PT2513104E - Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos - Google Patents

Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos Download PDF

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PT2513104E
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Patrick Le Hir De Falois Loic
Lk Lee Hyoung
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE DI-HIDROAZOLE ANTIPARASITÁRIOS E COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM OS MESMOS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de di-hidroazole parasiticidas de fórmula (I):
em que, Ri, Ai, A2, G, X e Y são como definidos abaixo, e a composições que compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um transportador farmaceuti-camente aceitável ou agricolamente aceitável. A invenção refere-se também a utilizações dos compostos e métodos que compreendem os compostos para o tratamento e prevenção de infeções ou infestações parasitárias e para o controlo de pragas em culturas, plantas, material de propagação vegetativa e material derivado de madeira.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Várias publicações de patentes têm descrito derivados de isoxazolina que têm propriedades pesticidas, composições que compreendem estes compostos e a utilização dos compostos nos campos da agricultura e medicina veterinária. As Publicações Internacionais de Patentes N.° WO2009/072621, WO 2009/001942, WO 2009/024541, WO 2009/035004, WO 2008/108448, WO 2005/085216, WO 2007/075459, WO 2007/079162, WO 2008/150393, WO 2008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/045999, WO 2009/051956, WO 2009/02451, WO 2008/122375, WO 2007/125984, WO 2008/130651, WO 2009/022746, JP 2008/133273, WO 2008/126665, WO 2009/049846 e WO 2008/019760 descrevem derivados de isoxazolina pesticidas, composições que compreendem os compostos e utilizações dos compostos contra parasitas e pragas que causam dano a animais e plantas.
Mais recentemente, as Publicações Internacionais de Patentes N.° WO 2009/141093, WO 2010/027051, WO 2010/005048, WO 2009/049845, WO 2009/04946, WO 2010/020521, WO 2010/020522, WO 2010/070068, WO 2010/084067, WO 2010/086225, WO 2010/108733, W02010/070068, WO2010/079077, WO 2010/072781, W02010/112545, W02009/025983, W02009/126668 e W02010/090344 e Publicações de Patentes Japonesas N.° JP2010/235590 e JP2010/168367 descreveram também derivados de isoxazolina que têm atividade pesticida e composições que compreendem estes compostos. A WO 2009/097992 descreve arilpirrolinas com atividade pesticida, e as WO 2008/128711 e WO 2010/043315, descrevem arilpirrolidinas que são ativas contra pragas. A WO 2009/112275 descreve compostos de arilo de anel condensado com atividade pesticida.
Embora algumas destas publicações descrevam compostos que contêm um anel de isoxazolina substituído possuindo propriedades pesticida e parasiticida, nenhuma das publicações anteriores descreve compostos de fórmula (I), que possuam atividade parasiticida e pesticida, em particular para controlar endoparasitas ou ectoparasitas em, ou sobre, animais.
SÜMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de di-hidroazole novos e inventivos de fórmula (I) que são biologicamente ativos contra endoparasitas e ectoparasitas que causam dano a animais e contra pragas que danificam culturas, plantas, material de propagação vegetativa e material derivado de madeira. Por conseguinte, o pedido proporciona composições parasiticidas e pesticidas que compreendem os compostos de di-hidroazole em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável ou um transportador agricolamente aceitável. A presente invenção também proporciona compostos de fórmula (I) para o tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal e para o controlo de pragas que causam dano a plantas, material de propagação vegetativa e material derivado de madeira, que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao animal ou às plantas, ou ao solo no qual a planta infetada cresce, ou ao material derivado de madeira, com uma quantidade eficaz como pesticida de um composto de fórmula (I).
Um primeiro objetivo da invenção é proporcionar compostos de di-hidroazole parasiticidas e pesticidas, novos e inventivos de fórmula (I):
em que:
Ri é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, ciclo-alquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2; X é arilo ou heteroarilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalci-nilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C (0) -, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -cn ou -no2;
Ai e A2 são, independentemente, oxigénio, NR2 ou CR7R8; G e G-1 ou G—2;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, independentemente, N ou C-R9/ Y é hidrogénio, halogéneo, -CN; ou Y é alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -CN ou -N02; ou Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13;
R-2 , R3 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, halo-alquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, al-coxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalci-nilo, cicloalquilo, RioS(O)-, RioS(0)2~, RioC(O)-, RioC(S)-, R10R11NC (0)-, RioRuNC(S)- RioOC(O)-; R4, Rs e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, halo-alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalci-nilo;
Rg é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloal- quilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloal-quilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloal-quilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, RvC(O)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -CN ou -NO2;
Rio, R11, R12 e R13 são, cada, independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidro-xialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; ou
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2/ R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; W é 0, S ou NR2; n é 1 - 4 ; e m é 0, 1 ou 2.
Além do mais, esta invenção proporciona composições antiparasitárias para o tratamento ou prevenção de infeções e infestações parasitárias em animais, que compreendem uma quantidade eficaz como parasiticida dos compostos de fórmula (I) em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições podem ser formuladas para administração oral, subcutânea, parentérica e tópica, incluindo administração por unção puntiforme e unção continua.
Outro objetivo da invenção é proporcionar compo- sições pesticidas, que compreendem um composto de fórmula (I) para combater pragas que sejam prejudiciais para plantas, material de propagação vegetativa ou material derivado de madeira em combinação com um transportador pesticidamente eficaz.
Outro objetivo da invenção é proporcionar composições veterinárias e agrícolas para combater pragas e parasitas, que compreendem uma quantidade eficaz como pesticida ou parasiticida dos compostos da invenção, ou sais veterinária ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com mais um outro agente ativo e um transportador ou diluente veterinária ou agricolamente aceitável.
Outro objetivo da invenção é proporcionar material de propagação vegetativa (e.g. semente), que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) ou sais agricolamente aceitáveis do mesmo, e material de propagação vegetativa que foi tratado com um composto de fórmula (I) ou uma composição que compreende o composto.
Outro objetivo desta invenção é proporcionar compostos de fórmula (I) para serem utilizados em métodos de tratamento e prevenção de infeções ou infestações parasitárias em, ou sobre, um animal, que compreendem tratar o animal infetado com uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I).
Outro objetivo desta invenção é proporcionar métodos para combater pragas em culturas, plantas, material de propagação vegetativa ou material derivado de madeira, que compreendem tratar a planta infetada, ou o solo no qual a planta infetada cresce, ou o material derivado de madeira com uma quantidade eficaz como pesticida de um composto de fórmula (I).
Outro objetivo da invenção é proporcionar métodos para combater ou controlar pragas num local, que compreendem administrar uma quantidade eficaz como pesticida ou parasiticida de um composto de fórmula (I), ou sais veterinária ou agricolamente aceitáveis dos mesmos, ao local.
Outro objetivo da invenção é proporcionar um composto de fórmula (I) no tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária em, ou sobre, um animal. Ainda outro objetivo da invenção é a utilização de um composto de fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infeção parasitária em, ou sobre, um animal.
Ainda outro objetivo desta invenção é proporcionar processos para a preparação de compostos de di-hidroazole de fórmula (I).
Estas e outras formas de realização são divulgadas ou são óbvias a partir da, e estão abrangidas pela, seguinte Descrição Detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Constatou-se que os compostos de di-hidroazole novos e inventivos da invenção têm atividade superior contra pragas, incluindo parasitas que causam dano a animais, e pragas que danificam plantas, material de propagação vegetativa e material contendo madeira ou derivado de madeira. Constatou-se surpreendentemente que os compostos de di-hidroazole da invenção são altamente eficazes contra pragas e parasitas. Consequentemente, determinou-se que os compostos da invenção eram úteis para prevenir e tratar uma infestação/infeção parasitária num animal e para controlar e erradicar pragas que danificam plantas, material de propagação vegetativa e material derivado de madeira. A presente invenção proporciona compostos de di-hidroazole novos e inventivos e composições que compreendem os compostos. Além disso, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) para serem utilizados em métodos para prevenir e/ou tratar uma infestação ou infeção parasitária num animal, e a utilização dos compostos para tratar uma infestação ou infeção parasitária num animal ou a utilização dos compostos no fabrico de um medicamento para tratar uma infestação ou infeção parasitária num animal. Constatou-se surpreendentemente que os compostos da presente invenção têm atividade potente contra ectopa-rasitas e endoparasitas que causam dano a animais. Numa forma de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados para a prevenção e/ou tratamento de infeções endoparasitárias de animais, incluindo infeções por nemá-todos parasitários. Noutra forma de realização, os compostos da invenção são utilizados para a prevenção e/ou tratamento de infeções endoparasitárias de animais por Dirofilaria immitis.
Noutra forma de realização, a presente invenção proporciona utilizações dos compostos para controlar e erradicar pragas que causam dano a plantas, material de propagação vegetativa e material derivado de madeira.
Um primeiro objetivo da invenção é proporcionar compostos de di-hidroazole parasiticidas e pesticidas, novos e inventivos de fórmula (I):
em que:
Ri é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, ciclo-alquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, halo-alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S (0) 2 —, R?c (0)-, R7R8NC (0)-, R7OC (0)-, R7c(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2; X é arilo ou heteroarilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C (0) -, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2;
Ai e A2 são, independentemente, oxigénio, NR2 ou CR7Rs; G é G-l ou G-2;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, independentemente, N ou C-R9; Y é hidrogénio, halogéneo, -CN; ou Y é alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, ou heterociclilo ou heteroarilo cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alei- nilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S (0)-, R7S(0)2-, R7C (0)-, R7R8NC (0)-, R7OC (0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2; ou Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13;
R2, R3 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, RioS(O)-, RioS(0)2~, RioC(O)-, RioC(S)-, RioRhNC(O)-, RioRhNC(S)- RioOC(O)-; R4, Rs e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou halo-alcinilo; R9 é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloal-quilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C (0) -, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2;
Rio, Rn, R12 e R13 são, cada, independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; ou
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; ou Ri2 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; W é 0, S ou NR2; n é 1-4; e m é 0, 1 ou 2.
Numa forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que G é G-l. Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que G é G-2.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Ri é alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloal-cinilo.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Ai é oxigénio e A2 é CR7R8 ·
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que Ai é oxigénio e A2 é CR7R8, Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4, e X é arilo.
Noutra forma de realização da invenção, é propor-ionado um composto de fórmula (I) em que Ai é oxigénio e A2 é NR2, Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4, e X é arilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que Ai é CR7R8 e A2 é oxigénio, Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4, e X é arilo.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Ai é oxigénio e A2 é CR7R8, Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4, e X é heteroarilo.
Noutra forma de realização, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que Rio e Rn em conjunto formam =0, =S ou =NR2.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que R12 e R13 em conjunto formam =0, =S ou =NR2.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G e G— 1;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-4, Y-5 ou Y-6.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é arilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é arilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é heteroarilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é heteroarilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é heteroarilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é heteroarilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é pirazolilo ou triazolilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é pirazolilo ou triazolilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é arilo ou heteroarilo;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l; A2 é oxigénio; X é arilo; e
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2; A2 é oxigénio; X é arilo; e
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo.
Noutra forma de realização da invenção, é propor-ionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l; A2 é NR2 ; X é arilo; e
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2; A2 é NR2; X é arilo; e
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é arilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G-2;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é arilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é hidrogénio, halogéneo, alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo.
Ainda noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; e Y é hidrogénio, halogéneo, alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo.
Em várias formas de realização da invenção, Y é um anel heteroarilo de cinco membros que tem um a quatro heteroátomos. Noutra forma de realização, Y é um anel heteroarilo de seis membros possuindo um a quatro heteroátomos. Noutras formas de realização, Y é um anel heterocíclico. Ainda noutras formas de realização da invenção, Y é pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pira-zolilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazo-lilo, tetrazolilo, tiofeno, oxazolilo, oxazolinilo, iso-tiazolilo, tiadazolilo, pirazolilo, furilo ou tetra-hidrofurilo. Ainda noutras formas de realização, Y é piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo, piri-midinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzofuranilo, isoindolilo, benzotiofeno, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo ou ftalazinilo.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e Y é Y-l, Y-2 ou Y-3; e
Rio e Rn em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e
Ri2 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G θ G—2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4/ Y é Y-l, Y-2 ou Y-3; e
Rio e Rn em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G—2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e Ri2 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G—2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G—2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e Y é Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y-13.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Rn são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Rn são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G-2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Rn são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G—2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Rn são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R12 e Ri3 em conjunto formam =0.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e
Ri2 e Ri3 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-l;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4/ e Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Ru em conjunto formam =0; e R12 e Ri3 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G é G-2;
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-4, Y-5 ou Y-6;
Rio e Ru em conjunto formam =0; e R12 e Ri3 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: G e G—2 ,
Ri é halogéneo, -CN, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo;
Ai é oxigénio; X é fenilo, o qual está não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Y é Y-7, Y-8 ou Y-9;
Rio e Rn em conjunto formam =0; e R12 e Ri3 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G — 1;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5 ou Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4 / e R3 e Rg são, independentemente, hidroqénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 .
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2;
Bi, B2, B3, B4 e B5 são, cada, C-Rg;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4/ X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5 ou Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; e R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Bi, B2, B4 e Bs são, cada, C-R9; B3 é N;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C^/ X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5 ou Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4; e R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2;
Bi é N; B2, B3, B4 e B5 são, cada, C-R9;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8 ; Y é Y-l, Y-4, Y-5 ou Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4; e
Ra e Rg são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-Rg;
Ri é haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2 ;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9;
Ri é haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4/
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Bs é N;
Bi, B2, B4 e B5 são, cada, C-Rg;
Ri é haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0;
Ri2 e Ri3 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2 ,
Bi é N; B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9;
Ri é haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-Cn haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCm; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2 ;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou subs- tituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e Ri3 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l; B3 é N;
Bi, B2, B4 e B5 são, cada, C-R9;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R.2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4_ alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4/ R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G—2 ,
Bi é N; B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-Rg;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo ;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; R3 e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi-4; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-H;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são hidrogénio; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G e G-2;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-H;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Υ-4 ou Υ-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são hidrogénio; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-l; B3 é N;
Bi, B2, B4 e Bs são, cada, C-H;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo ;
Ai é oxigénio; A2 é CH2; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são hidrogénio; e n é 1, 2 ou 3.
Noutra forma de realização da invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) em que: G é G-2;
Bi é N; B2, B3, B4 e B5 são, cada, C-H;
Ri é CF3; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de cloro, flúor, metilo ou trifluorometilo;
Ai é oxigénio; A2 é CH2 ; Y é Y-4 ou Y-6;
Rio e Rn em conjunto formam =0; R12 e R13 em conjunto formam =0; R2 é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; R7 e Rs são hidrogénio; e n é 1, 2 ou 3.
Estereoisómeros e formas polimórficas
Será entendido pelos especialistas na técnica que os compostos da invenção podem existir e ser isolados como formas oticamente ativas e racémicas. Os compostos que têm um ou mais centros quirais, incluindo aqueles num átomo de enxofre, podem estar presentes como enantiómeros ou diastereómeros individuais ou como misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros. Por exemplo, é bem conhecido na técnica que os compostos de sulfóxido podem ser oticamente ativos e podem existir como enantiómeros individuais ou misturas racémicas. Além disso, os compostos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta num número teórico de isómeros oticamente ativos. Quando os compostos da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isómeros óticos. A presente invenção abrange os enantiómeros ou diastereómeros específicos de cada composto bem como as misturas de diferentes enantiómeros e/ou diastereómeros dos compostos da invenção que possuam as propriedades úteis aqui descritas. As formas oticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, através de resolução das formas racémicas por técnicas de cristalização seletivas, por sintese a partir de precursores oticamente ativos, por sintese quiral, por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
Os compostos de presente invenção podem estar também presentes em diferentes formas sólidas tais como diferentes formas cristalinas ou na forma de um sólido amorfo. A presente invenção abrange as diferentes formas cristalinas bem como as formas amorfas dos compostos inventivos.
Além disso, os compostos da invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou de um solvente está associada à molécula na forma cristalina. Os hidratos e solvatos dos compostos de fórmula (I) ou (II) são também o objeto da invenção.
Sais
Além dos compostos neutros de fórmula (I), as formas de sal dos compostos são também ativas contra pragas em animais. Os termos "sal veterinariamente aceitável" e "sal agricolamente aceitável" são utilizados por toda a descrição para descrever quaisquer sais dos compostos que são aceitáveis para administração em aplicações veterinárias e agrícolas, e os quais proporcionam o composto ativo após administração.
Nos casos em que os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou base, não tóxicos, estáveis, os compostos podem estar na forma de um sal veterinária ou agricolamente aceitável. Os sais veterinária ou agricolamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos, veterinariamente ou agricolamente aceitáveis. Os sais adequados incluem aqueles que compreendem metais alcalinos tais como lítio, sódio ou potássio, metais alcalinoterrosos tais como cálcio, magnésio e bário. Os sais que compreendem metais de transição incluindo, mas não se limitando a, manganês, cobre, zinco e ferro são também adequados. Além disso, os sais que compreendem catiões amónio (NH4+) bem como catiões amónio substituídos, nos quais um ou mais dos átomos de hidrogénio estão substituídos por grupos alquilo ou arilo estão abrangidos pela invenção.
Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluindo, mas não se limitando a, ácidos de hidro-halogeneto (HC1, HBr, HF, Hl), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes são particularmente adequados. Os sais inorgânicos adequados incluem também, mas não se limitam a, sais de bicarbonato e carbonato. Nalgumas formas de realização, os exemplos de sais veterinária e agricolamente aceitáveis são os sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos orgânicos incluindo, mas não se limitando a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato, e a-glicerofosfato. Evidentemente, podem ser utilizados outros ácidos orgânicos aceitáveis.
Os sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metais alcalinoterrosos (por exemplo, cálcio) dos compostos podem ser também preparados fazendo reagir um resíduo suficientemente ácido nos compostos com um hidróxido do metal alcalino ou metal alcalinoterroso.
Os sais veterinária e agricolamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos correntes bem conhecidos na técnica, por exemplo fazendo reagir um composto suficientemente básico, tal como uma amina, com um de modo grupo funcional ácido adequado presente no composto, ou fazendo reagir um ácido adequado com um grupo funcional adequadamente básico no composto da invenção.
Definições
Para os fins deste pedido, salvo indicação em contrário na descrição, os seguintes termos têm a terminologia citada a seguir: (1) Alquilo refere-se tanto a cadeias de carbono lineares, ramificadas, como a grupos hidrocarboneto cíclicos. Numa forma de realização de alquilo, o número de átomos de carbono é 1-20, noutras formas de realização de alquilo, o número de átomos de carbono é 1-12, 1-10 ou 1-8 átomos de carbono. Ainda noutra forma de realização de alquilo, o número de átomos de carbono é 1-6 ou 1-4 átomos de carbono. São também consideradas outras gamas de números de carbono dependendo da localização da unidade alquilo na molécula;
Os exemplos de alquilo Ci-Cio incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-me-tilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpro-pilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dime-tilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trime-tilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etil-hexilo, no-nilo e decilo e seus isómeros. AlquiloCi-C4 significa, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ou 1,1-dimetiletilo.
Os grupos alquilo cíclicos, os quais são abrangidos pelo termo "alquilo", podem ser referidos como "cicloalquilo" e incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono possuindo anéis simples ou múltiplos fundidos. Os exemplos não limitativos de grupos cicloalquilo incluem adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes.
Os grupos alquilo e cicloalquilo aqui descritos podem estar não substituídos ou substituídos com uma ou mais unidades selecionadas do grupo que consiste em alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxilo, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxilo, ariloxilo, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfó-nico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoni-lo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogeneto de ácido, anidrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não iniba a atividade biológica dos compostos da invenção, quer não protegido ou protegido consoante necessário, como conhecido pelos especialistas na técnica, por exemplo, como ensinado em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Fourth Edition, 2007. (2) Alcenilo refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Numa forma de realização de alcenilo, o número de ligações duplas é 1-3, noutra forma de realização de alcenilo, o número de ligações duplas é um. Numa forma de realização de alcenilo, o número de átomos de carbono é 2-20, noutras formas de realização de alcenilo, o número de átomos de carbono é 2-12, 2-10, 2-8 ou 2-6. Ainda noutra forma de realização de alcenilo, o número de átomos de carbono é 2-4. São também consideradas outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono dependendo da localização da unidade de alcenilo na molécula;
Os grupos "alcenilo-C2-Cio" podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,l-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-l-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pente-nilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pente-nilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,l-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-l-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-l-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-di- metil-3-butenilo, 2,3-dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil-2- butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-l-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-bute-nilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-bute-nilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-l-metil-2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo e 1-etil-2-metil-2-propenilo. (3) Alcinilo refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Numa forma de realização de alcinilo, o número de ligações triplas é 1-3/ noutra forma de realização de alcinilo, o número de ligações triplas é um. Numa forma de realização de alcinilo, o número de átomos de carbono é 2-20, noutras formas de realização de alcinilo, o número de átomos de carbono é 2-12, 2-10, 2-8 ou 2-6. Ainda noutra forma de realização de alcinilo, o número de átomos de carbono é 2-4. São também consideradas outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono dependendo da localização da unidade alcenilo na molécula; Por exemplo, o termo "alcinilo-C2_Cio" como aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificado possuindo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, tal como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, n-but-l-in-l-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-in-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-1-in-l-ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in-4-ilo, n-pent-1-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in- 4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-l-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo ou 4-metilpent-2-in-5-ilo e semelhantes. (4) Arilo refere-se a uma estrutura de anel carbociclico aromático C6-C14 possuindo um único anel ou múltiplos anéis fundidos. Nalgumas formas de realização, o anel arilo pode estar fundido com um anel não aromático, desde que o ponto de fixação à estrutura central seja através do anel aromático. Os grupos arilo incluem, mas não se limitam a, fenilo, bifenilo e naftilo. Nalgumas formas de realização, arilo inclui tetra-hidronaftilo e indanilo. Os grupos arilo podem estar não substituídos ou substituídos com uma ou mais unidades selecionadas de halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, amino, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, ha-loalcinilo, halocicloalquilo, halocicloalcenilo, alcoxilo, alceniloxilo, alciniloxilo, haloalcoxilo, haloalceniloxilo, haloalciniloxilo, cicloalcoxilo, cicloalceniloxilo, halo-cicloalcoxilo, halocicloalceniloxilo, alquiltio, haloal-quiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, al-quilsulfinilo, alcenilsulfinilo, alcinilsulfinilo, halo-alquilsulfinilo, haloalcenilsulfinilo, haloalcinilsulfi-nilo, alquilsulfonilo, alcenilsulfonilo, alcinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalcenilsulfonilo, haloalcinilsul-fonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, di(alquil)amino, di(alcenil)-amino, di (alcinil) amino, ou SF5. Numa forma de realização de arilo, a unidade é fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; noutra forma de realização de arilo, a unidade é fenilo. (5) Alcoxilo refere-se a -O-alquilo, em que alquilo é como definido em (1); (6) Alcoxicarbonilo refere-se a -C(=0)-O-alquilo, em que alcoxilo é como definido em (5); (7) Ciclo como um prefixo (e.g. cicloalquilo, cicloal-cenilo, cicloalcinil) refere-se a uma estrutura em anel ciclico saturado ou insaturado possuindo desde três até oito átomos de carbono no anel, cujo âmbito pretende ser separado e distinto da definição de arilo acima. Numa forma de realização de ciclo, a gama de tamanhos de anel é 4-7 átomos de carbono; noutra forma de realização de ciclo a gama de tamanhos de anel é 3-4. São também consideradas outras gamas de números de carbono dependendo da localização da unidade ciclo na molécula; (8) Halogéneo significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de "halo" (e.g. como ilustrado no termo haloalquilo) refere-se a todos os graus de substituições desde uma única substituição até uma substituição per-halo (e.g. como se ilustra para o metilo como clorometilo (-CH2CI) , diclorometilo (-CHCI2) , triclorometilo (-CCI3) ) ; (9) Heterociclo, heterocíclico ou heterociclilo refere-se a grupos cíclicos totalmente saturados ou insaturados, por exemplo, sistemas de anéis monocíclicos de 4 a 7 membros, bicíclicos de 7 a 11 membros, ou tricíclicos de 10 a 15 membros, os quais têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomos de carbono. Cada anel do grupo heterocí clico que contém um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre, em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados e os heteroátomos de azoto podem estar opcionalmente quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel. (10) Heteroarilo refere-se a um grupo aromático monovalente de desde 1 a 15 átomos de carbono, preferencialmente desde 1 a 10 átomos de carbono, possuindo um ou mais heteroátomos de oxigénio, azoto e enxofre no anel, preferencialmente 1 a 4 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados. Tais grupos heteroarilo podem ter um único anel (e.g., piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis fundidos na condição de que o ponto de fixação seja através de um átomo endocíclico do heteroarilo. Os heteroarilos preferidos incluem piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quino-linilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, fura-nilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo e benzotienilo. Os anéis heteroarilo podem estar não substituídos ou substituídos com uma ou mais unidades, como descrito para arilo acima.
Os grupos heteroarilo ou heterocíclicos mono-cíclicos ilustrativos incluem também, mas não se limitam a, pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imi-dazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tia-diazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetra-hidro-furilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotieni-lo, triazolilo, e semelhantes.
Os grupos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluem, mas não se limitam a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinucli-dinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pir-rolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] ou furo[2,3-b]piridinilo), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo) , tetra-hidroquinolinilo e semelhantes .
Os grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluem, mas não se limitam a, carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e semelhantes. A menos que seja especificamente assinalado de outro modo ou evidente a partir do contexto, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" ou "agente terapêutico" como utilizado nesta descrição, significa um composto de di-hidroazole da invenção. 0 termo "lócus" pretende significar um habitat, local, área, material ou ambiente de reprodução em que um parasita cresce ou pode crescer, incluindo em, ou sobre, um animal. Síntese de Compostos
Os compostos de di-hidroazole de fórmula (I) podem ser preparados pelos processos aqui descritos ou por adaptação destes processos ou processos conhecidos na técnica para preparar compostos com diferentes padrões de substituição.
Por exemplo, o Esquema 1 abaixo representa a preparação de compostos de fórmula (I) em que G é G-2, Bi e B2 são C-H, B3, é C-H ou C-R9, Ai é oxigénio, A2 é CH2, Ri é CF3, X é um grupo fenilo opcionalmente substituído, e Y pode ser Y-l, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ou Y-9, em que Rio e Rn em conjunto formam C=0, e R2, R3, R4, R7, Rs, R12, Ri3 e n são como definidos acima. Será evidente para os especialistas na técnica que certos grupos funcionais presentes nos compostos utilizados na síntese podem ser protegidos, se for necessário, por um grupo de proteção adequado tal como um éster de alquilo, como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Além disso, será evidente para os especialistas na técnica que as reações descritas podem ser realizadas em solventes adequados dependendo das condições da reação. Os tempos e temperaturas de reação podem ser otimizados para produzir o produto desejado com bom rendimento e pureza. Além disso, os produtos finais e intermediários podem ser isolados e purificados, se for apropriado, ou transferidos para o passo seguinte sem isolamento e/ou purificação quando possível. A purificação dos intermediários e produtos pode ser realizada por métodos adequados que incluem métodos cromatográficos tais como cromatografia em coluna flash, HPLC, e semelhantes. A purificação de intermediários e produtos pode ser também conseguida por cristalização dos intermediários e produtos a partir de um solvente ou mistura de solventes adequado, ou uma combinação de cristalização e cromatografia. F\%qisetsu 1
Em que R" é H, alquilo ou PG; em que T é NR2R3,
em que R2, R3, R4, R7, Rs, R12, R13 e n são como definidos acima. A reação de um derivado do ácido 2-halo-6-met.il-nicotínico de fórmula (lia) em que R" é H ou um grupo de proteção de hidroxilo (PG) incluindo, mas não se limitando a, composto de ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico, com um dialquilacetal de dialquilformamida, incluindo dimetil-acetal de dimetilformamida, produz um derivado de ácido 2-halo-6-(2-dialquilaminovinil)-nicotínico de fórmula (Ilia). Outros grupos de proteção adequados para grupos hidroxilo que podem ser utilizados são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Um exemplo de uma transformação desse tipo pode ser encontrado na literatura tal como em Tetrahedron Letters, 1994, 35, 219-222 ("A mild method for the conversion of activated aryl methyl groups to carboxaldehydes via the uncatalyzed periodate cleavage of enamines" de M.G. Vetelino e J. W. Coe). Se for necessário o grupo carboxilo do derivado de ácido nicotinico pode ser protegido antes da reação incluindo, mas não se limitando a, como um éster tal como o éster metilico do ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico.
Os aldeídos de fórmula (IVa) podem ser preparados por dissociação oxidativa da unidade alceno do composto de fórmula (Ilia) . Uma tal transformação é bem conhecida dos especialistas na técnica e pode ser realizada, por exemplo, com ozono, permanganato de potássio e metaperiodato de sódio. 0 processo pode ser realizado opcionalmente num solvente tal como cloreto de metileno, éter dietílico, clorofórmio e, em geral, a temperaturas entre cerca de -100 °C e cerca de 100 °C. Um resumo desses métodos encontra-se em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 595-596. A reação do derivado de ácido formil-nicotínico de fórmula (IVa) com hidroxilamina proporciona o derivado de 2-halo-6-hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Va). O tratamento do derivado de 2-halo-6-hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Va) com um reagente de halogenação para produzir o intermediário de clorooxima de fórmula (Vb), seguido de tratamento com um derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) incluindo, mas não se limitando a, 1,3-bisfluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno ou 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno, proporciona o anel de isoxazolina no composto de fórmula (Via). A reação ocorre via uma reação de cicloadição [3+2] 1,3-dipolar do derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) com um óxido de nitrilo intermediário de fórmula (Vc), o qual é produzido a partir de desidro-halogenação do intermediário de clorooxima de fórmula (Vb). Nalgumas formas de realização, a reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, incluindo uma base amina tal como um trietilamina, diisopropiletilamina, N-etil-morfolina, piridina e semelhantes, para facilitar a formação do composto de óxido de nitrilo de fórmula (Vc). Os reagentes de halogenação adequados incluem, mas não se limitam a, N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, hipo-clorito de sódio, cloramina-T, e semelhantes.
Uma descrição geral dessas reações de cicloadição [3+2] 1,3-dipolares está disponível em " March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1187-1192 e referências ali citadas . A formação do grupo bicíclico G-2 nos compostos de fórmula (Ia-d) pode ser conseguida por tratamento de um derivado de piridina substituída com 2-alcinilo de fórmula (VIb) com um catalisador de metal de transição, tal como, mas não se limitando a, cobre (I), platina (II), prata ou ouro, num solvente adequado. Os exemplos de uma tal cicloisomerização catalisada por metais de transição para formar estruturas heterocíclicas são descritos na literatura (V. Gevorgyan et al, Organic Letters, 2008, 10, 2307-2310; 2007, 9, páginas 3433-3436; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2074-2075; J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 12050-12051; J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9868-9878; Y. Liu et al, Organic Letters, 2007, 9, 409-412 & 4323-4326; J. Org.
Chem., 2007, 72, 7783-7786; A. Hayford et al, Organic Latters, 2005, 7, 4305-4308; R. Sarpong et al, Organic Letters, 2007, 9, 1169-1171 & 4547-4550; 2007, 9, 1169-1171M-M. Cid et al, Organic Latters, 2009, 11, 4802-4805; L. Sun et al, Organic Process Research & Development, 2007, 11, 1246-250). O composto substituído com 2-alcinilo de fórmula (VIb) pode ser preparado por reação de acoplamento de um derivado de ácido 2-halo-nicotinico de fórmula (Via) com um composto de alcino opcionalmente substituído de fórmula (VIIIa-c) e um catalisador de paládio. Os especialistas na técnica reconhecerão esta reação de acoplamento quando o alcino substituído é um composto de fórmula (Villa) como uma reação de acoplamento de Sonogashira. Ver, por exemplo, K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, "A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines". Tetrahedron Letters, 1975, 16, 4467-4470. Quando o alcino substituído é um composto de fórmula (VlIIb) , incluindo composto de alcinil-estanano, esta reação de acoplamento é conhecida como uma reação de acoplamento de Stille. Ver, por exemplo, D. Milstein, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 3636 e J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524. Uma descrição desses métodos encontra-se também em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007) pp. 792-795. Quando o alcino substituído é um composto de fórmula (VIIIc), incluindo, mas não se limitando a, composto de éster de boronato ou ácido borónico de alcinilo, esta reação de acoplamento é conhecido como uma reação de acoplamento de Suzuki-Miyaura. Pode encontrar-se exemplos dessa reação em A. Coehlo et al, Synlett, 2002, 12, 2062-2064, e uma descrição geral das reações de acoplamento de Suzuki-Miyaura é descrita em N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. O solvente a ser utilizado na reação inclui, por exemplo, mas não se limitada a, éteres tais como tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes, hidrocar-bonetos halogenados tais como tais como 1,2-dicloroetano e semelhantes, solvente aromático tal como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes. A temperatura de reação situa-se geralmente na gama de 0 °C a 200 °C, preferencialmente na gama de 20 °C a 120 °C e o tempo de reação situa-se geralmente na gama de cerca de 0,5 a 72 horas.
Se for desejado, o grupo carboxilo presente no composto de fórmula (Ia) pode ser desprotegido e acoplado com uma amina adequada utilizando condições de acoplamento bem conhecidas para proporcionar o composto desejado de fórmula (Id) . Estão disponíveis muitos procedimentos para formar ligações amida entre um derivado de ácido carboxílico de fórmula (Ib) e uma amina com a utilização de agentes de acoplamento. Foram desenvolvidos procedimentos que utilizam reagentes tais como carbodiimidas como agentes de acoplamento de amida. Estas carbodiimidas incluem, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbo-diimida (DIC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e semelhantes. Outros agentes de acoplamento de amida conhecidos na técnica tais como 1-etoxicarbonil-2-di-hidroquinolina (EEDQ), fosfónio (e.g. hexafluorofosfato de fosfónio (BOP), e outros) ou reagentes à base de urónio (e.g. TBTU, HATU e outros) podem ser também utilizados para formar as ligações amida. Além disso, podem ser também utilizados anidridos para formar a ligação amida desejada. Têm sido também utilizados catalisadores tais como 1-hidroxibenzotriazole (HOBT) e seus derivados. Um resumo desses métodos encontra-se em "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH Publishers (1989) pp. 972-972. Uma descrição geral dessas transformações encontra-se também disponível em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp 1431-1434.
Outra reação geral para a preparação de derivados de amida tais como o composto de fórmula (Id) é o tratamento de halogenetos de acilo tais como o composto de fórmula (Ic) com uma amina. Tais transformações são bem conhecidas para os especialistas na técnica e uma descrição geral dessas transformações encontra-se disponível em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp,1427-1429.
Os compostos de fórmula (I) em que G é G-2, Bi é N, E>3 é C-H, B2, é C-H ou C-R17, Ai é oxigénio, A2 é CH2, Ri é CF3, X é um grupo fenilo opcionalmente substituído, e Y pode ser Y-l, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ou Y-9, em que Rio e Rn em conjunto formam C=0, e R2, R3, R4, R7, Rs, R12, Ri3 e n são como definidos acima, podem ser preparados pelo processo que se mostra no Esquema 2 abaixo.
Em que R' é H ou PG;
Em que R" é H, alquilo ou PG; Em que T é NR2R3,
em que R2, R3, R4, R7, Rs, R12, R13 e n são como definidos acima.
Um derivado do ácido 2,6-di-halonicotinico de fórmula (Ilb) em que R" é H ou um grupo de proteção de hidroxilo (PG) incluindo, mas não se limitando a, ácido 2, 6-dicloronicotinico, o qual pode ser protegido se for necessário, é feito reagir com hidróxido de amónio ou outra amina adequada equivalente num solvente adequado para proporcionar um derivado de ácido 2-amino-6-halo-nicotínico de fórmula (Hc) tal como o ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico em que R' é H ou um derivado protegido do mesmo. Os grupos de proteção adequados para grupos hidroxilo que podem ser utilizados são descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007). Para exemplos dessas transformações ver Y. Wensheng et al, Schering Corp. and Pharmacopeia Drug Discovery, WO2006088836. 0 produto de fórmula (lie) é acoplado com um reagente de metal vinilico na presença de um catalisador adequado tal como um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (Illb) tal como ácido 2-amino-6-vinilico nicotínico em que R' e R" são H ou um derivado protegido do mesmo, em que R' e/ou R" é PG. Quando são utilizados reagentes de vinil-estanano, esta reação de acoplamento é conhecida como uma reação de acoplamento de Stille, com as referências de literatura anteriormente citadas acima. 0 grupo 2-amino pode ser protegido, se for necessário, em que R' são grupos de proteção de amino (PG) como definidos em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. Os aldeídos de fórmula (IVb) podem ser preparados como no esquema 1 por dissociação oxidativa da unidade de alceno do composto de fórmula (Illb). A reação do derivado do ácido formil-nicotínico de fórmula (IVb) com hidroxilamina ou um equivalente de hidroxilamina proporciona o derivado de hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Vd) . Um tratamento semelhante do derivado de hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Vd) como no esquema 1 com um reagente de halogenação para produzir o intermediário de clorooxima de fórmula (Ve), seguido de tratamento com um derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) proporciona o anel de isoxazolina no composto de fórmula (VIc) via uma reação de cicloadição [3+2] 1,3-dipolar do derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) com um óxido de nitrilo intermediário de fórmula (Vf) . A remoção de qualquer grupo de proteção de amina, se for necessária, pode ser conseguida por métodos correntes conhecidos pelos especialistas na técnica como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp.696-926. 0 tratamento do composto de aminopiridina de fórmula (VId) com um composto de a-halocarbonilo, incluindo, mas não se limitando a, α-cloroacetaldeido, proporciona o grupo aromático biciclico G-2 em que Bi é o azoto presente no composto de fórmula (Ie-g). A desproteção do grupo ácido carboxílico, se for necessária, seguida de acoplamento com um grupo amino desejado de forma semelhante ao método descrito no esquema 1 produz os compostos de fórmula (Ih).
Os compostos de fórmula (I) em que G é G-l, Bi é C-H ou C—Ri4, B2 e B3, são C-H, Al é oxigénio, A2 é CH2, Ri é CF3, X é um grupo fenilo opcionalmente substituído, e Y pode ser Y-l, Y-2, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 ou Y-9, em que
Rio e Rn em conjunto formam C=0, e R2, R3, R4, R7, Rs, R12,
Ri3 e n são como definidos acima, podem ser preparados pelo processo que se mostra no Esquema 3 abaixo. Η-ν^'αδτί» 3
Em que R' é H ou PG;
Em que R" é H, alquilo ou PG; Em que T é NR2R3,
em que R2, R3, R4, R7, Rs, R12, R13 e n são como definidos acima.
Os aldeídos de fórmula (IVa) podem ser preparados seguindo métodos semelhantes descritos no Esquema 1. A redução seletiva do aldeído de fórmula (IVa) pode ser realizada por tratamento com um agente de redução tal como, mas não se limitando a, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, L-SELECTRIDE® (tri-sec-butil(hidrido)borato de lítio), deca-borano e semelhantes para produzir derivados de álcool de fórmula (IXa). Um resumo desses métodos encontra-se em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 527-536. 0 solvente a ser utilizado na reação inclui, por exemplo, mas não se limita a, éteres tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e semelhantes, hidrocarboneto halogenado tal como tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e semelhantes. A temperatura de reação situa-se geralmente na gama de -78 °C a 150 °C, preferencialmente na gama de 0 °C a 80 °C e o tempo de reação situa-se geralmente na gama de 1 a 72 horas. O grupo hidroxilo presente nos derivados de álcool de fórmula (IXa) pode ser protegido para produzir os compostos de fórmula (IXb) com um grupo de proteção apropriado (PG) tal como, mas não se limitando a, éteres de sililo como terc-butildimetilsililo (tBDMS) e semelhantes. Uma descrição geral dos métodos disponíveis para proteger o grupo hidroxilo é dada em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp. 16-299. O grupo ácido ou éster presente nos compostos de fórmula (IXb) pode ser reduzido por tratamento com um agente de redução tal como, mas não se limitando a, hidreto de aluminio litio, boro-hidreto de litio, boro-hidreto de sódio e semelhantes para produzir derivados de álcool de fórmula (IXc) ou para produzir diretamente derivados aldeidos de fórmula (IXd) com um agente de redução tal como, mas não se limitando a, hidreto de diisobutil-alumínio (DIBAL-H). A reação é geralmente realizada num solvente tal como éter de dialquilo (e.g. éter dietilico), tetra-hidrofurano (THF) e geralmente a temperaturas entre cerca de -100 °C e cerca de 40 °C. Um resumo desses métodos encontra-se em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C. Larock, pp. 548-552. O grupo hidroxilo presente nos derivados de fórmula (IXc) pode ser oxidado para produzir aldeidos de fórmula (IXd) por tratamento com agentes oxidantes tais como, mas não se limitando a, reagentes baseados em dimetilsulfóxido (DMSO), reagentes de radical nitroxilo como ο 2,2,6,β-tetrametilpiperidina-l-oxilo (TEMPO), reagentes de iodo hipervalente como 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (o chamado reagente periodinano de Dess-Martin) e semelhantes. Uma descrição geral dessas transformações está disponível em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), secção 19-3 "Oxidation or Dehydrogenation of Alcohols to Aldehydes and Ketones" pp. 1715-1728. A reação dos derivados de aldeído de fórmula (IXd) com hidroxilamina ou um equivalente de hidroxilamina proporciona os derivados de hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Vf) . Um tratamento semelhante do derivado de hidroxiiminometil-piridina de fórmula (Vf) como no esquema 1 com um reagente de halogenação para produzir o intermediário clorooxima de fórmula (Vg), seguido de tratamento com um derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) proporciona o anel de isoxazolina no composto de fórmula (Vie) via uma reação de cicloadição [3+2] 1,3-dipolar do derivado de vinilbenzeno de fórmula (VII) com um óxido de nitrilo intermediário de fórmula (Vh). O composto substituído alcinilo de fórmula (Vlf) pode ser preparado por reação de acoplamento de um derivado halo de fórmula (Vie) com um composto de alcino opcionalmente substituído de fórmula (VIIIa-c) e um catalisador de paládio utilizando metodologia semelhante à descrita no esquema 1. A formação do grupo bicíclico G-l nos compostos de fórmula (Ii-j) pode ser conseguida por tratamento de um derivado de piridina substituido com alcinilo de fórmula (Vlf) com um catalisador de metal de transição, tal como, mas não se limitando a, cobre(I), platina(II), prata ou ouro, num solvente adequado utilizando metodologia semelhante à descrita no esquema 1. A remoção do grupo de proteção de hidroxilo presente nos compostos de fórmula (li) para produzir os derivados de álcool de fórmula (Ij) pode ser conseguida por métodos correntes conhecidos pelos especialistas na técnica. Pode encontrar-se um resumo desses métodos em "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter G. M. Wuts e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007), pp,16-299. 0 grupo hidroxilo presente nos derivados de fórmula (I j) pode ser oxidado para produzir derivados de aldeido de fórmula (Ik) por tratamento com agentes oxidantes tais como, mas não se limitando a, aqueles descritos acima para produzir compostos de fórmula (IXd). O grupo hidroxilo presente nos derivados de fórmula (I j) ou os derivados de aldeido de fórmula (Ik) podem ser oxidados para produzir o ácido de fórmula (In) por tratamento com agentes oxidantes tais como, mas não se limitando a, permanganato de potássio, ácido crómico, uma combinação de tetrametilpiperidina-l-oxilo (TEMPO) e clorito de sódio.
Uma descrição geral dessas transformações está disponível em "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Sixth Edition)", Michael B. Smith e Jerry March, Wiley-Interscience Publishers, (2007), secção 19-22 "Oxidation of Primary Alcohols to Carboxylic Acids or Carboxylic Esters" pp. 1768-1769 e secção 19-23 "Oxidation of Aldehydes to Carboxylic Acids" pp. 1769-1773. O acoplamento do derivado de ácido de fórmula (In) ou do derivado de acilo de fórmula (Ip) com um grupo amino desejado de forma semelhante ao método descrito no esquema 1 produz o composto de fórmula (Iq)
Será entendido pelos especialistas na técnica que podem ser utilizados reagentes e condições alternativas para produzir compostos com diferentes padrões de substituição. A invenção considera ainda a separação dos enantiómeros, na totalidade ou em parte, da presente invenção ou a síntese de compostos enantiomericamente enriquecidos da invenção. A composição pode ser preparada separando os enantiómeros, na totalidade ou em parte, por métodos correntes, por exemplo, por resolução química utilizando um ácido oticamente ativo ou através da utilização de cromatografia em coluna ou cromatografia em coluna de fase inversa utilizando uma fase estacionária substancialmente oticamente ativo (ou "quiral") como conhecido dos especialistas na técnica. A formação e/ou isolamento de enantiómeros específicos de um composto não é rotineira, e não existem métodos gerais que possam ser utilizados para obter enantiómeros específicos de todos os compostos. Os métodos e condições utilizados para se obter enantiómeros específicos de um composto têm de ser determinados para cada composto especifico. Os compostos enantiomericamente enriquecidos da invenção podem ser também obtidos a partir de precursores enantiomericamente enriquecidos.
Composições Veterinárias
Outro aspeto da invenção é a formação de composições parasiticidas que compreendem os compostos de di-hidroazole da invenção. A composição da invenção pode estar também numa variedade de formas que incluem, mas não se limitam a, formulações orais, formulações injetáveis, e formulações tópicas, dérmicas ou subdérmicas. As formulações destinam-se a ser administrada a um animal que inclui, mas não está limitado a, mamíferos, aves e peixes. Os exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a, humanos, gado bovino, ovelhas, cabras, lamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outro gado ou mamíferos domésticos. Os exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outro gado ou aves domésticas. A composição da invenção pode estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, as iscos (ver, e.g., Patente U.S. N.° 4,564,631), suplementos dietéticos, trociscos, pastilhas, produtos mastigáveis, comprimidos, cápsulas duras ou moles, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulações dosificadoras orais, pós ou granulados dispersiveis, pré-misturas, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições que se destinam a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em edulcorantes, agentes de amargor, aromatizantes, corantes e conservantes a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis ao paladar.
Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou goma-arábica, e lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podem estar não revestidos ou podem ser revestido por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, desse modo, proporcionar uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, pode utilizar-se um material de retardamento tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Aqueles podem ser também revestidos pela técnica descrita nas Patentes U.S. N.° 4,256,108/ 4,166,452; e 4,265,874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.
As formulações para utilização oral podem ser cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As cápsulas podem ser também cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis tais como propilenoglicol, polietilenoglicóis (PEGs) e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As composições da invenção podem estar também na forma de emulsões de óleo em água ou água em óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Os emulsionantes adequados podem ser fosfatideos naturais, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem conter também edulcorantes, agentes de amargor, aromatizantes e/ou conservantes.
Numa forma de realização da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. As microemulsões são muito adequadas como veículo transportador líquido. As microemulsões são sistemas quaternários que compreendem uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensioativo e um co-tensioativo. Aquelas são líquidos translúcidos e isotrópicos.
As microemulsões são constituídas por dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou inversamente de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa. 0 tamanho destas microgotículas é inferior a 200 nm (1.000 a 100 000 nm para emulsões). A película da interface é constituida por uma alternância de moléculas de tensioativo (SA) e co-tensioativo (Co-SA), as quais, ao diminuir a tensão na interface, permite que a microemulsão se forme espontaneamente.
Numa forma de realização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser preparada a partir de óleos minerais ou vegetais, de glicéridos insaturados poliglicosilados ou de triglicéridos, ou alternativamente de misturas de tais compostos. Numa forma de realização da fase oleosa, a fase oleosa é constituida por triglicéridos; noutra forma de realização da fase oleosa, os triglicéridos são triglicéridos de cadeia média, por exemplo triglicérido capri-lico/cáprico Cs-Cio. Noutra forma de realização, a fase oleosa representará uma gama de % v/v selecionada do grupo que consiste em cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão. A fase aquosa inclui, por exemplo água ou derivados de glicol, tais como propilenoglicol, éteres de gi icol, polietilenoglicóis ou glicerol. Numa forma de realização dos derivados de glicol, o glicol é selecionado do grupo que consiste em propilenoglicol, éter monoetilico de dietilenoglicol, éter monoetilico de dipropilenoglicol e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção desde cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.
Os tensioativos para a microemulsão incluem éter monoetilico de dietilenoglicol, éter monometilico de dipropilenoglicol, glicéridos Cs-Cio poliglicolisados ou dioleato de poligliceril-6. Além destes tensioativos, os co-tensioativos incluem álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, i.e., fase aquosa, tensioativo e co-tensioativo. No entanto, encontra-se bem dentro do nível de pericia do praticante utilizar diferentes compostos para cada componente da mesma formulação. Numa forma de realização para a quantidade de tensioativo/co-tensioativo, a razão de co-tensioativo para tensioativo será desde cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Noutra forma de realização para a quantidade de co-tensioativo, existirá desde cerca de 25 a cerca de 75% v/v de tensioativo e desde cerca de 10 a cerca de 55% v/v de co-tensioativo na microemulsão.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor e aromatizantes para proporcionar uma preparação oral agradável ao paladar. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.
As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinilpirrolidona, goma tragacanta e goma-arábica; os dispersantes ou humectantes podem ser um fosfatideo natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois de cadeia longa alifáticos, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tais como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem conter também um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais corantes, um ou mais aromatizantes, e um ou mais edulcorantes e/ou agentes de amargor, tais como aqueles explicitados acima.
Os pós e granulados dispersiveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um dispersante ou humectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Podem estar também presentes excipientes adicionais, por exemplo, edulcorantes, agentes de amargor, aromatizantes e corantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante, aromatizante (s) e/ou corante (s) .
Noutra forma de realização da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Os exemplos de formas de realização numa forma de pasta incluem, mas não se limitam a, aquelas descritas nas Patentes U.S. N.° 6,787,342 e 7,001,889.
Além do composto de di-hidroazole da invenção, a pasta pode conter também silica coloidal pirogenada; um modificador de viscosidade; um transportador; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente, um corante, esta-bilizante, tensioativo ou conservante. O processo de preparação de uma formulação em pasta compreende os passos de: (a) dissolver ou dispersar o composto de di-hidroazole no transportador por mistura; (b) adicionar a silica coloidal pirogenada ao transportador que contém o composto de di-hidroazole dissolvido e misturar até a silica estar dispersa no transportador; (c) permitir que o intermediário preparado em (b) repouse durante um tempo suficiente para permitir que o ar capturado durante passo (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade ao intermediário sob mistura para produzir uma pasta uniforme.
Os passos anteriores são ilustrativos, mas não limitativos. Por exemplo, o passo (a) pode ser o último passo.
Numa forma de realização da formulação, a formulação é uma pasta que contém o composto de di-hidroazole, sílica coloidal pirogenada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um transportador hidrófilo que é triacetina, um monoglicérido, um digli-cérido ou um triglicérido. A pasta pode incluir também, mas não está limitada a, um modificador de viscosidade incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenoglicol, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (POLYSORBATE 80 ou TWEEN 80), e polioxâmeros (e.g., PLURONIC L 81); um absorvente incluindo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seuS derivados; e um corante selecionado do grupo que consiste em dióxido de titânio óxido de ferro, e FD&C Azul #1 ALUMINUM LAKE.
As composições podem ESTAR na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril ou uma solução injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico, parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados encontram-se a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Podem ser também utilizados co-solventes tais como etanol, propilenoglicol glicerol formal ou polietilenoglicóis. Podem ser utilizados conservantes, tais como fenol ou álcool benzilico.
Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito pode utilizar-se qualquer óleo fixo suave incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, os ácidos gordos, tais como o ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
As formulações tópicas, dérmicas e subdérmicas podem incluir emulsões, cremes, pomadas, geles, pastas, pós, champôs, formulações para unção continua, soluções e suspensões para unção puntiforme, banhos medicamentosos e formulações para pulverização. A aplicação tópica de um composto inventivo ou de uma composição incluindo pelo menos um composto inventivo entre o(s) agente(s) ativo(s) da mesma, na forma de uma composição para unção puntiforme ou unção continua, pode permitir que o composto inventivo seja absorvido através da pele para se conseguir niveis sistémicos, distribuídos através das glândulas sebáceas ou na superfície da pele alcançando niveis por todo o cabelo. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, estas podem atuar como um reservatório, pelo que pode existir um efeito duradouro (até vários meses). As formulações para unção puntiforme são tipicamente aplicadas numa região localizada, a qual refere-se a uma área relativamente pequena no animal, em vez de uma porção grande da superfície do animal. Numa forma de realização de uma região localizada, a localização é entre os ombros. Noutra forma de realização de uma região localizada é uma listra, e.g. uma listra desde a cabeça até à cauda do animal.
Formulações para unção contínua são descritas na Patente U.S. N.° 6,010,710.
Nalgumas formas de realização, as formulações para unção contínua podem ser oleosas, e compreendem geralmente um diluente ou veículo e também um solvente (e.g. um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não for solúvel no diluente. Noutras formas de realização, as formulações para unção contínua podem ser não oleosas, incluindo formulações à base de álcool.
Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na invenção incluem, mas não se limitam a: citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos gordos tais como o éster dimetílico, acetona, acetonitrilo, álcool benzílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n-butílico de dipropilenoglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monometílico de etilenoglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenoglicol, polioxietilenoglicóis líquidos, propile-noglicol, 2-pirrolidona incluindo N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de propilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol, eti-lenoglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (também conhecido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsufóxido, amidas orgânicos incluindo dimetilformamida e dimetilacetamida, e ftalato de dietilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes .
Numa forma de realização da invenção, o transportador farmacêutica ou veterinariamente aceitável da formulação compreende álcoois C1-C10 ou ésteres dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etilo, acetato de butilo e semelhantes), ácidos gordos saturados Cio-Cis ou ésteres dos mesmos, ácidos gordos monoinsaturados Cio-Cie ou ésteres dos mesmos, monoésteres ou diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (e.g. monoglicéridos) , diésteres de glicerol (e.g. diglicéridos), triésteres de glicerol (e.g. triglicéridos tais como triacetina), glicóis, éteres de glicol, ésteres de glicol ou carbonatos de glicol, polietilenoglicóis de vários graus (PEGs) ou monoéteres, diéteres, monoésteres ou diésteres dos mesmos (e.g. éter monoetilico de dietilenoglicol), ou misturas dos mesmos.
Como veiculo ou diluente, pode fazer-se menção a óleos vegetais tais como, mas não se limitando a, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de ricino, óleo de milho, óleo de algodão, azeite, óleo de semente de uva, óleo de girassol, óleos de coco etc.; óleos minerais tais como, mas não se limitando a, vaselina, parafina, silicone, etc./ hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou alternativamente, por exemplo, triglicéridos de cadeia média (tais como C8 a C12) .
Noutra forma de realização da invenção, pode ser adicionado um emoliente e/ou agente de espalhamento e/ou agente filmogéneo. Numa forma de realização, o emoliente e/ou agente de espalhamento e/ou agente filmogéneo são os agentes selecionados do grupo que consiste em: (a) polivinilpirrolidona, poli(álcoois vinílicos), copo-límeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, polietile-noglicóis, álcool benzílico, 2-pirrolidonas incluindo, mas não se limitando a N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados/ lecitina, carboximetilcelulose sódica, óleos de silicone, óleos de polidiorganossiloxano (tais como os óleos de polidime-tilsiloxano (PDMS)), por exemplo aqueles que têm funcionalidades silanol, ou um óleo 45V2, (b) tensioativos aniónicos tais como estearatos alcalinos, estearatos de sódio, potássio ou amónio; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquilo (e.g. laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos gordos (e.g. aqueles derivados de óleo de coco), (c) tensioativos catiónicos tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'R"R"'R"", Y~ em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados e Y~ é um anião de um ácido forte tal como os aniões halogeneto, sulfato e sulfonato; o brometo de cetiltrimetilamónio está entre os tensioativos catiónicos que podem ser utilizados, (d) sais de amina de fórmula N+ HR'R"R"' em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados; o cloridrato de octadecilamina está entre os tensioativos catiónicos que podem ser utilizados, (e) tensioativos não iónicos tais como ésteres de sorbitano, os quais estão opcionalmente polioxietilenados (e.g. POLYSORBATE 80), éteres de alquilo polioxietilenados; álcoois gordos polioxipropilados tais como éter de estirol de polioxipropileno; estearato de polietilenoglicol, derivados de óleo de ricino polioxietilenado, ésteres de poliglicerol, álcoois gordos polioxietilenados, ácidos gordos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) tensioativos anfotéricos tais como os compostos de laurilo substituído de betaina; ou (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes. O solvente será utilizado em proporção com a concentração do composto de di-hidroazole e a sua solubilidade neste solvente. Procurar-se-á ter o menor volume possível. 0 veiculo perfaz a diferença para 100%.
Numa forma de realização da quantidade de emoliente, o emoliente é utilizado numa proporção desde 0,1 a 50% e 0,25 a 5%, em volume.
Noutra forma de realização da invenção, a composição pode estar numa solução pronta para utilização imediata para aplicação tópica localizada, incluindo uma formulação para unção puntiforme, como é descrita na Patente U.S. N.° 6,395,765. Além do composto de di-hidroazole, a solução pode conter um inibidor de cristalização, um solvente orgânico e um co-solvente orgânico.
Numa forma de realização da quantidade de inibidor de cristalização, o inibidor de cristalização pode estar presente numa proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p/v) na composição. Noutras formas de realização, o inibidor de cristalização pode estar presente numa proporção de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v) e cerca de 5 a cerca de 15%. Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à formulação inibe a formação de cristais quando a formulação é aplicada. Nalgumas formas de realização, as formulações podem incluir compostos que atuam como inibidores de cristalização, diferentes daqueles aqui listados. Nestas formas de realização, a aptidão de um inibidor de cristalização pode ser determinada por um teste em que 0,3 mL de uma solução que compreende 10% (p/v) de composto de di-hidroazole no transportador líquido e 10% do inibidor são depositados sobre uma lâmina de vidro a 20 °C e deixados em repouso durante 24 horas. A lâmina é em seguida observada a olho nu. Os inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição proporcionam poucos (e.g. menos de dez cristais) ou nenhuns cristais.
Numa forma de realização, o solvente orgânico tem uma constante dielétrica de cerca de 2 a cerca de 35, cerca de 10 a cerca de 35 ou cerca de 20 a cerca de 30. Noutras formas de realização, o solvente terá um constante dielétrica entre cerca de 2 e cerca de 20, ou entre cerca de 2 e cerca de 10. 0 teor deste solvente orgânico na composição global complementará até 100% da composição.
Como discutido acima, o solvente pode compreender uma mistura de solventes incluindo uma mistura de um solvente orgânico e um co-solvente orgânico. Numa forma de realização, e o co-solvente orgânico tem um ponto de ebulição inferior a cerca de 300° C ou inferior a cerca de 250° C. Noutras formas de realização, o co-solvente tem um ponto de ebulição inferior a cerca de 200° C, ou inferior a cerca de 130° C. Ainda noutra forma de realização da invenção, o co-solvente orgânico tem um ponto de ebulição inferior a cerca de 100° C, ou inferior a cerca de 80° C. Ainda noutras formas de realização, o co-solvente orgânico terá um constante dielétrica de uma gama selecionada do grupo que consiste em cerca de 2 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 40, ou tipicamente cerca de 20 a cerca de 30. Nalgumas formas de realização da invenção, o co-solvente pode estar presente na composição numa proporção de co-solvente orgânico/solvente orgânico em peso/peso (P/P) de cerca de 1/15 a cerca de 1/2. Nalgumas formas de realização, o co-solvente é volátil para agir como um promotor de secagem, e é miscivel com água e/ou com o solvente orgânico. A formulação pode compreender também um agente antioxidante que se destina a inibir a oxidação no ar, estando este agente presente numa proporção selecionado de uma gama que consiste em cerca de 0,005 a cerca de 1% (p/v) e cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.
Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não se limitam a: (a) polivinilpirrolidona, poli(álcoois vinilicos), copo-límeros de acetato de vinilo e de vinilpirrolidona, polietilenoglicóis de vários graus, álcool benzilico, 2-pirrolidonas incluindo, mas não se limitando a N-metilpirrolidona, dimetilsufóxido, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de sorbitano polioxietilenado; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; um solvente como aqui descrito que é capaz de inibir a formação de cristais/ derivados acrílicos, tais como acrilatos e metacrilatos ou outros polímeros derivados de monómeros acrílicos, e outros; (b) tensioativos aniónicos, tais como estearatos alcalinos (e.g. estearato de sódio, potássio ou amónio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquilo, os quais incluem, mas não se limitam a, laurilsulfato de sódio e cetilsulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctilsulfossuccinato de sódio; ou ácidos gordos (e.g. óleo de coco); (c) tensioativos catiónicos, tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N+R' R"R" ' R" "Y~, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Y é um anião de um ácido forte, tal como aniões halogeneto, sulfato e sulfo-nato; o brometo de cetiltrimetilamónio é um dos tensioativos catiónicos que pode ser utilizado; (d) sais de amina de fórmula N+HR'R"R"', em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; o cloridrato de octadecilamina é um dos tensioativos catiónicos que pode ser utilizado; (e) tensioativos não iónicos, tais como ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, e.g. POLYSORBATE 80, ou éteres de alquilo polioxietilenados; estearato de polietilenoglicol, derivados de óleo de ricino polioxi-etilenado, ésteres de poliglicerol, álcoois gordos polioxietilenados, ácidos gordos polioxietilenados ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno; (f) tensioativos anfotéricos, tais como os compostos de laurilo substituído de betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos listados em (a)-(f) acima.
Numa forma de realização do inibidor de cristalização, será utilizado um par inibidor de cristalização. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente filmogéneo de tipo polimérico e de um agente tensioativo. Estes agentes serão selecionados dos compostos mencionados acima como inibidor de cristalização.
Numa forma de realização do agente filmogéneo, os agentes são do tipo polimérico, os quais incluem mas não estão limitados aos vários graus de polivinilpirrolidona, poli (álcoois vinílicos), e copolímeros de acetato de vinilo e de vinilpirrolidona.
Numa forma de realização dos agentes tensioativos, os agentes incluem, mas não se limitam a, aqueles constituídos por tensioativos não iónicos; noutra forma de realização dos agentes tensioativos, o agente é um éster de sorbitano polioxietilenado e ainda noutra forma de realização do agente tensioativo, os agentes incluem os vários graus de POLYSORBATE, por exemplo POLYSORBATE 80.
Noutra forma de realização da invenção, o agente filmogéneo e o agente tensioativo podem ser incorporados em quantidades semelhantes ou idênticas dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado noutra parte.
Numa forma de realização dos agentes anti-oxidantes, os agentes são aqueles convencionais na técnica e incluem, mas não se limitam a, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, galhato de propilo, tiossulfato de sódio ou uma mistura de não mais do que dois daqueles.
Os componentes de formulação não ativos discutidos acima são bem conhecidos do praticante nesta técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como definidos acima; vantajosamente, o ponto de partida é a mistura do material ativo no solvente principal e, em seguida, são adicionados os outros ingredientes. 0 volume das formulações tópicas aplicado não está restringido desde que se demonstre que a quantidade de substância administrada é segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e peso do animal bem como da concentração do agente ativo, da extensão da infestação por parasitas e do tipo de administração. Nalgumas formas de realização, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 5 mL ou cerca de 0,3 mL a cerca de 1 mL. Numa forma de realização para o volume, o volume é da ordem de cerca de 0,5 mL, para gatos e da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 mL para cães, dependendo do peso do animal. Noutras formas de realização, o volume aplicado pode ser de cerca de 5 mL a cerca de 10 mL, cerca de 5 mL a cerca de 15 mL, cerca de 10 mL a cerca de 20 mL, ou de cerca de 20 mL a cerca de 30 mL, dependendo do tamanho do animal tratado e da concentração do agente ativo na formulação, entre outros fatores.
Noutra forma de realização da invenção, a aplicação de uma formulação para unção puntiforme de acordo com a presente invenção pode proporcionar também eficácia duradoura e de largo espetro quando a solução é aplicada ao mamífero ou ave. As formulações para unção puntiforme proporcionam a administração tópica de uma solução, suspensão, microemulsão ou emulsão concentrada para aplicação intermitente a um local no animal, geralmente entre os dois ombros (solução de tipo unção puntiforme).
Nas formulações para unção puntiforme, o transportador pode ser um veículo transportador líquido como descrito na Patente U.S. N.° 6,426,333. Numa forma de realização, a formulação para unção puntiforme compreende um solvente e um co-solvente em que o solvente pode ser acetona, acetonitrilo, álcool benzílico, butildiglicol, dime-tilacetamida, dimetilformamida, éter n-butílico de dipro-pilenoglicol, éter monometílico de propilenoglicol, éter monoetílico de propilenoglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (também conhecido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsul-fóxido, amidas orgânicas incluindo dimetilformamida e dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, éter mono-etilico de etilenoglicol, éter monometilico de etileno-glicol, monometilacetamida, éter monometilico de dipropi-lenoglicol, polioxietilenoglicóis liguidos, propilenogli-col, 2-pirrolidona incluindo N-metilpirrolidona, éter monoetilico de dietilenoglicol, etilenoglicol, ftalato de dietilo, ésteres de ácidos gordos, tais como o éster dietilico ou adipato de diisobutilo, e uma mistura de pelo menos dois destes solventes. Noutra forma de realização, as formulações para unção puntiforme incluem um co-solvente que é etanol absoluto, isopropanol ou metanol, ou uma mistura dos mesmos. Noutra forma de realização, as composições incluem álcool benzilico como um co-solvente.
Numa forma de realização da invenção, o transportador farmacêutica ou veterinariamente aceitável da formulação compreende álcoois Ci-Cio ou ésteres dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etilo, acetato de butilo e semelhantes), ácidos gordos saturados Cio-Cis ou ésteres dos mesmos, ácidos gordos monoinsaturados Cio-Cis ou ésteres dos mesmos, monoésteres ou diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (e.g. monoglicéridos), diésteres de glicerol (e.g. diglicéridos) , triésteres de glicerol (e.g. triglicéridos tais como triacetina), gli-cóis, éteres de glicol, ésteres de glicol ou carbonatos de glicol, polietilenoglicóis de vários graus (PEGs) ou monoéteres, diéteres, monoésteres ou diésteres dos mesmos (e.g. éter monoetílico de dietilenoglicol), ou misturas dos mesmos. 0 veiculo transportador liquido pode conter opcionalmente um inibidor de cristalização incluindo um tensioativo aniónico, um tensioativo catiónico, um tensioativo não iónico, um sal de amina, um tensioativo anfotérico ou polivinilpirrolidona, poli (álcoois vini-licos), copolimeros de acetato de vinilo e vinilpirro-lidona, 2-pirrolidona incluindo N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido, polietilenoglicóis, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano poli-oxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose sódica, solventes como aqui definidos que podem inibir a formação de cristais, e derivados acrílicos tais como acrilatos ou metacrilatos bem como outros polímeros derivados de monómeros acrílicos, ou uma mistura destes inibidores de cristalização.
As formulações para unção puntiforme podem ser preparadas dissolvendo os ingredientes ativos no veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável. Alternativamente, a formulação para unção puntiforme pode ser preparada por encapsulamento do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações variarão no que diz respeito ao peso do agente terapêutico na combinação dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infeção e do peso corporal do hospedeiro.
As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Numa forma de realização da forma de dosagem, a dosagem é desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo. Mais tipicamente a dosagem é de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de cerca de 100 mg, ou 20 mg a cerca de cerca de 200 mg. Noutras formas de realização, a dosagem é de cerca de 50 mg a cerca de cerca de 300 mg, 50 mg a cerca de cerca de 400 mg, 50 mg a cerca de cerca de 500 mg, 50 mg a cerca de cerca de 600 mg, 50 mg a cerca de cerca de 800 mg, ou 100 mg a cerca de cerca de 1000 mg.
Numa forma de realização da invenção, o agente ativo está presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 50% em peso/volume. Noutras formas de realização, o agente ativo pode estar presente na formulação a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 0,5% a cerca de 20% (p/v) ou de cerca de 1% a cerca de 10% (p/v). Noutra forma de realização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração desde cerca de 0,1 a 2% em peso/volume. Ainda noutra forma de realização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração desde cerca de 0,25 a cerca de 1,5% em peso/volume. Ainda noutra forma de realização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% em peso/volume.
Numa forma de realização particular vantajosa da invenção, a dose dos compostos inventivos é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso do animal. Noutra forma de realização, a dose é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso do animal. Noutras formas de realização, a dose dos compostos inventivos é de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. Noutras formas de realização preferidas, a dose é 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, 0,5 mg/kg a cerca de 20 mg/kg ou 0,5 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Mais tipicamente, nalgumas formas de realização a dose dos compostos ativos é de cerca de 0,01 mg/kg a 5 mg/kg, 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a 1,5 mg/kg. Ainda noutras formas de realização da invenção, a dose pode ser tão baixa quanto 0,1 mg/kg (0,02 mg/mL), cerca de 0,2 mg/kg (0,04 mg/mL), cerca de 0,3 mg/kg (0,06 mg/mL), cerca de 0,4 mg/kg (0,08 mg/mL), cerca de 0,5 mg/kg (0,1 mg/mL), cerca de 0,6 mg/kg (0,12 mg/mL), cerca de 0,7 mg/kg (0,14 mg/mL), cerca de 0,8 mg/kg (0,16 mg/mL), cerca de 0,9 mg/kg (0,18 mg/mL), cerca de 1,0 mg/kg (0,2 mg/mL).
Composições Agrícolas
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados de várias maneiras, dependendo dos parâmetros biológicos e/ou físico-químicos prevalecentes. Os exemplos de possíveis formulações que são adequados são: pós molháveis (WP) , pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsionáveis (EC), emulsões (EW) tais como emulsões de óleo em água e água em óleo, soluções pulverizáveis, concentrados em suspensão (SC), dispersões numa base oleosa ou aquosa, soluções que são miscíveis com óleo, suspensões de cápsulas (CS), pós finos (DP), produtos para tratamento de sementes, granulados para aplicação a lanço e no solo, granulados (GR) na forma de microgrânulos, granulados para pulverização, granulados revestidos e granulados de adsorção, granulados dispersíveis em água (WG) , granulados solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.
As formas de estado sólido dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica, e.g. Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2nd Edition, Oxford University Press, (1985).
As formulações mencionadas podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo misturando os compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou aglutinante ou fixador, repelente de água e opcionalmente um ou mais de um desidratante, estabilizante ao UV, um corante, um pigmento e outros auxiliares de processamento.
Estes tipos de formulação individuais são conhecidos em principio e descritos, por exemplo, em: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Tecnologia Química], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Os auxiliares de formulação necessários tais como materiais inertes, tensioativos, solventes e outros aditivos são também conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schõnfeldt, "Grenzfláchenaktive Àthylenoxidaddukte" [Produtos de adição de óxido de etileno tensioativos], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie" [Tecnologia Química], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986.
Os pós molháveis são preparações que são dispersíveis de forma uniforme em água e que, além dos compostos de fórmula (I), compreendem também tensioativos iónicos e/ou não iónicos (humectantes, dispersantes) , por exemplo, alquilfenóis polioxietilados, álcoois gordos polioxietilados, aminas gordas polioxietiladas, sulfatos de éteres de poliglicol de álcoois gordos, alcanossulfonatos ou alquilbenzenossulfonatos, lignossulfonato de sódio, 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-dissulfonato de sódio, dibutilna-ftalenossulfonato de sódio ou, de outro modo, oleoilmetil-taurinato de sódio, além de um diluente ou substância inerte. Para preparar os pós molháveis, os compostos de fórmula (I) são, por exemplo, triturados finamente em equipamentos convencionais tais como os moinhos de martelos, moinhos de ventilação e moinhos de jato de ar e misturados com os auxiliares de formulação, quer simultaneamente ou posteriormente.
Os concentrados emulsionáveis são preparados, por exemplo, dissolvendo os compostos de fórmula (I) num solvente orgânico, por exemplo butanol, ciclo-hexanona, dimetilformamida, xileno ou, de outro modo, aromáticos ou hidrocarbonetos de alto ponto de ebulição ou misturas destes, com adição de um ou mais tensioativos iónicos e/ou não iónicos (emulsionantes). Os emulsionantes que podem ser utilizados são, por exemplo: sais de cálcio de ácidos alquilarilsulfónicos, tais como dodecilbenzenossulfonato de cálcio ou emulsionantes não iónicos, tais como ésteres de poliglicol de ácidos gordos, éteres de alquilaril poliglicol, éteres de poliglicol de álcoois gordos, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poliéteres de alquilo, ésteres de sorbitano tais como ésteres de sorbitano de ácidos gordos ou ésteres de polioxietileno sorbitano tais como ésteres de poli-oxietileno sorbitano de ácidos gordos.
Os pós finos são obtidos triturando a substância ativa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo talco ou argilas naturais, tais como caulino, bentonite ou pirofilite, ou terra de diatomáceas.
Os concentrados em suspensão podem ser de base aquosa ou oleosa. Podem ser preparados, por exemplo, triturando a húmido por meio de moinhos de pérolas comercialmente disponíveis, se apropriado com adição de tensioativos, como já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.
As emulsões, por exemplo emulsões de óleo em água (EW), podem ser preparadas, por exemplo, por meio de agitadores, moinhos coloidais e/ou misturas estáticas utilizando solventes orgânicos aquososs e, se for apropriado, tensioativos como já foram mencionados acima, por exemplo, no caso de outros tipos de formulação.
Os granulados podem ser preparados pulverizando os compostos de fórmula (I) sobre material adsorvente granulado inerte ou aplicando os concentrados de substância ativa sobre a superfície de transportadores tais como areia, caulinites ou de material granulado inerte, por meio de aglutinantes, por exemplo poli(álcool vinílico), poli(acrilato de sódio) ou, alternativamente, óleos minerais. As substâncias ativas adequadas podem ser também granuladas de uma maneira que é convencional para a produção de granulados de fertilizantes, se desejado numa mistura com fertilizantes.
Os granulados dispersíveis em água são preparados, como uma regra, pelos processos habituais, tais como secagem por pulverização, granulação em leito fluido, granulação em disco, por mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material sólido inerte. Para preparar grânulos por disco, leito fluido, extrusão e pulverização, ver, por exemplo, os processos em "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, páginas 147 et seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. Em geral, as preparações agroquímicas compreendem uma gama selecionada do grupo que consiste em cerca de 0,1 a cerca de 99% em peso e cerca de 0,1 a cerca de 95% em peso, de compostos de fórmula (I). A concentração de compostos de fórmula (I) nos pós molháveis é, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90% em peso, sendo o restante para 100% em peso constituído por componentes de formulação correntes. No caso de concentrados emulsionáveis, a concentração de compostos de fórmula (I) pode perfazer gamas selecionadas do grupo que consiste em cerca de 1% a cerca de 90% e cerca de 5% a cerca de 80% em peso. As formulações na forma de pós finos compreendem geralmente na gama selecionada do grupo que consiste em cerca de 1% a cerca de 30% em peso de compostos de fórmula (I) e cerca de 5% a cerca de 20% em peso de compostos de fórmula (I). As soluções pulverizáveis compreendem uma gama selecionada do grupo que consiste em cerca de 0,05% a cerca de 80% em peso de compostos de fórmula (I) e cerca de 2% a cerca de 50% em peso de compostos de fórmula (I) . No caso de granulados dispersiveis em água, o teor de compostos de fórmula (I) depende parcialmente de se os compostos de fórmula (I) estão na forma liquida ou sólida e de que auxiliares de granulação, enchimentos e semelhantes estão a ser utilizados. Os granulados dispersiveis em água compreendem, por exemplo, uma gama selecionada do grupo que consiste em entre cerca de 1 e cerca de 95% e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.
Além disso, as formulações de compostos de fórmula (I) mencionadas compreendem, se for apropriado, adesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, anticongelantes, solventes, enchimentos, transportadores, corantes, antiespumantes, inibidores de evaporação, reguladores de pH e reguladores de viscosidade que são convencionais para cada caso.
Os seguintes são exemplos de composições agricolas: 1. Produtos para diluição com água. Para efeitos de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à semente diluidos ou não diluidos. A) Concentrados solúveis em água 10 partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 90 partes em peso de água ou um solvente solúvel em água. Como uma alternativa, são adicionados humectantes ou outros auxiliares. O composto ativo dissolve-se por diluição com água, pelo que é obtida uma formulação com 10 % (p/p) de composto ativo. B) Concentrados dispersiveis (DC) 20 partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 70 partes em peso de ciclo-hexanona com adição de 10 partes em peso de um dispersante, por exemplo polivinilpirrolidona. A diluição com água dá uma dispersão, pelo que é obtida uma formulação com 20% (p/p) de compostos ativos. C) Concentrados emulsionáveis (EC) 15 partes em peso dos compostos ativos são dissolvidas em 7 partes em peso de xileno com adição de dodecil-benzenossulfonato de cálcio e etoxilato de óleo de ricino (em cada caso, 5 partes em peso) . A diluição com água dá uma emulsão, pelo que é obtida uma formulação com 15% (p/p) de compostos ativos. D) Emulsões 25 partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 35 partes em peso de xileno com adição de dodecilbenzenos-sulfonato de cálcio e etoxilato de óleo de rícino (em cada caso, 5 partes em peso) . Esta mistura é introduzida em 30 partes em peso de água por meio de uma máquina emulsionante (e.g. Ultraturrax) e transformada numa emulsão homogénea. A diluição com água dá uma emulsão, pelo que é obtida uma formulação com 25% (p/p) de composto ativo. E) Suspensões
Num moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo são fragmentadas com adição de 10 partes em peso de dispersantes, humectantes e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina de composto ativo. A diluição com água dá uma estável suspensão do composto ativo, pelo que é obtida uma formulação com 20% (p/p) de composto ativo. F) Granulados dispersíveis em água e granulados solúveis em água (WG, SG) 50 partes em peso do composto ativo são trituradas finamente com adição de 50 partes em peso de dispersantes e humectantes e transformadas em granulados dispersíveis em água ou solúveis em água por meio de ferramentas técnicas (por exemplo, extrusão, torres de pulverização, leito fluido) . A diluição com água dá uma dispersão ou solução estável do composto ativo, pelo que é obtida uma formulação com 50% (p/p) de composto ativo. G) Pós dispersíveis em água e pós solúveis em água 75 partes em peso do composto ativo são trituradas num moinho de rotor-estator com adição de 25 partes em peso de dispersantes, humectantes e silica gel. A diluição com água dá uma dispersão ou solução estável do composto ativo, pelo que é obtida uma formulação com 75% (p/p) de composto ativo. H) Formulação em gel (GF)
Num moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo são fragmentadas com adição de 10 partes em peso de dispersantes, 1 parte em peso de um agente gelificante,
humectantes e 7 0 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina de composto ativo. A diluição com água dá uma suspensão estável do composto ativo, pelo que é obtida uma formulação com 20% (p/p) de composto ativo. 2. Produtos para serem aplicados não diluídos em aplicações foliares. Para efeitos de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à semente diluídos ou não diluídos. I) Pós para polvilhação 5 partes em peso do composto ativo são trituradas finamente e misturadas intimamente com 95 partes em peso de caulino finamente dividido. Isto dá um produto para polvilhação possuindo 5% (p/p) de composto ativo. J) Granulados 0,5 partes em peso do composto ativo são trituradas finamente e associadas a 95,5 partes em peso de transportadores, pelo que é obtida uma formulação com 0,5% (p/p) de composto ativo. Os métodos correntes são extrusão, secagem por pulverização ou leito fluido. Isto dá granulados para serem aplicados não diluídos para utilização foliar. K) Soluções ULV (UL) 10 partes em peso do composto ativo são dissolvidas em 90 partes em peso de um solvente orgânico, por exemplo, xileno. Isto dá um produto possuindo 10% (p/p) de composto ativo, o qual é aplicado não diluído para utilização foliar. Métodos de Tratamento
Noutra forma de realização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) para utilização em métodos de tratamento ou prevenção de uma infestação ou infeção parasitária num animal (e.g. um mamífero ou ave) que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto de di-hidroazole de fórmula (I) ou uma composição que compreende o composto ao animal. Os mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não se limitam a, seres humanos, gatos, cães, gado bovino, galinhas, veados, cabras, cavalos, lamas, porcos, ovelhas e iaques. Numa forma de realização da invenção, os mamíferos tratados são seres humanos, gatos ou cães. Noutra forma de realização, os animais tratados são gado bovino, cavalos, ovelhas, cabras ou porcos.
Numa forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) para ser utilizado em métodos de tratamento ou prevenção de uma infestação ectoparasitária num animal. Em várias formas de realização, o ectoparasita são um ou mais insetos ou aracnídeos incluindo os dos géneros Ctenocephalides, Rhipicephalats, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorloptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Tricho-dectes, e Felicola.
Noutra forma de realização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é dos géneros Ctenocephalides, Rhipicephalats, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas incluem, mas não se limitam a, pulgas, carraças, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, mosca varejeira e combinações dos mesmos. Os exemplos específicos incluem, mas não se limitam a, pulgas de gatos e cães (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carraças (Rhipicephalats sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e semelhantes), e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., e semelhantes), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., e semelhantes) e moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochliomyia sp., e semelhantes). Os exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não se limitam à carraça do género Boophilus, especialmente aquelas das espécies microplus (carraça do gado bovino), decoloratus e annulatus; miases tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca verde); miases das ovelhas tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como ataque de mosca varejeira na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). As próprias moscas, nomeadamente aquelas cujo adulto constitui o parasita, tais como Haematobia irritans (mosca dos cornos); piolhos tais como Linognathats vitulorum, etc.; e ácaros tais como Sarcoptes scabici e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica como sendo prejudiciais para animais e humanos. Estes incluem, por exemplo larvas de dipteros migratórias.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) para ser utilizado em métodos de tratamento ou prevenção de uma infeção endo-parasitária num animal, que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto de di-hidroazole da invenção ao animal. Nalgumas formas de realização, os compostos da invenção podem ser utilizados contra endoparasitas incluindo Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus.
Numa forma de realização particularmente prefe- rida, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) para ser utilizado num método para a prevenção e/ou tratamento de infeções por Dirofilaria immitis, que compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I). Constatou-se surpreendentemente que os compostos da invenção são ativos contra ectoparasitas e endoparasitas que causam dano a animais.
Noutra forma de realização da invenção, os compostos e composições da invenção são adequados para o controlo de pragas num local. Por conseguinte, uma forma de realização adicional da invenção é um composto de fórmula (I) para ser utilizado num método de controlo de pragas num local, que compreende a aplicação uma quantidade eficaz como pesticida do composto de fórmula (I) ou uma composição que compreende o composto no local. As pragas que podem ser controladas com os compostos da invenção incluem insetos tais como Blatella germanic, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e combinações dos mesmos.
Ainda noutra forma de realização, os compostos e composições da invenção são eficazes para proteger culturas, plantas e material feito de madeira contra pragas. Assim, a invenção proporciona um método para proteger culturas, plantas, material de propagação vege-tativa e material feito de madeira de pragas que causam dano a estes materiais, que compreende a aplicação dos compostos da invenção ou composições que compreendem os compostos às culturas, plantas, material de propagação vegetativa e material feito de madeira.
Noutras formas de realização, os compostos e composições da invenção podem ser utilizado contra nemá-todos fitoparasitários incluindo, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursa-phelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Além disso, os compostos e composições da invenção podem ser também utilizados contra pragas, as quais incluem, mas não se limitam às seguintes pragas: (1) da ordem Isopoda, por exemplo Oniscus asellus,
Armadillidium vulgare e Porcellio scaber; (2) da ordem Diplopoda, por exemplo Blaniulus guttulatus; (3) da ordem Chilopoda, por exemplo Geophilus carpophagus e Scutigera spp.; (4) da ordem Symphila, por exemplo Scutigerella immaculata; (5) da ordem Thysanura, por exemplo Lepisma saccharina; (6) da ordem Collembola, por exemplo Onychiurus armatus; (7) da ordem Blattaria, for exemplo Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blattella germanica; (8) da ordem Hymenoptera, por exemplo Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp. ; (9) da ordem Siphonaptera, por exemplo Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.; (10) da ordem Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (11) da classe Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyowma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp.,
Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.; (12) da classe Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.; (13) da ordem Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp.,
Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguínea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.; (14) da ordem Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophilia spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Nohlfahrtia spp.; (15) da classe Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.; (16) da classe de helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyo-caulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medi-nensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocu-laris, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opis-thorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Para-gonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.; (17) da ordem Heteroptera, por exemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster" spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrat, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.; (18) da ordem Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp.,
Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala filgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalusficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Ma-crosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia cos-talis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerini, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudau-lacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp.,
Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspiduts artuculatus, Sogata spp., Sogatella furei f era, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.; (19) da ordem Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp./ (20) da ordem Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major,
Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thur-beriella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mods repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.; (21) da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domes- ticus, Blatta orientals, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) da ordem Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Helio-thrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taenio-thrips cardamoni, Thrips spp.; (23) da classe Protozoa, por exemplo, Eimeria spp.
Associações de Agentes Ativos
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais podem ser utilizados tal e qual ou na forma das suas preparações (formulações) como associações com outras substâncias ativas. Para utilizações agrícolas, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em associação com, por exemplo, inseticidas, iscos, esterilizantes, acaricidas, nemato-cidas, herbicidas, fungicidas, e com fitoprotetores, fert-lizantes e/ou reguladores do crescimento, por exemplo como uma pré-mistura/mistura pronta a utilizar.
As classificações de fungicidas são bem conhecidas na técnica e incluem classificações pelo FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Os fungicidas que podem ser opcionalmente misturados com os compostos de fórmula (I) incluem, mas não se limitam a, benzimidazole-carbamatos de metilo, tais como benzimidazoles e tiofanatos; dicarboximidas; inibidores da desmetilação, tais como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas, e triazoles; fenilamidas, tais como acilalaninas, oxa-zolidinonas, e butirolactonas/ aminas, tais como morfo-linas, piperidinas, e espirocetalaminas; fosforotiolatos/ ditiolanos; carboxamidas; hidroxi-(2-amino-)pirimidinas; anilino-pirimidinas; N-fenil-carbamatos; inibidores exteriores de quinona; fenilpirroles / quinolinas; hidrocar-bonetos aromáticos; heteroaromáticos; inibidores da bios-síntese de melanina-redutase; inibidores da biossintese de melanina-desidratase; hidroxianilidas (SBI classe III), tais como fenexamida; SBI classe IV, tais como tiocar-bamatos e alilaminas; polioxinas; fenilureias; inibidores interiores de quinona; benzamidas; antibiótico de ácido enopiranurónico; antibiótico de hexopiranosilo; antibiótico de glucopiranosilo; antibiótico de glucopiranosilo; ciano-acetamidasoximas; carbamatos; desacoplador da fosforilação oxidativa; compostos de organo-estanho; ácidos carbo-xílicos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftalâmicos; benzotriazinas; benzenossulfonamidas; piridazinonas; amidas de ácido carboxílico; antibiótico de tetraciclina; tio-arbamato; benzo-tiadiazole BTH; benzisotiazole; tiadiazo-lecarboxamida; tiazolecarboxamidas; benzamidoxima; quina-zolinona; benzofenona; acilpicolida; compostos inorgânicos, tais como sais de cobre e enxofre; ditiocarbamatos e afins; ftalimidas; cloronitrilos; sulfamidas; guanidinas; tri-azinas; quinonas.
Outros fungicidas que podem ser opcionalmente misturados com os compostos de fórmula (I) podem ser também das classes de compostos descritos nas Patentes U.S. N.° 7,001,903 e 7,420 062.
Os herbicidas que são conhecidos da literatura e classificados pelo HRAC (Herbicide Resistance Action Committee) e que podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo: ariloxifenoxi-propionato; ciclo-hexanodiona; fenilpirazolina; sulfonilureia; imidazolinona, tal como imazapic e imazetapir; triazolopirimidina; piri-midinil(tio)benzoato; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, tal como atrazina; triazinona; triazolinona; uracilo; piridazinona; fenil-carbamato; ureia; amida; nitrilo; benzotiadiazinona; fenil-piridazina; bipiridilio, tal como paraquato; éter difenilico; fenilpirazole; N-fenilftalimida; tiadiazole; tiadiazole; triazolinona; oxa-zolidinodiona; pirimidindiona; piridazinona; piridina-carboxamida; tricetona; isoxazole; pirazole; triazole; isoxazolidinona; ureia, tal como linurão; éter difenilico; glicina, tal como glifosato; ácido fosfinico, tal como glifosinato-amónio; carbamato; dinitroanilina, tal como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido benzoico; cloroacetamida; metolacloro; acetamida; oxi-acetamida; tetrazolinona; nitrilo; benzamida; triazolocar-boxamida; ácido quinolina-carboxílico; dinitrofenol ; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; ácido cloro-carbónico; ácido fenoxi-carboxilico, tal como 2,4-D; ácido benzoico, tal como dicamba; ácido piridina-carboxilico, tal como clopiralide, triclopir, fluroxipir e piclorame; ácido quinolina-carboxílico; semicarbazona de ftalamato; ácido crilaminopropiónico; ácido crilaminopropiónico; organo-arsénico.
Outros herbicidas que podem ser opcionalmente misturados são os compostos descritos nas Patentes U.S. N.° 7,432,226, 7,012,041, e 7,365,082.
Os fitoprotetores herbicidas apropriados incluem, mas não se limitam a, benoxacor, cloquintocete, ciome-trinil, ciprossulfamida, diclormida, diciclonon, dietolato, fenclorazole, fenclorim, flurazole, fluxofenim, furilazole, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anidrido naftálico e oxabetrinil.
Os bactericidas incluem, mas não se limitam a, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de niquel, kasugamicina, octilinona, ácido furano-carboxílico, oxitetraciclina, probenazole, estreptomicina, tecloftalame, cobre sulfato e outro cobre preparações.
Os inseticidas/acaricidas/nematocidas incluem os compostos mencionados nas Patentes U.S. N.° 7,420,062 e 7,001,903, Publicação de Patente U.S. 2008/0234331 e os compostos classificados pelo IRAC (Insecticide Resistance Action Committee). Os exemplos de inseticidas/acarici-das/nematocidas incluem, mas não se limitam a, carbamatos; triazemato; organofosfatos; ciclodieno-organocloros; fenil-pirazoles; DDT; metoxicloro; piretroides; piretrinas; neonicotinoides; nicotina; bensultape; cloridrato de car-tape; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas e milbemicinas; análogos da hormona juvenil; fenoxicarbe; fenoxicarbe; halogenetos de alquilo; cloropicrina; fluoreto de sulfurilo; criolite; pimetrozina; flonicamida; clofentezina; hexitiazox; etoxazole; Bacillus sphaericus; diafentiurão; miticidas de organo-estanho; propargite; tetradifão; clorfenapir; DNOC; benzoilureias; buprofezina; ciromazina; diacil-hidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnona; acequinocil; fluacripirime; acaricidas de METI; rotenona; indoxacarbe; metaflumizona; derivados de ácido tetrónico; fosforeto de aluminio; cianeto; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inibidores da monooxigenase dependente de P450; inibidores de esterase; diamidas; benzoximato; quinometinato; dicofol; piridalilo; bórax; tártaro emético; fumigantes, such as brometo de metilo; ditera; clandosan; sincocin.
As composições veterinárias podem incluir um composto de fórmula (I) em associação com agentes farmaceuticamente ou veterinariamente ativos adicionais. Nalgumas formas de realização, os agentes ativos adicionais podem ser um ou mais compostos parasiticidas que incluem acaricidas, anti-helminticos, endectocidas e inseticidas. Os agentes antiparasitários podem incluir agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas.
Os agentes farmacêuticos veterinários que podem ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na técnica (ver e.g. Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell
Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (Janeiro 2005) ) e incluem, mas não se limitam a, acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocaproico, hidrogenossulfato de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amónio, molibdenato de amónio, amoxicilina, clavulanato potássico, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B baseada em lípidos, ampi-cilina, amprólio, antiácidos (oral), antivenina, apomor-fina, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspiring, atenolol, atipamezole, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurofina, aurotioglicose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituratos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, unde-cilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, bussulfano, tartrato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, indanil carbenicilina sódica, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, clorsulon, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefo-tetan dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/brometo de clidínio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotrofina coriónica (HCG), crómio, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clen-buterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claona-zepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipo-tássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, col-quicina, corticotrofina (ACTH), cosintropina, ciclo-fosfamida, ciclosporina, ciproeptadina, citarabina, dacar-bazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, deto-midina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, di-etilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, di-hidro-taquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimerca-prol/BAL, dimetilsulfóxido, dinoproste trometamina, dife-nil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docu-sato/DSS, mesilato de dolasetrona, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxi-ciclina, edetato cálcico EDTA disódico.cálcico, cloreto de edrofónio, enalapril/enalaprilato, enoxaparina sódica, en-rofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eri-tropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrinico/eta-crinato de sódio, etanol (álcool), etidronato sódico, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia c/pentobarbital, famotidina, ácidos gordos (essenciais/omega), felbamato, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina me-glumina, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizole (4-MP) , furazolidona, furosemida, gabapentina, gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagina, agentes de glucocorticoides, sulfato de glicosamina/condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorrelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (oxyglobin®), heparina, hetaamido, hialuronato sódico, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidaclopride, dipropinato de imidocarbe, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferão alfa-2a (humano recombinante) , iodeto (de sódio/potássio) , ipecac (xarope), ipodato sódico, dextrano de ferro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulino/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaina, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurão, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclo-fenâmico, medetomidina, triglicéridos de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxicam, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, meta-zolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metil-prednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlona, midazolam oxima de milbemicina, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpirame, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussida sódica, nizatidina, novo-biocina sódica, nistatina, acetato de octreótido, olsa-lazina sódica, omeprozole, ondansetrona, antidiarreicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxito-cina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo pan-curónio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital sódico, polissulfato de pentosano sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina sódica, feromonas, fosfato parentérico, fitonadiona/vitamina K-l, pimobendan, pipe-razina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polis-sulfatado, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psilio hidrófilo muciloide, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, raniti-dina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina /1-deprenilo, sertralina, sevelamero, sevoflurano, cardo mariano/leitei-ro, bicarbonato de sódio, sulfonato de poliestireno sódico, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotrofina, sotalol, espectinomicina, espirono-lactona, estanozolol, estreptocinase, estreptozocina, suc-cimero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/tri-metroprim, sulfametoxazole/trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfassalazina, taurina, tepo-xalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotrofina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina /zolazepam, tilmicosina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, triancinolona acetonida, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina c/prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurónio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selénio, varfarina sódica, xila-zina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e misturas dos mesmos.
Numa forma de realização da invenção, os compostos de arilpirazole tais como fenilpirazoles (e.g. fipronil, piriprole), podem ser adequados para associação com os compostos de di-hidroazole da invenção. Os exemplos de tais compostos de arilpirazole incluem, mas não se limitam aos descritos nas Patentes U.S. N.° 6,001,384; 6,010,710; 6, 083, 519; 6, 096, 329; 6, 174,540; 6, 685, 954 e 6,998,131 cada concedida a Merial, Ltd., Duluth, GA.
Noutra forma de realização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, anti-helminticos, antiparasitários e insecti-cidas conhecidos) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são utilizados para tratar ou prevenir infeções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. N.° 5,399,582, 5,962,499, 6, 221,894 e 6, 399, 786.
Noutra forma de realização, os compostos anti-helminticos da classe amino acetonitrilo (AAD) de compostos tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, na WO 2004/024704; Sager et ai., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181.
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem incluir vantajosamente um ou mais compostos de isoxazolina possuindo estruturas diferentes daquelas dos compostos da invenção. Vários agentes ativos com um sistema de anel de isoxazolina são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375.
As composições da invenção podem ser também combinadas com compostos de para-herquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408) . A familia para-herquamida de compostos é uma classe de compostos conhecida que inclui um núcleo de espirodioxepino-indole com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Além disso, a familia marcfortina de compostos estruturalmente relacionados, tais como as marcfortinas A-C, é também conhecida e pode ser combinada com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Pode encontrar-se outras referências para derivados de para-herquamida, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente U.S. 5,703,078 e Patente U.S. 5,750,695.
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem ser combinadas com compostos anti-helmínticos ciclo-depsipéptidos que incluem emodepside (ver Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
Nalgumas formas de realização, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinemátodos incluindo, mas não se limitando a, agentes ativos na classe de benzimidazole de compostos, a classe de imidazotiazole, a classe de tetra-hidropirimidina, ou a classe de organofosfato de compostos. Nalgumas formas de realização, os benzimidazoles incluindo, mas não se limitando a, tia-bendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e seus análogos de o,o-dimetilo podem ser incluídos nas composições.
Noutras formas de realização, as composições podem incluir compostos de imidazotiazole incluindo, mas não se limitando a, tetramisole, levamisol e butamisole. Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetra-hidropirimidina incluindo, mas não se limitando a, pirantel, oxantel e morantel. Os agentes ativos de organofosfato adequados incluem, mas não se limitam a, cumafos, triclorfão, haloxona, naftalofos e diclorvos.
Noutras formas de realização, as composições podem incluir os compostos antinemátodos fenotiazina, piperazina como o composto neutro e em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis tais como disofenol, arsénicos tais como arsenamida, etanolaminas tais como befénio, closilato de ténio, e metiridina; corantes de cianina incluindo cloreto de pirvinio, pamoato de pirvinio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanato, suramina sódica, ftalofina, e vários produtos naturais incluindo, mas não se limitando a, higromicina B, a-santonina e ácido cainico.
Noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir agentes antitremátodos. Os agentes antitremátodos adequados incluem, mas não se limitam aos miracilos tais como miracilo D e mirasano; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazole, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meniclofolan; vários compostos de salicilanilida que incluem tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazole, dianfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.
Podem ser também vantajosamente utilizados compostos anticéstodos nas composições da invenção incluindo, mas não se limitando a, arecolina em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.
Ainda noutras formas de realização, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Os agentes ativos adequados incluem, mas não se limitam a, bro-mocicleno, clordano, DDT, endossulfão, lindano, metoxi-cloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etilo, carbofenotião, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinão, diclorentião, dimetoato, dioxatião, etião, fanfur, fenitrotião, fentião, fospirato, iodofenfos, malatião, nalede, fosalona, fosmete, foxima, propetanfos, ronnel, estirofos, carbarilo, promacilo, propoxur, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, fluci-trinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, amitraz, benzoato de benzilo, dissulfureto de carbono, crotamitão, diflubenzurão, difenilamina, dissulfiram, acetato tiocianato de isobornilo, metopreno, monossulfiram, butóxido de pirenonilo, rotenona, acetato de trife-nilestanho, hidróxido de trifenilestanho, DEET, ftalato de dimetilo, e os compostos 1,5a,6,9,9a,9b-hexa-hidro-4a(4H)-dibenzofuranocarboxaldeído (MGK-11), 2-(2-etil-hexil)- 3a,4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-lH-isoindole-l, 3(2H)diona (MGK-264), 2,5-piridinadicarboxilato de dipropilo (MGK-326) e 2- (octiltio)etanol (MGK-874).
Noutra forma de realização da invenção, uma ou mais lactonas macrociclicas, as quais atuam como um agente acaricida, anti-helmintico e inseticida, podem ser adicionadas às composições da invenção. As lactonas macrociclicas incluem também, mas não se limitam a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, dora-ectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidec-tina, lepimectina, selamectina e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Estão também incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Os exemplos de combinações de lactonas macrociclicas com outros agentes ativos são descritos nas Patentes U.S. N.° 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 e 6,998,131 - cada concedida a Merial, Ltd., Duluth, GA.
Os compostos de lactona macrociclica são conhecidos na técnica e podem ser obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na matéria. Faz-se referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para as avermectinas, ivermectina e abamectina, faz-se referência, por exemplo, ao trabalho "Ivermectin and Abamectin", 1989, de Μ.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, de J Vercruysse e RS Rew publicado por CABI Publishing or Albers-Schõnberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para a doramectina, pode consultar-se o "Veterinary Parasitology", vol. 49, N.° 1, julho 1993, 5-15. Para as milbemicinas, pode fazer-se referência, inter alia, a Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patentes U.S. N.° 4,134,973 e EP 0 677 054.
As lactonas macrocíclicas são produtos naturais ou são os seus derivados semissintéticos. As estruturas das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionadas, e.g., partilhando de um anel de lactona macrociclica de 16 membros complexo; as milbemicinas não têm a unidade glicosidica das avermectinas. Os produtos naturais avermectinas são divulgados na Patente U.S. N.° 4,310,519 de Albers-Schõnberg et al., e os compostos de 22,23-di-hidro-avermectina são divulgados em Chabala et al., Patente U.S. N.° 4,199,569. Faz-se também menção a Kitano, Patente U.S. N.° 4,468,390, Beuvry et al., Patente U.S. N.° 5,824,653, EP 0 007 812 Al, Descrição da Patente U.K. 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia Ancara N.° 237 086, inter alia. As milbemicinas naturais são descritas em Aoki et al., Patente U.S. N.° 3, 950,360 bem como nas várias referências citadas no "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). A latidectina é descrita no "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, n.° 4, pp. 263- 286, (2003). Os derivados semissintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N.° 5,077,308, Patente U.S. N.° 4,859,657, Patente U.S. N.° 4,963,582, Patente U.S. N.° 4,855,317, Patente U.S. N.° 4,871,719, Patente U.S. N.° 4,874,749, Patente U.S. N.° 4,427,663, Patente U.S. N.° 4,310,519, Patente U.S. N.° 4,199,569, Patente U.S. N.° 5,055,596, Patente U.S. N.° 4,973,711, Patente U.S. N.° 4,978,677, Patente U.S. N.° 4,920,148 e EP 0 667 054.
Noutra forma de realização da invenção, a classe de acaricidas ou inseticidas conhecida como reguladores do crescimento de insetos (IGRs) pode ser também adicionada às composições da invenção. Os compostos que pertencem a este grupo são bem conhecidos do praticante e representam um grande gama de diferentes classes quimicas. Estes compostos atuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Os reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N.° 3,748,356; Patente U.S. N.° 3,818,047; Patente U.S. N.° 4,225,598; Patente U.S. N.° 4,798,837; Patente U.S. N.° 4,751,225, EP 0 179 022 ou U.K. 2 140 010 bem como nas Patentes U.S. N.° 6, 096, 329 e 6, 685, 954. Os exemplos de IGRs adequados para serem utilizados incluem, mas não se limitam a, metopreno, piriproxifena, hidropreno, ciromazina, fluazurão, lufenurão, novalurão, piretroides, formamidinas e 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2 — fluoro-4-(trifluorometil)fenilureia.
Um agente inseticida que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser uma espinosina (e.g. espinosade) ou um composto derivado de piridilmetilo substituído tal como imidaclopride. Os agentes desta classe são descritos acima, e por exemplo, na Patente U.S. N.° 4,742,060 ou na EP 0 892 060. Estaria bem dentro do nível de perícia do praticante decidir que composto individual pode ser utilizado na formulação inventiva para tratar uma infeção/infestação parasitária particular. Para os ectoparasitas, os agentes ativos que podem ser combinados incluem também, mas não se limitam a, piretropides, organofosfatos e neonicotinoides tais como imidaclopride, bem como compostos tais como metaflumizona, amitraz e antagonistas do recetor de rianodina.
Quando apropriado, o agente anti-helmintico, parasiticida e inseticida pode ser também selecionado do grupo de compostos descritos acima, consoante adequado, para utilização agroquimica.
Em geral, o agente ativo adicional é incluido numa dose entre cerca de 0,1 pg e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído numa dose de cerca de 10 pg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Numa forma de realização da invenção, o agente ativo adicional é incluído numa dose entre cerca de 1 pg e cerca de 10 mg.
Noutras formas de realização da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído numa dose de cerca de 5 pg/kg a cerca de 50 mg/kg por peso do animal. Noutras formas de realização, o agente ativo adicional pode estar presente numa dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso do animal. Noutras formas de realização, o agente ativo adicional pode estar presente numa dose de cerca de 5 pg/kg a cerca de 200 pg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal. Ainda noutra forma de realização da invenção, o agente ativo adicional é incluido numa dose entre cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.
As proporções, em peso, do composto de di-hidroazole e do agente ativo adicional são, por exemplo, entre cerca de 5/1 e cerca de 10 000/1 . No entanto, um especialista com conhecimentos médios na matéria seria capaz de selecionar a proporção apropriada do composto de di-hidroazole e do agente ativo adicional para o hospedeiro prtendido e sua utilização.
Outro aspeto da invenção é o processo de preparação dos compostos de di-hidroazole da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos aqui descritos ou pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos (i.e. métodos até agora utilizados ou descritos na literatura quimica). A invenção será agora adicionalmente descrita por meio dos seguintes exemplos não limitativos.
EXEMPLOS
Todas as temperaturas são dadas em graus centígrados; temperatura ambiente significa 20 a 25 °C. Os reagentes foram adquiridos de fontes comerciais ou preparados seguindo procedimentos da literatura. DCM = diclorometano THF = tetra-hidrofurano
MeOH = metanol
EtOH = etanol AE = acetato de etilo DMF = dimetilformamida DMA = dimetilacetamida DMFDMA = dimetilacetal de dimetilformamida
AcOH = acético ácido TFA = ácido trifluoroacético TEA = trietilamina DIEA = diisopropiletilamina
Os espetros de ressonância magnética de protão e flúor (respetivamente RMN de 9H e RMN de 19F) foram registados num espetrómetro de RMN INOVA Varian [400 MHz (!H) ou 500 MHz (1H) e 377 MHz (19F) ] . Todos os espetros foram determinados nos solventes indicados. Os desvios quimicos são indicados em ppm para campo mais baixo do tetrametilsilano (TMS), por referência ao pico de protão residual do respetivo pico de solvente para RMN de 1H. As constantes de acoplamento entre protões são indicadas em Hertz (Hz).
Os espetros de LC-MS foram obtidos utilizando dois sistemas diferentes. Para o método de LCMS 1, os espetros de LC-MS foram obtidos utilizando um HPLC 1200SL da Agilent munido de um espetrómetro de massa 6130 a funcionar em ionização por eletropulverização; os dados cromatográficos foram obtidos utilizando uma coluna XR-ODS, 3,0 x 30 mm, 2,2 micron de tamanho de partícula Shim-pack da Shimadzu e um gradiente de água:metanol desde 15% de metanol a 95% de metanol em 2,2 minutos sob um caudal de 1,5 mL/min; foi aplicado um patamar a 95% de metanol no final do gradiente durante 0,8 minutos; e ambas as fases móveis água e metanol continham 0,1% de ácido fórmico. Para o método de LCMS 2, os espetros de LCMS foram obtidos utilizando um ACQUITY UPLC™ da Waters munido de um espetrómetro de massa AQA™ Thermofinnigan a funcionar em ionização por eletropulverização; dados cromatográficos foram obtidos utilizando uma coluna Express, 2,1 x 50 mm, 2,7 micron de tamanho de partícula (Cis) Analytical Ascentis® da Supelco® e um gradiente de água:acetonitrilo desde 5% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo em 0,8 minutos sob um caudal de 1,5 mL/min; foi aplicado um patamar a 100% de metanol no final do gradiente durante 0,05 minutos; e a fase móvel aquosa foi tamponada com acetato de amónio (10 mmolar) e 0,1% v./v. de ácido acético. Quando os tempos de retenção de LCMS são indicados como TR, o método de LCMS 1 ou 2 é então especificado.
Quando foi realizada HPLC semipreparativa para purificar a mistura reacional, foi utilizado um sistema de HPLC da Gilson modificado com regeneração fora de linha; os dados cromatográficos foram obtidos utilizando uma coluna XRS, 21,4 x 50 mm, 10 micron de tamanho de partícula (C18) Pursuit™ da Varian e um gradiente de água:metanol desde 40% de metanol a 100% de metanol em 5 minutos sob um caudal de 28 mL/min; e a fase móvel aquosa foi tamponada com acetato de amónio (10 mmolar) e 0,1% v./v. de hidróxido de amónio. O composto N.° 1.008 do Exemplo 1 foi preparado de acordo com o seguinte Esquema reacional geral 4:
Os compostos do Exemplo 2 a 4 foram preparados de acordo com um esquema reacional geral semelhante ao anterior exceto que foi utilizado 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvi-nil)-benzeno no passo de cicloadição [3+2] em vez de 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno e/ou foi utilizada 2-metiltioetilamina no último passo de acoplamento de amida em vez de 2-amino-A/-(2,2,2-trifluoro-etil)acetamida.
Além disso, será evidente para um especialista na técnica que a sequência sintética representada no Esquema 4 pode ser utilizada para preparar compostos adicionais com diferentes padrões de substituição utilizando derivados de estireno alternativos que possuam o padrão de substituição desejado e aminas ou álcoois alternativos no último passo. EXEMPLO 1. [(2,2,2-Trifluoroetilcarbamoil)metil]- amida do ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-tri-fluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indolizina-8-carbo-xílico (composto N.° 1.008) Ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-tri-fluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indolizina-8-car-boxílico (50 mg) , cloridrato de 1-etil-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (EDAC.HC1, 22,5 mg), 1-hidroxiben-zotriazole mono-hidrato (H0Bt.H20, 20 mg) e N-metil- morfolina (22 pL) foram agitados numa mistura de DMF-DCM (1/2, 1 mL) durante 20 minutos à temperatura ambiente antes da adição de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (50 mg, Ukrorgsynthesis Ltd. Kiev, Ucrânia). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (SiCt, DCM/MeOH) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido laranja-avermelhado (11,1 mg, 17%). MS (ES): M/Z [M+H]=64 9. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,88 - 4,04 (m, 3H) , 4,33 (d, 7= 5,3 Hz, 2H) , 4,39 (d, 7= 16,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, <7=7,4 Hz, 1H) , 7,05 - 7,08 (m, 1H) , 7,08 - 7,21 (m, 3H) , 7,33 (t, 7=4,9 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 8,13 (s, 2H), 8,72 (d, 7=1,8 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,0 (s, 3F) , -72,9 (t, 7=9,2 Hz, 3F) , -63,3 (s, 6F). O material de partida, ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxa-zol-3-il]-indolizina-8-carboxílico, foi preparado como se segue: a. Foi adicionado Cloreto de oxalilo (9,3 mL) a uma solução de ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico (9 g) em DCM (500 mL) . Depois de agitar 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi tratado com MeOH (500 mL) a 0 °C. Depois de agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi diluído com água e AE, neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico do ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico (9,7 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 2,60 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 7,17 (d, J=1,8 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=7,8 Hz, 1H) . b. Uma mistura de éster metílico do ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico (2 g) em DMF (10 mL) e DMFDMA (3 mL) foi aquecida a 110 °C durante 16 horas antes da adição de mais DMFDMA (1 mL) . Após 3 horas a 110 °C, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, Heptano/AE/MeOH) para proporcionar éster metílico do ácido 2-cloro-6-(-2-dimetilaminovinil)-nicotínico (1,2 g, 46%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 2,96 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H) , 5,09 (d, J=12,9 Hz, 1H) , 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=12,9 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=8,2 Hz, 1H). c. Foi adicionado periodato de sódio (2,14 g) a uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-(-2-dimetilaminovinil ) -nicotínico (1,2 g) numa mistura de THF (40 mL) e água (10 mL) . Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi desativada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e filtrada através de um tampão de Celite®. 0 filtrado foi diluido com mais água e extraído três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico do ácido 2-cloro-β-formil-nicotínico (1,02 g) que foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. d. Uma solução de hidroxilamina a 50% em água (1 mL) foi adicionada a uma solução éster metílico do ácido 2-cloro-6-formil-nicotínico numa mistura de THF (40 mL) e água (10 mL) . Após uma hora à temperatura ambiente, a reação foi desativada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e extraída três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-cloro-éster metílico do ácido 6-(hidroxiiminometil)-nicotínico como um resíduo sólido (1 g) que foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. e. Foi adicionada N-clorossuccinimida (667 mg) a uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-(hidroxiiminometil ) -nicotínico em DMF (5 mL) e a mistura aquecida a 40 °C durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida até cerca de 0 °C (banho de gelo) e, em seguida, foi adicionado 1,3-bistrifluorometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (2 g, preparado a partir de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno e ácido 3,5-bistrifluorometilfenilborónico, comercialmente disponíveis, pelo método descrito em J. Fluorine. Chem. 1999, 95, 167-170) e TEA (0,75 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 6 — [5 — (3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-2-cloro-nicotínico (500 mg, 22% em 3 passos). MS (ES): M/Z [M+H]=521. TR=2,24 min (método de LCMS 1). f. Éster metílico do ácido 6- [5- (3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-cloro-nicotínico (490 mg), tributil(1-propil)estanho (426 mg) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (39, 5 mg) em tolueno (10 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 90 °C de um dia para o outro. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada com uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio. A mistura foi extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas através de um tampão de Celite® e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatograf ia (S1O2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil- 4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-prop-l-inil-nicotínico (360 mg, 64%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) : 2,21 (s, 3H) , 3, 87 - 4, 04 (m, 4H), 4,43 (d, J=18,4 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 8,26 (d, J=8,4 Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,2 (s, 3F), - 63,3 (s, 6F) g. Éster metílico do ácido 6-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-prop-l-inil-nicotínico (250 mg), cloreto de cobre (I) (35 mg), TEA (0,3 mL) em DMA (3 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 130 °C de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. A mistura foi extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 5-[5-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol- 3-il]-indolizina-8-carboxílico como um sólido laranja-avermelhado (54 mg) . MS (ES) : M/Z [M+H]=525. TR=2,35 min (método de LCMS 1). h. Éster metílico do ácido 5-[ 5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indoli-zina-8-carboxílico (94,5 mg) e hidróxido de litio (16 mg) foram agitados numa mistura 4 para 1 de THF/Água (4 mL) à temperatura ambiente durante 6 horas, antes de diluir com mais água. A mistura foi acidificada até aproximadamente pH 3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e extraida com AE. A camada orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um residuo laranja-avermelhado (88 mg), utilizado diretamente no passo de acoplamento de amida seguinte. EXEMPLO 2. (2-Metiltioetil) -amida do ácido 5- [5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hi-droisoxazol-3-il]-indolizina-8-carboxílico (composto N.° 1.009)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar 2-metiltioetilamina, o composto em epigrafe foi isolado como um sólido laranja-avermelhado (10,1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=584. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) : 2,18 (s, 3H) , 2,83 (t, J= 6,2
Hz, 2H) , 3,76 (q, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,98 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 4,41 (d, J= 16, 6 Hz, 1H) , 6,79 (t, J=4,8 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=1,2 Hz, 1H) , 7,05 - 7,11 (m, 1H) , 7,13 (d, J=3,l Hz, 1H) , 7,20 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,13 (s, 2 H) , 8,75 (d, J=1, 6 Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : - 80, 0 (s, 3F), -63,3 (s, 6F) . EXEMPLO 3. [(2,2,2-Trifluoroetilcarbamoil)metil]-amida do ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indolizina-8-carboxílico (composto No 1,011)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il] -indolizina-8-carboxílico (73 mg), o composto em epígrafe foi isolado como um sólido laranja-avermelhado (25,2 mg, 26%). MS (ES): M/Z [M+H]=581. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,80 - 4,01 (m, 3H) , 4,24 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 4,29 (d, J=5, 1 Hz, 2H) , 6,77 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 6,97 - 7,05 (m, 1H) , 7,09 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,22 (s. 1., 1H) , 7,34 (t, J= 5,0 Hz, 1H) , 7,43 (t, J=l,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 8,69 (d, J=l,8 Hz, 1H). RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -79,8 (s, 3F) , -72,8 (s, 6F) . O material de partida, ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indo-lizina-8-carboxílico, foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar na parte e, 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (preparado a partir de 2-bromo-3,3,3-tri-fluoropropeno e ácido 3,5-diclorofenilborónico comercialmente disponíveis). EXEMPLO 4. (2-Metiltioetil) -amida do ácido 5- [5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indolizina-8-carboxílico (composto N.° 1.013)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-indolizina-8-carboxilico (37 mg, descrito acima no Exemplo 3) e 2-metiltioetilamina, o composto em epígrafe foi isolado como um sólido laranja-avermelhado (21,2 mg, 49%). MS (ES): M/Z [M+H]=516. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): 2,17 (s, 3H) , 2,83 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,75 (q, J=6,0 Hz, 2H) , 3,91 (d, J=16, 6 Hz, 1H) , 4,28 (d, J=16,6 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=7,4 Hz, 1H) , 7,02 - 7,08 (m, 1H) , 7,17 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 7,46 (t, J=1,7 Hz, 1H) , 7,55 (s, 2 H), 8,73 (d, J=l,6
Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -79,8 (s, 3F) . 0 composto N.° 1.006 do Exemplo 5 foi preparado de acordo com o seguinte Esquema reacional geral 5:
0 composto n.° 1.007 do Exemplo 6 foi preparado de acordo com um esquema reacional geral semelhante ao anterior exceto que foi utilizada 2-metiltioetilamina no último passo de acoplamento de amida em vez de 2-amino-I\/- (2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
Além disso, será evidente para um especialista na técnica que a sequência sintética representada no Esquema 5 pode ser utilizada para preparar compostos adicionais que têm substituintes diferentes utilizando derivados de estireno alternativos que têm o padrão de substituição desejado e aminas ou álcoois alternativos para obter a amida ou éster desejado no último passo. EXEMPLO 5. [(2,2,2-Trifluoroetilcarbamoil)metil]- amida do ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico (composto N.° 1.006)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil) -5-trifluorometil-4,5-di-hidroiso-xazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico (45 mg), o composto em epigrafe foi isolado como um sólido laranja-avermelhado (13,1 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=650. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,85 - 4,08 (m, 3H) , 4,33 (d, <1=6, 1 Hz, 2H) , 4,44 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 6, 86 - 7, 04 (m, 1H) , 7,22 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,87 (d, J=1,0 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 8,12 (s, 2H) , 8,26 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 8,92 (d, <7=1, 0 Hz, 1H) , 10,85 - 11,06 (m, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,1 (s, 3F) , -72,9 (t, J= 9,2 Hz, 3F) , -63,3 (s, 6F) . O material de partida, ácido 5-[5-(3,5- bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroiso-xazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico, foi preparado como se segue: a. Foi adicionado cloreto de oxalilo (11,1 mL) a uma solução de ácido 2,6-dicloronicotinico (8 g) numa mistura de DCM (300 mL) e DMF (0,2 mL). Depois de agitar 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi tratado com MeOH (300 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada até à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi diluído com água e AE, neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico do ácido 2, 6-dicloronicotínico (8 g, 93%) . RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,96 (s, 3H) , 7,36 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H) . b. Uma solução concentrada de hidróxido de amónio (2 mL) foi adicionada a uma solução de éster metílico do ácido 2-cloro-6-metil-nicotínico (2 g) em 1,4-dioxano (2 mL). A mistura num tubo de Pírex para micro-ondas de 10 mL foi selado com uma tampa e aquecida a 100 °C durante 20 minutos, utilizando uma unidade de micro-ondas Discover CEM (CEM, Matthews, NC-EUA). Esta reação foi executada mais três vezes utilizando exatamente as mesmas condições. As 4 misturas reacionais foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um residuo que foi diluído com água e extraído três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatograf ia (Si02, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 2-amino-6-cloronicotínico (3,44 g, 47%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,89 (s, 3H) , 6,63 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Hz, 1H). c. Éster metílico do ácido 2-amino-6-cloro-nicotínico (3,44 g) , tributil(vinil)estanho (5,4 mL) e tetraquis(tri-fenilfosf ina) paládio (0) (6,5 g) em xileno (200 mL) foram aquecidos, sob agitação, até 130 °C. Após 1,5 horas, a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada com uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio durante 1,5 horas e filtrada sobre um tampão de Celite®. O filtrado foi extraído três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o éster metílico do ácido 2-amino-6-vinil-nicotínico (1,7 g, 52%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,89 (s, 3H) , 5,54 (dd, J=10,6, 0,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J=17,4 Hz, 1H), 6,46 (s. 1., 2H) , 6,59 - 6,74 (m, 2H) , 8,10 (d, J=8,0 Hz, 1H) . d. Éster metílico do ácido 2-amino-6-vinil-nicotínico (1,7 g), dicarbonato de di-terc-butilo (8,3 g) e 4-dimetilaminopiridina (1,4 g) em DCM (100 mL) foram aquecidos a 40 °C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um residuo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE/MeOH) para dar éster metilico do ácido 2-bis(terc-butoxi-carbonil) amino-6-vinil-nicotinico (2,85 g, 79%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO~d) : 1,40 (s, 18H), 3,90 (s, 3H) , 5,63 (d, J=10, 9 Hz, 1H) , 6,33 (d, J=17,4 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J=17,4, 10,7 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 8,32 (d, J=8, 0 Hz, 1H) . e. O éster metílico do ácido 2-bis(terc-butoxicar-bonil)amino-6-vinil-nicotínico (2,85 g) dissolvido numa mistura de DCM (75 mL) e metanol (25 mL) foi tratado com ozono gasoso durante 10 minutos. Depois de agitar 15 minutos a -78 °C, a mistura foi purgada com oxigénio e 20 minutos com azoto e, em seguida, desativada com sulfureto de dimetilo (0,5 mL), seguida de uma solução de tiossulfato de sódio a 10% (10 mL) e diluída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar éster metílico do ácido 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-formil-nicotínico que foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 1,42 (s, 18H), 3,95 (s, 3H) , 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J=7,8 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H). f. Uma solução de hidroxilamina a 50% em água (1,5 mL) foi adicionada a uma solução de éster metilico do ácido 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-formil-nicotínico em EtOH (50 mL). Após uma hora à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. A mistura residual foi extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar éster metilico do ácido 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-6-(hidroxiiminometil)-nicoti-nico como um residuo sólido (2,77 g, 93% em dois passos) . RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 1,40 (s, 18H), 3,92 (s, 3H) , 7,87 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,37 (d, J=8,0 Hz, 2H). g. Foi adicionada N-clorossuccinimida (0,94 g) a uma solução de éster metilico do ácido 2-bis(terc-butoxicarbonil) amino-6- (hidroxiiminometil) -nicotínico (2,77 g) em DMF (10 mL) e a mistura aguecida a 40 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até aproximadamente 0 °C (banho de gelo) e, em seguida, foram adicionados 1,3-bistrifluoro-metil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (2,8 g descrito no Exemplo 1) e TEA (1,05 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com água e extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um residuo que foi purificado por cromatograf ia (Si02, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil- 4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-2-bis(terc-butoxicarbonil)ami-no-nicotinico (2,14 g, 43%) . RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 1,43 (s, 18H) , 3,93 (d, J=18,0 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,33 (d, J=18,2 Hz, 1 H) , 7,98 (s, 1H) , 8,04 - 8,13 (m, 3H) , 8,44 (d, J=8,0 Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,2 (s, 3F) , -63,3 (s, 6F) . h. Foi adicionado TFA (5 mL) a uma solução de éster metilico do ácido 6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-2-bis(terc-buto-xicarbonil)amino-nicotinico (2,14 g) em DCM (40 mL). Depois de agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, a mistura foi desativada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar éster metilico do ácido 2-amino-6-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-nicotínico (1,12 g, 73%) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): 3,84 (d, J=18,2 Hz, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 4,30 (d, J=18,4 Hz, 1H) , 6,44 (s. 1., 2H) , 7,34 (d, J=8, 0 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,08 (s, 2H) , 8,19 (d, J=8,0 Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d): - 80,1 (s, 3F), -63,3 (s, 6F). i. Éster metilico do ácido 2-amino-6-[5-(3,5-bistri- fluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-nicotinico (200 mg) e uma solução aquosa de cloro-acetaldeído a 50% (0,4 mL) em isopropanol (2 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 50 °C durante o fim de semana. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com água e AE, neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, DCM/MeOH) para proporcionar éster metílico do ácido 5 — [5 — (3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico como um sólido (200 mg). j. Éster metílico do ácido 5-[ 5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo [ 1,2-a]piridina-8-carboxílico (200 mg) e hidróxido de lítio (45 mg) foram agitados numa mistura 4 para 1 de THF/Água (2 mL) à temperatura ambiente durante 20 minutos, antes da diluição com mais água. A mistura foi acidificada até aproximadamente pH 3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e extraída com AE. A camada orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo utilizado diretamente no passo de acoplamento de amida seguinte. EXEMPLO 6. (2-Metiltioetil)-amida do ácido 5- [5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridina-8-carboxilico (composto N.° 1.007)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 5-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-8-carboxílico (45 mg) e 2-metiltioetilamina (0,016 mL) , o composto em epígrafe foi isolado como um sólido laranja-avermelhado (11,9 mg, 23%). MS (ES): M/Z [M+H]=585. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO - d) : 2,22 (s, 3 H) , 2,85 (t, J=6, 8 Hz, 2 H) , 3,82 (q, J= 6,6 Hz, 2 H) , 4,01 (d, J=17,0 Hz, 1H) , 4,44 (d, J=16, 8 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 8,02 (s, 1 H) , 8,12 (s, 2H) , 8,28 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 8,90 (d, J=1,0 Hz, 1H) , 10,67 (s. 1., 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,0 (s, 3F) , -63,3 (s, 6F) . O composto N.° 2.004 do Exemplo 7 foi preparado de acordo com o seguinte Esquema reacional geral 6:
Será evidente para um especialista na técnica que a sequência sintética representada no Esquema 6 pode ser utilizada para preparar compostos adicionais que têm substituintes diferentes utilizando os reagentes apropriados. Por exemplo, os compostos que têm substituintes diferentes no anel fenilo podem ser preparados utilizando um derivado de estireno alternativo que tem o padrão de substituição desejado. Além disso, será evidente que se pode utilizar uma variedade de aminas ou álcoois para obter a amida ou o éster desejado no último passo. EXEMPLO 7. [(2,2,2-Trifluoroetilcarbamoil)metil]- amida do ácido 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-tri-fluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piri-dina-5-carboxílico (composto N.° 2.004)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroiso-xazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico, o composto em epigrafe foi isolado como um sólido (2,9 mg). MS (ES): M/Z [M+H] =650. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3.91 - 4,07 (m, 2H) , 4,27 (d, J=4,9 Hz, 2H) , 4,33 - 4,47 (m, 1H) , 4,76 - 4,89 (m, 1H) , 6,20 - 6, 38 (m, 1H) , 7,10 - 7,22 (m, 1H) , 7,30 - 7,40 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,84 -
7.92 (m, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,15 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,1 (s, 3F) , -72,9 (m, 3F) , -63,3 (s, 6F) . O material de partida, ácido 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil ) -5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico, foi preparado como se segue:
a. Foi adicionado ácido sulfúrico a uma solução de ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (10 g) em metanol (300 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi diluído com água e AE, neutralizado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o éster metílico do ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (8,5 g, 77%). MS (ES): M/Z [M+H]=153. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,96 (s, 3H) , A,11 (s. 1., 2H) , 6,67 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=7,0 Hz, 1H) e 7,55 (t, J=1,7 Hz, 1H) . b. Uma solução de bromo (2,57 mL) em clorofórmio (40 mL) foi lentamente adicionada ao longo de 30 minutos a uma solução de éster metílico do ácido 6-aminopiridina-2-carboxílico (6,92 g) em clorofórmio (300 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, carregada sobre sílica e purificada por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxílico como um sólido (2 g, 19%) juntamente com éster metílico do ácido 6-amino-3-bromopiridina-2-carboxílico (3 g, 29%) e éster metílico do ácido 6-amino-3,5-dibromopiridina-2-carboxílico (2,6 g, 18%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 3,97 (s, 3H) , 5,22 (s. 1., 2H) , 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1H) e 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H) c. Éster metílico do ácido 6-amino-5-bromopiridina-2- carboxílico (2 g) e uma solução aquosa de cloroacetaldeído a 50% (2,8 mL) em isopropanol (100 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 70 °C de um dia para o outro. Foi adicionada mais da solução aquosa de cloroacetaldeído a 50% (0,35 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida, sob agitação, a 80 °C durante mais 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, carregada sobre silica e purificada por cromatografia (SiCt, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 8-bromo-imidazo[1,2-a] piridina-5-carboxí lico como um sólido (2,3 g) . MS (ES): M/Z [M+H]=255. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 4,00 (s, 3H) , 7,51 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,63 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) e 8,90 (s, 1H) d. Éster metilico do ácido 8-bromo-imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxílico (2,03 g), tributil(vinil)estanho (2,7 mL) e dicloreto de 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) (323 mg) em tolueno (100 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 70 °C de um dia para o outro. Foi adicionado mais tributil(vinil)estanho (2,7 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi aquecida, sob agitação, a 90 °C de um dia para o outro. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada com uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio durante 1,5 horas e filtrada sobre um tampão de Celite®. O filtrado foi extraído três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 8-vinil-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (753 mg, 42%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 4,02 (s, 3H) , 5,75 (d, J=ll,3 Hz, 1H), 6,58 (d, <7=17,6 Hz, 1H) , 7,28 - 7,38 (m, 2H) , 7,71 - 7,85 (m, 2H) e 8,89 (s, 1H) . e. Foi adicionado periodato de sódio (216 mg) a uma solução de éster metílico do ácido 8-vinil-imidazo[1,2-a]piridina- 5-carboxílico (98 mg) numa mistura de THF (4 mL) e água (1 mL). Depois de agitar à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4%) e a mistura foi deixada agitar durante 4 horas. A mistura foi em seguida desativada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e filtrada através de um tampão de Celite®. O filtrado foi diluído com mais água e extraído três vezes com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar éster metílico do ácido 8-formil-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (1,02 g) que foi utilizado sem mais purificação no passo seguinte. f. Uma solução de hidroxilamina a 50% em água (1,5 mL) foi adicionada a uma solução de éster metílico do ácido 8-formil-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (0,29 mmole) em EtOH (3 mL). Após uma hora à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. A mistura residual foi extraída três vezes com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um residuo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 8-(hidroxiimino-metil)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxilico como um residuo sólido (12 mg). g. Foi adicionada N-clorossuccinimida (16,2 mg) a uma solução de éster metilico do ácido 8-(hidroxiimino-metil)-imidazo[1,2-a]piridina-5-carboxílico (12 mg) em DMF (0,5 mL) e mistura foi aquecida até 40 °C durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida até aproximadamente 0 °C (banho de gelo) e, em seguida, foram adicionados 1,3-bistrifluo-rometil-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (22 mg descrito no Exemplo 1) e TEA (15 pL) , e a mistura agitada à temperatura ambiente. A mistura foi purificada por cromatografia (S1O2, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 8-[5-(3,5-bistrifluorometilfenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo[1,2-a]pi-ridina-5-carboxílico (11 mg, 39%). MS (ES): M/Z [M+H]=526. RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -80,2 (s, 3F) e -63,3 (s, 6F) . h. Éster metilico do ácido 8-[5-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-imidazo [ 1, 2-a] piridina-5-carboxilico (9 mg) e hidróxido de litio (3 mg) foram agitados numa mistura 5 para 1 de THF/Água (0,6 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de se diluir com mais água. A mistura foi acidificada até aproximadamente pH 3 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10% e extraída com AE. A camada orgânica foi recolhida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo utilizado diretamente no passo de acoplamento de amida seguinte. 0 composto N.° 1.018 do Exemplo 8 foi preparado de acordo com o seguinte Esquema reacional geral 7:
Será evidente para um especialista na técnica que a sequência sintética representada no Esquema 7 pode ser utilizada para preparar compostos adicionais que tem subs-ituintes diferentes utilizando os reagenteS apropriados.
Por exemplo, os compostos que têm substituintes diferentes no anel fenilo podem ser preparados utilizando derivados de estireno alternativos que têm o padrão de substituição desejado e aminas ou álcoois alternativos para se obter a amida ou o éster desejado no último passo. EXEMPLO 8. (2,2,2-Trifluoroetil)-amida do ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxa-zol-3-il]-l,3-dimetilindolizina-8-carboxílico (composto N.° 1.018)
Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1, à exceção de se utilizar ácido 5-[5- (3,5-diclorofenil )-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 1,3-dimetilindolizina-8-carboxílico (90 mg) e 2,2,2- trifluoroetilamina (38 mg) , o composto em epígrafe foi isolado como um sólido (85 mg, 81%). Rf=0,35 (AE/heptano 3:7). MS (ES): M/Z [M+H]=552. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) : 2,18 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 4,11 (qd, J=9,7, 6,6 Hz, 2H) , 4,48 (d, J= 18,7 Hz, 1H) , 4,56 (d, J=18,6 Hz, 1 H) , 6,57 (s, 1H) , 6,62 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,04 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=1,7 Hz, 2H) , 7,84 (t, J=l,9 Hz, 1H) , 9,21 (t, J= 6,3 Hz, 1H) . RMN de 19F (376 MHz, DMSO-de): -78,8 (s, 3F) e - 70,6 (t, J=9, 9Hz, 3 F) O material de partida, ácido 5-[5-(3,5-diclo-rofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-1,3-dimetilindolizina-8-carboxílico, foi preparado como se segue: a. Foi adicionada N-clorossuccinimida (1,6 g) a uma solução de éster metilico do ácido 2-cloro-6-(hidroxiiminometil)-nicotínico (2,49 g, descrito no Exemplo 1 a-d) em DMF (5 mL) e a mistura foi aquecida a 40 °C durante 20 minutos. A mistura foi arrefecida até aproximadamente 0 °C (banho de gelo) e, em seguida, foram adicionados 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometilvinil)-benzeno (3,1 g, preparado a partir de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno e ácido 3,5-diclorofenil-borónico comercialmente disponíveis pelo método descrito em J. Fluorine. Chem. 1999, 95, 167-170) e TEA (1,8 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com água e extraida com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um residuo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 2-cloro-6-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hi-droisoxazol-3-il]-nicotínico como um sólido branco (500 mg, 22% em 3 passos) . Rf = 0,35 (AE/heptano 2:8) . RMN de 19F (376 MHz, DMSO-de) : -80,1 (s, 3F) . b. Éster metilico do ácido 2-cloro-6-[5-(3,5-diclorofenil)- 5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-nicotínico (1,75 g) , but-3-in-2-ol (0,33 g) , iodeto de cobre(I) (40 mg) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0,13 g) em TEA (20 mL) foram aquecidos, sob agitação, a 50 °C durante cerca de 40 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi diluído com AE. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite® e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 6-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-(3-hidroxi-but-l-inil)-nicotí-nico (0,5 g, 26%) juntamente com material de partida éster metílico do ácido 2-cloro-6-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-nicotínico recuperado (1,2 g, 69%). Rf =0,55 (AE/heptano 1:1). c. A uma solução de éster metílico do ácido 6-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-(3-hidroxi-but-l-inil)-nicotínico (0,5 g) em THF (15 mL) arrefecida a cerca de -30 °C foi adicionada TEA (0,21 mL) seguida de cloreto de metanossulfonilo (0,18 g). A mistura foi deixada subir até à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, Heptano/AE) para proporcionar éster metílico do ácido 6-[5-(3,5-diclo-rofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]-2-(3-metanossulfoniloxi-but-l-inil)-nicotínico (0,6 g) . Rf=0,7 (AE/heptano 1:1). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 1,83 (d, J=6,7 Hz, 3H) , 3,25 (s.l., 3 H) , 3,88 (d, J=18,4 Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H), 4,27 (d, J=18,3 Hz, 1H) , 5,62 (q, J=6,7
Hz, 1H) , 7,44 (t, J=1,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J=l,6 Hz, 2H) ,
8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H) e 8,32 (d, J=8,3 Hz, 1H). RMN de 19F (376MHz, CLOROFÓRMIO~d): -80,0 (s, 3F). d. A uma suspensão de cianeto de cobre (0,14 g) em THF (15 mL) arrefecida a cerca de -50 °C foi adicionada, gota a gota, uma solução de metil-litio em dietoximetano (0,5 mL de uma solução 3 molar da Aldrich) . A mistura foi deixada agitar 30 minutos antes de ser arrefecida até cerca de -75 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de éster metilico do ácido 6-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4.5- di-hidroisoxazol-3-il]-2-(3-metanossulfoniloxi-but-1-inil)-nicotínico (0,54 g) em THF (7 mL) à mistura, a qual foi deixada agitar a cerca de -75 °C durante 2 horas antes e, em seguida, deixada subir até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi desativada com uma solução saturada de cloreto de amónio, extraída com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (S1O2, Hepta-no/AE) para proporcionar o intermediário aleno (0,5 g). Rf =0,4 (AE/heptano 2:8). Este resíduo foi em seguida dissolvido em DMA (10 mL) e foi adicionado cloreto de cobre (II) (50 mg) e TEA (0,75 mL) à mistura antes de se aquecer até 130 °C durante 5 horas sob azoto. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia (SÍO2, Heptano/AE) para proporcionar éster metilico do ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil- 4.5- di-hidroisoxazol-3-il]-1,3-dimetilindolizina-8-carboxílico (0,3 g, 60%). Rf =0,35 (AE/heptano 2:8). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : 2,28 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 3,73 (d, J=17,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (d, J=17,7 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,58 (d, J=7,0 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=7,0
Hz, 1H) , 7,47 (t, J=1,8 Hz, 1H) e 7,51 (d, J=l,6 Hz, 2H) . RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) : -79,5 (s, 3F) . e. A uma solução de éster metilico do ácido 5-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-di-hidroisoxazol-3-il]- 1,3-dimetilindolizina-8-carboxilico (280 mg) numa mistura 1 para 1 de THF/MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de litio 1,5 molar (1,5 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi acidificada até aproximadamente pH 3 com uma solução molar de ácido clorídrico e extraída com AE. A camada orgânica foi recolhida, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido (270 mg) utilizado diretamente no passo de acoplamento de amida seguinte. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 2,29 (s, 3 H) , 2,40 (s, 3H) , 3,75 (d, J=17,8
Hz, 1H) , 4,08 (d, J= 17,8 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,60 (d, J=7, 1 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=7,l Hz, 1H) , 7,48 (t, J=l,8 Hz, 1H) e 7,52 (d, J=l,5 Hz, 2H). RMN de 19F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d): -79,5 (s, 3F) .
As tabelas 1 e 2 abaixo descrevem compostos de fórmula (I) adicionais preparados de acordo com os esquemas de síntese gerais e exemplos 1-6 descritos acima.
Os números 1.001 a 1.025 são designados para os compostos acima na Tabela 1 para identificação e referência doravante.
Os números 2.001 a 2.018 são designados para os compostos acima para identificação e referência doravante
Atividade Biológica Contra Parasitas MÉTODO A: Método de triagem para testar a atividade de contacto de compostos contra carraças
Uma solução do composto de ensaio foi utilizada para revestir a parede interna de frascos de vidro e para tratar dois papéis de filtro. Uma vez seco, um papel de filtro foi colocado na tampa do frasco e o outro no fundo do frasco. Cada frasco tratado foi infestado com 10 Rhipicephalus sanguineus adultos (Carraça de Cão Castanha). 0 contacto das carraças com os residuos foi induzido mantendo os frascos num ambiente controlado (24 °C, 90-95% de humidade relativa) e foi efetuada uma avaliação às 24, 48 horas após aplicação em comparação com controlos não tratados. Os compostos números 1.008, 1.009, 1.011 e 1.013 deram pelo menos 80% de controlo de Rhipicephalus sanguineus na avaliação às 48 horas para uma concentração de ensaio de 200 ppm ou menos. MÉTODO B: Método de triagem para testar a atividade de contacto de compostos contra pulgas
Uma solução do composto de ensaio foi distribuída, utilizando uma pipeta, para papel de filtro colocado num frasco de vidro. O papel de filtro foi deixado secar antes de infestar cada frasco com 10 Ctenocephalides felis adultas. As Ctenocephalides felis tratadas foram mantidas num ambiente controlado (24 °C, 90-95% de humidade relativa) e foi feita uma avaliação às 24, 48 e 72 horas após aplicação em comparação com controlos não tratados. O composto número 1.009 deu pelo menos 80% de controlo na avaliação às 72 horas para uma concentração de ensaio de 100 ppm ou menos. MÉTODO C: Método de triagem para testar a atividade de compostos contra pulgas após infestação.
Um recipiente de ensaio cilíndrico foi enchido com 10 Ctenocephalides felis adultas. Um poço cilíndrico foi fechado de um dos lados com uma película flexível autoadesiva e colocado no topo do recipiente de ensaio numa posição tal que as pulgas podiam perfurar a película e alimentar-se do conteúdo do cilindro. A solução do composto de ensaio foi em seguida pipetada para sangue bovino e adicionada ao poço. A parte do recipiente com as Ctenocephalides felis foi mantida a 20-22 °C e 40-60% de humidade relativa, enquanto a parte do poço que continha o sangue tratado foi mantida a 37 °C e 40-60% de humidade relativa. A avaliação foi realizada às 72 horas após aplicação em comparação com controlos não tratados. Os compostos números 1.001, 1.003, 1.005, 1.006, 1.007, 1.008, 1.009, 1.011 e 1.013 deram pelo menos 80% de controlo para uma concentração de ensaio de 50 ppm ou menos. MÉTODO D: Método de triagem para testar a atividade de contacto de compostos contra moscas estáveis.
Uma solução do composto de ensaio foi utilizada para tratar um papel de filtro contido numa placa de Petri e o papel de filtro foi deixado evaporar até à secura. A cada placa foi adicionado um pequeno pedaço de algodão absorvente humedecido com sacarose a 10% e foram adicionadas dez moscas adultas (Stomoxis calcitrans) a cada placa. As placas foram tapadas e mantidas à temperatura ambiente. Foram realizadas avaliações às 24 horas após infestação em comparação com controlos não tratados. O composto número 1.013 deu pelo menos 80% de controlo para uma concentração de ensaio de 5 yg/cm2 ou menos. MÉTODO E: Método de triagem para testar a atividade de compostos contra microfilárias de Dirofilaria immitis.
Foram adicionadas quatrocentas a seiscentas microfilárias de Dirofilaria immitis aos poços de uma placa de microtitulação contendo meio RPMI-1640 (Fisher Scientific) e o composto de ensaio em DMSO. A placa de microtitulação foi então mantida a 37 °C num ambiente contendo 5% de CO2. Foi efetuada uma avaliação aos 5 dias para determinar a sobrevivência das microfilárias. Microfilárias expostas ao DMSO e sem composto de ensaio serviram como controlos. Os compostos números 1.001 e 1.005 deram pelo menos 60% de inibição da mobilidade para uma concentração de ensaio de 5 ppm ou menos. A invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos numerados: 1. Um composto de di-hidroazole de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: em que:
Ri é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloal-quilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou cicloal-quilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R?C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2/ X é arilo ou heteroarilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S (Ο) 2-, R?C (0)-, RvRsNC (0)-, R70C (0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2/
Ai e A2 são, independentemente, oxigénio, NR2 ou CR7Rs; G é G-l ou G-2;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, independentemente, N ou C-R9; Y é hidrogénio, halogéneo, -CN; ou Y é alquilo, halo- alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, ari-lo, ou heterociclilo ou heteroarilo cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -CN ou -NO2; ou Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y -13;
R.2 , R3 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloal-cinilo, cicloalquilo, RioS(O)-, RioS(0)2_, RioC(O)-, RioC(S)-, R10R11NC (O) -, R10R11NC (S) -R10OC (O) -; R4, Rs e R6 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, halo-alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou halo-alcinilo; R9 é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, halo- alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -CN ou -NO2;
Rio, Rn, R12 e R13 são, cada, independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidro-xialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; ou Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; ou R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; W é 0, S ou NR2; n é 1 - 4; e m é 0, 1 ou 2. 2. 0 composto do parágrafo 1, em que G é G-l. 3. 0 composto do parágrafo 1, em que G é G-2. 4. 0 composto do parágrafo 1, em que: G é G-l;
Ai é oxigénio; e X é arilo opcionalmente substituído. 5. 0 composto do parágrafo 1, em que: G é G-2;
Ai é oxigénio; e X é arilo opcionalmente substituído. 6. 0 composto do parágrafo 1, em que:
Ai é oxigénio; X é arilo opcionalmente substituído;
Ri é hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ou Y-13. 7. 0 composto do parágrafo 1, em que:
Ai é oxigénio; X é arilo opcionalmente substituído;
Ri é hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; e Y é pirazolilo ou triazolilo. 8. 0 composto do parágrafo 1, em que: G é G-l;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-Rg;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 . 9. 0 composto do parágrafo 1, em que: G e G-2;
Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-Rg/
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4/ X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4. 10. O composto do parágrafo 1, em que: G é G-l;
Bi, B2, B4 e B5 são, cada, C-R9;
Bs é N;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8 ; Y é Y-l, Y-4, Υ-5, Υ-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4. 11. 0 composto do parágrafo 1, em que: G e G-2; B2, B3, B4 e B5 são, cada, C-Rg;
Bi é N;
Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ;
Ai é oxigénio; A2 é CR7R8 ; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4. 12. 0 composto do parágrafo 8, em que:
Az é CH2 ;
Rg é hidrogénio; R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2/ R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 13. 0 composto do parágrafo 9, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 14. 0 composto do parágrafo 8, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 15. 0 composto do parágrafo 9, em que: A2 é CH2;
Rg é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4/ e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 16. 0 composto do parágrafo 8, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R12 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são hidrogénio. 17. 0 composto do parágrafo 10, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 18. 0 composto do parágrafo 11, em que: A2 é CH2 ; R9 é hidrogénio;
Ri2 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 19. 0 composto do parágrafo 10, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 20. 0 composto do parágrafo 11, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio. 21. 0 composto do parágrafo 10, em que: A2 é CH2 ; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R12 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R.2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são hidrogénio. 22. 0 composto do parágrafo 11, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio;
Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2,· R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2,· R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são hidrogénio. 23. Uma composição para o tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal que compreende uma quantidade eficaz de um composto do parágrafo 1 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável . 24. Um composto de fórmula (I) para ser utilizado num método para o tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal, que compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz de um composto do parágrafo 1 ao animal. 25. 0 composto do parágrafo 1 para ser utilizado no tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal. 26. Utilização do composto do parágrafo 1 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal.

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de di-hidroazole de fórmula (I), ou um farmaceuticamente ou sal agricolamente aceitável do mesmo:
    em que: Ri é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, ciclo-alquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil)amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S (0) 2 —, R7C (0) -, r7r8nc(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou NO2; X é arilo ou heteroarilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7RsNC(0)-, R7OC (0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NRs-, -CN ou N02; Ai e A2 são, independentemente, oxigénio, NR2 ou CR7R8; G e G — 1 ou G—2;
    Bi, B2, B3, B4 e Bs são, independentemente, N ou C-R9; Y é hidrogénio, halogéneo, -CN; ou Y é alquilo, halo- alquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, ari-lo, ou heterociclilo ou heteroarilo cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquilo- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0)-, R7S(0)2-, R7C(0)-, R7R8NC(0)-, R70C(0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -N02; ou Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-ll, Y-12 ou Y -13;
    R.2 , R3 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcenilo, halo-alcinilo, cicloalquilo, RioS(O)-, RioS(0)2-, RioC(O)-, RioC(S)-, R10R11NC (0)-, R10R11NC (S)-, R10OC (0)-; R4, Rs e Rê são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloal-cinilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo; R7 e Rs são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; R9 é hidrogénio, halogéneo, -CN, ou alquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alquilcicloalquilo ou ciclo-alquilalquilo, cada um dos quais está não substituído ou substituído com um ou mais de halogéneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di(alquil) amino, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo, haloalcinilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, R7S(0) , R7S(0)2-, R7C (0)-, RvRsNC (0)-, R7OC (0)-, R7C(0)0-, R7C(0)NR8-, -CN ou -NO2; Rio, Rn, R12 e R13 são, cada, independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcenilo, haloalcenilo, alcinilo ou haloalcinilo; ou Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; ou R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; W é 0, S ou NR2; n é 1-4; e m é 0, 1 ou 2.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que G é G-l,
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que G é G-2.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que: G é G-l; Ai é oxigénio; e X é arilo opcionalmente substituído,
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que: G é G-2; Ai é oxigénio; e X é arilo opcionalmente substituído.
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que: Ai é oxigénio; X é arilo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; e Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ou Y-13.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Ai é oxigénio; X é arilo; Ri é hidrogénio, alquilo ou haloalquilo; Y é Y-l, Y-2 Y-3, Y-4, Y-5 ou Y-6; e r2, R3 são, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, tioalquilo, alquiltioalquilo.
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que; Ai é oxigénio; X é arilo opcionalmente substituído; Ri é hidrogénio, halogéneo, alquilo ou haloalquilo; e Y é pirazolilo ou triazolilo.
  9. 9. Composto da reivindicação 1, em que: G é G-l; Bi, B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-Rg; Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C^/ X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C/j-alquiloCi~C4; e R3' e Rg são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
  10. 10. Composto da reivindicação 1, em que: G e G-2; Bi B2, B3, B4 e Bs são, cada, C-R9; Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4 ; Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
  11. 11. Composto da reivindicação 1, em que: G e G-1; Bi, B2, B4 e Bs são, cada, C-R9; B3 é N; Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Ai é oxigénio; A2 é CR7R8; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4_ alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4,
  12. 12. Composto da reivindicação 1, em que: G e G-2; B2, B3, B4 e B5 são, cada, C-Rg; Bi é N; Ri é alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; X é fenilo, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais halogéneos, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; Ai é oxigénio; A2 é CR7R8 ; Y é Y-l, Y-4, Y-5, Y-6; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4, alcoxiCi-C4-alquiloCi-C4 ou alquiltioCi-C4-alquiloCi-C4; e R3, e R9 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4.
  13. 13. Composto da reivindicação 9 ou reivindicação 10, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; R12 em conjunto com R13 formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio,
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rio em conjunto com Rn formam =0.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R12 em conjunto com R13 formam =0,
  16. 16. Composto da reivindicação 9 ou reivindicação 10, em que; A2 é CH2; R.9 é hidrogénio; Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio.
  17. 17. Composto da reivindicação 9, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R12 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são hidrogénio.
  18. 18. Composto da reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; R12 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2,· R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio.
  19. 19. Composto da reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4, haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são, cada, hidrogénio.
  20. 20. Composto da reivindicação 11 ou reivindicação 12, em que: A2 é CH2; R9 é hidrogénio; Rio em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; Ri2 em conjunto com Rn formam =0, =S ou =NR2; R2 e R4 são, independentemente, hidrogénio, alquiloCi-C4 ou haloalquiloCi-C4; e R3, R7 e Rs são hidrogénio.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado dos seguintes:
    (continuação)
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado dos seguintes:
  23. 23. Composição para ser utilizada no tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Composição para a proteção de culturas, plantas, material de propagação vegetativa ou material feito de madeira de pragas que compreende uma quantidade eficaz como pesticida de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 em combinação com um transportador ou diluente agricolamente aceitável.
  25. 25. Método para proteger culturas e plantas em crescimento do ataque ou infestação por pragas em animais, que compreende pôr em contacto uma planta, ou solo ou água no qual a planta está a crescer, com um composto de fórmula (I) da reivindicação 1.
  26. 26. Método para prevenir ou controlar a infestação de pragas em animais num local, que compreende administrar uma quantidade eficaz como pesticida ou uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1 ao local; em que o local exclui o corpo humano ou animal.
  27. 27. Composto da reivindicação 1 para ser uti- lizado no tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal.
  28. 28. Utilização do composto da reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infeção ou infestação parasitária num animal. REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. 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