona incluyendo SILICONE FLUID 200 y Silicone Fluid 1cst y/o Silicone Fluid 2cst y similares; propilenglicol (u otros alcoholes dihldricos alifaticos), alcohol bencllico, esteres de propilenglicol que incluyen dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, carbonato de propileno, monocaprilato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol y dilaurato de propilenglicol; esteres alqullicos de acidos dicarboxllicos que incluyen sebacato de dietilo (DES), sebacato de diisopropilo; y esteres o diesteres de acidos grasos, o combinaciones de los mismos.
[0145] En una realizacion de la invencion, las composiciones de la invencion pueden incluir tensioactivos. Los tensioactivos pueden ser tensioactivos anionicos, cationicos, no ionicos o anfoteros. Los tensioactivos anionicos incluyen, pero no se limitan a, estearatos alcalinos; estearato de calcio; estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos, y similares. Los ejemplos de tensioactivo cationico incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula; bromuro de cetiltrimetilamonio y clorhidrato de octadecilamina. Los tensioactivos no ionicos que pueden usarse en las composiciones incluyen, pero no se limitan a, esteres polioxietilenados (PEGilados) que incluyen, pero no se limitan a, esteres de sorbitan y esteres de acidos grasos; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados y copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno, que incluyen, pero no se limitan a, copollmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno, tales como poloxameros y similares (por ejemplo, Lutrol® de grados F y L de BASF, incluyendo Lutrol® F68, F87, F 108 y F 127 y otros), y similares ;. Ejemplos adicionales de tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, CAPRYOL™ 90 (monocaprilato de propilenglicol), CAPRYOL™ PGMC (monocaprilato de propilenglicol) que son llquidos aceitosos que tienen un HLB (equilibrio hidrofilo-lipofilo) de 6 y 5, respectivamente. En forma topica, se pueden usar como cotensioactivo en microemulsiones y como solubilizante/mejorador de la penetracion.
[0146] Como se usa en el presente documento, los valores de HLB tienen los siguientes significados generales: los compuestos con un valor de HLB de < 10 tienden a ser solubles en llpidos (insolubles en agua) y los disolventes con un HLB > 10 tienden a ser solubles en agua. Los tensioactivos que tienen HLB entre 4 y 8 son tlpicamente utiles como agentes antiespumantes. Los tensioactivos que tienen h Lb de 7 a 11 pueden ser utiles como emulsionantes Ag/Ac (agua en aceite). El HLB de 12 a 16 indica tlpicamente que un tensioactivo puede ser util en emulsiones de aceite en agua, y el HLB de 11 a 14 es indicativo de un agente humectante. El HLB de 12 a 15 es tlpico de los detergentes, y el HLB de 16 a 20 indica un solubilizante o hidrotropo. Existe una superposicion significativa de intervalos/usos, y un experto en la materia entiende bien que el valor de HLB por si solo no se puede usar para predecir si un tensioactivo particular tendra un proposito especlfico (por ejemplo, agente antiespumante, emulsionante, agente humectante, solubilizante, hidrotropo). Por lo tanto, en general, la determinacion de un sistema adecuado de disolvente, agente activo, tensioactivo o tensioactivos y otros excipientes implica necesariamente experimentacion no rutinaria y esfuerzo inventivo.
[0147] Las composiciones tambien pueden incluir tensioactivos tales como oleoil macrogolgliceridos (polioxilgliceridos, por ejemplo, LABRAFIL® M1944CS y LABRAFIL® M2125CS, teniendo ambos un HLB de 4). Estos compuestos tambien pueden usarse, por ejemplo, como fase oleosa para emulsiones, microemulsiones y como mejoradores de la penetracion.
[0148] En otra realizacion, los polioxilgliceridos pueden incluir gliceridos caprllicos/caprllicos de polietilenglicol tales como LABRASOL® (HLB de 14. Por via topica, se usa como tensioactivo en microemulsiones y tambien puede actuar como un mejorador de la solubilidad/penetracion en formulaciones topicas).
[0149] En otra realizacion, el tensioactivo es LAUROGLYCOL™ 90 (monolaurato de propilenglicol) que tiene un HLB de 5. Es un cotensioactivo para microemulsiones en formulaciones topicas y tambien puede actuar como un solubilizante/mejorador de la penetracion en formulaciones topicas. En algunas realizaciones, el agente tensioactivo es PLUROL® OLEIQUE CC497 (oleato de poliglicerilo), que tiene un HLB de 6.
[0150] Ciertos disolventes adecuados para formulaciones topicas pueden caracterizarse por tener buenas propiedades de extension, mientras que otros disolventes para formulaciones topicas pueden caracterizarse por una capacidad para mejorar la permeacion de agentes activos a traves de la barrera cutanea en la circulation sistemica (vease, por ejemplo, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, editado por Jonathan Hadgraft y Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. Nueva York 1993). En algunos casos, los disolventes adecuados para formulaciones topicas pueden incluir tanto buenas propiedades de extension como de permeacion. DIPA, sebacato de diisopropilo, DES y Miglyol 840 tienen buenas caracterlsticas de extension y permeacion. Transcutol, DMI, lactato de laurilo, caprilato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol y monolaurato de propilenglicol tienen buenas propiedades que mejoran la permeacion, pero no se considera que tengan propiedades de extension particularmente buenas. En ciertas realizaciones de la invention, las composiciones comprenderan mezclas de disolventes que mejoraran la capacidad de extension y/o la capacidad de mejora de la permeacion de la composition.
[0151] En algunas realizaciones de la invencion, se proporcionan formulaciones donde el portador comprende disolventes que exhiben buenas caracterlsticas de extension y de permeacion, incluyendo, pero sin limitarse a, DIPA, sebacato de diisopropilo, DES y Miglyol® 840. En otras realizaciones, la invencion proporciona formulaciones donde el portador comprende disolventes que exhiben buenas caracterlsticas de extension. En otra realizacion mas de la invencion, se proporcionan formulaciones donde el vehlculo portador comprende disolventes que mejoran la permeacion del agente activo a traves de la piel a la circulacion sistemica.
[0152] En una realizacion, la composicion exhibe una eficacia duradera y proporciona protection contra parasitos en animales domesticos durante al menos un mes. En una realizacion, la composicion comprende un portador que incluye un sistema disolvente que comprende un ester alqullico de acido carboxllico o diester de un acido dicarboxllico. En otra realizacion, la composicion comprende una mezcla de disolventes que comprenden un ester alqullico del acido carboxllico o un diester de un acido dicarboxllico.
[0153] En otra realizacion, las composiciones de la invencion exhiben una eficacia de larga duration de al menos el 90 % contra pulgas y/o garrapatas durante un perlodo de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses contra pulgas y/o garrapatas. En una realizacion, la composicion de larga duracion comprende un portador que incluye un ester alqullico de acido carboxllico o un diester de un acido dicarboxllico, que incluye sebacato de dietilo y adipato de diisopropilo. En otra realizacion, la composicion de larga duracion comprende un ester alqullico de acido carboxllico o un diester de un acido dicarboxllico combinado con un codisolvente que incluye, pero no se limita a, un ester de propilenglicol (PG) que incluye monocapilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG y dicaprilato/dicaprato de PG; dietilenglicol monoetil eter (DGME, Transcutol®), aceite mineral, trigliceridos, digliceridos, alcohol isoestearllico, lactato de isoestearilo, adipato de dibutilo, sebacato de dibutilo; polietilenglicoles (PEG) que incluyen PEG 400, estearato de PEG; lecitina, aceite de ricino y derivados del aceite de ricino, formadores de pellcula, miristato de miristilo, dimeticonol argenina, acetil isobutirato de sacarosa, y similares, o una combinacion de los mismos.
[0154] En aun otra realizacion, Las composiciones de larga duracion que proporcionan una eficacia de al menos el 90 % contra pulgas y garrapatas durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o al menos 6 meses, comprenden un vehlculo portador que incluye dimetil isosorbida. Como se menciono anteriormente, DMI es un mejorador de la permeacion conocido, y el uso de este disolvente en algunas formulaciones topicas de la invencion da como resultado un suministro aumentado del agente activo a la circulacion sistemica. En particular, se descubrio que el uso de DMI en formulaciones topicas para gatos dio como resultado una eficacia sorprendente durante al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses o incluso al menos 6 meses, contra las pulgas.
[0155] En otra realizacion mas, las composiciones de larga duracion que proporcionan una eficacia de al menos el 90 % contra pulgas y/o garrapatas comprenden un eter de glicol que incluye, pero no se limita a, dietilenglicol monoetil eter (DGME, Transcutol®), butil diglicol, dipropilenglicol n-butil eter, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, dipropilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, propilenglicol monoetil eter, y similares.
[0156] Como se discutio anteriormente, los agentes activos de isoxazolina como los de formula (I), y en particular 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (compuesto A), son sistemicamente activos de manera que el ectoparasito se ve afectado cuando se alimenta de la sangre del huesped. Por consiguiente, se requiere una concentration minima de los compuestos en la circulacion sistemica del animal para controlar eficazmente ectoparasitos tales como garrapatas y pulgas. Se descubrio sorprendentemente que las formulaciones topicas de la invencion que comprenden un agente activo de isoxazolina proporcionan una excelente eficacia contra pulgas y garrapatas a concentraciones plasmaticas inesperadamente muy bajas. En algunas realizaciones, las composiciones topicas de la invencion que comprenden disolventes y excipientes seleccionados, que incluyen esteres dialqullicos de acidos dicarboxllicos tales como sebacato de dietilo y similares, dan como resultado niveles bajos constantes del agente activo durante un perlodo de tiempo prolongado. En algunas realizaciones, la concentracion del agente activo en el plasma que es suficiente para obtener al menos un 90 % de eficacia contra pulgas y/o garrapatas es menor o igual a 200 ng/ml o menor o igual a 150 ng/ml. En otras realizaciones preferidas, la concentracion del agente activo de isoxazolina en el plasma, requerida para alcanzar un 90 % de eficacia contra pulgas y/o garrapatas es menor o igual a 100 ng/ml, menor o igual a 75 ng/ml o incluso menor o igual a 50 ng/ml. En otras realizaciones de la invencion, la concentracion del agente activo de isoxazolina en el plasma, requerida para alcanzar el 90 % de eficacia contra pulgas y garrapatas es de 75-100 ng/ml, 50-75 ng/ml o 30-50 ng/ml.
[0157] Ademas, tambien se descubrio sorprendentemente que la concentracion del agente activo de isoxazolina (compuesto A) en el plasma requerida para alcanzar una eficacia de al menos el 90 % contra ciertas especies de garrapatas en comparacion con un control no tratado o un grupo de control tratado con un placebo fue significativamente menor que la concentracion plasmatica requerida para alcanzar el 90 % de eficacia a partir de otro modo de administracion que logra una alta exposicion sistemica, tal como administracion oral o inyectable. Se descubrio que la concentracion del agente activo de isoxazolina requerida para alcanzar un 90 % de eficacia contra las especies de garrapata A. americanum, D. variabilis y R. sanguineus en perros fue un 42 %, 36 % y 32 % mas baja que la concentracion requerida a partir de administracion oral (vease el ejemplo 13). Este efecto es sorprendente e inesperado para un agente activo que es activo contra los ectoparasitos a traves de la ingestion de sangre como alimento, como ocurre con la clase de compuestos de isoxazolina. Aunque sin querer limitarse a ninguna teorla, la concentracion plasmatica mas baja requerida para lograr un 90 % de eficacia de las composiciones topicas de la invencion puede indicar que las composiciones proporcionan proteccion contra los ectoparasites actuando tanto por via topica en la superficie del animal como sistemicamente. La eficacia mejorada de las composiciones topicas de la invencion contra estas especies de garrapatas a concentraciones plasmaticas significativamente mas bajas puede permitir una mayor duracion de la eficacia basandose en la capacidad de los excipientes no activos en las composiciones de la invencion para proporcionar una administracion lenta de cantidades eficaces de agentes activos de isoxazolina al torrente sangulneo desde el sitio de aplicacion.
[0158] Como se menciono anteriormente, se descubrio sorprendentemente que la adicion de ciertos otros agentes activos con el agente activo de isoxazolina en las composiciones topicas de la invencion mejoro significativamente la eficacia de larga duracion de las composiciones. Por ejemplo, la inclusion de un agente activo IGR tal como el imitador de hormonas juveniles metopreno en las composiciones topicas dio como resultado una eficacia significativamente mas duradera contra los ectoparasitos. Por lo tanto, en una realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones topicas de muy larga duracion que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina en combinacion con un agente activo regulador de crecimiento de insectos (IGR). Preferentemente, el IGR sera un imitador de hormona juvenil que incluye azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina o 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridizin-3(2H)-ona, como se discute en el presente documento. Mas preferentemente, el IGR sera metopreno o piriproxifeno. Como se describe en los ejemplos no limitantes, la inclusion del IGR (S)-metopreno con el agente activo de isoxazolina dio como resultado una eficacia significativamente mas duradera. Este efecto es sorprendente e inesperado, ya que el metopreno no es un adulticida (vease los ejemplos 1-3).
[0159] En otra realizacion de la invencion, se descubrio sorprendentemente que la inclusion de un agente activo neonicotinoide tal como nitenpiram en las composiciones topicas de la invencion aumentaba significativamente la velocidad de destruccion de las composiciones contra las pulgas. Por lo tanto, una composicion topica que comprende nitenpiram en combinacion con un agente activo de isoxazolina y, opcionalmente, un agente activo IGR y/u otros agentes activos oleosos y/o agentes activos con bajos puntos de fusion tales como permetrina, proporciona una eficacia de al menos el 90 % contra las pulgas tan solo 12 horas despues de la administracion de la formulacion topica y tambien proporcionan una eficacia duradera. En otras realizaciones mas de la invencion, las composiciones topicas proporcionan una eficacia de al menos el 90 % contra las pulgas tan solo 9 horas o 6 horas despues de la administracion. En una realizacion de la invencion, las composiciones que comprenden una combinacion de nitenpiram y un agente activo de isoxazolina proporcionan una eficacia de al menos el 90 % contra las pulgas tan solo 12 horas, 9 horas o 6 horas despues del tratamiento y una eficacia de al menos el 90 % durante un perlodo de al menos 1 mes. En otras realizaciones, las composiciones que comprenden una combinacion de nitenpiram y un agente activo de isoxazolina proporcionan una eficacia de al menos el 90 % tan solo 12 horas, 9 horas o 6 horas despues del tratamiento y una eficacia de al menos el 90 % durante un perlodo de al menos 2 meses o al menos 3 meses, o mas. La proteccion de accion rapida y de larga duracion que brinda una combinacion del neonicotinoide nitenpiram y un agente activo de isoxazolina es muy sorprendente e inesperada, ya que solo se sabe que el nitenpiram es eficaz cuando se administra por via oral, al igual que con el producto comprimidos CAPSTAR™.
[0160] En otras realizaciones, las composiciones de la invencion pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. En algunas realizaciones, la fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina llquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen fosfatidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan y productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno sorbitan, y similares. En algunas realizaciones, las emulsiones tambien pueden contener conservantes.
[0161] En otra realization de la formulation, la composition de la invention esta en forma de una microemulsion. Las microemulsiones son muy adecuadas como vehlculo portador llquido. Las microemulsiones son tlpicamente sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Suelen ser llquidos translucidos e isotropicos. Las microemulsiones estan compuestas por dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa o, a la inversa, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamano de estas microgotas es tlpicamente menor a 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La pellcula interfacial esta compuesta por una alternancia de moleculas de superficie activa (SA) y cosuperficie activa (Co-SA) que, al disminuir la tension interfacial, permite que la microemulsion se forme espontaneamente.
[0162] En una realizacion de la fase oleosa, la fase oleosa puede formarse a partir de aceites minerales o vegetales, a partir de gliceridos poliglucosilados insaturados o a partir de trigliceridos, o como alternativa a partir de mezclas de dichos compuestos. En una realizacion de la fase oleosa, la fase oleosa comprende trigliceridos. En otra realizacion de la fase oleosa, los trigliceridos son trigliceridos de cadena media, por ejemplo, triglicerido caprllico/caprico C8-C10. En otra realizacion, la fase oleosa representara un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste en del 1 al 20 %; 2 al 15 %; 7 al 10 %; y 8 al 9 % v/v de la microemulsion.
[0163] La fase acuosa incluye tlpicamente, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, eteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realizacion de los derivados de glicol, el glicol se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monoetil eter y mezclas de los mismos. En general, la fase acuosa representara una proportion del 1 al 10 % v/v o del 1 al 4 % v/v en la microemulsion.
[0164] Los tensioactivos para la microemulsion incluyen tlpicamente dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monometil eter, gliceridos C8-C10 poliglicolizados o poligliceril-6 dioleato, o una combination de estos tensioactivos. Ademas de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol. Ademas, los poloxameros y Pluronic F127 se pueden usar como tensioactivos.
[0165] Algunos compuestos son comunes a los tres componentes discutidos anteriormente, es decir, fase acuosa, tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, esta bien dentro del nivel de habilidad del profesional usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulacion.
[0166] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina llquida, y similares. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetllico, y similares. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicion de un antioxidante tal como acido ascorbico u otros conservantes conocidos.
[0167] Las suspensiones acuosas pueden contener los agentes activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabrication de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspension, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polvinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensacion de un oxido de alquileno con acidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensacion de oxido de etileno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensacion de oxido de etileno con esteres parciales derivados de acidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensacion de oxido de etileno, con esteres parciales derivados de acidos grasos y anhldridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas tambien pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o mas agentes colorantes.
[0168] Se pueden anadir colorantes a las formulaciones de la invencion. Los colorantes contemplados por la presente invencion son aquellos comunmente conocidos en la tecnica. Los colorantes especlficos incluyen, por ejemplo, tintes, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, caramelo, colorante a base de oxido de hierro o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Especialmente preferidos son los colorantes organicos y el dioxido de titanio. Los intervalos preferidos incluyen del 0,01 % al 2 % (p/v), mas preferentemente del 0,01 % al 0,5 % (p/v).
[0169] En una realizacion preferida, las composiciones de la invencion estan en forma de una formulacion de uncion dorsal puntual que se aplica a un area localizada en un animal, en lugar del pelaje completo del animal o una gran parte del pelaje del animal. En una realizacion de una region localizada, la ubicacion esta entre los hombros. La formulacion de uncion dorsal puntual de acuerdo con la presente invencion proporciona una eficacia de amplio espectro y larga duracion contra ectoparasites y/o endoparasitos cuando la solucion se aplica al animal. Las formulaciones de uncion dorsal puntual permiten la administracion topica de una solucion, suspension, microemulsion o emulsion concentrada para aplicacion intermitente en el area localizada del animal, generalmente entre los dos hombros.
[0170] Las formulaciones de uncion dorsal puntual son tecnicas bien conocidas para administrar por via topica ciertos agentes antiparasitarios a un area limitada del huesped. Sin embargo, no todos los compuestos son adecuados para la formulacion en formulaciones de uncion dorsal puntual porque las caracterlsticas fisicoqulmicas del agente activo pueden no permitir una distribucion efectiva del compuesto por via topica o transdermica. Las patentes de Estados Unidos n° 5.045.536, 6.395.765; 6.096.329; 7.262.214; 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713; 6.998.131; y 7.531.186, describen formulaciones de uncion dorsal puntual. El documento WO 01/957715 describe un procedimiento para controlar los ectoparasites en roedores pequenos, as! como para interrumpir o prevenir las enfermedades causadas por artropodos en roedores pequenos, que comprenden la aplicacion de formulaciones topicas, como composiciones de uncion dorsal puntual, en la piel o el pelo de los roedores
[0171] Las formulaciones de uncion dorsal puntual pueden prepararse disolviendo los principios activos en el portador farmaceuticamente o veterinario aceptable. Como alternativa, la formulacion de uncion dorsal puntual puede prepararse por encapsulation de los principios activos para dejar una pellcula del agente terapeutico sobre la superficie del animal. Estas formulaciones variaran con respecto al peso del agente terapeutico en la combination dependiendo de la especie del animal huesped que se va a tratar, la gravedad y el tipo de infection y el peso corporal del huesped.
[0172] Para formulaciones de uncion dorsal puntual, el portador farmaceuticamente aceptable puede ser un vehlculo portador llquido como se describe en el presente documento, y otros portadores descritos en la tecnica, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 6.395.765 y otras patentes enumeradas en el parrafo anterior. En algunas realizaciones, el vehlculo portador llquido puede contener opcionalmente un inhibidor de la cristalizacion tal como los inhibidores de la cristalizacion descritos a continuation, o mezclas de los mismos, para inhibir la formation de cristales o precipitar los componentes activos.
[0173] El portador veterinariamente aceptable generalmente comprendera un diluyente o vehlculo en el que los agentes activos son solubles. Sera evidente para los expertos en la materia que el portador o diluyente de las composiciones topicas debe poder administrar los agentes activos en la ubicacion diana sin que los agentes activos precipiten de la solucion o formen cristales. En algunas realizaciones, el portador o diluyente de las composiciones sera adecuado para evitar la precipitation o la cristalizacion de los agentes activos. En otras realizaciones, las composiciones pueden incluir un componente inhibidor de la cristalizacion ademas del portador o diluyente.
[0174] Los inhibidores de la cristalizacion que son utiles para la invencion incluyen, pero no se limitan a:
(a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinllicos, copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, polietilenglicoles, copollmeros de polioxietileno y polioxipropileno, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina o carboximetilcelulosa sodica; o derivados acrllicos, tales como pollmeros derivados de monomeros acrllicos que incluyen poliacrilatos o polimetacrilatos; y un disolvente como se describe en el presente documento que inhibe la cristalizacion del agente activo y compuestos similares;
(b) tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquilsulfatos, que incluyen, entre otros, laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio; o acidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);
(c) tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R""Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y es un anion de un acido fuerte, tal como aniones haluro, sulfato y sulfonato; El bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden usar;
(d) sales de aminas de formula N+HR'R"R"'Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y- es el anion de un acido mineral u organico; El clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos cationicos que se pueden usar;
(e) tensioactivos no ionicos, tales como opcionalmente esteres polioxietilenados de sorbitan, por ejemplo, Polisorbato 80, o eteres alqullicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, incluyendo el aceite de ricino hidrogenado y sus derivados, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados o copollmeros de oxido de etileno y oxido de propileno;
(f) tensioactivos anfoteros, tales como compuestos lauril sustituidos de betalna; o
(g) una mezcla de al menos dos de los compuestos enumerados en (a)-(f) anteriormente.
[0175] En una realization del inhibidor de la cristalizacion, se usara un par de inhibidores de la cristalizacion. Dichos pares incluyen, por ejemplo, la combinacion de un agente formador de pellcula de tipo polimerico y de un agente tensioactivo. Otros pares de inhibidores de la cristalizacion incluyen un polietilenglicol y un tensioactivo no ionico. Tambien se contemplan pares de cristalizacion adicionales que incluyen otras mezclas. Estos agentes pueden seleccionarse de los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalizacion.
[0176] En una realizacion del agente formador de pellcula, los agentes son del tipo polimerico que incluyen, pero no se limitan a, los diversos grados de polivinilpirrolidona, alcoholes polivinllicos, polietilenglicoles y copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona.
[0177] En una realizacion de los agentes tensioactivos, los agentes incluyen, pero no se limitan a, aquellos hechos de tensioactivos no ionicos. En otra realizacion de los agentes tensioactivos, el agente es un ester polioxietilenado de sorbitan. En otra realizacion mas del agente tensioactivo, los agentes incluyen los diversos grados de polisorbato, por ejemplo, polisorbato 80 y derivados polioxietilenados de aceite de ricino que incluyen derivados de aceite de ricino hidrogenados.
[0178] En otra realizacion de la invencion, el agente formador de pellcula y el agente tensioactivo pueden incorporarse en cantidades similares o identicas dentro del llmite de las cantidades totales del inhibidor de la cristalizacion mencionado anteriormente.
[0179] En algunas realizaciones, el inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una proporcion del 1 al 30 % (p/v). Tlpicamente, el inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en una proporcion del 1 % al 20 % (p/v), del 1 % al 10 % (p/v) o del 5 % al 15 % (p/v). Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adicion a la formulacion inhibe la formacion de cristales de los agentes activos cuando se aplica la formulacion. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de la cristalizacion distintos de los enumerados en el presente documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de la cristalizacion se puede determinar probando si inhibira suficientemente la formacion de cristales de modo que una muestra que contenga el 10 % (p/v) del agente activo de isoxazolina en un disolvente como se ha descrito anteriormente con el 10 % (p/v) del inhibidor de la cristalizacion dara como resultado menos de 20, preferentemente menos de 10 cristales cuando se coloca en un portaobjetos de vidrio a 20 °C durante 24 horas.
[0180] En algunas realizaciones de la invencion, se puede anadir un agente emoliente y/o de extension y/o formador de pellcula a las composiciones topicas de la invencion. Los emolientes, agentes de extension y agentes formadores de pellcula son bien conocidos en la tecnica. En diversas realizaciones, los emolientes, agentes de extension y agentes formadores de pellcula que se pueden usar en las composiciones topicas incluyen los componentes enumerados en (a) a (g) anteriores, incluidos los derivados de pollmeros tales como polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo y copollmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona; tensioactivos anionicos; tensioactivos cationicos; tensioactivos no ionicos; tensioactivos anfoteros; sales de aminas, y combinaciones de los mismos. En una realizacion, el emoliente se usa en una proporcion del 0,1 al 10 %, o del 0,25 al 5 % (p/v).
[0181] Opcionalmente, se puede anadir una fragancia a cualquiera de las composiciones de la invencion. Las fragancias que son utiles para la invencion incluyen, pero no se limitan a:
(i) esteres de acido carboxllico tales como acetato de octilo, acetato de isoamilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo;
(ii) aceites aromaticos tales como aceite de lavanda.
[0182] Las formulaciones de la invencion pueden contener otros ingredientes inertes, tales como antioxidantes, conservantes o estabilizantes de pH. Estos compuestos son bien conocidos en la tecnica de la formulacion. Antioxidantes tales como vitamina E, alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido cltrico, acido fumarico, acido malico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de npropilo, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), BHA y acido cltrico, monotioglicerol, terc-butil hidroquinona (TBHQ), y similares, pueden anadirse a la presente formulacion. Los antioxidantes generalmente se anaden a la formulacion en cantidades del 0,01 al 2,0 %, basandose en el peso total de la formulacion, siendo especialmente preferido del 0,05 al 1,0 %.
[0183] Los conservantes, tales como los parabenos (metilparabeno y/o propilparabeno), se usan adecuadamente en la formulacion en cantidades que van desde el 0,01 al 2,0 %, siendo especialmente preferido del 0,05 al 1,0 %. Otros conservantes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bencllico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletllico, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico , sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico, timerosal, y similares. Los intervalos preferidos para estos compuestos incluyen del 0,01 a, 5 %.
[0184] Tambien se contemplan compuestos que estabilizan el pH de la formulacion. Nuevamente, dichos compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia, as! como la forma de usar estos compuestos. Los sistemas de tamponamiento incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionados del grupo que consiste en acido acetico/acetato, acido malico/malato, acido cltrico/citrato, acido tartarico/tartrato, acido lactico/lactato, acido fosforico/fosfato, glicina/glicimato, tris, acido glutamico/glutamatos y carbonato de sodio.
[0185] En el presente documento tambien se describen composiciones topicas en forma de una formulacion de uncion dorsal continua. Las formulaciones de uncion dorsal continua se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n° 6.010.710. Algunas formulaciones de uncion dorsal continua son ventajosamente oleosas y generalmente comprenden un diluyente o vehlculo y tambien un disolvente (por ejemplo, un disolvente organico) para el principio activo si este ultimo no es soluble en el diluyente. Otras formulaciones de uncion dorsal continua pueden estar en portadores hidrofilos, incluidos en portadores basados en alcohol, glicol o eter de glicol. Las formulaciones de uncion dorsal continua se administran tlpicamente a animales de ganado tales como el ganado vacuno y ovino. Tlpicamente, las formulaciones de uncion dorsal continua se administran al animal como una franja a una superficie externa del animal, por ejemplo, una franja desde la cabeza hasta la cola del animal. El proceso puede comprender aplicar la solucion a los animales de ganado antes de que lleguen al corral de engorde, siendo posible que esta aplicacion sea la ultima antes de que los animales sean sacrificados.
[0186] Tlpicamente, el o los agentes activos de isoxazolina estan presentes en la formulacion a una concentracion del 1 al 25 % (p/v). En algunas realizaciones de la invention, los agentes activos de isoxazolina estan presente en la formulacion como una concentracion del 1 al 20 % (p/v), del 1 al 10 % (p/v), del 5 al 15 % (p/v) o del 5 al 10 % (p/v). En otras realizaciones, el o los agentes activos de isoxazolina estan presentes en las composiciones a una concentracion del 1 al 5 % (p/v), 3-6 % (p/v) o 0,5 % al 2,0 % (p/v).
[0187] El volumen de la composition topica aplicada no esta restringido siempre que la cantidad de sustancia administrada sea practica y se demuestre que es segura y eficaz. Tlpicamente, el volumen aplicado depende del tamano y el peso del animal, as! como de la concentracion de activo, la extension de la infestation por parasitos y el tipo de administration. Para composiciones puntuales, el volumen aplicado es tlpicamente del orden de 0,1 ml a 10 ml, 0,1 ml a 5 ml o 0,1 a 1 ml. En otras realizaciones, el volumen puede ser de 4 ml a 7 ml. Para animales mas grandes, el volumen puede ser mas alto, lo que incluye, entre otros, hasta 10 ml, hasta 20 ml o mas. En una realization del volumen, el volumen es del orden de 0,5 ml a 1 ml o de 0,5 ml a 2 ml para gatos, y del orden de 0,3 a 3 ml o 4 ml para perros, dependiendo del peso del animal.
[0188] Para la forma de uncion dorsal continua de la composicion descrita en el presente documento, el volumen aplicado puede ser del orden de 0,3 a 100 ml. El volumen aplicado de las formulaciones de uncion dorsal continua puede ser de 1 ml a 100 ml o de 1 ml a 50 ml. El volumen puede ser de 5 ml a 50 ml o de 10 ml a 100 ml.
[0189] Las formas de dosificacion pueden contener de 0,5 mg a 5 g de una combination de agentes activos. Mas tlpicamente, la cantidad de activo esta presente en una cantidad de 1 mg a 500 mg de un agente activo, 1 mg a 100 mg o 1 mg a 25 mg. En aun otras realizaciones, la cantidad de agente activo presente en las composiciones es de 10 mg 50 mg o de 10 mg a 100 mg. En otras realizaciones, la cantidad de agente activo presente en las composiciones es de 50 mg a 200 mg, 100 mg a 300 mg, 100 mg a 400 mg, 200 mg a 500 mg, 300 mg a 600 mg, 400 mg a 800 mg o 500 mg a 1000 mg.
[0190] Las composiciones de la invencion se fabrican mezclando la cantidad apropiada de los agentes activos, portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y, opcionalmente, un inhibidor de la cristalizacion, antioxidante, conservante, formador de pellcula, etc., para formar una composicion de la invencion. En algunas realizaciones, la composicion se puede obtener siguiendo el procedimiento para hacer que estas formas descritas anteriormente mediante la description, de hacer que estas formas encontradas en un texto de formulacion general sean conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a edition) (2005), Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a edition) (2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a edicion), editado por Allen y col., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Procedimientos de tratamiento
[0191] En el presente documento tambien se describe un procedimiento para prevenir o tratar una infestacion/infeccion parasitaria en un animal, que comprende administrar al animal una composicion topica que comprende una cantidad eficaz de al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador farmaceuticamente aceptable que es adecuado para su aplicacion a la piel del animal. Las composiciones o formulaciones de la invencion tienen una eficacia duradera contra los ectoparasitos (por ejemplo, pulgas y garrapatas) y en ciertas realizaciones tambien pueden ser activas contra los endoparasitos que danan a los animales.
[0192] En el presente documento tambien se describen procedimientos para el tratamiento o la prevention de una infestacion o infection parasitaria en un animal domestico, que comprenden la administracion de una composicion topica que comprende una cantidad eficaz al menos un agente activo de isoxazolina al animal. Los ectoparasites contra los cuales son eficaces las composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas y piojos. En ciertas realizaciones donde las composiciones incluyen uno o mas agentes activos adicionales que son activos contra parasitos internos, las composiciones de la invencion tambien pueden ser eficaces contra endoparasitos que incluyen, entre otros, cestodos, nematodos, anquilostomas y gusanos redondos del tracto digestivo de los animales y los seres humanos.
[0193] En una realizacion para el tratamiento contra ectoparasites, el ectoparasite es uno o mas de insecto o aracnido incluyendo aquellos de los generos Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes y Felicola.
[0194] En otra realizacion para el tratamiento contra ectoparasites, el ectoparasite es de los generos Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes y/o Boophilus. Los ectoparasites tratados incluyen, entre otros, pulgas, garrapatas, acaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardones y sus combinaciones. Los ejemplos especlficos incluyen, pero no estan limitados a, pulgas de gatos y perros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares), garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. y similares) y acaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., y similares), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., y similares) y moscas (Hematobia sp. incluyendo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. incluyendo Stomoxys calcitrans, Dematobia sp., Cochliomyia sp., y similares).
[0195] Los ejemplos adicionales de ectoparasites incluyen, pero no se limitan a, el genero de garrapata Boophilus, especialmente los de las especies microplus (garrapata del ganado vacuno), decoloratus y annulatus; miasis tales como Dermatobia hominis (conocida como “Berne” en Brasil) y Cochliomyia hominivorax (gusano barrenador); Miasis de ovejas tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como mosca verde de la huelga de ovejas en Australia, Nueva Zelanda y Sudafrica). Las moscas propiamente dichas, es decir, aquellas cuyo adulto constituye el parasito, tales como Haematobia irritans (mosca de los cuernos) y Stomoxys calcitrans (mosca estable); piojos tales como Linognathus vituli, etc.; y acaros tales como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparasites son bien conocidos en la tecnica por ser daninos para los animales y los seres humanos. Estos incluyen, por ejemplo, larvas de dlpteros migratorias.
[0196] En algunas realizaciones de la invencion, la composition tambien se puede usar para tratar endoparasitos tales como los helmintos seleccionados del grupo que consiste en Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Fasciola, Haascchus, Haobokchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris y Trichostrongylus, entre otros.
[0197] En el presente documento se describen procedimientos para el tratamiento y la prevention de infecciones e infestaciones parasitarias de animales (ya sean salvajes o domesticados), incluyendo ganado y animales de companla tales como gatos, perros, caballos, aves, incluyendo pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado vacuno, con el objetivo de librar a estos huespedes de parasitos comunmente encontrados por dichos animales.
[0198] En una realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones para su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en animales de companla, que incluyen, pero no se limitan a, gatos y perros. Las composiciones son particularmente eficaces para prevenir o tratar infestaciones parasitarias de gatos y perros con pulgas y garrapatas.
En otra realizacion preferida, las composiciones de la invencion son para su uso en el tratamiento o prevencion de infecciones e infestaciones parasitarias en bovinos u ovinos. Cuando se trata de animales de ganado tales como el ganado vacuno o el ganado ovino, las composiciones son particularmente efectivas contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca de los cuernos), Stomoxys calcitrans (mosca estable) y miasis ovinas tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como mosca verde de la huelga de ovejas en Australia, Nueva Zelanda y Sudafrica).
[0199] Los terminos "tratar" o "trata" o "tratamiento" pretenden significar la aplicacion o administration de una composicion de la invencion a un animal que tiene una infestation parasitaria para erradicar el parasito o reducir el numero de parasitos que infestan al animal en tratamiento. Se observa que las composiciones de la invencion se pueden usar para prevenir una infestacion parasitaria de este tipo.
[0200] Las composiciones de la invencion se administran en cantidades parasiticidas eficaces que son adecuadas para controlar el parasito en cuestion en la medida deseada, como se describe a continuation. En cada aspecto de la invencion, los compuestos y composiciones de la invencion pueden aplicarse contra una plaga unica o combinaciones de las mismas.
[0201] Las composiciones de la invencion pueden administrarse continuamente, para el tratamiento o la prevention de infecciones o infestaciones parasitarias. De esta manera, las composiciones de la invention suministran una cantidad eficaz de los compuestos activos al animal que los necesita para controlar los parasitos diana. Por "cantidad eficaz" se entiende una cantidad suficiente de una composition de la invention para erradicar o reducir el numero de parasitos que infestan al animal. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo logra al menos un 70 % de eficacia contra el parasito diana. En otras realizaciones, una cantidad eficaz del agente activo logra al menos el 80 %, o al menos el 90 % de eficacia contra las plagas diana. Preferentemente, una cantidad eficaz del agente activo lograra al menos un 95 %, al menos un 98 % o un 100 % de eficacia contra los parasitos diana.
[0202] En general, una dosis de 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal administrada como una dosis unica o en dosis divididas durante un perlodo de 1 a 5 dlas sera satisfactoria, pero, por supuesto, puede haber casos en que dosis mayores o menores esten indicadas, y estos estan dentro del alcance de esta invention. Se encuentra dentro de la habilidad rutinaria del profesional determinar un regimen de dosificacion particular para un huesped y parasito especlficos.
[0203] En algunas realizaciones para animales de companla, la dosis de agente activo de isoxazolina administrada a partir de las composiciones topicas de la invention esta entre 0,1 y 30 mg por kg de peso corporal. Mas tlpicamente, la dosis de agente activo de isoxazolina administrada es de 0,5 a 20 mg/kg o de 0,5 a 15 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, la dosis de agente activo de isoxazolina administrada es de 0,5 a 10 mg/kg, de 0,5 a 8 mg/kg o de 0,5 a 5 mg/kg de peso corporal.
[0204] En ciertas realizaciones para el tratamiento y la prevention de infestaciones e infecciones parasitarias en gatos, la dosis de agente activo de isoxazolina administrada sera de 0,5 a 2 mg/kg de peso corporal, preferentemente 1 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones para el tratamiento y la protection de larga duration de gatos contra infestaciones o infecciones parasitarias, se administrara una dosis de 2 a 15 mg/kg de peso corporal o preferentemente de 5 a 15 mg/kg de peso corporal.
[0205] En algunas realizaciones para el tratamiento y la protection de los perros contra las infestaciones e infecciones parasitarias, se administrara una dosis de 2 a 15 mg/kg de peso corporal del agente activo de isoxazolina. En otras realizaciones, se administrara una dosis de 2 a 8 mg/kg o de 2 a 5 mg/kg de peso corporal.
[0206] En otras realizaciones para el tratamiento de animales de ganado tales como ganado vacuno u ovino, las dosis del agente activo de isoxazolina administradas pueden ser de 1 a 30 mg/kg de peso corporal. Mas tlpicamente, las dosis administradas seran de 1 a 20 mg/kg o de 1 a 15 mg/kg. Preferentemente, una dosis de agente activo de isoxazolina administrada a animales de ganado sera de 1 a 10 mg/kg de peso corporal.
[0207] Se pueden proporcionar cantidades mas altas para una liberation muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. En otra realization de tratamiento, la cantidad de agentes activos para aves y otros animales de tamano pequeno es mayor que 0,01 mg/kg, y en otra realization para el tratamiento de aves de tamano pequeno y otros animales, la cantidad esta entre 0,01 y 20 mg/kg de peso de animal. Mas tlpicamente, la dosis de isoxazolina para animales de tamano pequeno y aves es de 0,5 a 15 mg/kg, de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal, o de 0,5 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal.
[0208] En el procedimiento de uso en perros o gatos descrito en el presente documento, una composition que comprende un compuesto de isoxazolina tiene una eficacia contra las pulgas y/o garrapatas de al menos el 90,0 % o mas durante 1 mes, o mas. En otra realization, las composiciones de la invention proporcionan una eficacia contra pulgas y/o garrapatas de al menos el 95,0 % o mas durante 30 dlas, o mas.
[0209] En otra realization, las composiciones topicas de la invention proporcionan una eficacia contra las pulgas y/o garrapatas en gatos y perros de al menos el 80 % durante dos meses, o mas. En otra realization, las composiciones topicas proporcionan eficacia contra las pulgas y/o garrapatas en gatos y perros del 90 % durante dos meses o mas. En otra realization, las composiciones proporcionan una eficacia del 95 % durante 2 meses o mas.
[0210] En otra realization, la composition tiene una eficacia de al menos el 80 % contra pulgas y garrapatas durante 3 meses o mas. En otra realization, las composiciones topicas de la invention proporcionan una eficacia de al menos el 90 % contra pulgas y garrapatas durante 3 meses o mas. En otra realization mas, las composiciones topicas de la invention proporcionan una eficacia de al menos el 95 % contra pulgas y/o garrapatas durante 3 meses o mas. En aun otra realization, las composiciones topicas de la invention proporcionan una eficacia contra las pulgas y/o garrapatas en gatos y/o perros de al menos el 80 % o al menos el 90 % durante de 3 meses a 6 meses o mas.
[0211] En una realization de la invention, las composiciones topicas de uncion dorsal puntual de la invention se administran al animal sobre una region localizada del animal, por ejemplo, entre los dos hombros. En una realization de la invention, la region localizada tiene un area superficial de 10 cm2 o mas. En otra realization de la invencion, la region localizada tiene un area superficial de entre 5 y 10 cm2, o mas pequena.
[0212] Las composiciones topicas de uncion dorsal continua descritas en el presente documento pueden administrarse en una llnea a lo largo del lomo del animal aproximadamente entre los hombros y los cuartos traseros.
[0213] Las soluciones de acuerdo con la invencion se pueden aplicar usando cualquier medio conocido per se, por ejemplo, usando una pistola aplicadora o un matraz de medicion, pipeta, jeringas, roll-on, cuentagotas, capsulas, envases de papel de aluminio, viales, recipientes de punta de torsion, aerosoles o pulverizadores de dosis medida y otros recipientes de dosis unica y multidosis.
[0214] En otro aspecto de la invencion, se proporciona un kit para el tratamiento o la prevencion de una infestacion parasitaria en un animal, que comprende al menos un agente activo de isoxazolina junto con un portador farmaceuticamente aceptable y un dispositivo dispensador para la aplicacion topica de la composicion. El dispositivo dispensador puede ser una pipeta, jeringas, roll-on, cuentagotas, capsulas, envases de papel de aluminio, viales, recipientes de punta de torsion, aerosoles o pulverizadores de dosis medida y otros recipientes de dosis unica y multidosis, que incluyen una dosis eficaz de cada agente activo en el portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.
[0215] Un aspecto importante de la invencion es proporcionar un recipiente de uso multiple que comprende una composicion topica de la invencion, a partir del cual se pueden administrar allcuotas de dosis unica precisas de las formulaciones topicas de larga duracion. La formulacion debe permanecer estable con la exposition repetitiva al ambiente exterior, especialmente oxlgeno y agua. Esta realization puede ser particularmente util con las formulaciones de muy larga duracion de la invencion que requieren la administration a un animal con poca frecuencia, tal como una vez cada 3-6 meses, o similar. Algunos disolventes tales como los eteres (incluyendo DMI, Transcutol® y similares) dan lugar a peroxidos, que despues producen cetonas y aldehldos que pueden degradarse aun mas en acidos. La presencia de acidos puede contribuir a la degradation de las moleculas susceptibles a la hidrolisis acida, incluidos los agentes activos de isoxazolina. Por lo tanto, la estabilidad de la formulacion es particularmente importante para la aplicacion de recipientes de dosis multiples, donde las formulaciones pueden exponerse a oxlgeno y agua durante multiples rondas de apertura y cierre. De manera importante, se descubrio que el uso de ciertos antioxidantes descritos en el presente documento, incluidos BHT y BHA, inhibe eficazmente la degradacion del agente activo en disolventes de eter. Por ejemplo, una solution al 12 % (p/v) de compuesto A en DMI no mostro cambios significativos en el ensayo en el transcurso de un estudio de estabilidad acelerada de once semanas a 50 °C en recipientes de vidrio transparente. En otras realizaciones, antioxidantes como la vitamina E, alfa tocoferol, acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, acido cltrico, acido fumarico, acido malico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, galato de n-propilo, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), BHA y acido cltrico, monotioglicerol y similares, pueden anadirse a las composiciones topicas para inhibir la formation de especies oxidativas. Los antioxidantes generalmente se anaden a la formulacion en cantidades del 0,01 al 2,0 %, basandose en el peso total de la formulacion, con aproximadamente del 0,05 al 1,0 % siendo especialmente preferido.
EJEMPLOS
[0216] La invencion se describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes que ilustran la invencion, y no pretenden, ni deben interpretarse que lo hacen, limitar el alcance de la invencion.
Ejemplos de formulacion
[0217] Se investigaron los vehlculos llquidos adecuados para formulaciones topicas que contienen isoxazolina para el control de parasitos. Como ejemplo no limitante, el compuesto de isoxazolina 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Comp. A), se investigo para el suministro topico a animales, incluidos gatos, perros y animales de ganado tal como ganado vacuno. Tambien se prepararon y ensayaron formulaciones que comprenden un compuesto de isoxazolina en combination con uno o mas agentes activos adicionales, incluidos (S)-metopreno, piriproxifeno y nitenpiram.
[0218] Las formulaciones se prepararon con una variedad de vehlculos portadores llquidos y se evaluo su eficacia para controlar ectoparasites, particularmente pulgas y garrapatas en gatos y perros, y garrapatas, acaros y piojos en el ganado vacuno. Sistemas de disolventes que comprenden un disolvente, que incluye un diester de un acido dicarboxllico y/o un eter tal como dimetil isosorbida, o una combinacion de disolventes que incluye un diester de un acido dicarboxllico, especlficamente sebacato de dietilo, y al menos un segundo disolvente estan abarcados por la invencion. En diversas realizaciones, se investigaron formulaciones que comprenden un solo disolvente tal como DES o DMI o una combinacion de disolventes. Los disolventes combinados con un diester de un acido dicarboxllico incluyen, pero no se limitan a: 1) un ester o eter de propilenglicol, incluyendo monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG, trigliceridos caprllicos/capricos de PG (LABRASOL®) o una combinacion de los mismos; 2) un eter (por ejemplo dimetil isosorbida); 3) un segundo ester (triacetina, lactato de laurilo); 4) un ester de acido graso que incluye, pero no se limita a, palmitato de isopropilo, lactato de isoestearilo, adipato de dibutilo, sebacato de dibutilo, palmitato de octilo, estearato de polietilenglicol y octanoato de cetearilo; 5) un eter de glicol o poliglicol tal como Transcutol®, PEG 400 y similares; 6) un aceite tal como aceite mineral, digliceridos, trigliceridos, aceite de jojoba, lecitina y aceite de ricino; 7) un alcohol alifatico de cadena larga tal como alcohol isoestearllico; y 8) esteres mixtos de sacarosa y acidos carboxllicos, incluyendo acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) y similares.
[0219] En otras realizaciones, las composiciones topicas de la invencion comprenden Transcutol®, glicerol formal, triacetina, carbonato de propileno, alcohol bencllico o DMI.
[0220] Las formulaciones no limitantes que comprenden un compuesto de isoxazolina (comp. A) solo o en combinacion con los agentes activos adicionales no limitantes (S)-metopreno, piriproxifeno y nitenpiram se proporcionan a continuacion. (Las formulaciones denotadas * estan fuera del alcance de la invencion)
* Formulacion 1 - Anadir dietilenglicol monoetil eter (Transcutol®) (se requiere un 50 % del volumen); Se anaden polisorbato 80 y etanol; a continuacion, se anaden BHA, BHT, povidona 17 y Comp. A y se mezclan hasta que se disuelven, y la mezcla es CS con Transcutol®.
Figure imgf000035_0006
* Formulacion 2 - Anadir glicerol formal (GF, 50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir DMI; anadir (s)-metopreno; CS GF.
Figure imgf000035_0005
* Formulacion 3 - Anadir adipato de diisopropilo (DIPA, 50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir (s)-metopreno; CS DIPA_____________________________________ ________
Ingredientes Funcion %
Comp. A Activo 3,7, 6,0 p/v
(S)-metopreno Activo 9,0 p/v
Adipato de diisopropilo (DIPA) Agente de extension CS
Figure imgf000035_0001
Formulacion 4 - Anadir sebacado de dietilo (DES 50 % del volumen requerido); anadir monolaurato de PG; anadir Comp. A, disolver; anadir S -meto reno CS DES.
Figure imgf000035_0003
Formulacion 5 - Anadir DES (50 % del volumen requerido); anadir monocaprilato de PG; anadir Comp. A, disolver; anadir (S)-meto reno CS DES.
Figure imgf000035_0002
* Formulacion 6 - Anadir DIPA (50 % del volumen requerido); anadir Pelargonato de etilhexilo; anadir Comp. A, disolver; anadir (S)-meto reno CS DIPA
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0008
Formulacion 7 - Anadir DIPA (50 % del volumen requerido); anadir sebacato de diisopropilo; anadir fluido de silicona; anadir Comp. A, disolver anadir S-meto reno CS DIPA '
Figure imgf000036_0009
* Formulacion 8 - Anadir Miglyol 840 (50 % del volumen requerido); anadir lactato de laurilo; anadir Comp. A, disolver; anadir ( -m r n Mi l l 4
Figure imgf000036_0004
* Formulacion 9 - Anadir Miglyol 840 (50 % del volumen requerido); anadir triacetina; anadir Comp. A, disolver; anadir (S)-metopr n Mi l l 4
Figure imgf000036_0005
* Formulacion 10 - Anadir Miglyol 840 (50 % del volumen requerido); anadir Comp. A, disolver; anadir (S)-metopreno; CS Miglyol 840
Figure imgf000036_0006
Formulacion 11 - Anadir DES (50 % del volumen requerido); anadir Comp. A, disolver; anadir (S)-metopreno; CS DES
Figure imgf000036_0003
Formulacion 12 - Anadir DES 50 % del volumen re uerido anadir Com . A disolver CS DES
Figure imgf000036_0007
Formulacion 13 - Anadir DES (50 % del volumen requerido); anadir monocaprilato de PG; anadir Comp. A, disolver; CS DES.
Figure imgf000036_0002
Formulacion 14 - Anadir DES (30 % del volumen requerido); anadir dicaprilato/dicaprato de PG y monocaprilato de PG; anadir Com . A disolver anadir S -meto reno CS DES.
Figure imgf000036_0001
Formulacion 15 - Anadir DES (50 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, lactato de laurilo; anadir Comp. A, disolver; CS DES
Figure imgf000037_0009
* Formulacion 16 - Anadir DIPA 50 % del volumen re uerido anadir DMI anadir Com . A disolver; CS DIPA
Figure imgf000037_0004
Formulacion 17 - Anadir DES 50 % del volumen re uerido anadir DMI anadir Com . A disolver; CS DES
Figure imgf000037_0002
Formulacion 18 - Anadir DES 40 % del volumen re uerido anadir DMI anadir Com . A disolver; CS DES
Figure imgf000037_0003
* Formulacion 19 - Anadir DIPA 50 % del volumen re uerido anadir triacetina anadir Com . A disolver; CS DIPA
Figure imgf000037_0005
Formulacion 20 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir aceite mineral, medio; anadir Comp. A, disolver; CS DES
Figure imgf000037_0006
Formulacion 21 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir aceite mineral, ligero; anadir Comp. A, disolver; CS DES
Figure imgf000037_0007
Formulacion 22 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, Transcutol®; anadir Comp. A, mezclar hasta ue se disuelva anadir SAIB CS con DES
Figure imgf000037_0001
*
Formulacion 23 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, Transcutol®; anadir, con agitacion, PEG 400; anadir Com . A mezclar hasta ue se disuelva CS con DES
Figure imgf000037_0008
* Formulacion 24 - Anadir Transcutol® (60 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, PEG 400; anadir Comp. A, mezclar hasta que se disuelva; CS Transcutol®
Figure imgf000038_0002
Formulacion 25 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, Transcutol®; anadir, con agitacion, PEG 400; anadir Com . A mezclar hasta ue se disuelva CS con DES
Figure imgf000038_0004
Formulacion 26 - Anadir DES (60 % del volumen requerido); anadir, con agitacion, PEG 400; anadir Comp. A, mezclar hasta que se disuelva CS con DES
Figure imgf000038_0001
* Formulacion 27 - Anadir GF (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir DMI; CS GF.
Figure imgf000038_0003
*
* Formulacion 28 - Anadir DMI (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir (S)-metopreno y disolver; CS con DMI.
Figure imgf000038_0005
* Formulacion 29 - Anadir DMI (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir piriproxifeno y disolver; CS DMI.
Figure imgf000038_0006
* Formulacion 30 - Anadir Transcutol® (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir piriproxifeno y disolver CS Transcutol®.
Figure imgf000038_0008
* Formulacion 31 - Anadir GF (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir piriproxifeno y disolver; CS GF
Figure imgf000038_0007
* Formulacion 32 - Anadir triacetina (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir piriproxifeno y disolver; CS triacetina.__________ ______
f Ingredientes | Funcion | % | |
Figure imgf000039_0002
* Formulacion 33 - Anadir carbonato de propileno (50 % del volumen requerido), anadir Comp. A, disolver; anadir nitenpiram, disolver; anadir pirip ^
Figure imgf000039_0001
[0221] Se descubrio que el Comp. A es estable en al menos DES, DIPA, DMI, triacetina, GF y carbonato de propileno (a 50°C en frascos de vidrio).
Ejemplos de eficacia biologica (los ejemplos denotados como *estan fuera del alcance de la invencion)
* Ejemplo 1: Eficacia de una composition al contado que comprende una combination de Comp. A y (S)-metopreno contra garrapatas Dermacentor variabilis y pulgas Ctenocephalides felis en perros
[0222] Se estudiaron veintiocho perros Beagle para determinar la eficacia de una combinacion de Comp. A y (S)-metopreno cuando se administra una vez como una solution topica contra las infestaciones inducidas de Dermacentor variabilis y Ctenocephalides felis.
[0223] Se formaron cuatro grupos de tratamiento que contenlan siete perros cada uno. Los perros en el grupo 1 no fueron tratados (control). Los perros en los grupos 2, 3 y 4 se trataron por via topica con composiciones de uncion dorsal puntual que comprenden un 3,7 % (p/v) de Comp. A y 9 % (p/v) de (S)-metopreno administrado para administrar 2,5 mg/kg Comp. A y 6 mg/kg de (S)-metopreno (grupo 2: Transcutol con 10 % (p/v) de etanol, 5 % (p/v) de TWEEN 80 y 5 % (p/v) de polivinilpirrolidona; grupo 3: Dm I y glicerol formal (GF) y grupo 4: DIPA). Todos los perros fueron tratados una vez en el dla 0.
[0224] Todos los perros fueron infestados con aproximadamente 100 C. felis en los dlas 1, 8, 15, 22, 29, 35, 43 y 57, y para todos los grupos, excepto 5, en el dla 71. Todos los perros tambien fueron infestados con aproximadamente 50 D. variabilis en los dlas -1, 7, 14, 21, 28, 34 y 42. Las pulgas se contaron al retirarlas en el dla -6. Tanto las garrapatas como las pulgas se contaron al retirarlas en los dlas 2, 9, 16, 23, 30, 36 y 44. Las pulgas solo se contaron tras la retirada de todos los grupos de tratamiento en el dla 58 y para todos los grupos de tratamiento, excepto 5, en el dla 72. La eficacia contra pulgas se indica en la tabla 1 y la eficacia contra garrapatas se indica en la tabla 2 a continuation.
[0225] Se recogieron muestras de sangre de todos los perros en el estudio en los dlas -6, 0 (a las 4 h y 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 y 86. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentration del Compuesto A utilizando un procedimiento analltico LC/MS/MS que fue validado por GLP para este proposito.
[0226] La reduction porcentual (tambien denominada eficacia) contra las pulgas fue del 100 % hasta el dla 30 para todos los grupos de tratamiento (vease la tabla 1). La reduccion porcentual contra las pulgas fue superior al 95 % hasta el dla 58 para el grupo 3.
[0227] La reduccion porcentual contra las garrapatas fue >94 % hasta el dla 23 (48 horas de infestation, vease la tabla 2). La reduccion porcentual fue >92 % para los grupos 6 y 7 en el dla 30.
[0228] Estos datos del estudio demuestran que las formulaciones topicas que comprenden Comp. A y (S)-metopreno en tres vehlculos portadores diferentes proporcionaron una reduccion del 100 % para las pulgas hasta el dla 30 para todos los grupos tratados. La eficacia contra garrapatas fue del 100 % en los dlas 9 y 16 y dos grupos de tratamiento (6 y 7) fueron >92 % en el dla 30.
Tabla 1: Eficacia de una composicion de uncion dorsal puntual que comprende una combinacion de Comp. A y (S)-___________________________ metopreno contra Ctenocephalides felis___________________________
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G upo 3
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Tabla 2: Eficacia de una composicion de uncion dorsal puntual que comprende una combinacion de Comp. A y (S)-metopreno contra garrapatas Dermacentor variabilis
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, , , , , , ,
* Ejemplo 2: Eficacia de formulaciones de uncion dorsal puntual que contienen compuesto A y (S)-metopreno contra Ctenocephalides felis.
[0229] Siguiendo los estudios iniciales descritos en el ejemplo 1, se estudiaron formulaciones topicas adicionales que comprenden el compuesto A en combination con un regulador del crecimiento de insectos, (S)-metopreno, en vehlculos portadores que comprenden tanto un disolvente de extension como un disolvente de permeation. Por lo tanto, la eficacia de cinco formulaciones topicas diferentes que comprenden el compuesto A y (S)-metopreno contra la pulga de gato (Ctenocephalides felis) en perros se determino usando un protocolo similar al del ejemplo 1.
[0230] Se evaluaron siete grupos de tratamiento con cuatro perros cada uno. Los perros en el grupo 1 no fueron tratados y sirvieron como grupo de control. Los perros en los grupos 2-6 se trataron por via topica con formulaciones que comprenden Comp. A y (S)-metopreno en diferentes vehlculos portadores administrados a 4,0 mg/kg de Comp. A (S)-metopreno administrado a 6 mg/kg (grupo 2: Miglyol 840; grupo 3: DIPA/25 % de triacetina; grupo 4: DIPA/25 % de DMI; grupo 5 DIPA/25 % de pelargonato de etilhexilo; y grupo 6: DIPA 25 % de sebacato de diisopropilo 3 % de fluido de silicona). Los perros en el grupo 7 fueron tratados a un nivel de dosis de 7,0 mg/kg de compuesto A (S)-metopreno a 6 mg/kg con una formulation que comprende DIPA 25 % de sebacato de diisopropilo 3 % de fluido de silicona. Las concentraciones de compuesto A y (S)-metopreno en las formulaciones de los grupos 2-5 fueron 6,0 % (p/v) y 9,0 % (p/v), respectivamente, y la concentration de compuesto A y (S)-metopreno en las formulaciones de los grupos 6 y 7 fueron 10,5 % (p/v) y 9 % (p/v), respectivamente.
[0231] Los perros fueron infestados con aproximadamente 100 pulgas C. felis en el dla -1. Los perros fueron tratados con las formulaciones topicas respectivas en el dla 0. Las pulgas se retiraron y se contaron el dla 2. Las infestaciones con aproximadamente 100 pulgas tambien se realizaron en los dlas 8, 15, 22, 29, 36 y 43. Las pulgas se peinaron y se contaron a 24 ± 3 horas despues de la infestation en los dlas 9, 16, 23, 30, 37 y 44.
[0232] La tabla 3 a continuation proporciona el % de eficacia para cada una de las formulaciones topicas. Como lo demuestran los datos, cada una de las formulaciones fue altamente eficaz contra la pulga del gato durante al menos 44 dlas.
Tabla 3: Eficacia de composition de uncion dorsal puntual contra Ctenocephalides felis
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Ejemplo 3: Eficacia de formulaciones de uncion dorsal puntual que contienen compuesto A y (S)-metopreno contra Rhipicephalus sanguineus.
[0233] En otro estudio, se determino la eficacia contra las garrapatas de formulaciones topicas adicionales que comprenden compuesto A de isoxazolina en combinacion con (S)-metopreno en vehlculos portadores adicionales que comprenden tanto un disolvente de extension como un disolvente de mejora de la permeacion. Por lo tanto, seis formulaciones topicas que comprenden el compuesto A y (S)-metopreno se ensayaron para determinar su eficacia frente a garrapatas Rhipicephalus sanguineus en perros Beagle de acuerdo con un protocolo similar al del ejemplo 1.
[0234] Se evaluaron siete grupos de tratamiento con cuatro perros cada uno. Los perros en el grupo 1 no fueron tratados y sirvieron como grupo de control. Los perros en los grupos 2-6 fueron tratados por via topica con Comp. A en diferentes vehlculos portadores administrados a 4,0 mg/kg (S)-metopreno administrado a 6 mg/kg (grupo 2: Miglyol 840/25 % de lactato de laurilo; grupo 3: DIPA/25 % de triacetina; grupo 4: DIPA/25 % de DMI; grupo 5 DIPA/25 % de Capryol 90/25 % de Capryol PGMC y grupo 6: DES/25 % de monolaurato de propilenglicol). Los perros en el grupo 7 fueron tratados a un nivel de dosis de 7,0 mg/kg compuesto A (S)-metopreno a 6 mg/kg con una formulacion que comprende DES/25 % de monolaurato de propilenglicol. Las concentraciones de compuesto A y (S)-metopreno en las formulaciones usadas con los grupos 2-6 fueron 6,0 % (p/v) y 9,0 % (p/v), respectivamente. Las concentraciones de compuesto A y (S)-metopreno en la formulacion usada con el grupo 7 fueron 10,5 % (p/v) y 9 % (p/v), respectivamente.
[0235] Todos los perros fueron infestados con aproximadamente 50 R. sanguineus en los dlas 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 y 63. Ademas, los solo grupos de tratamiento 1, 5, 6 y 7 solo fueron infestados en los dlas 70, 77 y 84, y los grupos de tratamiento 1, 6 y 7 solo en el dla 91. Las garrapatas se contaron al retirarlas los dlas 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51, 58 y 65. Se realizaron recuentos de garrapatas para los grupos de tratamiento 1, 5, 6 y 7 solo en los dlas 72, 79 y 86 y los grupos de tratamiento 1,6 y 7 solo en el dla 93.
[0236] Las tablas 4A y 4B a continuacion presentan la eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual administradas a los grupos 2-7 contra R. sanguineus.
Tabla 4A: Eficacia contra Rhipicephalus sanguineus en perros
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Tabla 4B: Eficacia contra Rhipicephalus sanguineus en perros (continuacion)
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[0237] Como muestran las tablas 4A y 4B, los grupos 3 y 4 mantuvieron al menos una reduccion del 90 % en el recuento de garrapatas hasta el dla 51, los grupos 2 y 5 hasta el dla 58, y los grupos 6 y 7 hasta el dla 79. En particular, los grupos de tratamiento 6 y 7 demostraron una eficacia superior durante un perlodo prolongado de tiempo. Por lo tanto, se determino que las formulaciones que comprenden una combinacion de una isoxazolina y un regulador del crecimiento de insectos en un vehlcuio portador que comprende una combinacion de un disolvente de extension y un mejorador de la permeacion proporcionan una eficacia sorprendentemente duradera contra R. sanguineus.
Ejemplo 4: Caracterizacion de la dosis de las formulaciones de uncion dorsal puntual de Comp. A contra garrapatas Amblyomma americanum en perros
[0238] Se estudio la eficacia de una composition de uncion dorsal puntual de la invention que comprende un compuesto de isoxazolina (Comp. A) en un vehlculo portador que comprende DES solo o DES lactato de laurilo (LL), contra garrapatas (Amblyomma americanum), en perros. Las composiciones contenlan 3,0 %, 4,5 % o 6,0 % de Comp. A ya sea en DES solo o en DES lactato de laurilo, que administro dosis de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente, de Comp. A a perros infestados con garrapatas A. americanum.
[0239] Se evaluaron siete grupos de tratamiento. Al grupo de tratamiento 1 se le administro una formulation de placebo y sirvio como control. A los grupos de tratamiento 2, 3 y 4 se les administro una formulacion topica que comprendla 6,0 % (p/v), 4,5 % (p/v) y 3,0 % (p/v) de Comp. A en DES, respectivamente, correspondiente a dosis de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg y 2,0 mg/kg, respectivamente. A los grupos de tratamiento 5, 6 y 7 se les administro una formulacion topica que comprendla 6,0 % (p/v), 4,5 % (p/v) y 3,0 % (p/v) de Comp. A en DES 9 % de lactato de laurilo, respectivamente, correspondiente a dosis de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg y 2,0 mg/kg de peso corporal de Comp. A, respectivamente.
[0240] Todos los perros fueron tratados una vez por via topica en el dla 0 separando el pelo y aplicando la solution desde una jeringa directamente sobre la piel en un solo punto en la llnea media del cuello entre la base del craneo y los omoplatos.
[0241] Todos los perros fueron infestados con aproximadamente 50 A. americanum en los dlas 1, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Las garrapatas se contaron al retirarlas en los dlas 2, 9, 16, 23, 30, 37 y 44. El % de reduction de garrapatas para cada grupo se presenta en la tabla 5 a continuation.
[0242] Se recogieron muestras de sangre de todos los perros en los dlas -5, 0 (a las 4 h y 12 h), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 y 44. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentration del compuesto A utilizando un procedimiento LC/MS/MS que fue validado por GLP para el analisis del compuesto.
[0243] Los grupos de tratamiento 5 y 6 (4,0 mg/kg y 3,0 mg/kg de Comp. A en DES LL, respectivamente) mantuvieron al menos un 90 % de eficacia durante cinco semanas, y el grupo de tratamiento 2 (4,0 mg/kg en DES solo) mantuvo al menos un 90 % de eficacia hasta la semana 3.
Tabla 5: Eficacia contra Amblyomma americanum en perros
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Ejemplo 5: Caracterizacion de la dosis y determination de la velocidad de destruction de un tratamiento de uncion dorsal puntual unico con formulaciones de Comp. A contra pulgas Ctenocephalides felis y garrapatas Rhipicephalus sanguineus en perros
[0244] Se estudio la eficacia de una formulacion que comprende un compuesto de isoxazolina (Comp. A) en un portador que comprende 40 % de DES/DMI contra pulgas Ctenocephalides felis y garrapatas Rhipicephalus sanguineus en perros. Como se discutio anteriormente, DES es un disolvente con buenas propiedades de extension y DMI exhibe buenas propiedades de permeacion. Se evaluaron tres grupos de tratamiento que contenlan tres perros cada uno. Todos los perros fueron tratados una vez por via topica en el dla 0 separando el pelo y aplicando la solucion desde una jeringa directamente sobre la piel en un solo punto en la llnea media del cuello entre la base del craneo y los omoplatos.
[0245] El grupo de tratamiento 1 fue un control con placebo y recibio 0,067 ml/kg de peso corporal. Al grupo de tratamiento 2 se le administro una formulacion topica de uncion dorsal puntual que comprendia 6,0 % (p/v) de Comp. A en 40 % de DES/DMI para administrar una dosis de 4,0 mg/kg de peso corporal. Al grupo de tratamiento 3 se le administro una formulacion topica puntual que comprendia 12 % (p/v) de Comp. A en 40 % de DES/DMI para administrar una dosis de 4,0 mg/kg de peso corporal.
[0246] Todos los perros fueron infestados con aproximadamente 100 C. felis en los dias 1, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Las pulgas se contaron al retirarlas de los perros aproximadamente 24 horas despues de la infestacion en los dias 1, 8, 15, 22, 29, 29, 36 y 43. El % de reduccion (eficacia) de cada grupo de tratamiento a lo largo del tiempo se indica en las tablas 6A, 6B y 7, respectivamente.
Tabla 6A: Eficacia contra Ctenocephalides felis en perros - dia 0 a dia 22
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Tabla 6B: Eficacia contra Ctenocephalides felis en perros - dia 28 a dia 43
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[0247] El porcentaje de eficacia contra las garrapatas se presenta en la tabla 7. Ambos grupos de tratamiento demostraron una buena eficacia al menos durante 31 dias.
Tabla 7: Eficacia contra garrapatas Rhipicephalus sanguineus
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Ejemplo 6: Eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden el compuesto A a diferentes dosis contra las garrapatas Rhipicephalus sanguineus en perros
[0248] Se realizo un estudio adicional para examinar la eficacia de formulaciones topicas que comprenden el compuesto A en tres formulaciones diferentes que contienen DES contra garrapatas en perros. Se estudiaron veinticuatro Beagle para determinar la efectividad contra las infestaciones inducidas de Rhipicephalus sanguineus de formulaciones puntuales que comprenden Comp. A en diferentes portadores administrados a 4,0 mg/kg a perros.
[0249] Los perros del grupo de tratamiento 1 se trataron con una solucion de placebo. El grupo de tratamiento 2 se trato con una formulacion que comprendia 6 % (p/v) de Comp. A en DES; el grupo de tratamiento 3 se trato con una composicion que comprendia 6 % (p/v) de Comp. A en 40 % de DES/DMI; y el grupo de tratamiento 4 se trato con una formulacion que comprendia 6 % (p/v) de Comp. A en DES con 30 % de Capryol 90. Todos los perros fueron tratados una vez por via topica en el dia 0. Las soluciones topicas se aplicaron separando el pelo y aplicando la solucion de una jeringa directamente sobre la piel en un solo punto en la linea media del cuello entre la base del craneo y omoplatos.
[0250] Todos los perros se infestaron con aproximadamente 50 R. sanguineus en los dias 1, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Las garrapatas se contaron al retirarlas de los perros en los dias 2, 9, 16, 23, 30, 37 y 44. Todas las garrapatas se contaron al retirarlas a las 48 (±3) horas despues del tratamiento o la infestacion.
[0251] El porcentaje de eficacia de los grupos tratados en comparacion con el grupo de control no tratado se determino para los recuentos de 48 horas posteriores al tratamiento/infestacion. El porcentaje de eficacia para cada tiempo de recuento 48 horas despues del tratamiento o la infestacion se enumera en la tabla 8. El grupo de tratamiento 3 mantuvo una eficacia > 90 % 48 horas despues de la infestacion en cada tiempo de muestreo desde el dia 9 hasta el dia 44. El grupo de tratamiento 2 pudo mantener al menos un 90 % de eficacia 48 horas despues de la infestacion durante las seis semanas del estudio.
Tabla 8: Eficacia contra Rhipicephalus sanguineus en perros
G
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Ejemplo 7: Eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden el compuesto A de isoxazolina en diferentes vehiculos portadores a 1 mg/kg contra las pulgas Ctenocephalides felis en gatos
[0252] Se estudio la eficacia de varias formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden Comp. A a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal en diferentes vehiculos portadores contra pulgas en gatos. Cinco gatos fueron asignados a cada uno de 6 grupos de tratamiento. Los seis gatos por grupo de estudio fueron sometidos a infestaciones semanales seguidas de 24 horas de pulgas durante 5 a 8 semanas, de acuerdo con las siguientes asignaciones del grupo: grupo 1: control no tratado; grupo 2 - 1,0 % (p/v) de Comp. A en DMI; grupo 3 - 1,0 % (p/v) de Comp. A en sebacato de dietilo (DES); grupo 4 - 1,0 % (p/v) de Comp. A en 9 % de lactato de laurilo DES; grupo 5 - 1 % (p/v) de Comp. A en 8 % de oleato de etilo DES; y grupo 6 - 1 % (p/v) de Comp. A en un vehiculo que comprende Transcutol® 10 % (p/v) de etanol 5 % de polivinilpirrolidona 5 % de TWEEN 80. Los gatos fueron infestados con aproximadamente 100 C. felis en el dia -1 y se trataron en el dia 0 con la correspondiente formulacion de uncion dorsal puntual mediante la aplicacion de la formulacion directamente sobre la piel en la linea media del cuello, entre la base del craneo y los omoplatos en un solo punto usando una jeringa de 1 ml. Doce horas despues del tratamiento, las pulgas se retiraron y se contaron. Los gatos fueron reinfestados inmediatamente con aproximadamente 100 pulgas. Se retiraron las pulgas y se contaron el dia 1 aproximadamente 24 horas despues del tratamiento. Los gatos tambien se infestaron con pulgas en los dias 7, 21, 38, 35, 42 y 49. Se retiraron las pulgas y se contaron aproximadamente 24 horas despues de la infestacion en los dias 8, 22, 29, 36, 43 y 50. La eficacia de cada formulacion se presenta en la tabla 9 a continuacion.
Tabla 9: Eficacia de las formulaciones puntuales contra pulgas de Ctenocephalides felis en gatos en diferentes formulaciones a una dosis de 1 mg/kg
Figure imgf000044_0002
[0253] Como demuestra la tabla 9, todas las formulaciones puntuales que comprenden Comp. A fueron altamente eficaces contra las pulgas durante al menos 29 dias. La formulacion administrada al grupo 2 tuvo una eficacia mas duradera por encima del 90 % hasta al menos el dia 43 y mantuvo la eficacia por encima del 85 % hasta el dia 50. La formulacion del grupo 5 (8 % de oleato de etilo en DES) mostro una eficacia significativa despues de 12 horas.
Ejemplo 8: Eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden el compuesto A de isoxazolina en diferentes vehiculos portadores a 1 mg/kg contra pulgas de Ctenocephalides felis en gatos protegidos contra el acicalamiento.
[0254] En otro estudio, se estudio la eficacia de cuatro formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden Comp. A a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal en diferentes vehiculos portadores contra pulgas en gatos. Cinco gatos se asignaron a cada uno de cinco grupos de tratamiento: grupo 1 - sin tratamiento; grupo 2 -0,833 % (p/v) de Comp. A en dimetilsulfoxido (DMSO); grupo 3 - 0,833 % (p/v) de Comp. A en DMI; grupo 4 - 0,833 % (p/v) de Comp. A en Transcutol®; y grupo 5 - 0,833 % (p/v) de Comp. A en DES. A cada gato en el estudio se le coloco un collar protector en el dia -1 antes del tratamiento para evitar que los animales ingieran oralmente la formulacion aplicada por via topica durante el acicalamiento. Los gatos se infestaron con aproximadamente 100 C. felis en el dia -1 y se trataron en el dia 0 con la formulacion de uncion dorsal puntual correspondiente aplicando la formulacion directamente sobre la piel en la linea media del cuello, entre la base del craneo y los omoplatos en un solo punto usando una jeringa de 1 ml. Las infestaciones con aproximadamente 100 C. felis se realizaron semanalmente en los dlas 7, 14, 21, 28 y 35. Se retiraron las pulgas y se contaron aproximadamente 24 ± 3 horas despues del tratamiento en el dla 1 y luego en los dlas 8, 15, 22, 29 y 36. La eficacia para cada formulacion se presenta en la tabla 10 a continuacion.
Tabla 10: Eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos
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* Ejemplo 9: Eficacia de larga duracion de la composicion de uncion dorsal puntual contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos.
[0255] Se estudio la eficacia de las composiciones de uncion dorsal puntual que comprenden Comp. A en DMI a diferentes dosis contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos. Se formaron cuatro grupos de tratamiento con cinco gatos por grupo de tratamiento: grupo 1: control no tratado; grupo 2: compuesto A al 5,0 % (p/v) en DMI para administrar una dosis de 5 mg/kg; grupo 3: compuesto A a una concentracion del 10,0 % (p/v) en DMI para administrar una dosis de 10 mg/kg; y grupo 4: compuesto A a una concentracion del 15,0 % (p/v) en DMI para administrar una dosis de 15 mg/kg. El tratamiento se administro una vez en el dla 0. Cada uno de los gatos se infesto con aproximadamente 100 pulgas C. felis en cada punto temporal evaluado.
[0256] Los gatos en todos los grupos de tratamiento se infestaron en los dlas -1, 0 (aproximadamente 12 h despues del tratamiento), 7, 28, 49, 70, 91, 105, 119 y 133. Los gatos tambien se infestaron en los dlas 126 y 140 (grupos de tratamiento 1 y 2); dlas 147, 154, 155, 161, 168 y 175 (grupos de tratamiento 1, 3 y 4); dlas 182, 189 y 197 (grupos de tratamiento 1 y 4). Despues de cada infestacion, se retiraron las pulgas y se contaron aproximadamente 48 horas (± 3 horas) para la mayorla de los puntos temporales.
[0257] Los resultados del estudio se muestran en las tablas 11A, 11B y 11C a continuacion y en la figura 1. El estudio demostro una sorprendente eficacia de larga duracion de las formulaciones de uncion dorsal puntual. Los resultados indican que las formulaciones que comprenden Comp. A a diferentes concentraciones fueron eficaces en comparacion con el grupo 1 (control no tratado) durante perlodos de tiempo prolongados. Por ejemplo, el grupo 2 demostro una eficacia del 90 % hasta el dla 121; El grupo 3 mostro una eficacia del 90 % hasta el dla 163 y el grupo 4 mostro una eficacia del 90 % hasta el dla 191. Esta proteccion extremadamente duradera por encima del 90 % de una aplicacion topica es impredecible y notable.
Tabla 11A: Eficacia de las pulgas Ctenocephalides felis en gatos
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Tabla 11B: Eficacia contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos (continuacion) G %
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Tabla 11C: Recuento medio de pulgas/ % de reduccion (continuacion):
G %
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* Ejemplo 10: Eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual contra garrapatas Ixodes ricinus en gatos
[0258] La eficacia de las formulaciones de uncion dorsal puntual que comprenden Comp. A se estudiaron contra las infestaciones inducidas de garrapatas Ixodes ricinus en gatos. Se asignaron al azar tres grupos de tratamiento con seis gatos por grupo: grupo 1 - control, no tratado; grupo 2 - Comp. A (2,5 % p/v en DMI) a 0,1 ml/kg de peso corporal (2,5 mg/kg); y grupo 3 - Comp. A (5,0 % p/v en DMI) a 0,1 ml/kg de peso corporal (5 mg/kg). El tratamiento se administro una vez en el dla 0 y la eficacia se evaluo en funcion de los recuentos de garrapatas (I. ricinus) de 48 horas despues de la exposicion experimental semanal desde el dla 7 en adelante. Como se muestra en las tablas 12A y 12B a continuacion, Comp. A (2,5 % p/v en DMI) a 2,5 mg/kg de peso corporal administrado una vez por via topica previno completamente la infestacion de I. ricinus hasta el dla 56 y ofrecio >90 % de prevencion hasta al menos el dla 77. De hecho, la formulacion de uncion dorsal puntual topica ofrecio una protection sustancial contra las garrapatas I. ricinus hasta el ultimo dla de la evaluation, dla 93. Debido a las limitaciones de disponibilidad de garrapatas, se ensayaron 5 mg/kg solo hasta el dla 44 con un 100 % de eficacia. La excelente eficacia de larga duration de la formulacion de la invention contra las garrapatas de I. ricinus en gatos es muy sorprendente e inesperada. *
Tabla 12A: Eficacia contra Ixodes ricinus en gatos
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Tabla 12B: Eficacia contra Ixodes ricinus en gatos (continuacion)
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o ea ado
* Ejemplo 11: Eficacia de la formulacion de uncion dorsal puntual que contiene una combination de compuesto A, piriproxifeno y nitenpiram contra pulgas Ctenocephalides felis en gatos.
[0259] Se estudio la eficacia de tres composiciones de uncion dorsal puntual que comprendlan una combinacion de compuesto A, piriproxifeno y nitenpiram contra las pulgas Ctenocephalides felis en gatos y se comparo con un control no tratado y con una composition de uncion dorsal puntual que comprendla nitenpiram solo. Los gatos se distribuyeron en cinco grupos de tratamiento con 5 gatos por grupo: grupo 1 - los gatos no fueron tratados (control); grupo 2 - los gatos recibieron una solution de uncion dorsal puntual que contenla 0,83 % (p/v) de compuesto A, 2,08 % (p/v) de nitenpiram y 4,17 % (p/v) de piriproxifeno en Transcutol® para administrar dosis de 1,0 mg/kg de compuesto A, 2,5 mg/kg de nitenpiram y 5,0 mg/kg de piriproxifeno; grupo 3: los gatos recibieron una solucion de uncion dorsal puntual que contenla 0,83 % (p/v) de compuesto A, 4,17 % (p/v) de nitenpiram y 4,17 % (p/v) de piriproxifeno en Transcutol® para administrar dosis de 1,0 mg/kg de compuesto A, 5,0 mg/kg de nitenpiram y 5,0 mg/kg de piriproxifeno; grupo 4: los gatos se trataron con una composicion de uncion dorsal puntual que contenla 0,83 % (p/v) de compuesto A, 8,33 % (p/v) de nitenpiram y 4,17 % (p/v) de piriproxifeno en Transcutol® para administrar dosis de 1,0 mg/kg de compuesto A, 10,0 mg/kg de nitenpiram y 5,0 mg/kg de piriproxifeno; grupo 5: los gatos se trataron con una composicion de uncion dorsal puntual que contenla nitenpiram al 2,08 % (p/v) solo en Transcutol® para administrar una dosis de 5,0 mg/kg de peso corporal.
[0260] El tratamiento se administro una vez en el dla 0. Cada uno de los gatos se infesto con aproximadamente 100 pulgas C. felis en el dla -1, en el dla 0 aproximadamente 12 horas despues del tratamiento y despues en los dlas 1 (aproximadamente 24 horas despues del tratamiento), 2, 7, 14, 21, 28 y 35. Despues de cada infestacion, se retiraron las pulgas y se contaron aproximadamente 12 horas (± 3) en el dla 0, y despues en los dlas 1, 2, 8, 15, 22, 29 y 36 (24 ± 3 horas despues de la infestacion).
Los resultados del estudio se muestran en la tabla 13 a continuacion. El estudio demostro que una composicion de uncion dorsal puntual que comprende una combination de un compuesto de isoxazolina (compuesto A), un neonicotinoide (nitenpiram) y un regulador del crecimiento de insectos (piriproxifeno) exhibe una eficacia extremadamente rapida y de larga duration.
Tabla 13: Eficacia de la formulation de uncion dorsal puntual que comprende tres agentes activos contra las pulgas Ctenocephalides felis en gatos
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, , , , , ,
Ejemplo 12: Eficacia de composiciones de uncion dorsal puntual que comprendlan Compuesto A contra Otodectes cynotis (acaros del oldo) en gatos.
[0261] La eficacia de dos composiciones puntuales que comprenden el compuesto A a dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg contra Otodectes cynotis en gatos se evaluo en comparacion con un control no tratado. Dieciocho gatos sanos se agruparon en tres grupos de estudio que consistlan en seis gatos por grupo. Los gatos en los grupos de tratamiento se infestaron con Otodectes cynotis obtenidos de gatos donantes infestados de forma natural antes de la aclimatacion en el dla -7. El grupo 1 era un grupo de control no tratado. Los gatos de los grupos 2 y 3 se trataron una vez en el dla 0 con una composition que se compone del compuesto A en dos concentraciones y dosis diferentes mediante la aplicacion de la formulacion directamente sobre la piel en la llnea media del cuello entre la base del craneo y los omoplatos con una jeringa desechable de 1 ml. Los gatos en el grupo 2 se trataron con una composicion puntual que contenla 5,0 % (p/v) del compuesto A en un portador que contenla 40 % (v/v) de sebacato de dietilo (d Es ) en dimetilisosorbida (DMI) a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal; y los gatos del grupo 3 se trataron con una composicion de uncion dorsal puntual que contenla 10,0 % (p/v) del compuesto A en un portador que contenla 40 % (v/v) de DES en DMI a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal. La evaluation de la infestation por acaros del oldo mediante exploration otoscopica se realizo en todos los gatos en los dlas 7, 3, 7 y 14. Se contaron los acaros vivos visibles (adultos o inmaduros) y se estimo el nivel de residuos/cerumen para ambos conductos del oldo. El dla 14 se realizo una evaluacion cuantitativa de los acaros del oldo mediante enrojecimiento del conducto del oldo, la recogida de los acaros y el recuento de acaros vivos. En relation con el control no tratado, el grupo 2 redujo la infestacion de acaros del oldo en un 99,0 % (solo se encontro un acaro) y el grupo 3 redujo la infestacion de acaros del oldo en un 100 % (no se encontraron acaros vivos en ningun gato).
Ejemplo 13: Concentration plasmatica eficaz para composiciones topicas.
[0262] Las concentraciones plasmaticas del compuesto A a partir de perros en los estudios de los ejemplos 1 y 4 se determinaron de acuerdo con la description del ejemplo 1, y la concentracion plasmatica frente al % de eficacia contra A. americanum y D. variabilis se ajusto a un modelo de Emax sigmoide. Se determino que la CE90 (concentracion requerida para lograr un 90 % de eficacia) contra garrapatas A. americanum y D. variabilis es 92 ng/ml y 70 ng/ml, respectivamente. Usando un enfoque similar, se descubrio que la CE90 para las garrapatas R. sanguineus de un estudio separado es de 69 ng/ml. Para comparacion, se descubrio que los valores de CE90 de una forma de dosificacion oral contra A. americanum, D. variabilis y R. sanguineus fueron 158 ng/ml, 110 ng/ml y 101 ng/ml, respectivamente. Dado que el compuesto A es sistemicamente activo, la concentracion mas baja del compuesto en el plasma, requerida para lograr una eficacia del 90 % a partir de las composiciones topicas de la invencion es sorprendente e inesperada. *
* Ejemplo 14: Eficacia de la formulacion de uncion dorsal continua contra Haematobia irritans (mosca de los cuernos) en el ganado vacuno.
[0263] La eficacia de una formulacion de uncion dorsal continua de la divulgation que comprende el compuesto A de isoxazolina se ensayo y se comparo con un control no tratado. En cada grupo de estudio se utilizaron dos bovinos hlbridos Angus hembra sanos de un ano de edad que pesaban entre 224 y 330 kg. El bovino en el grupo 1 no fue tratado (control) y el bovino en el grupo 2 se trato con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla compuesto A a una concentracion del 10 % (p/v) en DES a una dosis de 1 ml/10 kg una vez en el dla 0. La formulacion se aplico midiendo la cantidad requerida de la solution en una jeringa desechable marcada y aplicando el material uniformemente a lo largo de la llnea media del lomo de cada animal desde la cruz hasta la parte superior de la cola. Cada animal se infesto con aproximadamente 200 moscas de los cuernos liberadas en cada una de las habitaciones de los animales el dla 1, aproximadamente 24 horas despues del tratamiento. Aproximadamente 200 moscas de los cuernos se liberaron nuevamente en los dlas 7, 14, 21, 28 y 36.
El recuento de moscas de los cuernos se realizo a las 5 horas y 24 horas despues de cada infestacion. Las tablas 14A y 14B a continuacion muestran la eficacia de la formulacion de uncion dorsal continua de la divulgacion.
Tabla 14A: Eficacia de la formulacion de uncion dorsal continua contra la mosca de los cuernos
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G upo % de educco 8 , 99,6 8 , 99, 89,5 99,
*
Tabla 14B: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra la mosca de los cuernos (continuacion)
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[0264] Como muestran las tablas 14A y 14B, se observo una eficacia significativa contra las moscas de los cuernos despues de solo 5 horas despues de la infestacion. Se observo una eficacia de al menos el 90 % 24 horas despues de la infestacion hasta el final del estudio (dla 36).
* Ejemplo 15: Eficacia de la formulacion de uncion dorsal continua contra garrapatas Rhipicephalus (Boophilus) microplus
[0265] La eficacia de dos formulaciones de uncion dorsal continua de la divulgacion que comprenden el compuesto A a dosis de 2,5 mg/kg y 10 mg/kg se ensayo contra las infestaciones de garrapatas Rhipicephalus microplus en comparacion con un control no tratado. Se usaron cinco cabezas de ganado vacuno sanas de 6 a 15 meses de edad que pesaban entre 100 y 200 kg en cada grupo de estudio. El ganado vacuno en el grupo 1 no fue tratado (control). El ganado vacuno del grupo 2 se trato el dla 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 2,5 % (p/v) en DES a una dosis de 2,5 mg/kg; y el ganado vacuno en el grupo 3 se trato en el dla 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 10 % (p/v) en DES a una dosis de 10 mg/kg. Varias semanas antes del tratamiento, el ganado vacuno se infesta tres veces por semana con aproximadamente 2500 larvas de Rhipicephalus (Boophilus) microplus para establecer infestaciones en curso. El ganado vacuno en los grupos 2 y 3 se trato con las composiciones respectivas en el dla 0 midiendo la cantidad requerida de la solucion en una jeringa desechable marcada y aplicando el material uniformemente a lo largo de la llnea media del lomo de cada animal desde la cruz hasta la parte superior de la cola.
[0266] Cada animal fue expuesto por infestacion con aproximadamente 5000 larvas de R. microplus en los dlas 7 y 21 y cada 14 dlas a partir de entonces. Las garrapatas que cayeron de cada animal en las 24 horas previas se recolectaron diariamente y se contaron desde el dla 1 hasta el final del estudio. Dado que el ciclo de vida de las garrapatas desde el punto de infestacion con larvas hasta que las garrapatas engordadas se caen es de aproximadamente 21 dlas (promedio), la evaluacion de la eficacia de las exposiciones en los dlas 7 y 21 y cada 14 dlas despues, se realizo para un intervalo de 7 u 8 dlas comenzando aproximadamente 21 dlas despues de la exposicion. La evaluacion de la eficacia al inicio del estudio se realizo desde el dla 1 hasta el dla 21.
[0267] Ademas, las garrapatas recogidas se pesaron como un grupo para medir el impacto del tratamiento sobre el aumento de peso de las garrapatas en comparacion con el control para evaluar la vitalidad y la capacidad reproductiva de las garrapatas tratadas. Las tablas 15A y 15B a continuacion muestran el % total de eficacia de recuento de garrapatas de las dos formulaciones de uncion dorsal continua contra R. microplus hasta 139 dlas despues del tratamiento en comparacion con un grupo de control no tratado. Las tablas 16A y 16b muestran el % de eficacia de las dos formulaciones de uncion dorsal continua basado en el peso de las garrapatas recogidas. Las figuras 2 y 3 muestran graficos del % de eficacia de las dos formulaciones basados en los recuentos totales de garrapatas y el peso total, respectivamente. Como se pone de manifiesto en las tablas y las figuras, las formulaciones de uncion dorsal continua de la invencion a 2,5 mg/kg y 10 mg/kg proporcionan una excelente eficacia contra las garrapatas Rhipicephalus (Boophilus) microplus durante un perlodo prolongado de tiempo. Las composiciones de uncion dorsal continua mostraron una eficacia de recuento de garrapatas superior al 90 % durante al menos 139 dlas despues de la administracion de la composicion. Ademas, como se muestra en las tablas 16A y 16B, las dos composiciones de uncion dorsal continua fueron extremadamente eficaces contra las garrapatas en funcion del peso de las garrapatas recogidas. Estos datos muestran que las composiciones fueron altamente eficaces para inhibir la capacidad reproductora de las garrapatas durante un tiempo prolongado. La eficacia extremadamente duradera superior al 90 % para la composicion de uncion dorsal continua contra las garrapatas Rhipicephalus (Boophilus) microplus es notable en comparacion con las formulaciones de uncion dorsal continua conocidas en la tecnica.
Tabla 15A: Eficacia de recuento de garrapatas contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
G d t t i t % d fi i di ( t d t )
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, , , , , , ,
Tabla 15B: Eficacia de recuento de garrapatas contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
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___________ Tabla 16A: Eficacia de peso de garrapata contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
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Tabla 16B: Eficacia de peso de garrapata contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
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, , , ,
* Ejemplo 16: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Linognathus vituli (piojo chupador) en ganado vacuno.
[0268] La eficacia de dos formulaciones de uncion dorsal continua de la divulgacion que comprendlan el compuesto A de isoxazolina a dosis de 2,5 mg/kg y 10 mg/kg se ensayo contra infestaciones naturales e inducidas con Linognathus vituli (piojo chupador) en ganado vacuno en comparacion con un control sin tratar. Se usaron cuatro cabezas de ganado sanas que pesaban entre 100 y 300 kg en cada grupo de estudio. El ganado vacuno en el grupo 1 no se trato (control). El ganado vacuno del grupo 2 se trato el dla 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 2,5 % (p/v) en DES a una dosis de 2,5 mg/kg; y el ganado vacuno en el grupo 3 se trato en el dla 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 10 % (p/v) en DES a una dosis de 10 mg/kg. La formulacion se aplico midiendo la cantidad requerida de la solucion en una jeringa desechable marcada y aplicando el material uniformemente a lo largo de la llnea media del lomo de cada animal desde la cruz hasta la parte superior de la cola.
[0269] Los piojos vivos (adultos mas ninfas) se contaron los dlas 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 y 56 contando los piojos en seis sitios seleccionados de aproximadamente 5 cm x 15 cm en la superficie corporal del animal por examen directo. En ausencia de piojos en los sitios seleccionados, se realizo una busqueda exhaustiva del cuerpo. Los recuentos totales de piojos por animal se determinaron mediante la suma de los numeros de piojos vivos en cada sitio por animal. Las tablas 17A y 17B a continuacion muestran la eficacia de las dos formulaciones de uncion dorsal continua contra Linognathus vituli durante 56 dlas. Como muestran las tablas, ambas formulaciones de uncion dorsal continua fueron eficaces hasta al menos el dla 56 del estudio, con un 100 % de eficacia observada a partir del dla 7. La eficacia en el dla 2 del estudio fue superior al 90 % en cada uno de los grupos de estudio. La eficacia duradera contra Linognathus vituli de un tratamiento topico es inesperada y sorprendente.
Tabla 17A: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Linognathus vituli
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% de educco 98 00 00 00 00
Tabla 17B: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Linognathus vituli (continuacion)
G %
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* Ejemplo 17: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Sarcoptes scabiei var. bovis (acaros de la sarna) en ganado vacuno.
[0270] La eficacia de dos formulaciones de uncion dorsal continua de la divulgacion que comprendlan el compuesto A de isoxazolina a dosis de 2,5 mg/kg y 10 mg/kg se ensayo contra las infestaciones naturales e inducidas con Sarcoptes scabiei var. bovis (acaros de la sarna) en el ganado vacuno en comparacion con un control no tratado. Se usaron cuatro cabezas de ganado sanas que pesaban entre 100 y 300 kg en cada grupo de estudio. El ganado vacuno en el grupo 1 no se trato (control). El ganado vacuno del grupo 2 se trato el dia 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 2,5 % (p/v) en DES a una dosis de 2,5 mg/kg; y el ganado vacuno en el grupo 3 se trato en el dia 0 con una formulacion de uncion dorsal continua que comprendla el compuesto A a una concentracion del 10 % (p/v) en DES a una dosis de 10 mg/kg. La formulacion se aplico midiendo la cantidad requerida de la solucion en una jeringa desechable marcada y aplicando el material uniformemente a lo largo de la llnea media del lomo de cada animal desde la cruz hasta la parte superior de la cola.
[0271] Se contaron Sarcoptes scabiei var. bovis (acaros de la sarna) vivos (moviles) los dlas 7, 14, 20, 27, 34, 41, 48 y 55 en los raspados recogidos de los bordes de las lesiones activas o, si las lesiones retrocedieron durante el estudio, del area donde estaban las lesiones activas al inicio del estudio. Los raspados se realizaron en seis sitios con un area de al menos 3 cm x 3 cm de tamano en cada animal. Las tablas 18A y 18B a continuacion muestran la eficacia de las dos formulaciones de uncion dorsal continua contra Sarcoptes scabiei var. bovis durante 56 dlas. Como muestran los datos, ambas formulaciones de uncion dorsal continua fueron eficaces hasta al menos el dia 56 del estudio con una eficacia superior al 95 % a partir del dia 7. La eficacia de la formulacion al 10 % (p/v) mostro una eficacia del 100 % desde el dia 14 hasta el dia 55, mientras que la eficacia de la formulacion de uncion dorsal continua a baja concentracion (grupo 2) mostro un 100 % desde el dia 27 hasta el final del estudio. La eficacia de larga duracion de las formulaciones de uncion dorsal continua de la divulgacion contra Sarcoptes scabiei var. bovis a partir de un tratamiento topico es inesperada y sorprendente.
Tabla 18A: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Sarcoptes scabiei var. bovis
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,
Tabla 18B: Eficacia de formulacion de uncion dorsal continua contra Sarcoptes scabiei var. bovis (continuacion)
G d t t i t % d d i
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[0272] Como lo demuestran los ejemplos no limitantes anteriores, las composiciones de la invencion que comprenden al menos un agente activo de isoxazolina muestran una eficacia superior de larga duracion contra los ectoparasitos en un mamlfero (por ejemplo, perros, gatos y ganado vacuno).
[0273] Habiendo descrito de este modo en detalle diversas realizaciones de la presente invencion, debe entenderse que la invencion definida por los parrafos anteriores no debe limitarse a detalles particulares expuestos en la descripcion anterior, ya que son posibles muchas variaciones evidentes de la misma sin apartarse de la presente invencion.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion veterinaria topica en forma de una formulacion de uncion dorsal puntual para tratar o prevenir una infeccion o infestacion parasitaria en un animal, que comprende:
a) al menos un agente activo de isoxazolina de formula (I):
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donde:
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR3 y N, a condicion de que, como maximo, 3 de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
B1, B2 y B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CR2 y N;
W es O o S;
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7 , cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6;
cada R2 es independientemente H, halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio
C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6 , alcoxicarbonilo C2-C4 , -CN o -NO2 ;
cada R3 es independientemente H, halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfi alquilsulfonilo C1-C6 , haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, -CN o -NO2;
R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7, cicloalquilalquilo
C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7;
R5 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o
R4 y R5 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C2, halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1-C2;
cada R6 es independientemente halogeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 , -CN o -NO2;
cada R7 es independientemente halogeno; alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C8, cicloalquilamino C3-C6, alquilcarbonilo C2-C7, alcoxicarbonilo C2-C7, alquilaminocarbonilo C2-C7, dialquilaminocarbonilo C3-C9, haloalquilcarbonilo C2-C7, haloalcoxicarbonilo C2-C7, haloalquilaminocarbonilo C2-C7, dihaloalquilaminocarbonilo C3-C9 , hidroxi, -NH2 , -CN o -NO2; o Q2;
cada R8 es independientemente halogeno, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 , haloalquilsulfonilo C1-C6 , alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, alcoxicarbonilo C2-C4 , -CN o -NO2 ;
cada R9 es independientemente halogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 , haloalquilsulfonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, -CN, -NO2, fenilo o piridinilo;
R10 es H; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos;
R11 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7, cicloalquilalquilo
C4-C7 alquilcarbonilo C2-C7 o alcoxicarbonilo C2-C7;
R12 es H; Q3; o alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R7; o
R11 y R12 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y, opcionalmente, un atomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo C1-C2 , halogeno, -CN, -NO2 y alcoxi C1-C2;
Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillo bidclico fusionado de 8, 9 o 10 miembros que contiene opcionalmente de uno a tres heteroatomos seleccionados de hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R8;
cada Q2 es independientemente un anillo fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9;
Q3 es un anillo de fenilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, cada anillo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R9; y
n es 0, 1 o 2; y
b) un portador farmaceuticamente aceptable que es adecuado para la aplicacion a la piel de un animal, donde dicho portador comprende un ester dialquilico de un acido dicarboxilico C10-C22.
2. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 1, donde:
W es O;
R4 es H o alquilo C1-C6 ;
R5 es -CH2C(O)NHCH2CF3;
cada uno de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 es CH;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de R6; R6 es halogeno o alquilo C1-C6; y
B1, B2 y B3 son independientemente CH, C-halogeno, C-alquilo C1-C6 , C-haloalquilo C1-C6 o C-alcoxi C1-C6.
3. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 1, donde el agente activo de isoxazolina es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
4. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 1 donde el portador comprende un ester dialquilico de un acido dicarboxilico C8-C12, mas preferentemente un ester dialquilico de un acido dicarboxilico C10-C12.
5. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 1 donde el portador comprende un ester dialquilico C1-C12 del acido dicarboxilico.
6. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 1, donde el ester dialquilico del acido dicarboxilico C10-C22 se selecciona de sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y sebacato de diisopropilo.
7. La composicion veterinaria topica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende ademas al menos un segundo agente activo.
8. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 7, donde el al menos un segundo agente activo es un regulador del crecimiento de insectos, un neonicotinoide o una avermectina o milbemicina.
9. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 8, donde el agente activo de isoxazolina es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida y el neonicotinoide es nitenpiram.
10. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 8, donde el al menos un segundo agente activo es un regulador del crecimiento de insectos.
11. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 10, donde el regulador del crecimiento de insectos es (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron o novaluron.
12. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 8, donde la avermectina o milbemicina es eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina.
13. La composicion veterinaria topica de la reivindicacion 7, donde el al menos un segundo agente activo es un agente activo antihelmintico seleccionado entre tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agente activo de amino acetonitrilo, y un agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino.
14. Una composicion veterinaria topica segun cualquier reivindicacion anterior, para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infestacion o infeccion parasitaria en un animal.
15. Una composicion veterinaria topica para su uso segun la reivindicacion 14, donde la isoxazolina es 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
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