JP2014527081A - イソオキサゾリン活性薬を含む殺寄生虫性組成物、その方法および使用 - Google Patents
イソオキサゾリン活性薬を含む殺寄生虫性組成物、その方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2011年9月12日出願の米国仮出願第61/533,308号の優先権の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
本発明は、動物における外部寄生虫および内部寄生虫を駆除するための少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を含む獣医用局所組成物、外部寄生虫および/または内部寄生虫に対するこれらの組成物の使用ならびに動物への寄生虫の感染および侵入を予防または治療するための方法を提供する。
-ノミ(例えばクテノケファリデス属種(Ctenocephalides spp.)、例えばクテノケファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)など);
-マダニ(例えばリピケファルス属種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、デルマセンター属種(Dermacentor spp.)、アンブリョマ属種(Amblyoma spp.)など);
-コダニ(例えばデモデクス属種(Demodex spp.)、ザルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス属種(Otodectes spp.)など);
-シラミ(例えばトリコデクテス属種(Trichodectes spp.)、ケイレティエラ属種(Cheyletiella spp.)、リグノナツス属種(Lignonathus spp.)など);
-カ(エデス属種(Aedes spp.)、クルクス属種(Culux spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)など);ならびに
-ハエ(ヘマトビア属種(Hematobia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、ストモキス属種(Stomoxys spp.)、デマトビア属種(Dematobia spp.)、コクリオミア属種(Coclyomia spp.)など)。
(I)
さらに、特許出願公開第US 2010/0254960 A1号、第WO 2007/070606 A2号、第WO 2007/123855 A2号、第WO 2010/003923 A1号、第US7951828号 & 第US7662972号、第US 2010/0137372 A1号、第US 2010/0179194 A2号、第US 2011/0086886 A2、第US 2011/0059988 A1号、第US 2010/0179195 A1号および第WO 2007/075459 A2号ならびに米国特許第7,951,828号および第7,662,972号は、種々の他の殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を記載している。第WO 2012/089623号は、グリコフロール(glycofurol)を含む局所限局性イソオキサゾリン製剤を記載している。
前述の出願およびそれに記載されたまたはその出願手続き中に記載されたすべての文書(”出願引用文書”)ならびに出願引用文書に引用または参照されたすべての文書ならびに本明細書に引用または参照されたすべての文書(”本明細書引用文書”)ならびに本明細書引用文書に引用または参照されたすべての文書は、参照により本願に組み込まれる、本明細書または任意の文書に記載された任意の製品に関する製造業者の使用説明書、解説、製品仕様書および製品シートと共に、これによって参照により本願に組み込まれ、本発明の実施に用いることができる。
(I)
本発明は、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に少なくとも1つのイソオキサゾリン化合物を含む新規かつ発明的な局所組成物を提供する。
(a)少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、動物寄生虫に対する優れた作用を示す獣医用局所製剤;
(b)動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に本明細書に記載の少なくとも1つの式(I)のイソオキサゾリン化合物を含む、優れた長期持続性効果を示す獣医用局所組成物;
(c)少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を、1以上の他の活性薬と組み合わせて、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、優れた長期持続性効果を示す獣医用局所組成物;
(d)イソオキサゾリン活性薬の有効量を、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む獣医用局所組成物であって、前記担体がグリコフロールを含まない前記組成物;
(e)イソオキサゾリン活性薬の有効量を、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む獣医用局所組成物であって、前記担体がプロピレングリコールとグリセロールホルマールの二元混合物ではない前記組成物;
(f)動物における寄生虫の感染および侵入を治療または予防するための方法であって、少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む組成物の有効量を投与することを含む前記方法;
(g)動物における寄生虫の感染および侵入を治療または予防するための方法であって、少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む組成物の有効量を投与することを含む前記方法;
(h)動物における寄生虫の感染および侵入を治療または予防するための方法であって、少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬を、1以上の他の活性薬と組み合わせて、動物への局所投与に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む局所組成物の有効量を投与することを含む前記方法;
(i)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に動物寄生虫の予防または治療における、式(I)の化合物を含む少なくとも1つのイソオキサゾリン化合物を含む獣医用組成物の使用。
本明細書で用いられる用語は、特記しない限り、当該技術分野で通常使用される意味を有する。式(I)の可変基の定義において言及される有機基は、用語ハロゲンと同様に、個々の基員の個別のリストのための総称である。接頭語Cn-Cmは、いずれの場合にも、該基における可能な炭素原子数を示す。
本発明の組成物内の特定の化合物は、光学活性体およびラセミ体として存在し、単離されることができることは、当業者には明らかであろう。1以上のキラル中心を有する化合物は、硫黄原子におけるキラル中心を含めて、単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはエナンチオマーおよび/もしくはジアステレオマーの混合物として存在することができる。例えば、スルホキシド化合物は光学活性であることができ、単一のエナンチオマーとして存在することもできるし、ラセミ混合物として存在することができることは当該分野で公知である。さらに、本発明の組成物内の化合物は、理論上の数の光学活性異性体をもたらす1以上のキラル中心を含むことができる。本発明の組成物内の化合物がn個のキラル中心を含む場合、該化合物は2n個までの光学異性体を含むことができる。本発明は、各化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含むばかりでなく、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物の異なるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物もまた含む。光学活性体は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離または酵素的分割によって製造することができる。
適切な場合には、本明細書に記載の本発明の化合物の酸塩または塩基塩もまた本発明の範囲内であると考えられる。
(I)
[式中、
A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立してCR3またはNであり、ここでA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうち多くて3つはNであり;
B1、B2およびB3は独立してCR2またはNであり;
WはOまたはSであり;
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は独立してH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R3は独立してH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−CNまたは−NO2であり;
R4はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;
R5はH、OR10、NR11R12またはQ1あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、
前記環はアルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびアルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
各R6は独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−CNまたは−NO2であり;
各R7は独立してハロゲン;アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、−NH2、−CNまたは−NO2;あるいはQ2であり;
各R8は独立してハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R9は独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−CN、−NO2、フェニルまたはピリジニルであり;
R10はH;あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R11はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;
R12はH;Q3;あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環は、アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびアルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
Q1はフェニル環、5〜6員複素環または、場合により最大1つのO、最大1つのSおよび最大3つのNから選択される1〜3ヘテロ原子を含む8、9もしくは10員縮合二環系であり、各環または環系は、R8から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は独立してフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3はフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
nは0、1または2である]。
(I)
[式中、
A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立してCR3またはNであり、ここでA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうち多くて3つはNであり;
B1、B2およびB3は独立してCR2またはNであり;
WはOまたはSであり;
R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R3は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CNまたは−NO2であり;
R4はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5はH、OR10、NR11R12またはQ1;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環はC1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
各R6は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、−CNまたは−NO2であり;
各R7は独立してハロゲン;C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、−NH2、−CNまたは−NO2;あるいはQ2であり;
各R8は独立してハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R9は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CN、−NO2、フェニルまたはピリジニルであり;
R10はH;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R11はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R12はH;Q3;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
Q1はフェニル環、5〜6員複素環または、場合により最大1つのO、最大1つのSおよび最大3つのNから選択される1〜3ヘテロ原子を含む8、9もしくは10員縮合二環系であり、各環または環系は、R8から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は独立してフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3はフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
nは0、1または2である]。
R2は独立してH、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシまたは−CNであり;
各R3は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、-CNまたは−NO2である。
[式中、
WはOまたはSであり;R4はHまたはC1-C6アルキルであり;R5は-CH2C(O)NHCH2CF3であり;A1=A2=A3=A4=A5=A6のそれぞれはCHであり;
R1はC1-C6アルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6はハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
B1、B2、およびB3は独立してCH、C-ハロゲン、C-C1-C6アルキル、C-C1-C6ハロアルキルまたはC-C1-C6アルコキシである]。
WはOであり;
R4はH、C1-C6アルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5はH、NR11R12またはQ1;あるいはC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C4シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7の1以上で置換されていてもよい。
R1はハロゲンで置換されていてもよいC1-C3アルキルであり;
各R2は独立してH、CF3、OCF3、ハロゲンまたは−CNであり;
各R3は独立してH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4アルコキシまたは−CNであり;
各R7は独立してハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C1-C4アルキルスルフィニル、C1-C4アルキルスルホニル、C2-C4アルキルカルボニル、C2-C4アルコキシカルボニル、C2-C5アルキルアミノカルボニル、C2-C5ハロアルキルカルボニル、C2-C5ハロアルコキシカルボニル、C2-C5ハロアルキルアミノカルボニル、-NH2、-CNまたはNO2;あるいはQ2である。
R5は1以上のR7で置換されていてもよいC1-C4であり;
各R7は独立してハロゲンまたはQ2であり;
各Q2は独立してフェニル、ピリジニルまたはチアゾリルである。
A1、A2、A3、A4、A5およびA6はそれぞれCR3であり;
B2はCR2であり;
各R3は独立してH、C1-C4アルキルまたは−CNである。
B1およびB3はそれぞれCR2であり、ここで各R2は独立してハロゲンまたはC1-C3ハロアルキルであり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6はそれぞれCR3であり;
R3はHであり;
nは2である。
A1、A2、A3、A4、A5およびA6はそれぞれCR3であり;
B2はCHであり;
B1およびB3のそれぞれはCR2であり;
各R3は独立してHまたはC1-C4アルキルであり;
各R2は独立してハロゲンまたはC1-C3ハロアルキルであり;
R4はHであり;
R5は1以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;
R7はC2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニルである。
A1、A2、A3、A4、A5およびA6はそれぞれCHであり;
B2はCHであり;
B1およびB3のそれぞれはCR2であり;
各R2は独立してハロゲンまたはC1-C3ハロアルキルであり;
R4はHであり;
R5は1以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;
R7はC2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニルまたはC3-C9ジハロアルキルアミノカルボニルである。
[式中、R1はCF3であり;
WはOであり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6はそれぞれCHであり;
B2はCHであり;
B1はクロロであり;
B2はCF3であり;
R4はHであり;
R5はCH2C(O)NHCH2CF3であり;
nは2である]。
を有する、WO 2009/02451A2に記載されている化合物11-1を、本明細書に記載の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む局所組成物を提供する。
a)プロピレングリコール(PG)エステル(モノカプリル酸PG、カプリル酸PG、モノラウリン酸PG、ジカプリル酸/ジカプリン酸PG、またはそれらの組み合わせを含む);
b)ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(別名DGMEまたはTranscutol(登録商標))、またはそれらの組み合わせを含むエーテル溶媒;
c)カルボン酸エステル(限定するものではないが、トリアセチン、乳酸ラウリル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、またはそれらの組み合わせを含む);ならびに
d)他の”油状”または親油性有機溶媒(グリセロールホルマールなどを含む)
から選択される溶媒と組み合わせて、ジカルボン酸ジアルキルエステル、例えばセバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチルまたはそれらの組み合わせを含む。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンの共重合体、2-ピロリドン(N-メチルピロリジノンを含む)、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの共重合体、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールもしくはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル;レシチンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム;またはアクリル誘導体、例えばポリアクリレートもしくはポリメタクリレートを含むアクリルモノマー由来のポリマー;ならびに、活性薬の結晶化を阻害する本明細書に記載の溶媒および類似の化合物;
(b)陰イオン界面活性剤、例えばステアリン酸アルカリ金属塩(例えばステアリン酸ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム);ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸トリエタノールアミン;アビエチン酸ナトリウム;硫酸アルキル(限定するものではないがラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム;ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムもしくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;または脂肪酸(例えばココナッツ油)を含む;
(c)陽イオン界面活性剤、例えば式N+R'R''R'''R''''Y-(式中、Rラジカルは同一または異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルであり、Y-は強酸のアニオン、例えばハロゲン化物、硫酸アニオンおよびスルホン酸アニオンである)の水溶性第四級アンモニウム塩;臭化セチルトリメチルアンモニウムは使用することができる陽イオン界面活性剤の1つである;
(d)式N+HR'R''R'''Y-のアミン塩(式中、Rラジカルは同一または異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素ラジカルであり、Y-は鉱酸または有機酸のアニオンである);オクタデシルアミン塩酸塩は、使用することができる陽イオン界面活性剤の1つである;
(e)非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、例えばポリソルベート80もしくはポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ステアリン酸ポリエチレングリコール、ひまし油のポリオキシエチレン化誘導体(水添ひまし油およびその誘導体を含む)、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸もしくはエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体;
(f)両性界面活性剤、例えば置換ラウリルベタイン化合物;または
(g)上記(a)〜(f)に記載の化合物の少なくとも2つの混合物
を含む。
(i)カルボン酸エステル、例えば酢酸オクチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピルおよび酢酸イソブチル;
(ii)芳香油、例えばラベンダー油
を含む。
Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) およびAnsel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) に見られる剤型の説明によって、前述の剤型の製造方法に従って、組成物を得ることができる。
本発明の他の側面において、寄生虫の侵入/感染を予防または治療するための方法であって、少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬の有効量を、動物の皮膚への塗布に適した薬学的に許容される担体と共に含む局所組成物を動物に投与することを含む前記方法が提供される。本発明の組成物または製剤は、外部寄生虫(例えばノミおよびマダニ)に対する長期持続性効果を有し、特定の実施形態において、動物を害する内部寄生虫に対しても作用を有することができる。
寄生虫を駆除するためのイソオキサゾリン含有局所製剤に適した液体ビヒクルを研究した。ネコ、イヌおよび家畜動物、例えばウシを含む動物への局所送達のために、限定するものではない例として、イソオキサゾリン化合物4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミド(化合物A)を研究した。(S)-メトプレン、ピリプロキシフェンおよびニテンピラムを含む1以上の追加の活性薬と組み合わせてイソオキサゾリン化合物を含む製剤もまた調製し、試験した。
[実施例1]
イヌにおけるデルマセンター・バリアビリス(Dermacentor variabilis)マダニおよびクテノケファリデス・フェリスノミに対する化合物Aおよび(S)-メトプレンの組み合わせを含むスポットオン組成物の有効性
デルマセンター・バリアビリスおよびクテノケファリデス・フェリスの誘導侵入に対して局所溶液として1回投与したときの、化合物Aおよび(S)-メトプレンの組み合わせの有効性を決定するために28頭のビーグル犬を研究した。
クテノケファリデス・フェリスに対する化合物Aおよび(S)-メトプレンを含むスポットオン製剤の有効性
実施例1に記載された最初の研究に続いて、拡展溶媒および透過溶媒の両方を含む担体ビヒクル中に昆虫成長制御剤、(S)-メトプレンと組み合わせて化合物Aを含む追加の局所製剤を研究した。従って、実施例1と同様なプロトコルを用いて、イヌにおけるネコノミ(クテノケファリデス・フェリス)に対する化合物Aおよび(S)-メトプレンを含む5つの異なる局所製剤の有効性を決定した。
リピケファルス・サングイネウス(Rhipicephalus Sanguineus)に対する化合物Aおよび(S)-メトプレンを含むスポットオン製剤の有効性
他の研究において、拡展溶媒および透過促進溶媒の両方を含むさらなる担体ビヒクル中に(S)-メトプレンと組み合わせてイソオキサゾリン化合物Aを含む追加の局所製剤のマダニに対する有効性を決定した。従って、実施例1と同様なプロトコルに従って、ビーグル犬におけるリピケファルス・サングイネウスマダニに対する有効性に関して、化合物Aおよび(S)-メトプレンを含む6つの局所製剤を試験した。
以下の表4Aおよび4Bは、R.サングイネウスに対して、群2〜7に投与したスポットオン製剤の有効性を示す。
イヌにおけるアムブリオンマ・アメリカヌム(Amblyomma americanum)マダニに対する化合物Aのスポットオン製剤の用量解析
イヌにおける、マダニ(アムブリオンマ・アメリカヌム)に対する、DES単独またはDES+乳酸ラウリル(LL)のいずれかを含む担体ビヒクル中にイソオキサゾリン化合物(化合物A)を含む本発明のスポットオン組成物の有効性を研究した。DES単独またはDES+乳酸ラウリルのいずれかに3.0%、4.5%、または6.0%の化合物Aを含む組成物(それぞれ、4.0mg/kg、3.0mg/kgおよび2mg/kgの化合物Aの用量を送達する)をA.アメリカヌムマダニを寄生させたイヌに投与した。
イヌにおけるクテノケファリデス・フェリスノミおよびリピケファルス・サングイネウスマダニに対する化合物A製剤による単回スポットオン治療の用量解析および殺傷速度の決定
イヌにおけるクテノケファリデス・フェリスノミおよびリピケファルス・サングイネウスマダニに対する、40%DES/DMIを含む担体中にイソオキサゾリン化合物(化合物A)を含む製剤の有効性を研究した。上記のように、DESは優れた拡展性を有する溶媒であり、DMIは優れた透過性を示す。それぞれ3頭のイヌを含む3つの治療群を評価した。すべてのイヌに、0日目に体毛を分けて、頭蓋骨基部と肩甲骨の間の頸部の正中線の皮膚上の単一スポットに直接にシリンジから溶液を塗布することによって局所に1回治療した。
イヌにおけるリピケファルス・サングイネウスマダニに対する種々の用量で化合物Aを含むスポットオン製剤の有効性
イヌにおけるマダニに対するDESを含む3つの異なる製剤中に化合物Aを含む局所製剤の有効性を試験するために、さらなる研究を行った。イヌへの4.0mg/kg投与のための種々の担体中に化合物Aを含むスポットオン製剤のリピケファルス・サングイネウスの誘導侵入に対する有効性を決定するために、24頭のビーグル犬を研究した。
ネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対する、種々の担体ビヒクル中に1mg/kgでイソオキサゾリン化合物Aを含むスポットオン製剤の有効性
ネコにおけるノミに対する種々の担体ビヒクル中に1mg/kg体重で投与される化合物Aを含むいくつかのスポットオン製剤の有効性を研究した。それぞれ5匹のネコを、6治療群に割り当てた。以下の群の割り付け(群1-無治療対照;群2-DMI中に1.0%(w/v)の化合物Aを含む;群3-セバシン酸ジエチル(DES)中に1.0%(w/v)の化合物Aを含む;群4-9%乳酸ラウリル+DES中に1.0%の(w/v)化合物Aを含む;群5-8%オレイン酸エチル+DES中に1%の(w/v)化合物Aを含む;群6-Transcutol(登録商標)+10%(w/v)エタノール+5%ポリビニルピロリドン+5%ツイーン80を含むビヒクル中に1%の(w/v)化合物Aを含む)に従って、1試験群当たり6匹のネコに、毎週侵入24時間後にノミの計数を5〜8週間行った。-1日目に、ネコにおおよそ100匹のC.フェリスを寄生させ、0日目に、対応するスポットオン製剤で、蓋骨基部と肩甲骨の間の頸部の正中線の皮膚上に直接に1mLシリンジを用いて単一スポットに製剤を塗布することによって治療した。治療12時間後に、ノミを除去し、数を数えた。ネコを、直ちに、およそ100匹のノミで再寄生させた。治療おおよそ24時間後の1日目にノミを除去し、数を数えた。7、21、38、35、42および49日目に、同様にネコをノミに寄生させ、8、22、29、36、43および50日目の侵入おおよそ24時間後にノミを除去し、数を数えた。各製剤に関する有効性を以下の表9に示す。
身づくろい動作を防いだネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対する、種々の担体ビヒクル中に1mg/kgでイソオキサゾリン化合物Aを含むスポットオン製剤の有効性
他の研究において、ネコにおけるノミに対する、種々の担体ビヒクル中に1mg/kg体重で投与される化合物Aを含む4つのスポットオン製剤の有効性を研究した。それぞれ5匹のネコを5つの治療群に割り当てた:群1-未処理;群2-ジメチルスルホキシド(DMSO)に0.833%(w/v)の化合物Aを含む;群3-DMIに0.833%(w/v)の化合物Aを含む;群4-Transcutol(登録商標)に0.833%(w/v)の化合物Aを含む;群5-DESに0.833%(w/v)の化合物Aを含む。身づくろい動作中に、局所に塗布した製剤を動物が経口摂取するのを防ぐために、治療前の-1日目に、研究中の各ネコに、保護するための首環を取り付けた。-1日目におおよそ100匹のC.フェリスをネコに寄生させ、0日目に、蓋骨基部と肩甲骨の間の頸部の正中線の皮膚上に直接に1mLシリンジを用いて単一スポットに製剤を塗布することによって対応するスポットオン製剤で治療した。毎週、7日目、14、21、28および35日目に、おおよそ100匹のC.フェリスでの侵入を行った。治療1日目のおおよそ24±3時間後に、次いで8、15、22、29および36日目に、ノミを除去し、数を数えた。各製剤の有効性を以下の表10に示す。
ネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対するスポットオン組成物の長期持続性効果
ネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対するDMI中に種々の用量で化合物Aを含むスポットオン組成物の有効性を研究した。1治療群あたりネコ5匹で4つの治療群を作成した:群1-無治療対照;群2-5mg/kgの用量を送達するために、DMI中に化合物Aを5.0%(w/v)含む;群3-10mg/kgの用量を送達するために、DMI中に化合物Aを10.0%(w/v)の濃度で含む;群4-15mg/kgの用量を送達するために、DMI中に化合物Aを15.0%(w/v)の濃度で含む。0日目に、治療を1回行った。各評価時点で、ネコに、それぞれおおよそ100匹のC.フェリスノミを寄生させた。
ネコにおけるイクソデス・リシヌス(Ixodes ricinus)マダニに対するスポットオン製剤の有効性
ネコにおけるイクソデス・リシヌスマダニの誘導侵入に対する化合物Aを含むスポットオン製剤の有効性を研究した。1群あたりネコ6匹を含む3つの治療群をランダムに割り当てた:群1-未処理の対照;群2-0.1ml/kg体重(2.5mg/kg)での化合物A(DMI中に2.5%w/v含む);群3-0.1ml/kg体重(5mg/kg)での化合物A(DMI中に5.0%w/v含む)。0日目に1回治療を行い、7日目から開始して毎週の実験チャレンジの48時間後のマダニ(I.リシヌス)数に基づいて有効性を評価した。以下の表12Aおよび12Bに示すように、2.5mg/kg体重で局所に1回投与した化合物A(DMI中に2.5%w/v含む)は、56日目までI.リシヌスの侵入を完全に予防し、少なくとも77日目まで、>90%の予防を提供した。実際、これらの局所スポットオン製剤は、評価の最終日である93日目までI.リシヌスマダニに対する実質的防御を提供した。マダニの利用可能性に関する限界によって、5mg/kgは、44日目までしか試験しなかったが、100%の有効性を示した。ネコにおけるI.リシヌスマダニに対する本発明の製剤の優れた長期持続性効果は大変驚くべきことであり、予期せぬことである。
ネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対する化合物A、ピリプロキシフェンおよびニテンピラムの組み合わせを含むスポットオン製剤の有効性
ネコにおけるクテノケファリデス・フェリスノミに対する化合物A、ピリプロキシフェンおよびニテンピラムの組み合わせを含む3つのスポットオン組成物の有効性を研究し、無治療対照およびニテンピラム単独を含むスポットオン組成物と比較した。ネコを、1群あたりネコ5匹を含む5つの治療群に割り当てた:群1-ネコを未処理(対照)とした;群2-化合物A 1.0mg/kg、ニテンピラム2.5mg/kgおよびピリプロキシフェン5.0mg/kgの用量を送達するために、Transcutol(登録商標)中に0.83%(w/v)の化合物A、2.08%(w/v)のニテンピラムおよび4.17%(w/v)のピリプロキシフェンを含むスポットオン溶液でネコを治療した;群3-化合物A 1.0mg/kg、ニテンピラム5.0mg/kgおよびピリプロキシフェン5.0mg/kgの用量を送達するために、Transcutol(登録商標)中に0.83%(w/v)の化合物A、4.17%(w/v)のニテンピラムおよび4.17%(w/v)のピリプロキシフェンを含むスポットオン溶液でネコを治療した;群4-化合物A 1.0mg/kg、ニテンピラム10.0mg/kgおよびピリプロキシフェン5.0mg/kgの用量を送達するために、Transcutol(登録商標)中に0.83%(w/v)の化合物A、8.33%(w/v)のニテンピラムおよび4.17%(w/v)のピリプロキシフェンを含むスポットオン組成物でネコを治療した;群5-5.0mg/kg体重の用量を送達するために、Transcutol(登録商標)中に2.08%(w/v)のニテンピラム単独を含むスポットオン組成物でネコを治療した。
ネコにおけるオクトデクテス・シノティス(Otodectes cynotis)(耳ダニ)に対する化合物Aを含むスポットオン組成物の有効性
ネコにおけるオクトデクテス・シノティスに対する、5mg/kgおよび10mg/kgの用量で化合物Aを含む2つのスポットオン組成物の有効性を無治療対照と比較して評価した。健常ネコ18匹を、1群あたりネコ6匹からなる3つの試験群に分けた。-7日目に、馴化の前に天然に寄生させたドナーネコから得られたオクトデクテス・シノティスを、治療群におけるネコに寄生させた。群1は無治療対照群とした。群2および3におけるネコに、2つの異なる濃度および用量で化合物Aを含むスポットオン組成物で、頭蓋骨基部と肩甲骨の間の頸部の正中線の皮膚上に1mLディスポーザブルシリンジを用いて直接に製剤を塗布することによって、0日目に1回治療した。群2におけるネコは、5mg/kg体重の用量で、ジメチルイソソルビド(DMI)中に40%(v/v)のセバシン酸ジエチル(DES)を含む担体中に5.0%(w/v)の化合物Aスポットオン組成物で治療し、群3におけるネコは、10mg/kg体重の用量で、DMI中に40%(v/v)のDESを含む担体中に10.0%(w/v)の化合物Aを含むスポットオン組成物で治療した。すべてのネコに、-7、3、7および14日目に、耳鏡検査によって耳ダニ侵入の評価を行った。目に見える生きた耳ダニ(成虫または未成熟個体)の数を数え、両方の耳管に関して壊死組織片/耳垢レベルを算出した。14日目に、耳管フラッシング、コダニ採取および生きたコダニの計数による耳ダニの定量的評価を行った。無治療対照に対して、群2は耳ダニの侵入を99.0%減少させ(ただ1つのコダニが認められた)、群3は、耳ダニの侵入を100.0%減少させた(任意のネコにおいて生きたコダニは認められなかった)。
局所組成物のための有効血漿中濃度
実施例1および4の研究においてイヌからの化合物Aの血漿中濃度を、実施例1の記載に従って測定し、A.アメリカヌムおよびD.バリアビリスに対する有効率と血漿中濃度との比較を、Sigmoidal Emaxモデルを用いて解析した。A.アメリカヌムおよびD.バリアビリスマダニに対するEC90(濃度90%の有効性を達成するのに必要な濃度)は、それぞれ92ng/mLおよび70ng/mLと決定された。同様なアプローチを用いて、異なる研究からのR.サングイネウスマダニのEC90は、69ng/mLであることが見出された。比較のために、A.アメリカヌム、D.バリアビリスおよびR.サングイネウスマダニに対する経口剤形からのEC90値は、それぞれ158ng/mL、110ng/mLおよび101ng/mLであることが見出された。化合物Aは全身的に活性であるため、本発明の局所組成物から90%の有効性を達成するのに、より低い血漿中化合物濃度しか必要としないことは、驚くべきことであり、かつ予期せぬことである。
ウシにおけるヘマトビア・イリタンス(ノサシバエ)に対するポアオン製剤の有効性
イソオキサゾリン化合物Aを含む本発明のポアオン製剤の有効性を試験し、無治療対照と比較した。1歳齢、体重224〜330kgの2頭の雌交雑種アンガス牛を各試験群に用いた。群1におけるウシを未処理(対照)とし、群2におけるウシを、1ml/10kgの用量で、DES中に10%(w/v)の濃度で化合物Aを含むポアオン製剤で、0日目に1回治療した。マーク付きのディスポーザブルシリンジに溶液の必要量を計り取り、各動物のキ甲から尾まで背中の正中線に沿って均等に物質を塗布することによってこの製剤を塗布した。1日目に、おおよそ治療24時間後に、それぞれの飼育室におおよそ200匹のノサシバエを放出し、各動物に寄生させた。7、14、21、28および36日目に再びおおよそ200匹のノサシバエを放出した。各侵入後、5時間および24時間目にノサシバエの計数を行った。以下の表14Aおよび14Bは、本発明のポアオン製剤の有効性を示す。
リピケファルス(ボーフィルス)・ミクロプルスマダニに対するポアオン製剤の有効性
2.5mg/kgおよび10mg/kgの用量で化合物Aを含む本発明の2つのポアオン製剤の有効性を、リピケファルス(ボーフィルス)・ミクロプルスマダニの侵入に対して試験し、無治療対照と比較した。6〜15ヶ月齢、体重100〜200kgの5頭の健常ウシを各試験群に用いた。群1におけるウシを未処理(対照)とした。群2におけるウシは、2.5mg/kgの用量で、DES中に2.5%(w/v)の濃度で化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療し、群3におけるウシは、10mg/kgの用量で、DES中に10%(w/v)の濃度で化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療した。治療の数週間前に、継続的な侵入を確立するために、おおよそ2500匹のリピケファルス(ボーフィルス)・ミクロプルスの幼虫で週3回ウシに寄生させる。群2および3におけるウシを、マーク付きのディスポーザブルシリンジに溶液の必要量を計り取り、各動物のキ甲から尾まで背中の正中線に沿って均等に物質を塗布することによって、0日目に各組成物で治療した。
ウシにおけるリノグナツス・ビツリ(シラミ)に対するポアオン製剤の有効性
2.5mg/kgおよび10mg/kgの用量でイソオキサゾリン化合物Aを含む本発明の2つのポアオン製剤の有効性を、無治療対照と比較して、ウシにおけるリノグナツス・ビツリ(シラミ)の天然および誘導侵入に対して試験した。体重100〜300kgの4頭のウシを各試験群に用いた。群1におけるウシは未処理(対照)とした。群2におけるウシは、2.5mg/kgの用量で、DES中に2.5%(w/v)濃度での化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療し、群3におけるウシは、10mg/kgの用量でDES中に10%(w/v)の濃度で化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療した。マーク付きのディスポーザブルシリンジに溶液の必要量を計り取り、各動物のキ甲から尾まで背中の正中線に沿って均等に物質を塗布することによってこの製剤を塗布した。
ウシにおけるサルコプテス・スカビエイ・変種ボビス(Sarcoptes scabiei var. bovis)(疥癬ダニ)に対するポアオン製剤の有効性
2.5mg/kgおよび10mg/kgの用量でイソオキサゾリン化合物Aを含む本発明の2つのポアオン製剤の有効性を、無治療対照と比較して、ウシにおいて、サルコプテス・スカビエイ・変種ボビス(疥癬ダニ)の天然および誘導侵入に対して試験した。体重100〜300kgの4頭のウシを各試験群に用いた。群1におけるウシは未処理(対照)とした。群2におけるウシは、2.5mg/kgの用量で、DES中に2.5%(w/v)濃度での化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療し、群3におけるウシは、10mg/kgの用量でDES中に10%(w/v)の濃度で化合物Aを含むポアオン製剤で0日目に治療した。マーク付きのディスポーザブルシリンジに溶液の必要量を計り取り、各動物のキ甲から尾まで背中の正中線に沿って均等に物質を塗布することによってこの製剤を塗布した。
1.動物における寄生虫の感染または侵入を治療または予防するための獣医用局所組成物であって、
a)式(I)の少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬:
(I)
[式中、
A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立してCR3およびNからなる群から選択され、ここでA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうち多くて3つはNであり;
B1、B2およびB3は独立してCR2およびNからなる群から選択され;
WはOまたはSであり;
R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R3は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CNまたは−NO2であり;
R4はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5はH、OR10、NR11R12またはQ1;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環はC1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
各R6は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、−CNまたは−NO2であり;
各R7は独立してハロゲン;C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、−NH2、−CNまたは−NO2;あるいはQ2であり;
各R8は独立してハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R9は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CN、−NO2、フェニルまたはピリジニルであり;
R10はH;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R11はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R12はH;Q3;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
Q1はフェニル環、5〜6員複素環または、場合により最大1つのO、最大1つのSおよび最大3つのNから選択される1〜3ヘテロ原子を含む8、9もしくは10員縮合二環系であり、各環または環系は、R8から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は独立してフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3はフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
nは0、1または2である]および
b)動物の皮膚への塗布に適した薬学的に許容される担体であって、グリコフロールを含まず、プロピレングリコールとグリセロールホルマールの二元混合物ではない前記担体
を含む前記組成物。
2.式(I)のイソオキサゾリン活性薬において、式中、
WがOであり;
R4がHまたはC1-C6アルキルであり;
R5が-CH2C(O)NHCH2CF3であり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6のそれぞれがCHであり;
R1がC1-C6アルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6がハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
B1、B2およびB3が独立してCH、C-ハロゲン、C-C1-C6アルキル、C-C1-C6ハロアルキルまたはC-C1-C6アルコキシである、
パラグラフ1に記載の獣医用局所組成物。
3.式(I)のイソオキサゾリン活性薬において、式中、
WがOであり;
R1がCF3であり;
B2がCHであり;
B1がクロロであり;
B3がCF3であり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6のそれぞれがCHであり;
R4がHであり;
R5が-CH2C(O)NHCH2CF3である、
パラグラフ1に記載の獣医用局所組成物。
4.薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステル、グリコールエステル、グリコールエーテル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールエステル、油、アルコール、グリセロールエステル、グリセロールエーテル、プロピレングリコール、エチレングリコール、炭酸グリコール、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリジノンまたはそれらの混合物を含む、パラグラフ1に記載の獣医用局所組成物。
5.ジカルボン酸ジエステルがC6-C16ジカルボン酸ジエステルである、パラグラフ4に記載の獣医用局所組成物。
6.C6-C16ジカルボン酸ジエステルがセバシン酸ジエチルまたはアジピン酸ジイソプロピルである、パラグラフ5に記載の獣医用局所組成物。
7.薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステルの混合物およびプロピレングリコールエステル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、油、C6-C20長鎖脂肪族アルコール、C1-C8アルコール、グリコールエーテル、またはそれらの組み合わせを含む、パラグラフ4に記載の獣医用局所組成物。
8.薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステルの混合物を含み、ショ糖と酢酸とイソ酪酸の混合エステル、低融点ワックス、ハードファットもしくはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体またはそれらの組み合わせをさらに含む、パラグラフ4に記載の獣医用局所組成物。
9.薬学的に許容される担体が、ジメチルイソソルビド、グリセロールホルマール、炭酸プロピレン、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール400もしくはベンジルアルコールまたはそれらの混合物を含む、パラグラフ4に記載の獣医用局所組成物。
10.少なくとも第2の活性薬をさらに含む、パラグラフ1〜9のいずれか1つに記載の獣医用局所組成物。
11.少なくとも第2の活性薬が、昆虫成長制御剤、ネオニコチノイドまたはアベルメクチンもしくはミルベマイシンである、パラグラフ10に記載の獣医用局所組成物。
12.イソオキサゾリン活性薬が4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドであり、ネオニコチノイドがニテンピラムである、パラグラフ11に記載の獣医用局所組成物。
13.少なくとも第2の活性薬が昆虫成長制御剤である、パラグラフ11に記載の獣医用局所組成物。
14.昆虫成長制御剤が(S)-メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、またはノバルロンである、パラグラフ13に記載の獣医用局所組成物。
15.アベルメクチンもしくはミルベマイシンがエプリノメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンである、パラグラフ11に記載の獣医用局所組成物。
16.少なくとも第2の活性薬が、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、フェバンテル、レバミゾール、ピランテル、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、アミノアセトニトリル活性薬またはアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬から選択される駆虫活性薬である、パラグラフ10に記載の獣医用局所組成物。
17.組成物がスポットオン組成物である、パラグラフ1〜16のいずれか1つに記載の獣医用局所組成物。
18.組成物がポアオン組成物である、パラグラフ1〜16のいずれか1つに記載の獣医用局所組成物。
19.動物における寄生虫の侵入または感染を治療または予防するための方法であって、パラグラフ1〜18のいずれかに記載の獣医用局所組成物の有効量を動物に投与することを含む前記方法。
20.イソオキサゾリンが4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドである、パラグラフ19に記載の方法。
21.寄生虫に対する動物の治療または防御のための獣医用局所組成物の製造におけるパラグラフ1に記載の式(I)のイソオキサゾリンの使用。
Claims (21)
- 動物における寄生虫の感染または侵入を治療または予防するための獣医用局所組成物であって、
a)式(I)の少なくとも1つのイソオキサゾリン活性薬:
(I)
[式中、
A1、A2、A3、A4、A5およびA6は独立してCR3およびNからなる群から選択され、ここでA1、A2、A3、A4、A5およびA6のうち多くて3つはNであり;
B1、B2およびB3は独立してCR2およびNからなる群から選択され;
WはOまたはSであり;
R1はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R3は独立してH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CNまたは−NO2であり;
R4はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5はH、OR10、NR11R12またはQ1;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環はC1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
各R6は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、−CNまたは−NO2であり;
各R7は独立してハロゲン;C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、−NH2、−CNまたは−NO2;あるいはQ2であり;
各R8は独立してハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、−CNまたは−NO2であり;
各R9は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、−CN、−NO2、フェニルまたはピリジニルであり;
R10はH;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ1以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R11はH、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニルまたはC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R12はH;Q3;あるいはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキルまたはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、2〜6炭素原子ならびに場合によりN、SおよびOからなる群から選択される1つのさらなる原子を含む環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2およびC1-C2アルコキシからなる群から独立して選択される1〜4置換基で置換されていてもよく;
Q1はフェニル環、5〜6員複素環または、場合により最大1つのO、最大1つのSおよび最大3つのNから選択される1〜3ヘテロ原子を含む8、9もしくは10員縮合二環系であり、各環または環系は、R8から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は独立してフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3はフェニル環または5〜6員複素環であり、各環はR9から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
nは0、1または2である]および
b)動物の皮膚への塗布に適した薬学的に許容される担体であって、グリコフロールを含まず、プロピレングリコールとグリセロールホルマールの二元混合物ではない前記担体
を含む前記組成物。 - 式中、
WがOであり;
R4がHまたはC1-C6アルキルであり;
R5が-CH2C(O)NHCH2CF3であり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6のそれぞれがCHであり;
R1がC1-C6アルキルであり、それぞれR6から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R6がハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
B1、B2およびB3が独立してCH、C-ハロゲン、C-C1-C6アルキル、C-C1-C6ハロアルキルまたはC-C1-C6アルコキシである、
請求項1に記載の獣医用局所組成物。 - 式中、
WがOであり;
R1がCF3であり;
B2がCHであり;
B1がクロロであり;
B3がCF3であり;
A1、A2、A3、A4、A5およびA6のそれぞれがCHであり;
R4がHであり;
R5が-CH2C(O)NHCH2CF3である、
請求項1に記載の獣医用局所組成物。 - 薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステル、グリコールエステル、グリコールエーテル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールもしくはポリエチレングリコールエステル、油、アルコール、グリセロールエステル、グリセロールエーテル、プロピレングリコール、エチレングリコール、炭酸グリコール、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリジノンまたはそれらの混合物を含む、請求項1に記載の獣医用局所組成物。
- ジカルボン酸ジエステルがC6-C16ジカルボン酸ジエステルである、請求項4に記載の獣医用局所組成物。
- C6-C16ジカルボン酸ジエステルがセバシン酸ジエチルまたはアジピン酸ジイソプロピルである、請求項5に記載の獣医用局所組成物。
- 薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステルの混合物およびプロピレングリコールエステル、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、油、C6-C20長鎖脂肪族アルコール、C1-C8アルコール、グリコールエーテル、またはそれらの組み合わせを含む、請求項4に記載の獣医用局所組成物。
- 薬学的に許容される担体が、ジカルボン酸ジエステルの混合物を含み、ショ糖と酢酸とイソ酪酸の混合エステル、低融点ワックス、ハードファットもしくはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項4に記載の獣医用局所組成物。
- 薬学的に許容される担体が、ジメチルイソソルビド、グリセロールホルマール、炭酸プロピレン、トリアセチン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール400もしくはベンジルアルコールまたはそれらの混合物を含む、請求項4に記載の獣医用局所組成物。
- 少なくとも第2の活性薬をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1つに記載の獣医用局所組成物。
- 少なくとも第2の活性薬が、昆虫成長制御剤、ネオニコチノイドまたはアベルメクチンもしくはミルベマイシンである、請求項10に記載の獣医用局所組成物。
- イソオキサゾリン活性薬が4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドであり、ネオニコチノイドがニテンピラムである、請求項11に記載の獣医用局所組成物。
- 少なくとも第2の活性薬が昆虫成長制御剤である、請求項11に記載の獣医用局所組成物。
- 昆虫成長制御剤が(S)-メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、またはノバルロンである、請求項13に記載の獣医用局所組成物。
- アベルメクチンもしくはミルベマイシンがエプリノメクチン、イベルメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシムまたはモキシデクチンである、請求項11に記載の獣医用局所組成物。
- 少なくとも第2の活性薬が、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オキシフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、フェバンテル、レバミゾール、ピランテル、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、アミノアセトニトリル活性薬またはアリーロアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬から選択される駆虫活性薬である、請求項10に記載の獣医用局所組成物。
- 組成物がスポットオン組成物である、請求項1に記載の獣医用局所組成物。
- 組成物がポアオン組成物である、請求項1に記載の獣医用局所組成物。
- 動物における寄生虫の侵入または感染を治療または予防するための方法であって、請求項1に記載の獣医用局所組成物の有効量を動物に投与することを含む前記方法。
- イソオキサゾリンが4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドである、請求項19に記載の方法。
- 寄生虫に対する動物の治療または防御のための獣医用局所組成物の製造における請求項1に記載の式(I)のイソオキサゾリンの使用。
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