BR122019001738B1 - composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina e usos das mesmas - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a composições tópicas para combater ectoparasitas e endoparasitas em animais compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina e um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais. a presente invenção também proporciona métodos aprimorados para erradicação, controle e prevenção de infecções e infestações parasitárias em um animal compreendendo administração das composições da invenção ao animal em necessidade das mesmas.

Description

COMPOSIÇÕES PARASITICIDAS COMPREENDENDO UM AGENTE ATIVO DE ISOXAZOLINA E USOS DAS MESMAS.
Dividido do pedido de patente BR 11 2014 005514 9 depositado em 12 de setembro de 2012.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 61/533,308, depositado em 12 de setembro de 2011, que é aqui incorporado por referência na íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente invenção fornece composições veterinárias tópicas que compreendem pelo menos um agente ativo de isoxazolina para controle de ectoparasitas e endoparasitas em animais, o uso destas composições contra ectoparasitas e/ou endoparasitas, e métodos para prevenção ou tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] Animais, tais como mamíferos e pássaros, são frequentemente suscetíveis à infestações/infecções por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos, e endoparasitas, tais como filárias e outros vermes. Animais domesticados, tais como cães e gatos, são frequentemente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:
- pulgas (por exemplo, Ctenocephalides spp., tais como Ctenocephalides fells e similares);
- carrapatos (por exemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. e similares);
Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 13/188
2/161
- ácaros (por exemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp.,
Otodectes spp. e similares);
- piolhos (por exemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. e similares);
- mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. e similares); e
- moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. e similares).
[0004] As pulgas são um problema particular, não apenas porque elas afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas elas também causam um enorme estresse psicológico. Além disso, as pulgas também são vetores de agentes patogênicos em animais e seres humanos, tal como a tênia do cão (Dipylidium caninum).
[0005] Similarmente, os carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animalou ser humano. No entanto, o problema mais sério associadoaos carrapatos é que eles são vetores de agentes patogênicosem seres humanos e animais. As principais doenças que são causadas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose(ou piroplasmose causada por Babesia spp.) e ricketsiose (também conhecida como febre maculosa). Os carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.
[0006] Da mesma forma, animais de fazenda também são suscetíveis às infestações por parasitas. Por exemplo, bovinos são afetados por um grande número de parasitas. Um parasita que é muito prevalente entre os animais de fazenda
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3/161 é o carrapato do gênero Rhipicephalus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato bovino), decoloratus e annulatus. Carrapatos tais como Rhipicephalus microplus (antigamente Boophilus microplus) são particularmente difíceis de controlar porque eles vivem no pasto onde os animais de fazenda pastam. Esta espécie de carrapato é considerada um carrapato de um hospedeiro e passa os estágios imaturo e adulto no mesmo animal antes que as fêmeas sejam engolidas e caiam do hospedeiro para colocar ovos no ambiente. O ciclo de vida do carrapato é de cerca de três a quatro semanas. Além do gado, infestações por Rhipicephalus microplus podem ser encontradas em búfalos, cavalos, burros, cabras, ovelhas, veados, porcos e cães. Uma infestação pesada por carrapatos em animais pode diminuir a produção e danificar o couro, bem como transmitir doenças, tais como babesiose (febre do gado) e anaplasmose causada por parasitas protozoários.
[0007] Animais e seres humanos também sofrem de infecções endoparasitárias, incluindo, por exemplo, helmintíase, que é mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitários classificados como cestódeos (tênia), nematódeos (lombriga) e trematódeos (platelminto ou fascíolas). Estes parasitas afetam adversamente a nutrição do animal e causam perdas econômicas graves em porcos, carneiros, cavalos e gado, bem como afetam animais domésticos e aves. Outros parasitas que ocorrem no trato gastrintestinal de animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius e parasitas que são
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4/161 encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos, tais como vermes filariais e os estágios extra-intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.
[0008] Recentemente, foi demonstrado que compostos contendo isoxazol e isoxazolina são eficazes contra parasitas que prejudicam animais. Por exemplo, o documento US 2010/0234219 A1 (para a DuPont) descreve compostos de isoxazolina de acordo com a Fórmula (I) abaixo, que são ativos contra ectoparasitas e/ou endoparasitas.
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W (I) [0009] Além disso, os Pedido de Patente Publicados Nos US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 e WO 2007/075459 A2 e Patentes dos Estados Unidos Nos US 7,951,828 e 7,662,972 descrevem vários outros compostos parasiticidas de isoxazolina. O documento WO 2012/089623 descreve formulações tópicas localizadas de isoxazolina que compreendem glicofurol.
[0010] A despeito das composições compreendendo agentes ativos de isoxazolina isoladamente ou em combinação com outros agentes ativos descritos nos documentos acima, há uma necessidade por composições veterinárias e métodos com eficácia, biodisponibilidade e espectro de cobertura
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5/161 aprimorados para proteger os animais contra endoparasitas e/ou ectoparasitas. Composições ideais deverão permitir contato e/ou atividade sistêmica, ser eficazes, ter um rápido início de atividade, ter uma atividade duradoura e ser seguras para o destinatário animal e seus donos humanos. A presente invenção aborda esta necessidade.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0011] Quaisquer pedidos precedentes e todos os documentos citados nos mesmos ou durante sua tramitação (documentos citados no pedido) e todos os documentos citados ou mencionados nos documentos citados no pedido e todos os documentos citados ou mencionados nos mesmos (documentos aqui citados) e todos os documentos citados ou mencionados em documentos aqui citados, junto com quaisquer instruções de fabricante, descrições, especificações de produto e folhas de dados para quaisquer produtos mencionados aqui ou em qualquer documento incorporado aqui por referência são incorporados por referência e podem ser empregados na prática da invenção.
[0012] A citação ou identificação de qualquer documento no presente Pedido de Patente não é uma admissão de que tal documento esteja disponível como estado da técnica à presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0013] A presente invenção é dirigida às composições tópicas que compreendem pelo menos uma isoxazolina, individualmente ou em combinação com outros agentes ativos, e seu uso para controlar parasitas em ou sobre animais de sangue quente e aves. De acordo com a presente invenção,
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6/161 descobriu-se que estas composições mostram, em geral, biodisponibilidade desejável e podem fornecer contato e/ou atividade sistêmica. As composições também conferem perfis de segurança desejáveis em relação aos beneficiários animais de sangue quente e pássaros. Além disso, descobriu-se que uma única administração de tais composições geralmente confere uma atividade potente contra um ou mais ectoparasitas, ao mesmo tempo que tende a conferir um rápido início de atividade, atividade duradoura e/ou perfis de segurança desejáveis.
[0014] A invenção abrange usos ou usos veterinários das composições de isoxazolina para o tratamento ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de parasitas comumente encontrados em tais animais.
[0015] Em uma concretização particularmente preferida, a composição é uma formulação tópica spot-on. Em outra concretização preferida particularmente adequada para animais de criação, a composição é uma formulação tópica pour-on. A invenção inclui também outras composições tópicas que compreendem um agente ativo de isoxazolina, incluindo sprays, aerossóis, espumas e similares.
[0016] Em algumas concretizações, a composição veterinária tópica compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo compreende um diéster de um ácido dicarboxílico, um éster de glicol, um éter de glicol, um
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7/161 éster de ácido graxo, um polietileno glicol ou um éster de polietileno glicol, um óleo, um álcool, um éster de glicerol, um éter de glicerol, propileno glicol, etileno glicol, um carbonato de glicol, dimetil isossorbida, N-metilpirrolidona ou uma mistura dos mesmos.
[0017] Em uma concretização, o diéster de um ácido dicarboxílico é um diéster de um ácido C6-C16 dicarboxílico incluindo, porém sem limitações, sebacato de dietila ou adipato de di-isopropila.
[0018] Em outra concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável das composições compreende uma mistura de um diéster de um ácido dicarboxílico e um éster de propileno glicol, um éster de ácido graxo, um éster de polietileno glicol, um polietileno glicol, um óleo, um álcool alifático de cadeia longa C6-C20, um álcool C1-C8, éter de glicol ou uma combinação dos mesmos.
[0019] Em determinadas concretizações, o veículo farmaceuticamente aceitável da composição veterinária tópica da presente invenção compreende ainda uma mistura de éster de sacarose e ácido acético e ácido isobutírico, uma cera de baixo ponto de fusão, uma gordura dura ou um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, ou uma combinação dos mesmos.
[0020] Em outra concretização, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende dimetil isossorbida, glicerol formal, carbonato de propileno, triacetina, monoetil éter de dietileno glicol, polietileno glicol 400 ou álcool benzílico, ou uma mistura dos mesmos.
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8/161 [0021] A invenção também fornece métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais compreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo pelo menos uma isoxazolina ao animal. Surpreendentemente, descobriu-se que as composições e formulações da invenção descritas aqui exibem eficácia de amplo espectro superior contra ectoparasitas prejudiciais mais rapidamente e durante um longo período, comparado com as composições conhecidas na técnica.
[0022] Em uma concretização, a invenção fornece composições veterinárias tópicas compreendendo quantidades eficazes de pelo menos uma isoxazolina de fórmula (I) abaixo, em combinação com um veículo líquido farmacêutica ou veterinariamente aceitável, em que as variáveis A1, A2 *, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R3, R4, R5, W são conforme definido aqui.
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W (I) [0023] Em algumas concretizações, as composições veterinárias tópicas e métodos compreendem 4-[5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenocarboxamida como o agente ativo.
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9/161 [0024] Em outras concretizações, as composições podem ainda compreender um ou mais agentes ativos adicionais. Em uma concretização, as composições compreendem pelo menos um agente ativo de lactona macrocíclica incluindo, porém sem limitações, avermectinas ou milbemicinas. Em algumas concretizações, o agente ativo de avermectina ou milbemicina é eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina.
[0025] Em outra concretização, as composições tópicas da invenção incluem uma combinação de um agente ativo de isoxazolina com o agente ativo neonicotinoide nitenpiram.
[0026] Em outras concretizações, as composições e os métodos da invenção podem compreender ainda um agente ativo regulador de crescimento de insetos (IGR), incluindo, porém sem limitações, metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron. Em outra concretização preferida, as composições da invenção compreendem um agente ativo neonicotinoide, tal como nitenpiram. Em outras concretizações, as composições e os métodos compreendem pelo menos um de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrila ou um agente ativo de ariloazol2-il cianoetilamino.
[0027] É um objetivo da invenção não abranger, no âmbito da invenção, qualquer produto, processo de fabricação de produto ou método de uso de produto previamente conhecido, de modo que os Requerentes se reservam o direito e por este
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10/161 meio divulgam um aviso de qualquer produto, processo ou método previamente conhecido. Nota-se ainda que a invenção não tem a intenção de englobar, no escopo da invenção, qualquer produto, processo de fabricação do produto ou método de uso de produto, o qual não satisfaça a descrição escrita e requisitos de habilitação do USPTO (35 USC § 112, primeiro parágrafo) ou do EPO (artigo 83 do EPC), de modo que os Requerentes se reservam o direito e por este meio divulgam um aviso de qualquer produto, processo de fabricação do produto ou método de uso de produto previamente descrito.
[0028] Estas e outras concretizações são descritas ou são óbvias e englobadas pela Descrição Detalhada a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0029] A Figura 1 é um gráfico que mostra a eficácia duradoura de uma composição spot-on que compreende o composto A contra pulgas Ctenocephalides fells em gatos (Exemplo 9).
[0030] A Figura 2 é um gráfico que mostra a eficácia duradoura de uma composição pour-on que compreende o composto A contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus em gado com base no número de carrapatos soltos (Exemplo 15).
[0031] A Figura 3 é um gráfico que mostra a eficácia duradoura de uma composição pour-on que compreende o composto A contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus em gado com base no peso de carrapatos soltos (Exemplo 15).
DESCRIÇÃO DETALHADA [0032] A presente invenção proporciona composições tópicas novas e inventivas que compreendem pelo menos um composto de isoxazolina junto com um veículo ou diluente
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11/161 farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal.
[0033] Em algumas concretizações da invenção, as composições incluem, de preferência, formulações spot-on ou pour-on que são aplicadas a uma área localizada sobre um animal. Formulações tópicas em spray, aerossol ou espuma que incluem, tipicamente, o agente ativo em concentrações mais baixas, também são englobadas pela invenção. Estas formulações conferem proteção surpreendentemente eficaz a animais contra parasitas durante um longo período de tempo. As formulações também permitem morte extremamente rápida de parasitas que infestam animais.
[0034] Também são proporcionados métodos e usos para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais compreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma formulação da invenção ao animal.
[0035] A invenção inclui pelo menos as seguintes características:
[0001] formulações veterinárias tópicas que exibem uma atividade superior contra parasitas em animais compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal;
[0002] composições veterinárias tópicas que exibem eficácia duradoura superior compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de Fórmula (I) aqui descrito, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal;
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12/161 [0003] composições veterinárias tópicas que exibem eficácia duradoura superior compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina em combinação com um ou mais de outros agentes ativos, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal;
[0004] composições veterinárias tópicas compreendendo uma quantidade eficaz de um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal, em que o veículo não compreende glicofurol;
[0005] composições veterinárias tópicas compreendendo uma quantidade eficaz de um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que são adequadas para aplicação tópica a um animal, em que o veículo não é uma mistura binária de propileno glicol e glicerol formal;
[0006] métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em um animal compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende pelo menos um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;
[0007] métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em um animal compreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende pelo menos um agente ativo de
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13/161 isoxazolina com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que é adequada para aplicação tópica a um animal;
[0008] métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em um animal compreendendo administração de uma quantidade eficaz de uma composição tópica que compreende pelo menos um agente ativo de isoxazolina em combinação com um ou mais de outros agentes ativos, juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que é adequada para aplicação tópica a um animal;
[0009] uso de composições veterinárias que compreendem pelo menos um composto de isoxazolina, incluindo um composto de Fórmula (I), juntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para prevenção ou tratamento de parasitas animais.
[0036] Na presente descrição e nas reivindicações, termos tais como compreende, compreendendo, contendo e tendo e similares podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos e podem significar inclui, incluindo e similares; consistindo essencialmente de ou consiste essencialmente tem, da mesma forma, o significado atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que aquilo é citado, contanto que características básicas ou novas daquilo que é citado não sejam alteradas pela presença de mais do que aquilo que é citado, mas exclui concretizações do estado da técnica.
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Definições [0037] Os termos aqui usados terão seu significado usual na técnica, a menos que especificado de outra forma. As porções orgânicas mencionadas nas definições das variáveis de Fórmula (I) são - assim como o termo halogênio - termos coletivos para listagens individuais dos membros individuais de grupo. O prefixo Cn-Cm indica, em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
[0038] O termo animal é usado aqui para incluir todos os mamíferos, aves e peixes e também inclui todos os animais vertebrados. Animais incluem, porém sem limitações, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, porcos, lhamas, ovelhas e iaques. Ele também inclui um animal em todas as fases de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais. Em algumas concretizações, o animal será um animal não humano.
[0039] O termo ácido graxo se refere a ácidos carboxílicos que possuem de 4 a 26 átomos de carbono.
[0040] Os termos álcool graxo ou álcool alifático de cadeia longa se refere a álcoois alifáticos contendo de 6 a 20 átomos de carbono.
[0041] O termo baixo ponto de fusão se refere às substâncias que são sólidas em temperatura ambiente, mas fundem em líquidos abaixo de 50°C.
[0042] O termo alquila se refere a hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ramificados, primários, secundários ou terciários, incluindo aqueles que possuem 1 a 20 átomos. Em algumas concretizações, grupos alquila incluirão grupos C1C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 ou C1-C4 alquila. Exemplos de alquila
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Ci-Cio incluem, porém sem limitações, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1,1dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2metilpropila, heptila, octila, 2-etil-hexila, nonila e decila, e seus isômeros. C1-C4-alquila significa, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila.
[0043] Grupos alquila cíclicos ou cicloalquila, os quais são englobados por alquila, incluem aqueles com 3 a 1o átomos de carbono, que possuem um único ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, grupos cicloalquila incluem grupos C4-C7 ou C3-C4 alquila cíclicos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquila incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e similares.
[0044] Os grupos alquila descritos aqui podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em alquila, halo, haloalquila, hidroxila, carboxila, acila, acilóxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonila, sulfanila, sulfinila, sulfamoíla, éster,
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16/161 fosfonila, fosfinila, fosforila, fosfina, tioéster, tioéter, haleto ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfórico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegidos ou protegidos conforme necessário, conforme conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme ensinado em Greene e col., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, aqui incorporado por referência.
[0045] Termos que incluem o termo alquila, tais como alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilamino ou dialquilamino, serão entendidos como compreendendo um grupo alquila, conforme definido acima, ligado a outro grupo funcional, onde o grupo é ligado ao composto através do último grupo listado, conforme entendido por aqueles versados na técnica.
[0046] O termo alquenila se refere às cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenila podem incluir grupos C2-C20 alquenila. Em outras concretizações, alquenila inclui grupos C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4 alquenila. Em uma concretização de alquenila, o número de ligações duplas é de 1 a 3; em outra concretização de alquenila, o número de ligações duplas é uma ou duas. Outras faixas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono também são considerados, dependendo da localização da porção alquenila na molécula. Grupos C2-C10 alquenila podem incluir mais de uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, porém sem limitações, etenila, 1
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17/161 propenila, 2-propenila, 1-metil-etenila, 1-butenila, 2butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-1propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila; 1pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil-1-butenila, 1metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila,
1.1- dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-1-propenila, 1,2dimetil-2-propenila, 1-etil-1-propenila, 1-etil-2propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil-1-pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil-2pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4metil-2-pentenila, 1-metil-3-pentenila, 2-metil-3pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1,1-dimetil-2-butenila,
1.1- dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil-1-butenila, 1,2dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil-3-butenila,
2.2- dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, 1etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-1-butenila, 2etil-2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1-etil-2-metil-1propenila e 1-etil-2-metil-2-propenila.
[0047] Alquinila se refere a ambas as cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma ligação
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18/161 tripla carbono-carbono. Em uma concretização de alquinila, o número de ligações triplas é 1 a 3; em outra concretização de alquinila, o número de ligações triplas é uma ou duas. Em algumas concretizações, grupos alquinila incluem grupos C2C20 alquinila. Em outras concretizações, os grupos alquinila podem incluir grupos C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4 alquinila. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbono também são consideradas, dependendo da localização da porção alquenila na molécula. Por exemplo, o termo C2-C10 alquinila, conforme usado aqui, se refere a um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, tais como etinila, prop-1-in1-ila, prop-2-in-1-ila, n-but-1-in-1-ila, n-but-1-in-3-ila, n-but-1-in-4-ila, n-but-2-in-1-ila, n-pent-1-in-1-ila,npent-1-in-3-ila, n-pent-1-in-4-ila, n-pent-1-in-5-ila,npent-2-in-1-ila, n-pent-2-in-4-ila, n-pent-2-in-5-ila,3metilbut-1-in-3-ila, 3-metilbut-1-in-4-ila, n-hex-1-in-1ila, n-hex-1-in-3-ila, n-hex-1-in-4-ila, n-hex-1-in-5-ila, n-hex-1-in-6-ila, n-hex-2-in-1-ila, n-hex-2-in-4-ila, nhex-2-in-5-ila, n-hex-2-in-6-ila, n-hex-3-in-1-ila, n-hex3-in-2-ila, 3-metilpent-1-in-1-ila, 3-metilpent-1-in-3-ila, 3-metilpent-1-in-4-ila, 3-metilpent-1-in-5-ila, 4metilpent-1-in-1-ila, 4-metilpent-2-in-4-ila ou 4metilpent-2-in-5-ila e similares.
[0048] O termo haloalquila se refere a um grupo alquila, conforme definido aqui, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, C1-C4-haloalquila inclui, porém sem limitações, clorometila, bromometila,
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19/161 diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila,
2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila e similares.
[0049] O termo haloalquenila se refere a um grupo alquenila, conforme definido aqui, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0050] O termo haloalquinila se refere a um grupo alquinila, conforme definido aqui, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0051] Alcóxi se refere a alquil-O-, em que alquila é conforme definido acima. Similarmente, os termos alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi e halocicloalquenilóxi se referem aos grupos alquenil-O-, alquinil-O-, haloalquil-O-, haloalquenil-O-, haloalquinilO-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halocicloalquil-O- e halocicloalquenil-O-, respectivamente, em que alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, cicloalquila, cicloalquenila, halocicloalquila, e halocicloalquenila são conforme definido acima. Exemplos de C1-C6 alcóxi incluem, porém sem limitações, metóxi, etóxi, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butóxi, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3HCHCH2O-, (CH3)3CO-, n-pentóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi, 2,2
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20/161 dimetil-propóxi, 1-etilpropóxi, n-hexóxi, 1-metilpentóxi, 2metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi,
1.1- dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi,
2.2- dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 1etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2trimetilpropóxi, 1-etil-1-metilpropóxi, 1-etil-2metilpropóxi e similares.
[0052] O termo alquiltio se refere a alquil-S-, em que alquila é conforme definido acima. Similarmente, os termos haloalquiltio, cicloalquiltio e similares se referem a haloalquil-S- e cicloalquil-S-, onde haloalquila e cicloalquila são conforme definidos acima.
[0053] O termo alquil-sulfinila se refere a alquil-S(O)-, em que alquila é conforme definido acima. Similarmente, o termo haloalquil-sulfinila se refere a haloalquil-S(O)-, em que haloalquila é conforme definido acima.
[0054] O termo alquil-sulfonila se refere a alquil-S(O)2-, em que alquila é conforme definido acima. Similarmente, o termo haloalquil-sulfonila se refere a haloalquil-S(O)2-, em que haloalquila é conforme definido acima.
[0055] Os termos alquilamino e dialquilamino se referem a alquil-NH- e (alquil)2N-, onde alquila é conforme definido acima. Similarmente, o termo haloalquilamino se refere a haloalquil-NH-, onde haloalquila é conforme definido acima.
[0056] Os termos alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila e
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21/161 dialquilaminocarbonila se referem a alquil-C(O)-, alcóxiC(O)-, alquilamino-C(O)- e dialquilamino-C(O), onde alquila, alcóxi, alquilamino e dialquilamino são conforme definidos acima. Similarmente, os termos haloalquilcarbonila, haloalcóxicarbonila, haloalquilaminocarbonila e dihaloalquilaminocarbonila se referem aos grupos haloalquilC(O)-, haloalcóxi-C(O)-, haloalquilamino-C(O)- e dihaloalquilamino-C(O)-, onde haloalquila, haloalcóxi, haloalquilamino e di-haloalquilamino são conforme definidos acima.
[0057] Arila se refere a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que possui um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos arila incluem grupos C6-C10 arila. Os grupos arila incluem, porém sem limitações, fenila, bifenila, naftila, tetra-hidronaftila, fenilciclopropila e indanila. Grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais selecionados de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, halocicloalquila, halocicloalquenila, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, haloalcóxi, haloalquenilóxi, haloalquinilóxi, cicloalcóxi, cicloalquenilóxi, halocicloalcóxi, halocicloalquenilóxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquil-sulfinila, alquenil-sulfinila, alquinil-sulfinila, haloalquilsulfinila, haloalquenil-sulfinila, haloalquinil-sulfinila, alquil-sulfonila, alquenil-sulfonila, alquinil-sulfonila,
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22/161 haloalquil-sulfonila, haloalquenil-sulfonila, haloalquinilsulfonila, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino ou trialquil-silila.
[0058] Os termos aralquila ou arilalquila se referem a um grupo arila que está ligado ao composto de origem através de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH2)n, em que n é 1-12 e em que arila é conforme definido acima.
[0059] Heteroarila se refere a um grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, que possui um ou mais heteroátomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, estar oxidados. Tais grupos heteroarila podem ter um único anel (por exemplo, piridila ou furila) ou múltiplos anéis condensados, contanto que o ponto de ligação seja através de um átomo no anel de heteroarila. Heteroarilas preferidas incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, furanila, tiofenila, furila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, benzofuranila e benzotiofenila. Os anéis heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais, conforme descrito acima para arila.
[0060] Heterociclila, heterocíclico ou heterociclo se referem a grupos cíclicos completamente saturados ou insaturados, por exemplo, sistemas de anel
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23/161 monocíclico de 3 a 7 membros ou monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que possuem um ou mais heteroátomos oxigênio, enxofre ou nitrogênio no anel, de preferência 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem, opcionalmente, ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel e pode ser não substituído ou substituído por um ou mais radicais, conforme descrito para grupos arila acima.
[0061] Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplificativos incluem, porém sem limitações, pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra-hidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienila, triazolila, triazinila e similares.
[0062] Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem, porém sem limitações, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetra
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24/161 hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3b]piridinila), di-hidroisoindolila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinila), tetrahidroquinolinila e similares.
[0063] Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplificativos incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[0064] Halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de halo (por exemplo, conforme ilustrado no termo haloalquila) se refere a todos os graus de substituição, de uma única substituição a uma substituição per-halo (por exemplo, conforme ilustrado com metila, tal como clorometila (-CH2Cl), diclorometila (CHCl2), triclorometila (-CCl3)).
Estereoisômeros e formas polimórficas [0065] Será apreciado por aqueles versados na técnica que determinados compostos dentro das composições da presente invenção podem existir e ser isolados como formas oticamente ativas e racêmicas. Compostos que possuem um ou mais centros quirais, incluindo em um átomo de enxofre, podem estar presentes na forma de enantiômeros ou diastereômeros individuais ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, é bem sabido na técnica que compostos de sulfóxido podem ser oticamente ativos e podem
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25/161 existir como enantiômeros individuais ou misturas racêmicas. Além disso, compostos contidos nas composições da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, os quais resultam em um número teórico de isômeros oticamente ativos. Quando os compostos contidos nas composições da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isômeros óticos. A presente invenção abrange os enantiômeros ou diastereômeros específicos de cada um dos compostos, bem como misturas de diferentes enantiômeros e/ou diastereômeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades úteis descritas aqui. As formas oticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, por meio de resolução das formas racêmicas através de técnicas de cristalização seletiva, através de síntese de precursores oticamente ativos, através de síntese quiral, através de separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou através de resolução enzimática.
[0066] Os compostos no âmbito das composições da presente invenção também podem estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como diferentes formas cristalinas ou na forma de um sólido amorfo. A presente invenção abrange formas cristalinas diferentes, bem como formas amorfas dos compostos da invenção.
[0067] Além disso, os compostos no âmbito das composições da presente invenção podem existir como hidratos ou solvatos, nos quais uma determinada quantidade estequiométrica de água ou de um solvente está associada à molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes ativos. Em
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26/161 algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir até 15% (p/p), até 20% (p/p) ou até 30% (p/p) de uma forma sólida em particular.
Sais [0068] Também são considerados dentro do escopo da invenção sais de ácidos ou bases, onde aplicável, dos compostos da invenção fornecidos aqui.
[0069] O termo sal de ácido contempla sais dos compostos com todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais, tais como ácidos halogenídricos, tais como ácido bromídrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma concretização dos ácidos, estes são ácidos C1-C20 carboxílicos alifáticos, de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, que são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxila, ou ácidos C6-C12 carboxílicos aromáticos. Exemplos de tais ácidos são ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropiônico, ácido valérico, α-hidróxi ácidos, tais como ácido glicólico e ácido lático, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfônico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos alifáticos ou
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27/161 farmaceuticamente
Exemplos incluem sec-butírico, ácido ácido oleico, fenilestérico. glico-heptônico base contempla sais dos inorgânicas ou orgânicas incluindo hidróxidos, metais alcalinos ou metais aromáticos saturados ou insaturados aceitáveis tendo 4 a 24 átomos de carbono. ácido butírico, ácido isobutírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido linolênico e ácido Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido e ácido lactobiônico.
[0070] O termo sal de compostos com todas as bases farmaceuticamente aceitáveis, carbonatos ou bicarbonatos de alcalino terrosos. Os sais formados com tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e alcalino terrosos, incluindo, porém sem limitações, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem os sais de hidrocarbonetos e aminas heterocíclicas comuns, que incluem, por exemplo, sais de amônio (NH4+), sais de alquil e dialquilamônio e sais de aminas cíclicas, tais como os sais de morfolina e piperidina.
[0071] Em uma concretização, a invenção fornece composições veterinárias tópicas compreendendo quantidades eficazes de pelo menos uma isoxazolina de Fórmula (I) abaixo, em combinação com um veículo líquido farmacêutica ou veterinariamente aceitável:
^A5
O — N A6'' 7X4
Figure BR122019001738B1_D0003
W
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28/161 (I) em que
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente CR3 ou N, contanto que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N;
B1, B2 e B3 são independentemente CR2 ou N;
W é O ou S;
R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila ou cicloalquilalquila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
cada R2 é independentemente H, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquil-sulfinila, haloalquil-sulfinila, alquil-sulfonila, haloalquil-sulfonila, alquilamino, dialquilamino, alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R3 é independentemente H, halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquil-sulfinila, haloalquil-sulfinila, alquil-sulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, —CN ou —NO2;
R4 é H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcarbonila ou alcóxicarbonila;
R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila ou cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7;
ou
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29/161
R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, — CN, —NO2 e alcóxi;
cada R6 é independentemente halogênio, alquila, alcóxi, alquiltio, alquil-sulfinila, alquil-sulfonila, —CN ou —NO2;
cada R7 é independentemente halogênio; alquila, cicloalquila, alcóxi, alquiltio, alquil-sulfinila, alquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonila, alcóxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, haloalquilcarbonila, haloalcóxicarbonila, haloalquilaminocarbonila, dihaloalquilaminocarbonila, hidróxi, —NH2, —CN ou —NO2; ou Q2;
cada R8 é independentemente halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquil-sulfinila, haloalquil-sulfinila, alquil-sulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R9 é independentemente halogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquil-sulfinila, haloalquil-sulfinila, alquil-sulfonila, haloalquilsulfonila, alquilamino, dialquilamino, —CN, —NO2, fenila ou piridinila;
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30/161
R10 é H; ou alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila ou cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
R11 é H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila, cicloalquilalquila, alquilcarbonila ou alcóxicarbonila;
R12 é H; Q3; ou alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquilcicloalquila ou cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
R11 e R12 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, — CN, —NO2 e alcóxi;
Q1 é um anel fenila, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9 ou membros, opcionalmente, contendo um a três heteroátomos selecionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R8;
cada Q2 é independentemente um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9;
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31/161
Q3 é um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9; e n é 0, 1 ou 2.
[0072] Em uma concretização, a invenção fornece composições veterinárias tópicas compreendendo quantidades eficazes de pelo menos uma isoxazolina de fórmula (I) abaixo em combinação com um veículo líquido farmacêutica ou veterinariamente aceitável:
Figure BR122019001738B1_D0004
(I) em que:
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente CR3 ou N, contanto que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N;
B1, B2 e B3 são independentemente CR2 ou N;
W é O ou S;
R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
cada R2 é, independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6
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32/161 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino,
C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R3 é, independentemente, H, halogênio, C1-C6
alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6
halocicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6
alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6
haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6
haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN ou —NO2;
R4 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,
C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila, C4-C7
cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7
alcóxicarbonila;
R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou C1-C6 alquila, C2-C6
alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7
alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
R4 e R5 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
cada R6 é, independentemente, halogênio, C1-C6 alquila,
C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6
alquil-sulfonila, —CN ou —NO2;
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33/161 cada R7 é, independentemente, halogênio; C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6alcóxi, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonila, C2-C7 alcóxicarbonila, C2-C7 alquilaminocarbonila, C3-C9 dialquilaminocarbonila, C2-C7 haloalquilcarbonila, C2-C7 haloalcóxicarbonila, C2-C7 haloalquilaminocarbonila, C3-C9 di-haloalquilaminocarbonila, hidróxi, —NH2, —CN ou —NO2; ou Q2;
cada R8 é, independentemente, halogênio, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2Ce dialquilamino, C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R9 é, independentemente, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN, —NO2, fenila ou piridinila;
R10 é H; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
R11 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila, C4-C7 cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7 alcóxicarbonila;
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34/161
R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
R11 e R12 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
Q1 é um anel fenila, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros contendo, opcionalmente, um a três heteroátomos selecionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R8;
cada Q2 é, independentemente, um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9;
Q3 é um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9; e n é 0, 1 ou 2.
[0073] Em uma concretização da Fórmula (I), W é O. Em outra concretização, W é S.
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35/161 [0074] Em outra concretização da Fórmula (I), A1,A
A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3.
[0075] Em outra concretização da Fórmula (I), B1, B2 e B3 são, cada um, CR2.
[0076] Em ainda outra concretização da Fórmula(I),
W é O e A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3.
[0077] Em ainda outra concretização da Fórmula(I),
W é O; A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3; e B1, B2 e B3 são, cada um, CR2.
[0078] Em outra concretização da Fórmula (I), A1,A
A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CH.
[0079] Em outra concretização da Fórmula (I), B1, B2 e B3 são, cada um, CR2; e R2 é H, halogênio, C1-C6 alquilaou
C1-C6 haloalquila.
[0080] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais de R6;
R2 é, independentemente, H, halogênio, C1-C6 haloalquila, C1-C6haloalcóxi ou -CN; e cada R3 é, independentemente H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, -CN ou -NO2.
[0081] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição que compreende uma isoxazolina de Fórmula (I) em que:
W é O ou S; R4 é H ou C1-C6 alquila; R5 é -CH2C(O)NHCH2CF3; cada um de A1=A2=A3=A4=A5=A6 é CH;
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R1 é C1-C6 alquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
R6 é halogênio ou C1-C6 alquila; e
B1, B2 e B3 são independentemente CH, C-halogênio, C-C1C6 alquila, C-C1-C6 haloalquila ou C-C1-C6 alcóxi.
[0082] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
B1, B2 e B3 são independentemente CR2;
W é 0;
R4 é H, C1-C6 alquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7 alcóxicarbonila; e
R5 é H, NR11R12 ou Q1; ou C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C4 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais de R7.
[0083] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
R1 é C1-C3 alquila opcionalmente substituída por halogênio;
cada R2 é, independentemente, H, CF3, OCF3, halogênio ou -CN;
cada R3 é, independentemente, H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 alcóxi ou -CN; e cada R7 é, independentemente, halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquiltio, C1-C4 alquil-sulfinila, C1-C4 alquil-sulfonila, C2-C4 alquilcarbonila,C2-C4 alcóxicarbonila, C2-C5 alquilaminocarbonila,C2-C5 haloalquilcarbonila, C2-C5 haloalcóxicarbonila,C2-C5 haloalquilaminocarbonila, -NH2, -CN ou NO2; ou Q2.
[0084] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
R4 é H;
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R5 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais R7;
cada R7 é independentemente halogênio ou Q2; e cada Q2 é independentemente fenila, piridinila ou tiazolila.
[0085] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
R1 é CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3;
B2 é CR2; e cada R3 é, independentemente, H, C1-C4 alquila ou -CN. [0086] Em outra concretização, B2 é CH;
B1 e B3 são, cada um, CR2 onde cada R2 é independentemente halogênio ou C1-C3 haloalquila;
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3;
R3 é H; e
n é 2.
[0087] Em ainda outra concretização da Fórmula (I)
R1 é CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CR3;
B2 é CH;
cada um de B1 e B3 são CR2;
cada R3 é, independentemente, H ou C1-C4 alquila;
cada R2 é, independentemente, halogênio ou C1-C3 haloalquila;
R4 é H;
R5 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais R7; e
R7 é C2-C7 alquilcarbonila, C2-C7 alcóxicarbonila, C2-C7 alquilaminocarbonila, C3-C9 dialquilaminocarbonila, C2-C7
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38/161 haloalquilcarbonila, C2-C7 haloalcóxicarbonila, C2-C7 haloalquilaminocarbonila, C3-C9 di-haloalquilaminocarbonila.
[0088] Em ainda outra concretização da Fórmula (I),
R1 é CF3;
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CH;
B2 é CH;
cada um de B1 e B3 são CR2;
cada R2 é, independentemente, halogênio ou C1-C3 haloalquila;
R4 é H;
R5 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais R7; e
R7 é C2-C7 alquilaminocarbonila, C3-C9 dialquilaminocarbonila, C2-C7 haloalquilaminocarbonila ou C3C9 di-haloalquilaminocarbonila.
[0089] Em uma concretização preferida, é fornecida uma composição tópica que compreende um agente ativo de isoxazolina de Fórmula (I), em que:
R1 é CF3;
W é O;
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são, cada um, CH;
B2 éCH;
B1 é cloro;
B2 éCF3;
R4 éH;
R5 é CH2C(O)NHCH2CF3; e n é 2.
[0090] Em uma concretização preferida, o composto de isoxazolina é 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5
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39/161 di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2[ (2,2,2-trifluoroetil) amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Composto A).
[0091] Em outra concretização, as composições da invenção podem incluir um ou mais compostos de isoxazolina descritos nos documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216, US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais são aqui incorporados por referência na integra.
[0092] Em outras concretizações preferidas, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem um agente ativo de isoxazolina descrito nos documentos WO 2009/02451A2 e WO 2011/075591A1, ambos aqui incorporados por referência na integra, em combinação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0093] Em outra concretização preferida, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem o composto 11-1 descrito no documento WO 2009/02451A2, que possui a estrutura:
Figure BR122019001738B1_D0005
[0094] em combinação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável descrito aqui.
[0095] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem um ou mais
Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 51/188
40/161 dos compostos de isoxazolina de fórmulas 1.001 a 1.025 e 2.001 a 2.018 descritos no documento WO 2011/075591, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável descrito aqui:
Figure BR122019001738B1_D0006
[0096] Compostos 1.001 a 1.025
Conposto N° (Z)p B5 B4 B3 B2 B1 R15 R16 MS MH+ RT (min) Método de LCMS
1.001 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H N H CHzC (O) NHCHzCFs 582 2,21 1
1.002 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H N H CH2CF3 525 2,32 1
1.003 3,5- (CF3)z C-H C-H C-H C-H N ch3 CHzCOzCHs 597 2,06 1
1.004 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 CHzCOzH 583 2,07 1
1.005 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N ch3 CHzC (O) NHCHzCFs 664 2,14 1
1.006 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CHzC (O) NHCHzCFs 650 2,18 1
1.007 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H N H CH2CHzSCH3 585 2,31 1
1.008 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs 648 2,18 1
1.009 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3 584 2,24 1
1.010 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
1.011 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs 581 2,20 1
1.012 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
1.013 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3 516 2,26 1
1.014 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
1.015 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
1.016 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3
1.017 3,5-Clz C-H C-H C-Me C-H C-Me H CHzC (O) NHCHzCFs 609 2,12 1
1.018 3,5-Clz C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3 552 2,17 1
1.019 3,5-Clz C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CHzSCH3 544 2,18 1
1.020 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CHzC (O) NHCHzCFs
1.021 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3
1.022 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CHzSCH3
1.023 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CHzC (O) NHCHzCFs
1.024 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CF3
1.025 3-Cl,5-CF3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH2CHzSCH3
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41/161
Figure BR122019001738B1_D0007
[0097] Compostos 2.001 a 2.018
Conposto N° (Z)p B5 B4 B3 B2 B1 R1S R16 MS MH+ RT (min) Método de LCMS
2.001 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.002 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3
2.003 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.004 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs 650 1.85 1
2.005 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3
2.006 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.007 3-C1,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.008 3-C1,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3
2.009 3-C1,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.010 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.011 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
2.012 3,5-Clz C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.013 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.014 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
2.015 3,5-(CF3)2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.016 3-C1,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.017 3-C1,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CF3
2.018 3-C1,5-CF3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.001 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
2.002 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3
2.003 3,5-Clz C-H C-H N C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.004 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs 650 1.85 1
2.005 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CF3
2.006 3,5-(CF3)2 C-H C-H N C-H C-H H CH2CHzSCH3
2.007 3-C1,5-CF3 C-H C-H N C-H C-H H CHzC (O) NHCHzCFs
[0098] Em uma concretização, a invenção fornece uma composição tópica que compreende pelo menos uma isoxazolina
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42/161 de Fórmula (I) em combinação com pelo menos outro agente ativo e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0099] Ingredientes ativos veterinários/ farmacêuticos adicionais podem ser usados com as composições da invenção. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, porém sem limitações, acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e inseticidas. Agentes antiparasitários podem incluir agentes ectoparasiticidas e/ou endoparasiticidas.
[0100] Agentes farmacêuticos veterinários que podem ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell
Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9a Edição (janeiro de 2005)) e incluem, porém sem limitações, acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetohidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de salbutamol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocapróico, sulfato de hidrogeno aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de anlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, deoxicolato de anfotericina B, anfotericina B com base em lipídeos, ampicilina, amprólio, antiácidos (oral), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglicose,
Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 54/188
43/161 azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, sub-salicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenosida, buprenorfina, buspirona, busulfan, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, sais de cálcio, captopril, indanil carbenicilina sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, clorsulon, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetan dissódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão vegetal (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clorodiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidínio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, clonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, cipro-heptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de deoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxano,
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44/161 dextrana, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, di-hidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol/BAL, dimetil sulfóxido, dinoprost trometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico.EDTA cálcico, cloreto de edrofônio, enalapril/enalaprilat, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia com pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essencial/ômega), felbamato, fentanila, sulfato ferroso, filgrastima, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracila (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticoides, glucosamina/sulfato de condroitina, glutamina, glibenclamida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutâmero-200 (OXYGLOBIN®), heparina, hetamido, hialuronato de sódio, hidrazalina, hidroclorotiazida,
Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 56/188
45/161 bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropionato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humano), iodeto de (sódio/potássio), ipeca (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrana, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulim/pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina, lactulose, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerídeos de cadeia média, acetato de medróxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxican, melfalan, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, meto-hexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mexiletina, mibolerlona, midazolam, milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de nandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de
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46/161 octreotida, olsalazina sódica, omeprozol, ondansetrona, antidiarreicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitetraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, parozetina, pencilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V potássica, pentazocina, pentobarbital sódico, polissulfato de pentosana sódico, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenóxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, ferormônios, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicana polissulfatada, ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofílico de psyllium, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), solução salina/laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina/l-deprenila, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina/leite de cardo, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, sucímero, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanila,
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47/161 sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetroprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfassalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental sódico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódica, tiletamina/zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, acetonido de triancinolona, trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina com prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selênio, varfarina sódica, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco/sulfato de zinco, zonisamida e misturas dos mesmos.
[0101] Em uma concretização da invenção, compostos de arilpirazol, tais como fenilpirazóis conhecidos na técnica, podem ser combinados com compostos de isoxazolina nas composições tópicas da invenção. Exemplos de tais compostos de arilpirazol incluem, porém sem limitações, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos 6, 001,384; 6,010,710; 6, 083,519; 6, 096, 329; 6, 174,540; 6,685,954 e 6,998,131 (todas as quais são aqui incorporadas por referência, cada uma cedida para a Merial, Ltda., Duluth, GA).
[0102] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrocíclicas, que atuam como um
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48/161 acaricida, um agente anti-helmíntico e/ou inseticida, podem ser adicionadas às composições da invenção.
[0103] As lactonas macrocíclicas incluem, porém sem limitações, avermectinas, tais como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina e ML-1,694,554, e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos arilpirazol com lactonas macrocíclicas incluem, porém sem limitações, aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos 6, 426, 333; 6, 482,425; 6, 962,713 e 6, 998,131 (aqui incorporadas por referência - cada uma cedida para a Merial, Ltda., Duluth, GA).
[0104] Os compostos de lactona macrocíclica são conhecidos na técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de métodos de síntese conhecidos na técnica. Referência é feita à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, referência pode ser feita, por exemplo, ao trabalho Ivermectin and Abamectin, 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag ou Albers-Schonberg e col. (1981),
Avermectins Structure Determination, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, Veterinary Parasitology, vol. 49, No. 1, Julho de 1993 5-15, pode ser consultado.
Para milbemicinas, referência pode ser feita, dentre outros, a Davies H.G. e col., 1986, Avermectins and Milbemycins,
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Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. e col., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente dos Estados Unidos N° 4,134,973 e documento EP 0 677 054.
[0105] Lactonas macrocíclicas são tanto produtos naturais ou derivados semissintéticos dos mesmos. A estrutura das avermectinas e milbemicinas está intimamente relacionada, por exemplo, por compartilhar um anel complexo de lactona macrocíclica de 16 membros. As avermectinas produtos naturais são descritas na Patente dos Estados Unidos N° 4,310,519 e os compostos de 22,23-di-hidro avermectina são descritos na Patente dos Estados Unidos N° 4,199,569. Menção é feita também às Patentes dos Estados Unidos Nos 4,468,390, 5,824,653, documento EP 0 007 812 A1, Relatório de Patente do Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916 e Patente da Nova Zelândia N° 237 086, entre outros. Milbemicinas de ocorrência natural são descritas na Patente dos Estados Unidos N° 3,950,360, bem como nas várias referências citadas no The Merck Index 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co.,
Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidectina é descrita na seção International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN), WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, páginas 263-286, (2003). Derivados semissintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5,077,308, 4,859,657,
4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663,
4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677,
4,920,148 e documento EP 0 667 054.
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50/161 [0106] Em uma concretização preferida da invenção, a invenção compreende uma composição tópica compreendendo um composto de isoxazolina em combinação com uma classe de inseticidas ou acaricidas conhecidos como reguladores de crescimento de insetos (IGRs). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Todos estes compostos atuam por interferência com o desenvolvimento ou crescimento de pestes de insetos. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos 3,748,356,
3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ou no documento U.K. 2 140 010, bem como nas Patentes dos
Estados Unidos Nos 6,096,329 e 6,685,954 (todos aqui incorporados por referência).
[0107] Em uma concretização, o IGR é um composto que simula o hormônio juvenil. Exemplos de simuladores de hormônio juvenil incluem azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetra-hidroazadiractina e 4-cloro-2(2-cloro2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridazin-3(2H)ona.
[0108] Em uma concretização particularmente preferida, as composições da invenção compreendem um composto de isoxazolina de Fórmula (I) em combinação com metopreno e piriproxifeno, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Verificou-se, de forma surpreendente, que composições que compreendem um composto de isoxazolina de Fórmula (I) em combinação com metopreno ou piriproxifeno
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51/161 exibem eficácia duradoura superior que não é previsível com base na atividade de cada ativo individualmente.
[0109] Em outra concretização, o composto de IGR é um inibidor de síntese de quitina. Inibidores de síntese de quitina incluem clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, novaluron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4(trifluorometil)fenilureia, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)-fenilureia e 1-(2,6difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureia.
[0110] Em ainda outra concretização da invenção, inseticidas e acaricidas que atuam em insetos adultos também podem ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II e misturas das mesmas), piretroides, e carbamatos incluindo, porém sem limitações, benomila, carbanolato, carbarila, carbofurano, metiocarb, metolcarb, promacila, propoxur, aldicarb, butocarboxima, oxamila, tiocarboxima e tiofanox.
[0111] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinematoides, incluindo, porém sem limitações, agentes ativos nas classes de compostos benzimidazois, imidazotiazois, tetrahidropirimidinas e organofosfatos. Em algumas concretizações, benzimidazois incluindo, porém sem limitações, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato
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52/161 e seu análogo o,o-dimetil, podem ser incluídos nas composições.
[0112] Em outras concretizações, as composições podem incluir compostos de imidazotiazol incluindo, porém sem limitações, tetramisol, levamisol e butamisol. Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetra-hidropirimidina incluindo, porém sem limitações, pirantel, oxantel e morantel. Agentes ativos de organofosfato adequados incluem, porém sem limitações, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP e tetraclorvinfos.
[0113] Em outras concretizações, as composições podem incluir compostos antinematoides de fenotiazina e piperazina, como o composto neutro ou em várias formas salinas, dietilcarbamazina, fenóis, tal como disofenol, arsênicos, tal como arsenamida, etanolaminas, tais como befênio, closilato de tênio e metiridina; corantes de cianina, incluindo cloreto de pirvínio, pamoato de pirvínio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos, incluindo bitoscanato, suramina sódica, ftalofina e vários produtos naturais incluindo, porém sem limitações, higromicina B, asantonina e ácido caínico.
[0114] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes antitrematoides. Agentes antitrematoides adequados incluem, porém sem limitações, as miracilas, tais como miracila D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado de 3-metila, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinila,
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53/161 vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meniclofolan; vários compostos de salicilanilida, incluindo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, dianfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.
[0115] Compostos anticestoides podem também ser vantajosamente usados nas composições da presente invenção incluindo, porém sem limitações, arecolina em várias formas salinas, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.
[0116] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, porém sem limitações, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etila, carbofenotiona, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinona, diclorentiona, dientoato, dioxationa, etiona, famfur, fenitrotiona, fentiona, fospirato, iodofenfos, malationa, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetamfos, ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzila, dissulfeto de carbono, crotamitona, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, acetato tiocianato de isobornila, metopreno, monossulfiram, pirenonil butóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, ftalato de dimetila e os compostos 1,5a,6,9,9a,9b-hexa-hidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeído
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54/161 (MGK-11), 2- (2-etil-hexil)-3a,4,7,7a-tetra-hidro-4,7metano-1H-isoindola-1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5piridinadicarboxilato (MGK-326) e 2-(octiltio)etanol (MGK874).
[0117] Em uma concretização particularmente preferida, as composições tópicas da invenção incluirão permetrina em combinação com o agente ativo de isoxazolina.
[0118] Um agente antiparasitário que pode ser combinado com o composto da invenção para formar uma composição pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativa incluindo, porém sem limitações, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular por estimulação de receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina, resultando em paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsídeo (ver Willson e col., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
[0119] Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender um agente ativo da classe dos pesticidas neonicotinoides. Os neonicotinoides se ligam a e inibem receptores nicotínicos de acetilcolina específicos de insetos. Em uma concretização, o agente inseticida neonicotinoide que pode ser combinado com um composto de isoxazolina para formar uma composição tópica da presente invenção é imidacloprid. Imidacloprid é um agente ativo neonicotinoide bem conhecido e é o ingrediente ativo fundamental nos produtos parasiticidas tópicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix®, e K9 Advantix® II, vendidos pela Bayer Animal Health. Agentes desta classe são descritos, por
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55/161 exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 4,742,060 ou no documento EP 0 892 060.
[0120] Em outra concretização, as composições tópicas da invenção podem compreender nitenpiram, outro agente ativo da classe de pesticidas neonicotinoides. Nitenpiram tem a estrutura química a seguir e é o ingrediente ativo no produto oral CAPSTAR™ comprimidos, vendido pela Novartis Animal Health.
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HN^ [0121] Nitenpiram é ativo contra pulgas adultas quando fornecido diariamente como um comprimido oral. Nitenpiram funciona interferindo com a transmissão nervosa normal e leva à morte do inseto. Nitenpiram tem um início de ação muito rápido contra pulgas. Por exemplo, CAPSTAR™ comprimidos começa a agir contra pulgas em tão cedo quanto 30 minutos após administração e é indicado para uso tão frequentemente quanto uma vez por dia. No entanto, o nitenpiram é conhecido por ser eficaz apenas quando administrado por via oral como parasiticida sistêmico, conforme com CAPSTAR™ comprimidos. Assim, é surpreendente e inesperado que as composições tópicas da invenção compreendendo uma combinação de nitenpiram com um agente ativo de isoxazolina exibam o início de ação muito rápido do nitenpiram, uma vez que este agente ativo não é conhecido por ser ativo quando administrado por via tópica. As composições tópicas da invenção compreendendo uma combinação de um agente ativo de isoxazolina de longa duração com um
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56/161 agente ativo de ação muito rápida, tal como o agente ativo neonicotinoide nitenpiram, fornecem velocidade ótima de início e atividade duradoura contra ectoparasitas.
[0122] Nitenpiram tem um coeficiente de partição log em octanol-água muito baixo, de -0,64, e uma solubilidade relativamente alta em água de 840 g/l a 20°C e pH 7 (ver Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian, vol. 23, no. 3(a), Março de 2001), indicando que ele não é um candidato provável para distribuição tópica. Com base no log p muito baixo de nitenpiram e a solubilidade muito elevada em água, aqueles versados na técnica teriam um nível muito elevado de ceticismo de que este agente ativo pudesse ser efetivamente distribuído em uma composição tópica. A eficácia das composições tópicas da invenção que compreendem nitenpiram é um tanto mais inesperada tendo em vista as propriedades físico-químicas do composto.
[0123] Em outra concretização preferida da invenção, são fornecidas composições tópicas que compreendem pelo menos um composto de isoxazolina em combinação com um IGR e um agente ativo neonicotinoide. Em ainda outra concretização preferida, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem um composto de isoxazolina de Fórmula (I) junto com um IGR que simula o hormônio juvenil e nitenpiram. Em ainda outra concretização preferida, a invenção proporciona composições tópicas spot-on ou pour-on compreendendo 4[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Composto
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A) em combinação com (S)-metopreno ou piriproxifeno e nitenpiram.
[0124] Em outra concretização, as composições tópicas da invenção fornecem composições tópicas spot-on ou pour-on que compreendem 4-[5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenocarboxamida (Composto A) em combinação com nitenpiram, (S)-metopreno ou piriproxifeno e um composto de avermectina ou milbemicina. Em ainda outra concretização da invenção, são fornecidas composições tópicas que compreendem 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Composto A) em combinação com nitenpiram e/ou (S)-metopreno ou piriproxifeno e/ou um composto de avermectina ou milbemicina e/ou praziquantel. Nesta concretização, a presença de um composto de avermectina ou milbemicina e/ou praziquantel confere potente atividade contra endoparasitas, além de atividade contra ectoparasitas.
[0125] Em determinadas concretizações, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.
[0126] Em outra concretização, as composições da invenção podem incluir, vantajosamente, uma combinação de compostos de isoxazolina conhecidos na técnica. Estes agentes ativos são descritos nos documentos WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO
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2009/024541, WO 2005/085216, US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais são aqui incorporados por referência na íntegra.
[0127] Em outra concretização da invenção, ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe conhecida de agentes acaricidas, anti-helmínticos, antiparasíticos e inseticidas) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em seres humanos e animais e são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na íntegra. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos nas patentes citadas acima.
[0128] Em outra concretização, compostos antihelmínticos da classe de compostos de amino acetonitrila (AAD), tais como monepantel (ZOLVIX) e similares, podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, no documento WO 2004/024704 e Patente dos Estados Unidos N° 7,084,280 (incorporada por referência); Sager e col., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky e col., Nature vol. 452, 13 de Março de 2008, 176-181. As composições da invenção também podem incluir compostos de ariloazol-2-il cianoetilamino, tais como aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos N° 8,088,801 para Soll e col., que é aqui incorporada na íntegra, e derivados de tioamida destes compostos, conforme
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59/161 descrito na Patente dos Estados Unidos N° 7,964,621, que é aqui incorporada por referência.
[0129] As composições da invenção também podem ser combinadas com compostos de para-herquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind e col., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind e col., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407408). A família de compostos para-herquamida é uma classe conhecida de compostos que incluem um núcleo de espirodioxepino indol com atividade contra determinados parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990,
43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, sabese também que a família de compostos estruturalmente relacionados à marcfortina, tais como marcfortinas A-C, pode ser combinada com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977).
Outras referências aos derivados de para-herquamida podem ser encontradas, por exemplo, nos documentos WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente dos Estados Unidos N° 5,703,078 e Patente dos Estados Unidos N° 5,750,695, todos os quais são aqui incorporados por referência na íntegra.
[0130] Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição em uma quantidade de entre cerca de 0,1 qg e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 qg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.
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60/161 [0131] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído na composição para distribuir uma dose de cerca de 5 gg/kg a cerca de 50 mg/kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para distribuir uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 gg/kg a cerca de 200 gg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.
[0132] Surpreendentemente, descobriu-se que as composições tópicas da invenção, que incluem pelo menos um agente ativo de isoxazolina e um veículo farmaceuticamente aceitável, que seja adequado para aplicação tópica a um animal, são estáveis e eficazes contra um amplo espectro de ectoparasitas por um período de tempo prolongado.
[0133] Em uma concretização preferida das composições da invenção, a composição tópica estará na forma de uma solução ou suspensão líquida que compreende um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, que é adequado para a aplicação à pele de um animal. Formulações tópicas, dérmicas e subdérmicas podem incluir emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, xampus, formulações pour-on, formulações prontas para uso, soluções e suspensões spoton .
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61/161 [0134] Em uma concretização preferida da invenção, são proporcionadas composições tópicas adequadas para administração tópica a uma área localizada de um animal, incluindo composições na forma de composições pour-on ou spot-on. Em outra concretização, as composições tópicas estarão na forma de uma formulação em spray, um aerossol ou uma formulação de espuma adequada para administração a um animal. Em algumas concretizações, as formulações de soluções ou suspensões líquidas compreendendo agentes ativos de isoxazolina estarão em uma forma que pode ser pulverizada através de uma bomba de dose calibrada ou um aerossol de dose calibrada.
[0135] Agentes ativos de isoxazolina, tais como aqueles de Fórmula (I), são sistemicamente ativos, de modo que o ectoparasita é afetado quando se alimenta do sangue do hospedeiro. Consequentemente, é necessária uma concentração mínima dos compostos na circulação sistêmica do animal. No entanto, em algumas situações, o agente ativo de isoxazolina também pode ser ativo por contato do parasita sobre a superfície do animal. Assim, em algumas concretizações, a aplicação tópica das composições da invenção pode permitir que os agentes ativos sejam administrados e distribuídos por todo o pelo do animal por via tópica e/ou também pode permitir a distribuição do agente ativo através das glândulas sebáceas dos animais. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, as glândulas sebáceas podem atuar como um reservatório, por meio do qual pode haver um efeito duradouro, por exemplo, de pelo menos um mês ou mais. Por exemplo, Cochet e colaboradores reportaram a distribuição de
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62/161 fipronil, um composto de 1-arilpirazol, ao extrato córneo, à epiderme viável e às glândulas sebáceas e camadas epiteliais de cães beagle após a administração spot-on (ver Cochet e col., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997,
22(3), 211-216). Usando fármaco radiomarcado com 14C, a publicação demonstrou que o fipronil se desloca do ponto de aplicação e se distribui por toda a pele, onde ele foi persistentemente detectado até 56 dias após tratamento.
[0136] A aplicação tópica das composições da invenção permite a distribuição eficaz do agente ativo por via transdérmica através da pele para a circulação sistêmica em uma concentração suficiente para conferir uma excelente eficácia contra ectoparasitas. Em outra concretização preferida, as composições da invenção alcançam uma distribuição do agente ativo, tanto topicamente sobre o pelo do animal, e também por via transdérmica na corrente sanguínea. Nesta concretização, as composições tópicas conferem um alto nível de eficácia em concentrações plasmáticas inesperadamente baixas do agente ativo de isoxazolina.
[0137] A camada externa da epiderme, o extrato córneo, constitui a principal barreira à saída de água e à entrada de xenobióticos no sistema circulatório. Ela é uma membrana única composta por células planas finas mortas, corneócitos, que estão cheias de queratina densa, entre as quais está uma camada rica em lipídeos constituída por numerosas bicamadas lipídicas. O consenso geral é que a maioria dos xenobióticos passa através da camada rica em lipídeos entre as células planas. A distribuição de um ativo
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63/161 através da pele representa um desafio significativo, dado o papel da pele como uma barreira para manter as substâncias estranhas fora. Para que um ingrediente ativo passe através do extrato córneo, ele deve passar sequencialmente através das bicamadas e, portanto, atravessar muitas interfaces hidrofílicas-lipofílicas. Em virtude da barreira eficaz da pele, a distribuição transdérmica normalmente só é adequada para compostos potentes que requerem apenas uma pequena dosagem.
[0138] Apenas materiais que têm boas propriedades de solubilidade tanto em óleos quanto em água serão capazes de passar eficazmente através da pele com relativa facilidade. Um dos principais problemas no tratamento da pele ou uso da pele para distribuir uma substância à circulação sistêmica surge a partir da exigência de que a substância ativa deve possuir as propriedades físico-químicas corretas para permitir que ele alcance o local de ação ou a circulação. Se ela é extremamente hidrofílica, ela permanecerá na superfície da pele. Se ela é extremamente lipofílica, ela passará para a camada rica em lipídeos entre as células e terá dificuldade em penetrar mais profundamente. Apenas compostos que são pequenos, que possuem solubilidade balanceada em óleos e água e um log (coeficiente de partição octanol-água) de ~ 2 (log P), passarão através do extrato córneo e para a circulação sistêmica em qualquer grau significativo (ver Kenneth B. Sloan (ed.) (1992) Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, página 6, Marcel Dekker, New York). Exemplos incluem nicotina e nitroglicerina (GTN). No entanto, mesmo estas não são absorvidas em grande
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64/161 extensão. Assim, muitos compostos não são adequados para administração transdérmica em virtude de suas propriedades físico-químicas intrínsecas.
[0139] Deverá ser entendido que a capacidade de um agente ativo em ser distribuído, quer tópica ou transdermicamente, é dependente tanto das características físico-químicas do composto quanto dos excipientes não ativos da formulação, os quais podem induzir a penetração do agente ativo na pele. Embora não exista um método geral para distribuir qualquer agente ativo, quer topicamente sobre o pelo de um animal ou transdermicamente a um animal, são conhecidas algumas técnicas para melhorar a penetração de agentes ativos na pele de animais. Substâncias denominadas promotores de permeabilidade são tipicamente usadas em composições destinadas a distribuir fármacos por via transdérmica para aumentar a quantidade do ingrediente ativo que é distribuído à circulação sistêmica. Promotores de permeabilidade constituem várias classes de compostos, incluindo determinados solventes, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), pirrolidonas, etanol, propileno glicol, acetato de etila, dimetilacetamida e outros, que são capazes de alterar a função de barreira do extrato córneo. Demonstrou-se também que outras substâncias aumentam o fluxo de determinados agentes ativos através da pele. Estas incluem compostos lipofílicos, tais como laurocaprama (Azone); ácidos ou álcoois graxos, tais como ácido oleico, álcool oleico, ácido linoleico e similares; determinados ésteres de ácidos graxos, tais como miristato de isopropila, noanoato de metila, caprato de metila e outros. Sabe-se também que
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65/161 misturas de determinados promotores de permeabilidade com propilenoglicol melhoram a distribuição de determinados ingredientes ativos. Por exemplo, vide Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, editado por Kenneth A. Walters e Jonathan Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. New York, 1993; ISBN 0-8247-9017-0.
[0140] Em algumas concretizações da invenção, as composições são formuladas para controlar a taxa de permeabilidade do composto de isoxazolina, a fim de manter níveis plasmáticos eficazes do ativo durante um período de tempo prolongado e prolongar significativamente a duração de eficácia. Assim, em uma concretização, as composições tópicas da invenção são formuladas com um sistema veículo que induz a contenção do(s) agente(s) ativo(s) de isoxazolina no interior da pele para obter um efeito de reservatório e controlar a taxa de permeabilidade do composto na circulação sistêmica durante um longo período de tempo. Deste modo, a invenção proporciona composições tópicas que exibem eficácia duradoura surpreendente contra ectoparasitas. Deverá ser notado que esta abordagem é aplicável apenas a agentes ativos potentes que podem alcançar a eficácia parasiticida desejada com concentrações plasmáticas baixas, uma vez que compostos menos potentes não seriam capazes de estabelecer uma concentração eficaz.
[0141] Descobriu-se que as composições tópicas da presente invenção compreendendo um agente ativo de isoxazolina em um veículo que compreende um solvente lipofílico ou sistema de solvente lipofílico resultam em excelente eficácia contra ectoparasitas por um período de
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66/161 tempo prolongado. Embora não desejando estar limitado pela teoria, acredita-se que excipientes não ativos em determinadas formulações tópicas da invenção promovem a retenção do agente ativo de isoxazolina na pele durante longos períodos de tempo, permitindo que o agente ativo se difunda constantemente no sistema circulatório em uma taxa que fornece a concentração desejada do ingrediente ativo na corrente sanguínea para ser eficaz contra ectoparasitas por um período de tempo mais longo. Isto é contrário às abordagens usadas com formulações tópicas típicas, que são concebidas para aumentar a passagem de agentes ativos através da pele de um animal para a circulação sistêmica rapidamente, para obter o efeito biológico desejado. Assim, em uma concretização, a presente invenção usa excipientes não ativos que desencorajam a permeabilidade rápida de agentes ativos de isoxazolina na circulação sistêmica.
[0142] Em uma concretização, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem um agente ativo de isoxazolina em um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo não inclui um composto que aumenta a permeabilidade do agente ativo de isoxazolina. Em outra concretização, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem um agente ativo de isoxazolina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo compreende um solvente ou sistema de solvente que promove a retenção do agente ativo de isoxazolina na pele do animal durante um longo período de tempo.
[0143] Em uma concretização da invenção compreendendo um veículo que prolonga a duração de eficácia
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67/161 das composições tópicas, o veículo pode compreender um solvente selecionado de ésteres de ácido carboxílico, diésteres de ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácidos graxos ou diésteres de diácidos graxos ou uma combinação dos mesmos, incluindo, porém sem limitações, palmitato de isopropila, lactato de isoestearila, adipato de di-isopropila, adipato de dibutila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, palmitato de octila, estearato de polietilenoglicol (PEG) e octanoato de cetearila; óleos incluindo, porém sem limitações, óleo mineral, diglicerídeos, triglicerídeos, óleo de jojoba, lecitina e óleo de rícino, ou uma combinação dos mesmos; álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como álcool isoestearílico e similares, álcoois graxos e seus ésteres incluindo, por exemplo, álcool cetílico, álcool cetearílico e similares, ou uma combinação dos mesmos; polietileno glicóis de diferentes faixas de peso molecular incluindo, porém sem limitações, PEG 300, PEG 400, PEG 600 e PEG 1000, ou uma combinação dos mesmos; e éteres de glicol, incluindo, porém sem limitações, monoetil éter de dietilenoglicol (Transcutol®), butil diglicol, monometil éter de propileno glicol, monoetil éter de propileno glicol, n-butil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol e monometil éter de dipropileno glicol, ou uma combinação dos mesmos, ou uma combinação de dois ou mais desses solventes.
[0144] Excipientes que também podem promover a retenção do agente ativo na pele durante longos períodos de tempo e podem ser incluídos nas composições da invenção incluem, porém sem limitações, mistura de ésteres de sacarose
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68/161 e ácidos carboxílicos, incluindo acetato isobutirato de sacarose (SAIB) e similares; ceras de baixo ponto de fusão, óleos vegetais hidrogenados, glicerídeos de ácido caprílico/cáprico, ésteres de glicerol incluindo, por exemplo, triacetina, mono-oleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, estearato de glicerol, diestearato de glicerila e similares; triglicerídeos incluindo, por exemplo, triglicerídeo caprílico, cáprico/mirístico/ esteárico; polímeros termorreversíveis, tais como Pluronic e poloxâmeros incluindo, por exemplo, Lutrol F127 em si ou em mistura com outros poloxâmeros, ou uma combinação dos mesmos.
[0145] Em outra concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável para as composições tópicas compreende uma mistura de um diéster de um ácido dicarboxílico individualmente ou em combinação com um ou mais dos solventes adicionais listados acima, e/ou uma substância lipofílica oleosa, incluindo um agente ativo líquido ou lipofílico de baixo ponto de fusão, tal como (S)metopreno, piriproxifeno e/ou permetrina; e/ou uma mistura de éster de sacarose e ácidos carboxílicos, incluindo uma mistura de éster de sacarose e ácidos acético e isobutírico, tal como acetato isobutirato de sacarose (SAIB) e/ou ceras de baixo ponto de fusão e/ou gorduras sólidas.
[0146] Embora não desejando estar limitado pela teoria, a inclusão de determinados solventes lipofílicos nas composições tópicas da invenção promove o tempo de permanência do agente ativo de isoxazolina dentro da pele, permitindo que uma concentração efetiva de agente ativo passe
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69/161 lentamente para o sistema circulatório para alcançar a eficácia desejada durante períodos de tempo mais longos.
[0147] Em uma concretização preferida, o diéster de um ácido dicarboxílico é sebacato de dietila ou adipato de di-isopropila. Em outra concretização, a mistura de solventes compreendendo um éster de ácido dicarboxílico compreende um glicol ou poliglicol, ou um éter ou éster de glicol ou poliglicol incluindo, porém sem limitações, etileno glicol (EG), propileno glicol (PG), polioxietileno glicóis líquidos (PEGs) de vários graus, incluindo PEG 400, monocaprilato de EG ou PG, caprilato de EG ou PG, monolaurato de EG ou PG, dicaprilato/dicaprato de EG ou PG, monoetil éter de dietilenoglicol (DGME, Transcutol®), butil diglicol, n-butil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, monometil éter de propileno glicol, monoetil éter propileno glicol e similares, ou uma combinação dos mesmos; um éter incluindo, porém sem limitações, dimetil isossorbida; um éster ou diéster incluindo, porém sem limitações, triacetina, lactato de laurila; e outros solventes, incluindo glicerol-formal ou misturas dos mesmos.
[0148] Em concretizações preferidas, o veículo para as composições tópicas compreende um dialquil éster de um ácido dicarboxílico, tal como sebacato de dietila, sebacato de di-isopropila, adipato de di-isopropila, adipato de dibutila, ou uma combinação dos mesmos, individualmente ou em combinação com solventes selecionados de:
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a) um éster de propileno glicol (PG) incluindo monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG ou uma combinação dos mesmos;
b) um solvente de éter, incluindo dimetil isossorbida, monoetil éter de dietileno glicol (também conhecido como DGME ou Transcutol®) ou uma combinação dos mesmos;
c) um éster de ácido carboxílico incluindo, porém sem limitações, triacetina, lactato de laurila, palmitato de isopropila, sebacato de di-isopropila ou uma combinação dos mesmos; e
d) outros solventes orgânicos oleosos ou lipofílicos, incluindo glicerol formal e similares.
[0149] Em algumas concretizações, a quantidade dos solventes adicionais combinados com o éster de ácido carboxílico ou diéster de um ácido dicarboxílico estão presentes em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% (v/v), pelo menos cerca de 5% (v/v), pelo menos cerca de 9,0% (v/v), pelo menos cerca de 13% (v/v), pelo menos cerca de 17% (v/v) ou pelo menos cerca de 20% (v/v). De preferência, os solventes adicionais estarão presentes em uma quantidade de pelo menos cerca de 9% (v/v).
[0150] Em outras concretizações, os solventes adicionais estarão presentes em uma quantidade de cerca de 5-70% (v/v), cerca de 10-60% (v/v), cerca de 10-50% (v/v), cerca de 15-60% (v/v) ou cerca de 15-50% (v/v). Em concretizações preferidas, os solventes adicionais estarão presentes em uma quantidade de cerca de 20-70% (v/v), cerca
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71/161 de 20-60% (v/v), cerca de 20-50% (v/v) ou cerca de 25-50% (v/v).
[0151] O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir veículos ou diluentes adequados comumente usados na técnica de formulação, incluindo solventes ou misturas de solventes aquosos ou orgânicos. Estes solventes orgânicos podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 21a Edição (2005). Outros solventes e/ou aditivos que podem ser usados nas composições tópicas incluem, porém sem limitações, éteres de PEG e ésteres de PEG incluindo, porém sem limitações, ésteres de PEG de ácidos carboxílicos e ácidos dicarboxílicos e ésteres de PEG de ácidos graxos; ésteres de glicerol, incluindo triacetina, triglicerídeos cápricos/caprílicos (Miglyol® 812) e similares; éteres de glicerol, incluindo glicerol-formal; dicaprilato/dicaprato de propileno glicol (Miglyol 840®), lactato de laurila, triacetina, adipato de di-isopropila (DIPA, também conhecido como CERAPHYL 230), adipato de diisobutila, dimetil isossorbida (DMI), citrato de acetiltributila; ácido oleico; ésteres de ácido carboxílico, incluindo ésteres de diácidos; cetonas, incluindo acetona, metilisobutilcetona (MIK), metil etil cetona e similares; acetonitrila; álcoois C1-C12, incluindo álcool benzílico, metanol, álcool etílico, isopropanol e butanol; éteres aromáticos, tal como anisol; amidas, incluindo dimetilacetamida, monometilacetamida e dimetilformamida; dimetil sulfóxido (DMSO), etileno glicol, propileno glicol, um carbonato de glicol incluindo, porém sem limitações, carbonato de propileno e carbonato de butileno; 2
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72/161 pirrolidona, N-metil-pirrolidona, ésteres C1-C12 alquil de ácidos carboxílicos, incluindo acetato de octila ou butila e acetato de benzila; ésteres C1-C12 alquil de ácidos dicarboxílicos, aril ésteres, incluindo benzoato de benzila, benzoato de etila e similares; e ftalato de dietila, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[0152] No entanto, em uma concretização, a invenção proporciona composições tópicas que compreendem pelo menos um agente ativo de isoxazolina opcionalmente em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, em um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o veículo não compreende glicofurol. Em outra concretização, o veículo farmaceuticamente aceitável das composições tópicas não compreende uma mistura binária de propileno glicol e glicerol formal.
[0153] Como veículo ou diluente, menção também pode ser feita a óleos vegetais tais como, porém sem limitações, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de semente de uva, óleo de girassol, etc.; óleos minerais, tais como, porém sem limitações, vaselina, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos, incluindo limoneno ou, alternativamente, por exemplo, triglicerídeos de cadeia média (tais como C8 a C12) ou misturas dos mesmos.
[0154] Em uma concretização, solventes e/ou aditivos que controlam a taxa de permeabilidade do ingrediente ativo podem ser adicionados a uma composição compreendendo um dos veículos de formulação descritos aqui, incluindo veículos compreendendo um dialquil éster de um ácido dicarboxílico,
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73/161 tal como sebacato de dietila ou similares. Em outra concretização, solventes e/ou aditivos que controlam a taxa de permeabilidade do ingrediente ativo podem ser adicionados a veículos que compreendem outros solventes descritos aqui ou podem ser usados individualmente em uma composição.
[0155] Será apreciado por aqueles versados na técnica que a pele de diferentes animais será de natureza diferente e pode ser mais ou menos permeável ao agente ativo de isoxazolina. Por exemplo, a retenção do agente ativo de isoxazolina sobre a pele de um gato pode ser mais difícil do que em cães. Consequentemente, em algumas situações com determinados animais, as composições tópicas da invenção utilizarão solventes que aumentam a permeabilidade do agente ativo de isoxazolina através da pele do animal, em vez de solventes e excipientes que retêm o agente ativo sobre a pele do animal durante períodos de tempo mais longos. Assim, em outra concretização da invenção, são fornecidas composições tópicas que incluem solventes que melhoram a permeabilidade de agentes ativos de isoxazolina através da pele do animal. Estes solventes fornecem uma maior proporção do agente ativo através da pele e, assim, melhoram a eficácia e duração de tempo. Nesta concretização, o solvente de intensificação de permeabilidade permite uma maior proporção do agente ativo de isoxazolina através da pele para a circulação sistêmica. Será apreciado por aqueles versados na técnica que este efeito permite um maior nível de eficácia em menores doses do ativo. Solventes selecionados que melhoram a permeabilidade do agente ativo de isoxazolina incluem, porém sem limitações, dimetil isossorbida e éteres
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74/161 de glicol incluindo, porém sem limitações, monoetil éter de dietileno glicol (DGME, Transcutol®), butil diglicol, nbutil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, monometil éter de propileno glicol, monometil éter de propileno glicol e similares. Outros solventes que aumentam a permeabilidade do agente ativo de isoxazolina descritos abaixo também podem ser usados nas composições.
[0156] Em uma concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável da formulação pode compreender álcoois alifáticos C8-C20 de cadeia longa ou ésteres dos mesmos. Em outra concretização, o veículo compreende álcoois C1-C12 ou ésteres dos mesmos, álcoois C1-C4 ou ésteres dos mesmos ou álcoois C3-C8 ou ésteres dos mesmos. Em algumas concretizações, os ésteres formados com o álcool incluem ésteres de ácidos ou diácidos C1-C12 carboxílicos ou ésteres de ácidos ou diácidos C6-C16 carboxílicos. Ésteres incluem, porém sem limitações, acetatos, tal como acetato de etila e similares; e ésteres de álcoois C1-C12 e um ácido dicarboxílico ou ácidos carboxílicos hidróxi-substituídos.
[0157] Em outra concretização, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende ácidos graxos C4-C22 ou ésteres dos mesmos, incluindo ésteres com álcoois C6-C20 de cadeia longa, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3C8; ácidos graxos saturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, incluindo ésteres com álcoois C6-C20 de cadeia longa, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8; ácidos graxos insaturados C10-C18 ou ésteres dos mesmos, incluindo ésteres
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75/161 com álcoois C6-C20 de cadeia longa, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8; monoésteres ou diésteres de ácidos carboxílicos C6-C16 alifáticos e diácidos carboxílicos, incluindo ésteres com álcoois C6-C20 de cadeia longa, álcoois C1-C12, álcoois C1-C4 ou álcoois C3-C8 ou misturas dos mesmos. Em outras concretizações, o veículo pode incluir álcoois C1C10, C1-C8 ou C1-C6 ou ésteres dos mesmos.
[0158] Em outra concretização, as composições da invenção compreendem álcoois aromáticos ou ésteres dos mesmos. Em uma concretização preferida, as composições tópicas da invenção podem incluir álcool benzílico como solvente.
[0159] Em outra concretização, solventes preferidos incluem alquil ésteres C1-C12 de ácidos carboxílicos, tais como acetato de butila, acetato de octila, lactato de laurila ou palmitato de isopropila, e alquil ésteres C1-C12 de ácidos dicarboxílicos, incluindo adipato de di-isopropila, sebacato de dietila e sebacato de di-isopropila. Em outras concretizações, o veículo pode incluir alquil ésteres C1-C10, C1-C8 ou C1-C6 de ácidos carboxílicos ou alquil diésteres C1C10, C1-C8 ou C1-C6 de ácidos dicarboxílicos. Em uma concretização, o ácido carboxílico ou o ácido dicarboxílico é um ácido graxo ou ácido dicarboxílico C4-C22. Em outra concretização, o ácido carboxílico ou ácido dicarboxílico é um ácido carboxílico ou ácido dicarboxílico C1-C12. Em outras concretizações, o ácido carboxílico ou ácido dicarboxílico é um ácido carboxílico ou ácido dicarboxílico C1-C10, C1-C8 ou C1-C6.
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76/161 [0160] Em algumas concretizações preferidas, o veículo ou diluente inclui um derivado de glicerol incluindo, porém sem limitações, monoésteres de glicerol (por exemplo, monoglicerídeos), diésteres de glicerol (por exemplo, diglicerídeos), triésteres de glicerol (por exemplo, triglicerídeos, tal como triacetina) ou glicerol formal, ou misturas dos mesmos. Glicerol formal é uma mistura de 5hidróxi-1,3-dioxano e 4-hidróximetil-1,3-dioxolano (aproximadamente 60:40), que são compostos de éter cíclico derivados de glicerol e que possuem dois átomos de oxigênio na estrutura do anel e substituídos por um grupo álcool. O glicerol formal é um solvente de baixo odor e pouco tóxico para uma ampla variedade de aplicações na indústria cosmética e farmacêutica, incluindo formulações veterinárias antiparasitárias.
[0161] Em outra concretização da invenção, os solventes orgânicos podem compreender adipato de diisopropila, monometil éter de dipropileno glicol, monometil éter de propileno glicol, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, monoetil éter de dietileno glicol, triacetina, acetato de butila, álcool benzílico, acetato de octila, carbonato de propileno, ácido oleico ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[0162] Em algumas concretizações da invenção, o veículo compreende dimetil isossorbida. Dimetil isossorbida (DMI) é um solvente e veículo de alta pureza que oferece um mecanismo seguro e eficaz de melhora de distribuição de ingredientes ativos em produtos e formulações farmacêuticas para cuidados pessoais. Além disso, dimetil isossorbida é,
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77/161 algumas vezes, usado como um promotor de penetração epidérmica para conferir penetração aumentada de agentes ativos na epiderme. Ele pode também promover distribuição de agentes ativos na pele, ao mesmo tempo em que evita a cristalização do agente ativo, o que limitará severamente a eficácia da formulação. Dimetil isossorbida é solúvel em uma variedade de ingredientes, incluindo água, óleo de semente de algodão, isopropanol, miristato de isopropila, propileno glicol, polisorbato 20 e polisorbato 80.
[0163] Em outras concretizações, o veículo ou diluente pode compreender um derivado de glicol incluindo, porém sem limitações, propileno glicol, etileno glicol, éteres de glicol e éteres de poliglicol incluindo, porém sem limitações, butil-diglicol, monometil éter de propileno glicol, monoetil éter de propileno glicol, n-butil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol e monoetil éter de dietileno glicol (DGME ou Transcutol®).
[0164] Em uma concretização preferida, as composições tópicas da invenção compreendendo agente(s) ativo(s) isoxazolina são dissolvidas em um veículo farmaceuticamente aceitável que compreende um ou mais solventes. Em algumas concretizações da invenção, solventes incluem, porém sem limitações, dimetil isossorbida (DMI), glicerol formal (ou metilidinoglicerol ou glicerina formal), triacetina, polietileno glicóis líquidos, incluindo PEG 400, adipato de di-isopropila (DIPA), palmitato de isopropila, fluido de silicone, incluindo SILICONE FLUID 200 e Silicone
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Fluid 1cst e/ou Silicone Fluid 2cst e similares; propileno glicol (ou outros álcoois alifáticos di-hídricos), álcool benzílico, ésteres de propileno glicol, incluindo dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, carbonato de propileno, monocaprilato de propileno glicol, dicaprilato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol e dilaurato de propileno glicol; alquil ésteres de ácidos dicarboxílicos, incluindo sebacato de dietila (DES), sebacato de di-isopropila; e ésteres ou diésteres de ácido graxo, ou combinações dos mesmos.
[0165] Em uma concretização da invenção, as composições da invenção podem incluir tensoativos. Os tensoativos podem ser aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfotéricos. Tensoativos aniônicos incluem, porém sem limitações, estearatos alcalinos; estearato de cálcio; estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos; dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio; ácidos graxos e similares. Exemplos de tensoativos catiônicos incluem, porém sem limitações, sais de amônio quaternário solúveis em água; brometo de cetiltrimetilamônio e cloridrato de octadecilamina. Tensoativos não iônicos que podem ser usados nas composições incluem, porém sem limitações, ésteres polioxietilenados (PEGuilados), incluindo, porém sem limitações, ésteres de sorbitano e ésteres de ácidos graxos; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno,
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79/161 incluindo, porém sem limitações, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como poloxâmeros e similares (por exemplo, Lutrol® graus F e graus G da BASF, incluindo Lutrol® F68, F87, F108 e F127 e outros) e similares. Exemplos adicionais de tensoativos incluem, porém sem limitações, CAPRYOL™ 90 (monocaprilato de propileno glicol), CAPRYOL™ PGMC (monocaprilato de propileno glicol), que são líquidos oleosos com um HLB (equilíbrio hidrofílicolipofílico) de 6 e 5, respectivamente. Topicamente, eles podem ser usados como um co-tensoativo em microemulsões e como um promotor de penetração/solubilizante.
[0166] Conforme usado aqui, os valores de HLB têm os seguintes significados gerais: compostos com um valor de HLB < 10 tendem a ser solúveis em lipídios (insolúveis em água) e solventes com um HLB > 10 tendem a ser solúveis em água.
Tensoativos que possuem HLB entre 4 e 8 são, tipicamente, úteis como agentes anti-espuma. Tensoativos que possuem HLB entre 7 e 11 podem ser úteis como emulsificantes W/O (água em óleo). HLB de 12 a 16 indica, tipicamente, que um tensoativo pode ser útil em emulsões óleo em água e um HLB de 11 a 14 é indicativo de um agente umectante. HLB de 12 a 15 é típico de detergentes e HLB de 16 a 20 indica um solubilizante ou hidrótropo. Há uma sobreposição significativa das faixas/usos e aqueles versados na técnica entendem bem que o valor de HLB em si não pode ser usado para prever se um tensoativo particular servirá a uma finalidade específica (por exemplo, agente anti-espuma, emulsificante, agente umectante, solubilizante, hidrótropo). Portanto, em geral, a determinação de um sistema adequado de
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80/161 solvente, agente ativo, tensoativo(s) e outros excipientes envolve necessariamente experimentação não rotineira e esforço inventivo.
[0167] As composições também podem incluir tensoativos tais como oleoil macrogolglicerídeos (polioxil glicerídeos, por exemplo, LABRAFIL® M1944CS e LABRAFIL® M2125CS, ambos tendo um HLB de 4). Estes compostos também podem ser usados, por exemplo, como fase oleosa para emulsões, microemulsões e como promotores de penetração.
[0168] Em outra concretização, os polioxil glicerídeos podem incluir glicerídeos caprílico/caprílico de polietileno glicol, tal como LABRASOL® (HLB de 14). Topicamente, ele é usado como um tensoativo em microemulsões e também pode atuar como um promotor de penetração/solubilidade em formulações tópicas.
[0169] Em outra concretização, o tensoativo é LAUROGLYCOL™90 (monolaurato de propileno glicol) com um HLB de 5. Ele é um co-tensoativo para microemulsões em formulações tópicas e também pode atuar como um promotor de penetração/ solubilizante em formulações tópicas. Em algumas concretizações, o tensoativo é PLUROL® OLEIQUE CC497 (oleato de poliglicerila) com um HLB de 6.
[0170] Determinados solventes adequados para formulações tópicas podem ser caracterizados como tendo boas propriedades de dispersão, enquanto que outros solventes para formulações tópicas podem ser caracterizados por uma capacidade de aumento da permeabilidade de agentes ativos através da barreira da pele para a circulação sistêmica (ver, por exemplo, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement,
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81/161 editado por Jonathan Hadgraft e Kenneth A. Walters, Marcel Dekker, Inc. New York 1993). Em alguns casos, solventes adequados para formulações tópicas podem incluir tanto características de boa dispersão quanto de boa penetração. DIPA, sebacato de di-isopropila, DES e Miglyol 840 têm tanto características de boa dispersão quanto de permeabilidade. Transcutol, DMI, lactato de laurila, caprilato de propileno glicol, monocaprilato de propileno glicol e monolaurato de propileno glicol têm boas propriedades de aumento de permeabilidade, mas não são considerados como tendo propriedades particularmente boas de dispersão. Em determinadas concretizações da invenção, as composições compreenderão misturas de solventes que aprimorarão a capacidade de dispersão e/ou a capacidade de aumento de permeabilidade da composição.
[0171] Em algumas concretizações da invenção, são fornecidas formulações em que o veículo compreende solventes que exibem boas características de dispersão e permeabilidade incluindo, porém sem limitações, DIPA, sebacato de di-isopropila, DES e Miglyol® 840. Em outras concretizações, a invenção proporciona formulações em que o veículo compreende solventes que exibem boas características de dispersão. Em ainda outra concretização da invenção, são fornecidas formulações em que o veículo compreende solventes que melhoram a permeabilidade do agente ativo através da pele para a circulação sistêmica.
[0172] Em uma concretização, a composição exibe eficácia duradoura e confere proteção contra parasitas em animais domésticos durante pelo menos um mês. Em uma
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82/161 concretização, a composição compreende um veículo que inclui um sistema de solventes compreendido de um alquil éster de ácido carboxílico ou diéster de um ácido dicarboxílico. Em outra concretização, a composição compreende uma mistura de solventes compreendendo um alquil éster de ácido carboxílico ou um diéster de um ácido dicarboxílico.
[0173] Em outra concretização, as composições da invenção exibem eficácia duradoura de pelo menos 90% contra pulgas e/ou carrapatos durante um período de pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses contra pulgas e/ou carrapatos. Em uma concretização, a composição duradoura compreende um veículo que inclui um alquil éster de ácido carboxílico ou um diéster de um ácido dicarboxílico, incluindo sebacato de dietila e adipato de di-isopropila. Em outra concretização, a composição duradoura compreende um alquil éster de ácido carboxílico ou um diéster de um ácido dicarboxílico combinado com um co-solvente incluindo, porém sem limitações, um éster de propileno glicol (PG), incluindo monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG e dicaprilato/dicaprato de PG; monoetil éter de dietileno glicol (DGME, Transcutol®), óleo mineral, triglicerídeos, diglicerídeos, álcool isoestearílico, lactato de isoestearila, adipato de dibutila, sebacato de dibutila, polietileno glicóis (PEGs), incluindo PEG 400, estearato de PEG; lecitina, óleo de rícino e derivados de óleo de rícino, formadores de filme, miristato de miristila, dimeticonol arginina, acetil isobutirato de sacarose e similares, ou uma combinação dos mesmos.
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83/161 [0174] Em ainda outra concretização, as composições duradouras que conferem uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas e/ou carrapatos durante pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses ou pelo menos 6 meses compreendem um veículo que inclui dimetil isossorbida. Conforme mencionado acima, DMI é um promotor de permeabilidade conhecido e o uso deste solvente em algumas formulações tópicas da invenção resulta em um aumento da liberação do agente ativo para a circulação sistêmica. Em particular, descobriu-se que o uso de DMI em formulações tópicas para gatos resultou em eficácia surpreendente de até pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos, pelo menos 5 meses ou mesmo pelo menos 6 meses contra pulgas.
[0175] Em ainda outra concretização, as composições duradouras que conferem uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas e/ou carrapatos compreendem um éter de glicol incluindo, porém sem limitações, monoetil éter de dietileno glicol (DGME, Transcutol®), butil-diglicol, n-butil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, monometil éter de propileno glicol, monoetil éter de propileno glicol e similares.
[0176] Conforme discutido acima, agentes ativos de isoxazolina, tais como aqueles de Fórmula (I) e, em particular, 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (Composto A), são sistemicamente ativos, de modo que o ectoparasita é
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84/161 afetado quando se alimenta do sangue do hospedeiro. Consequentemente, é necessária uma concentração mínima dos compostos na circulação sistêmica do animal para controlar de forma eficaz os ectoparasitas, tais como carrapatos e pulgas. Surpreendentemente, descobriu-se que as formulações tópicas da invenção compreendendo um agente ativo de isoxazolina proporcionam uma eficácia excelente contra pulgas e carrapatos em concentrações plasmáticas inesperadamente muito baixas. Em algumas concretizações, as composições tópicas da invenção compreendendo solventes e excipientes selecionados, incluindo dialquil ésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como sebacato de dietila e similares, resultam em baixos níveis constantes de agente ativo ao longo de um período prolongado de tempo. Em algumas concretizações, a concentração plasmática do agente ativo que é suficiente para obter pelo menos 90% de eficácia contra pulgas e/ou carrapatos é menor ou igual a cerca de 200 ng/ml ou menor ou igual a cerca de 150 ng/ml. Em outras concretizações preferidas, a concentração plasmática do agente ativo de isoxazolina necessária para obter 90% de eficácia contra pulgas e/ou carrapatos é menor ou igual a cerca de 100 ng/ml, menor ou igual a cerca de 75 ng/ml ou mesmo menor ou igual a cerca de 50 ng/ml. Em outras concretizações da invenção, a concentração plasmática do agente ativo de isoxazolina necessária para obter 90% de eficácia contra pulgas e carrapatos é cerca de 75-100 ng/ml, cerca de 50-75 ng/ml ou cerca de 30-50 ng/ml.
[0177] Além disso, descobriu-se também, de forma surpreendente, que a concentração plasmática do agente ativo
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85/161 de isoxazolina (Composto A) necessária para obter uma eficácia de pelo menos 90% contra determinadas espécies de carrapatos comparada com um grupo de controle não tratado ou tratado com placebo era significativamente menor que a concentração plasmática necessária para obter eficácia de 90% por outro modo de administração que alcança alta exposição sistêmica, tal como administração oral ou injetável. Descobriu-se que a concentração do agente ativo de isoxazolina necessária para obter eficácia de 90% contra as espécies de carrapatos A. americanum, D. variabilis e R. sanguineus em cães era cerca de 42%, 36% e 32% mais baixa do que a concentração necessária por administração oral (ver Exemplo 13). Este efeito é surpreendente e inesperado para um agente ativo que é ativo contra ectoparasitas através de ingestão de sangue, conforme acontece com a classe de compostos de isoxazolina. Embora não querendo estar limitado pela teoria, a menor concentração plasmática necessária para obter eficácia de 90% das composições tópicas da invenção pode indicar que as composições conferem proteção contra ectoparasitas, agindo tanto topicamente sobre a superfície do animal quanto sistemicamente. A eficácia aprimorada das composições tópicas da invenção contra estas espécies de carrapatos em concentrações plasmáticas significativamente mais baixas pode permitir uma duração mais longa de eficácia com base na capacidade dos excipientes não ativos nas composições da invenção de permitir uma distribuição lenta de quantidades eficazes de agentes ativos de isoxazolina na corrente sanguínea a partir do local de aplicação.
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86/161 [0178] Conforme mencionado acima, descobriu-se, de forma surpreendente, que a adição de alguns outros agentes ativos com o agente ativo de isoxazolina nas composições tópicas da invenção aumentou significativamente a eficácia duradoura das composições. Por exemplo, a inclusão de um agente ativo IGR, tal como o simulador de hormônio juvenil metopreno nas composições tópicas, resultou em eficácia significativamente mais duradoura contra ectoparasitas. Assim, em uma concretização preferida, a invenção proporciona composições tópicas de duração muito longa compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina em combinação com um agente ativo regulador de crescimento de insetos (IGR). De preferência, o IGR será um simulador de hormônio juvenil incluindo azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina ou 4-cloro-2-(2-cloro-2-metilpropil)-5(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridizin-3(2H)-ona, conforme discutido aqui. Mais preferivelmente, o IGR será metopreno ou piriproxifeno. Conforme descrito nos exemplos não limitativos, a inclusão do IGR (S)-metopreno com o agente ativo de isoxazolina resultou em eficácia significativamente mais duradoura. Este efeito é surpreendente e inesperado, uma vez que o metopreno não é um adulticida (vide Exemplos 1-3).
[0179] Em outra concretização da invenção, descobriu-se, de forma surpreendente, que a inclusão de um agente ativo neonicotinoide, tal como nitenpiram, nas composições tópicas da invenção aumentou significativamente a velocidade de morte das composições contra pulgas. Assim,
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87/161 uma composição tópica compreendendo nitenpiram em combinação com um agente ativo de isoxazolina e, opcionalmente, um agente ativo IGR e/ou outros agentes ativos oleosos e/ou agentes ativos com baixos pontos de fusão, tal como permetrina, conferem uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas tão cedo quanto 12 horas após administração da formulação tópica e também conferem uma eficácia duradoura. Em ainda outras concretizações da invenção, as composições tópicas conferem uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas tão cedo quanto 9 horas ou 6 horas após administração. Em uma concretização da invenção, as composições que compreendem uma combinação de nitenpiram e um agente ativo de isoxazolina conferem uma eficácia de pelo menos 90% contra pulgas tão cedo quanto 12 horas, 9 horas ou 6 horas após tratamento e uma eficácia de pelo menos 90% durante um período de pelo menos 1 mês. Em outras concretizações, as composições que compreendem uma combinação de nitenpiram e um agente ativo de isoxazolina conferem uma eficácia de pelo menos 90% tão cedo quanto 12 horas, 9 horas ou 6 horas após tratamento e uma eficácia de pelo menos 90% durante um período de pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses ou mais. A ação rápida e proteção duradoura conferidas por uma combinação do neonicotinoide nitenpiram e um agente ativo de isoxazolina são muito surpreendentes e inesperadas porque o nitenpiram é conhecido por ser eficaz apenas quando administrado por via oral, conforme acontece com o produto CAPSTAR™ comprimidos.
[0180] Em outras concretizações, as composições da invenção podem estar na forma de emulsões óleo-em-água ou
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88/161 água-em-óleo. Em algumas concretizações, a fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes de emulsificação adequados incluem fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano e similares. Em algumas concretizações, as emulsões também podem conter conservantes.
[0181] Em outra concretização da formulação, a composição da invenção está na forma de uma microemulsão. Microemulsões são bem adequadas como o veículo líquido. Microemulsões são, tipicamente, sistemas quaternários compreendendo uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensoativo e um co-tensoativo. Elas são geralmente líquidos isotrópicos e translúcidos. Microemulsões são compostas de dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas microgotículas é, tipicamente, menor que 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsões). O filme interfacial é composto de uma alternância de moléculas de superfície ativa (SA) e de co-superfície ativa (Co-SA) que, ao diminuir a tensão interfacial, permitem que a microemulsão seja formada espontaneamente.
[0182] Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou
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89/161 vegetais, a partir de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou a partir de triglicerídeos ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa compreende triglicerídeos. Em outra concretização da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, triglicerídeo caprílico/cáprico C8-C10. Em outra concretização, a fase oleosa representará uma faixa de % v/v selecionada do grupo que consiste em cerca de 1 a cerca de 20%, cerca de 2 a cerca de 15%, cerca de 7 a cerca de 10% e cerca de 8 a cerca de 9% v/v da microemulsão.
[0183] A fase aquosa inclui, tipicamente, por exemplo, água ou derivados de glicol, tais como propileno glicol, éteres de glicol, polietileno glicóis ou glicerol. Em uma concretização dos derivados de glicol, o glicol é selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, monoetil éter de dietileno glicol, monoetil éter de dipropileno glicol e misturas dos mesmos. Geralmente, a fase aquosa representará uma proporção de cerca de 1 a cerca de 10% v/v ou cerca de 1 a cerca de 4% v/v na microemulsão.
[0184] Tensoativos para a microemulsão incluem, tipicamente, monoetil éter de dietileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, glicerídeos C8-C10 poliglicolizados ou dioleato de poliglicerila-6 ou uma combinação destes tensoativos. Além destes tensoativos, cotensoativos incluem álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol. Adicionalmente, poloxâmeros e Pluronic F127 podem ser usados como tensoativos.
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90/161 [0185] Alguns compostos são comuns aos três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensoativo e co-tensoativo. No entanto, está bem dentro do nível de aptidão daqueles versados na técnica a utilizar diferentes compostos para cada componente da mesma formulação.
[0186] Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida e similares. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico e similares. Estas composições podem ser conservadas mediante a adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros conservantes conhecidos.
[0187] Suspensões aquosas podem conter os agentes ativos em mistura com excipientes adequados para a produção de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carbóxi metil celulose sódica, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos da condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos da condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenóxicetanol ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como
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91/161 mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos da condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidróxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes de coloração.
[0188] Colorantes podem ser adicionados às formulações da invenção. Colorantes contemplados pela presente invenção são aqueles comumente conhecidos na técnica. Colorantes específicos incluem, por exemplo, corantes, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, caramelo, colorante com base em óxido de ferro ou uma mistura de qualquer um dos precedentes. Especialmente preferidos são corantes orgânicos e dióxido de titânio. Faixas preferidas incluem de cerca de 0,01% a cerca de 2% (p/v), mais preferivelmente de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/v).
[0189] Numa concretização preferida, as composições da invenção estão na forma de uma formulação spot-on que é aplicada a uma área localizada em um animal, ao invés de todo o pelo do animal ou uma grande parte do pelo do animal. Em uma concretização de uma região localizada, a localização é entre os ombros. A formulação spot-on de acordo com a presente invenção confere eficácia duradoura e de amplo espectro contra ectoparasitas e/ou endoparasitas quando a solução é aplicada ao animal. As formulações spot-on permitem a administração tópica de uma solução, suspensão, emulsão ou microemulsão concentrada para aplicação
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92/161 intermitente à área localizada sobre o animal, em geral entre os dois ombros.
[0190] Formulações spot-on são técnicas bem conhecidas para distribuir topicamente determinados agentes antiparasitários a uma área limitada do hospedeiro. No entanto, nem todos os compostos são adequados para formulação em formulações spot-on porque as características físicoquímicas do agente ativo podem não permitir uma distribuição eficaz do composto por via tópica ou transdérmica. As Patentes dos Estados Unidos Nos 5, 045, 536, 6, 395, 765,
6, 096, 329, 7,262,214, 6, 426, 333, 6, 482,425, 6, 962,713,
6,998,131 e 7,531,186, todas aqui incorporadas por referência, descrevem formulações spot-on. O documento WO 01/957715, também aqui incorporado por referência, descreve um método para o controle de ectoparasitas em pequenos roedores, bem como interrupção ou prevenção de doenças provocadas por artrópodes em pequenos roedores, que compreende a aplicação de formulações tópicas, tais como composições spot-on, à pele ou pelo dos roedores.
[0191] Formulações spot-on podem ser preparadas pela dissolução dos ingredientes ativos no veículo veterinária ou farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente, a formulação spot-on pode ser preparada por encapsulação dos ingredientes ativos para deixar um filme do agente terapêutico sobre a superfície do animal. Estas formulações irão variar quanto ao peso do agente terapêutico na combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da severidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
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93/161 [0192] Para formulações spot-on, o veículo farmaceuticamente aceitável pode ser um veículo líquido, conforme descrito aqui, e outros veículos descritos na técnica, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 6,395,765 e outras patentes listadas no parágrafo anterior. Em algumas concretizações, o veículo líquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização, tais como os inibidores de cristalização descritos abaixo, ou misturas dos mesmos, para inibir a formação de cristais ou precipitados dos componentes ativos.
[0193] O veículo veterinariamente aceitável geralmente compreenderá um diluente ou um veículo no qual os agentes ativos sejam solúveis. Será evidente para aqueles versados na técnica que o veículo ou diluente das composições tópicas seja capaz de liberar os agentes ativos no local de destino sem que os agentes ativos se precipitem da solução ou formem cristais. Em algumas concretizações, o veículo ou diluente das composições será adequado para evitar precipitação ou cristalização dos agentes ativos. Em outras concretizações, as composições podem incluir um componente inibidor de cristalização, além do veículo ou diluente.
[0194] Inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados, a:
(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona, 2pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, dimetil sulfóxido, polietileno glicóis, copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres polioxietilenados de
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94/161 sorbitano; lecitina ou carboximetilcelulose sódica; ou derivados acrílicos, tais como polímeros derivados de monômeros acrílicos, incluindo poliacrilatos ou polimetacrilatos; e, um solvente conforme descrito aqui que inibe a cristalização do agente ativo, e compostos similares;
(b) tensoativos aniônicos, tais como estearatos alcalinos (por exemplo, estearato de sódio, potássio ou amônio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; alquil sulfatos, que incluem, porém sem limitações, lauril sulfato de sódio e cetil sulfato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil sulfossuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco);
(c) tensoativos catiônicos, tais como sais de amônio quaternário solúveis em água de fórmula N+R'R''R'''RY , nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Y é um ânion de um ácido forte, tal como ânions de haleto, sulfato e sulfonato; brometo de cetiltrimetilamônio é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;
(d) sais de amina de fórmula N+HR'R''R' Y-, nos quais os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e Y é o ânion de um ácido mineral ou orgânico; cloridrato de octadecilamina é um dos tensoativos catiônicos que podem ser usados;
(e) tensoativos não iônicos, tais como os ésteres de sorbitano opcionalmente polioxietilenados, por exemplo, Polissorbato 80, ou alquil éteres polioxietilenados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, incluindo óleo de rícino hidrogenado e
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95/161 seus derivados, ésteres de poliglicerol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;
(f) tensoativos anfotéricos, tais como os compostos de betaína lauril-substituídos; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos mencionados em (a)-(f) acima.
[0195] Em uma concretização do inibidor de cristalização, um par de inibidor de cristalização será usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de filme de tipo polimérico e um agente ativo de superfície. Outros pares de inibidores de cristalização incluem um polietileno glicol e um tensoativo não iônico. Pares de cristalização adicionais, incluindo outras misturas, também são considerados. Estes agentes podem ser selecionados dos compostos mencionados acima como inibidores de cristalização.
[0196] Em uma concretização do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico que incluem, porém sem limitações, os vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, polietileno glicóis e copolímeros de acetato de vinila e de vinilpirrolidona.
[0197] Em uma concretização dos agentes ativos de superfície, os agentes incluem, porém sem limitações, aqueles feitos de tensoativos não iônicos. Em outra concretização dos agentes ativos de superfície, o agente é um éster de sorbitano polioxietilenado. Em ainda outra concretização do agente ativo de superfície, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo,
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Polisorbato 80 e derivados polioxietilenados de óleo de rícino, incluindo derivados hidrogenados de óleo de rícino.
[0198] Em outra concretização da invenção, o agente de formação de filme e o agente ativo de superfície podem ser incorporados em quantidades similares ou idênticas
dentro do limite das quantidades totais do inibidor de
cristalização mencionado acima.
[0199] Em algumas concretizações, o inibidor de
cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca
de 1 a cerca de 30% (p/v). Tipicamente, o inibidor de
cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1% a cerca de 20% (p/v), cerca de 1% a cerca de 10% (p/v) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/v). Inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à formulação inibe a formação de cristais dos agentes ativos quando a formulação é aplicada. Em algumas concretizações, as formulações podem incluir compostos que funcionam como outros inibidores de cristalização que não aqueles listados aqui. Nestas concretizações, a adequabilidade de um inibidor de cristalização pode ser determinada por checagem se eles inibirão suficientemente a formação de cristais, de modo que uma amostra contendo 10% (p/v) do agente ativo de isoxazolina em um solvente conforme descrito acima com 10% (p/v) de inibidor de cristalização resultará em menos de 20, de preferência menos de 10 cristais, quando colocada sobre uma lâmina de vidro a 20°C durante 24 horas.
[0200] Em algumas concretizações da invenção, um agente emoliente e/ou de dispersão e/ou de formação de filme pode ser adicionado às composições tópicas da invenção.
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Agentes emolientes e/ou de dispersão e/ou de formação de filme são bem conhecidos na técnica. Em várias concretizações, os agentes emolientes e/ou de dispersão e/ou de formação de filme que podem ser usados nas composições tópicas incluem os componentes listados em (a) a (g) acima, incluindo derivados poliméricos, tais como polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos e copolímeros de acetato de vinila e vinilpirrolidona; tensoativos aniônicos; tensoativos catiônicos; tensoativos não iônicos; tensoativos anfotéricos; sais de amina, e combinações dos mesmos. Em uma concretização, o emoliente é usado em uma proporção de cerca de 0,1 a cerca de 10% ou cerca de 0,25 a cerca de 5% (p/v).
[0201] Opcionalmente, uma fragrância pode ser adicionada a qualquer uma das composições da invenção. Fragrâncias que são úteis para a invenção incluem, porém sem limitações:
(i) ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de octila, acetato de isoamila, acetato de isopropila e acetato de isobutila;
(ii) óleos perfumados, tal como óleo de lavanda.
[0202] As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. Antioxidantes, tais como vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, galato de n-propila, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado), BHA e ácido cítrico,
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98/161 monotioglicerol, terc-butil hidroquinona (TBHQ) e similares, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0% com base no peso total da formulação, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido.
[0203] Conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno) são adequadamente usados na formulação em quantidades que variam de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenóxi etanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e similares. As faixas preferidas para estes compostos incluem de cerca de 0,01 a cerca de 5%.
[0204] Compostos que estabilizam o pH da formulação também são contemplados. Novamente, tais compostos são bem conhecidos para aqueles versados na técnica, bem como a forma de utilizar estes compostos. Sistemas de tamponamento incluem, por exemplo, sistemas selecionados do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido lático/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio.
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99/161 [0205] Em outras concretizações, as composições tópicas da invenção podem estar na forma de uma formulação pour-on. Formulações pour-on são descritas, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos N° 6,010,710, a qual é aqui incorporada por referência. Algumas formulações pour-on são vantajosamente oleosas e, em geral, compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não for solúvel no diluente. Outras formulações pour-on podem estar em veículos hidrofílicos, incluindo em veículos com base em álcool, glicol ou éter de glicol. Formulações pouron são, tipicamente, administradas a animais de criação, tais como bovinos e ovinos. Tipicamente, formulações pouron são administradas ao animal como uma listra a uma superfície externa do animal, por exemplo, uma listra da cabeça à cauda do animal. Em uma concretização, o processo compreende aplicação da solução a animais de criação antes que eles cheguem ao confinamento, sendo possível que esta aplicação seja a última antes que os animais sejam abatidos.
[0206] Tipicamente, o(s) agente(s) ativo(s) de isoxazolina está(ão) presente(s) na formulação em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 25% (p/v). Em algumas concretizações da invenção, os agentes ativos de isoxazolina estão presentes na formulação como uma concentração de cerca de 1 a cerca de 20% (p/v), cerca de 1 a cerca de 10% (p/v), cerca de 5 a cerca de 15% (p/v) ou cerca de 5 a 10% (p/v).
Em outras concretizações, o(s) agente(s) ativo(s) de isoxazolina está(ão) presente(s) nas composições em uma
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100/161 concentração de cerca de 1 a cerca de 5% (p/v), cerca de 36% (p/v) ou cerca de 0,5% a cerca de 2,0% (p/v).
[0207] O volume da composição tópica aplicada não está restrito, contanto que a quantidade de substância administrada seja prática e mostre ser segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e peso do animal, bem como da concentração de ingrediente ativo, do grau de infestação por parasitas e do tipo de administração. Para composições spot-on, o volume aplicado é, tipicamente, da ordem de cerca de 0,1 ml a cerca de 10 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 5 ml ou cerca de 0,1 a cerca de 1 ml. Em outras concretizações, o volume pode ser de cerca de 4 ml a cerca de 7 ml. Para animais maiores, o volume pode ser ainda maior, incluindo, porém sem limitações, até 10 ml, até 20 ml ou maior. Em uma concretização do volume, o volume é da ordem de cerca de 0,5 ml a cerca de 1 ml ou cerca de 0,5 ml a cerca de 2 ml para gatos e da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml ou 4 ml para cães, dependendo do peso do animal.
[0208] Para a forma pour-on da composição, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 100 ml. Em outras concretizações, o volume aplicado das formulações pour-on pode ser de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml ou de cerca de 1 ml a cerca de 50 ml. Em ainda outras concretizações, o volume pode ser de cerca de 5 ml a cerca de 50 ml ou cerca de 10 ml a cerca de 100 ml.
[0209] As formas de dosagem podem conter de cerca de
0,5 mg a cerca de 5 g de uma combinação de agentes ativos.
Mais tipicamente, a quantidade de ingrediente ativo presente
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101/161 será uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg ou cerca de mg a cerca de 25 mg. Em ainda outras concretizações, a quantidade de agente ativo presente nas composições é de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 10 mg a cerca de
100 mg. Em outras concretizações, a quantidade de agente ativo presente nas composições é de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg ou cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.
[0210] As composições da invenção são preparadas pela mistura de uma quantidade apropriada dos agentes ativos, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um inibidor de cristalização, antioxidante, conservante, agente de formação de filme, etc., para formar uma composição da invenção. Em algumas concretizações, a composição pode ser obtida seguindo o método de fabricação destas formas descritas acima pela descrição de produção dessas formas encontrada no texto geral de formulação conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21a Edição) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11a Edição) (2005) e Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8a Edição) , editado por Allen e col., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Métodos de Tratamento [0211] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um método para prevenção ou tratamento de uma
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102/161 infestação/infecção por parasita em um animal, o qual compreende administração, ao animal, de uma composição tópica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo farmaceuticamente aceitável que é apropriado para aplicação à pele do animal. As composições ou formulações da invenção têm uma eficácia duradoura contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas e carrapatos) e, em determinadas concretizações, também podem ser ativas contra endoparasitas que prejudicam animais.
[0212] Em uma concretização da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal doméstico, os quais compreendem administração de uma composição tópica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina ao animal. Ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, porém sem limitações, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em determinadas concretizações em que as composições incluem um ou mais agentes ativos adicionais que são ativos contra parasitas internos, as composições e métodos da invenção também podem ser eficazes contra endoparasitas incluindo, porém sem limitações, cestoides, nematoides, tênias e lombrigas do trato digestivo de animais e seres humanos.
[0213] Em uma concretização para tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais de um inseto ou aracnídeo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma,
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Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.
[0214] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e/ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, porém sem limitações, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, varejeiras e combinações dos mesmos. Exemplos específicos incluem, porém sem limitações, pulgas do gato e cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e similares), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. e similares) e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e similares), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp. e similares), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. e similares) e moscas (Hematobia sp., incluindo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxis sp., incluindo Stomoxis calcitrans, Dematobia sp., Cochliomyia sp. e similares).
[0215] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, porém sem limitações, o carrapato do gênero Boophilus, especialmente aqueles das espécies microplus (carrapato bovino), decoloratus e annulatus; miíases, tais como Dermatobia hominis (conhecida como berne no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (mosca varejeira verde); miíases de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como mosca varejeira caprina na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). As próprias moscas, ou seja, aquelas cujo adulto constitui o parasita, tais como
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Haematobia irritans (mosca do chifre) e Stomoxys calcitrans (mosca do estábulo); piolhos, tal como Linognathus vituli, etc.; e ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na técnica por serem prejudiciais para animais e seres humanos. Estes incluem, por exemplo, larvas migrans de dípteros.
[0216] Em algumas concretizações da invenção, a composição também pode ser usada para tratar endoparasitas, tais como aqueles helmintos selecionados do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum,
Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris,
Trichinella, Trichuris e Trichostrongylus, dentre outros.
[0217] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias de animais (domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de parasitas comumente encontrados em tais animais.
[0218] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona métodos e composições para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de companhia incluindo, porém sem limitações, cães e gatos. Os métodos e composições são particularmente eficazes para
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105/161 prevenção ou tratamento de infestações parasitárias em gatos e cães com pulgas e carrapatos.
[0219] Em outra concretização preferida, os métodos e composições da invenção são usados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em bovinos ou ovinos. Ao tratar animais de criação, tais como bovinos e ovinos, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca dos chifres), Stomoxys calcitrans (mosca do estábulo) e miíases de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como mosca varejeira caprina na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).
[0220] Os termos tratamento ou tratar se destinam a significar a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária para a erradicação do parasita ou redução do número de parasitas que infestam o animal que está submetido ao tratamento. Deverá ser notado que as composições da invenção podem ser usadas para prevenir tal infestação parasitária.
[0221] As composições da invenção são administradas em quantidades parasiticidamente eficazes, que são adequadas para controlar o parasita em questão até o grau desejado, conforme descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra um único parasita ou combinações dos mesmos.
[0222] As composições da invenção podem ser administradas continuamente para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, as
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106/161 composições da presente invenção distribuem uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal em necessidade das mesmas para controlar os parasitas alvo. Por quantidade eficaz entenda-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para eliminar ou reduzir o número de parasitas que infestam animais. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 80% ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. De preferência, uma quantidade eficaz do agente ativo atingirá pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.
[0223] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, quando administrada como uma dose única ou em doses divididas durante um período de 1 a 5 dias, será satisfatória mas, naturalmente, poderá haver casos em que faixas de dosagem maiores ou menores são indicadas e essas estão dentro do escopo da presente invenção. Está bem dentro das capacidades de rotina do técnico no assunto determinar um regime de dosagem específico para um determinado hospedeiro e parasita.
[0224] Em algumas concretizações para animais de companhia, a dose do agente ativo de isoxazolina administrada a partir das composições tópicas da invenção está entre cerca de 0,1 a cerca de 30 mg por kg de peso corporal. Mais tipicamente, a dose administrada do agente ativo de isoxazolina é de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg ou cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg de peso corporal. De preferência,
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107/161 a dose administrada do agente ativo de isoxazolina é cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,5 a cerca de 8 mg/kg ou cerca de 0,5 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal.
[0225] Em determinadas concretizações para o tratamento e prevenção de infestações e infecções parasitárias em gatos, a dose administrada do agente ativo de isoxazolina será de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, de preferência cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Em outras concretizações para o tratamento e proteção duradouros de gatos contra infestações ou infecções parasitárias, será administrada uma dose de cerca de 2 a cerca de 15 mg/kg de peso corporal ou, de preferência, cerca de 5 a cerca de 15 mg/kg de peso corporal.
[0226] Em algumas concretizações para o tratamento e proteção de cães contra infestações e infecções parasitárias, uma dose de cerca de 2 a cerca de 15 mg/kg de peso corporal do agente ativo de isoxazolina será administrada. Em outras concretizações, uma dose de cerca de 2 a cerca de 8 mg/kg ou cerca de 2 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal será administrada.
[0227] Em outras concretizações para o tratamento de animais de criação, tais como bovinos ou ovinos, as doses administradas do agente ativo de isoxazolina podem ser de cerca de 1 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Mais tipicamente, as doses administradas serão de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg ou cerca de 1 a cerca de 15 mg/kg. De preferência, uma dose do agente ativo de isoxazolina administrada a animais de criação será de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal.
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108/161 [0228] Quantidades maiores podem ser fornecidas para uma liberação muito prolongada dentro ou sobre o corpo do animal. Em outra concretização do tratamento, a quantidade dos agentes ativos para aves e outros animais de pequeno porte é maior do que cerca de 0,01 mg/kg e, em outra concretização para o tratamento de pássaros e outros animais de pequeno porte, a quantidade está entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg/kg de peso do animal. Mais tipicamente, a dose da isoxazolina para animais e aves de pequeno porte é de cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg, cerca de 0,5 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5 mg/kg de peso corporal.
[0229] Em uma concretização do método de uso em cães e gatos, uma composição compreendendo um composto de isoxazolina tem uma eficácia contra pulgas e/ou carrapatos de pelo menos cerca de 90,0% ou mais durante cerca de 1 mês ou mais. Em outra concretização, as composições da invenção conferem uma eficácia contra pulgas e/ou carrapatos de pelo menos 95,0% ou mais durante cerca de 30 dias ou mais.
[0230] Em outra concretização, as composições tópicas da invenção conferem uma eficácia contra pulgas e/ou carrapatos em cães e gatos de pelo menos cerca de 80% durante dois meses ou mais. Em outra concretização, as composições tópicas conferem eficácia contra pulgas e/ou carrapatos em cães e gatos de cerca de 90% durante cerca de dois meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições conferem uma eficácia de cerca de 95% durante cerca de 2 meses ou mais.
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109/161 [0231] Em outra concretização, a composição tem uma eficácia de pelo menos cerca de 80% contra pulgas e/ou carrapatos durante cerca de 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições tópicas da invenção fornecem uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra pulgas e/ou carrapatos durante 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições tópicas da invenção conferem uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra pulgas e/ou carrapatos durante 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições tópicas da invenção conferem uma eficácia contra pulgas e/ou carrapatos em gatos e/ou cães de pelo menos 80% ou pelo menos 90% durante cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou mais.
[0232] Em uma concretização da invenção, as composições tópicas spot-on da invenção são administradas ao animal ao longo de uma região localizada do animal, por exemplo, entre os dois ombros. Em uma concretização da invenção, a região localizada tem uma área superficial de cerca de 10 cm2 ou mais. Em outra concretização da invenção, a região localizada tem uma área superficial entre cerca de 5 e cerca de 10 cm2 ou menor.
[0233] Em outra concretização da invenção, as composições tópicas pour-on da invenção serão administradas em uma linha ao longo do dorso do animal, aproximadamente entre os ombros e as patas traseiras.
[0234] As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando qualquer meio conhecido per se, por exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, pipeta, seringas, roll on, conta-gotas, cápsulas,
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110/161 pacotes de película, frascos, recipientes que rompem na ponta, aerossóis ou sprays de dose calibrada, e outros recipientes de dose única e múltiplas doses.
[0235] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária em um animal, que compreende pelo menos um agente ativo de isoxazolina junto com um veículo farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de dispensação para aplicação tópica da composição. O dispositivo de dispensação pode ser uma pipeta, seringas, roll on, conta-gotas, cápsulas, pacotes de película, frascos, recipientes que rompem na ponta, aerossóis ou sprays de dose calibrada e outros recipientes de dose única e múltiplas doses, que incluem uma dose eficaz de cada agente ativo no veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0236] Um aspecto importante da invenção é proporcionar um recipiente de uso múltiplo compreendendo uma composição tópica da presente invenção, a partir do qual podem ser administradas alíquotas precisas de dose única das formulações tópicas duradouras. A formulação deve permanecer estável com a exposição repetida ao ambiente externo, particularmente oxigênio e água. Esta concretização pode ser particularmente útil com as formulações muito duradouras da invenção, que requerem a administração a um animal com pouca frequência, tal como, por exemplo, uma vez a cada 3-6 meses ou similar. Alguns solventes, tais como éteres (incluindo DMI, Transcutol® e similares) dão origem a peróxidos, que, em seguida, fornecem cetonas e aldeídos que podem ser adicionalmente degradados em ácidos. A presença de ácidos
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111/161 pode contribuir para a degradação de moléculas suscetíveis à hidrólise ácida, incluindo agentes ativos de isoxazolina. Assim, a estabilidade da formulação é particularmente importante para aplicação do recipiente com múltiplas doses, onde as formulações podem ser expostas ao oxigênio e água durante vários ciclos de abertura e fechamento. De maneira importante, descobriu-se que o uso de determinados antioxidantes descritos aqui, incluindo BHT e BHA, inibe eficientemente a degradação do agente ativo em solventes de éter. Por exemplo, uma solução a 12% (p/v) de Composto A em
DMI não exibiu nenhuma alteração significativa no ensaio durante o curso de um estudo de estabilidade acelerada de 11 semanas a 50°C em recipientes de vidro transparentes. Em outras concretizações, antioxidantes, tais como a vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, galato de n-propila, BHA (hidróxi anisol butilado), BHT (hidróxi tolueno butilado) e ácido cítrico, monotioglicerol e similares, podem ser adicionados às composições tópicas para inibir a formação de espécies oxidativas. Os antioxidantes são, geralmente, adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0% com base no peso total da formulação, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% sendo especialmente preferido.
EXEMPLOS [0237] A invenção é ainda descrita pelos exemplos não limitativos a seguir, que ilustram melhor a invenção e
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112/161 não se destinam nem devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
Exemplos de Formulação [0238] Foram investigados veículos líquidos adequados para formulações tópicas contendo isoxazolina para o controle de parasitas. Como um exemplo não limitativo, o composto de isoxazolina 4-[5-[3-cloro-5(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil) -3isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenocarboxamida (Composto A) foi investigado para distribuição tópica a animais, incluindo cães, gatos e animais de criação, tal como gado. Formulações que compreendem um composto de isoxazolina em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais, incluindo (S)-metopreno, piriproxifeno e nitenpiram também foram preparadas e testadas.
[0239] As formulações foram preparadas com uma variedade de veículos líquidos e avaliadas quanto à eficácia de controle de ectoparasitas, especialmente pulgas e carrapatos em cães e gatos e carrapatos, ácaros e piolhos em bovinos. Sistemas de solventes compreendendo tanto um solvente, incluindo um diéster de um ácido dicarboxílico e/ou um éter, tal como dimetil isossorbida, ou uma combinação de solventes, incluindo um diéster de um ácido dicarboxílico, especificamente sebacato de dietila, e pelo menos um segundo solvente são englobados pela invenção. Em várias concretizações, formulações que compreendem um único solvente, tal como DES ou DMI, ou uma combinação de solventes foram investigadas. Os solventes combinados com um diéster
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113/161 de um ácido dicarboxílico incluem, porém sem limitações: 1) um éster ou éter de propileno glicol, incluindo monocaprilato de PG, caprilato de PG, monolaurato de PG, dicaprilato/dicaprato de PG, triglicerídeos caprílico/cáprico de PG (LABRASOL®) ou uma combinação dos mesmos; 2) um éter (por exemplo, dimetil isossorbida); 3) um segundo éster (triacetina, lactato de laurila); 4) um éster de ácido graxo incluindo, porém sem limitações, palmitato de isopropila, lactato de isoestearila, adipato de dibutila, sebacato de dibutila, palmitato de octila, estearato de polietilenoglicol e octanoato de cetearila; 5) um éter de glicol ou poliglicol, tal como Transcutol®, PEG 400 e similares; 6) um óleo, tal como óleo mineral, diglicerídeos, triglicerídeos, óleo de jojoba, óleo de rícino e lecitina;
7) um álcool alifático de cadeia longa, tal como álcool isoestearílico; e 8) ésteres mistos de sacarose e ácidos carboxílicos, incluindo acetato isobutirato de sacarose (SAIB) e similares.
[0240] Em outras concretizações, as composições tópicas da invenção compreendem Transcutol®, glicerol formal, triacetina, carbonato de propileno, álcool benzílico ou DMI.
[0241] Formulações não limitativas que compreendem um composto de isoxazolina (Composto A) individualmente ou em combinação com os agentes ativos adicionais não limitativos (S)-metopreno, piriproxifeno e nitenpiram são fornecidas baixo.
[0242] Formulação 1 - Adicionar monoetil éter de dietileno glicol (Transcutol®) (50% do volume necessário);
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Polisorbato 80 e etanol são adicionados; BHA, BHT, povidona e Composto A são, então, adicionados e misturados até dissolução, e a mistura é QS com Transcutol®.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 3,7, 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Polissorbato 80 Tensoativo 5,0 p/v
Etanol Agente de dispersão 10,0 v/v
Hidróxi anisol butilado Antioxidante 0,02 p/v
Hidróxi tolueno butilado Antioxidante 0,01 p/v
Povidona K-17 Espessante 5,0 p/v
Monoetil éter de dietileno glicol Solvente QS
[0243] Formulação 2 - Adicionar glicerol formal (GF,
50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver;
adicionar DMI; adicionar (S)-metopreno; QS com GF.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 3,7, 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Dimetil isossorbida Promotor de permeabilidade 25 p/v
Glicerol formal (GF) Agente de dispersão QS
[0244] Formulação 3 - Adicionar adipato de diisopropila (DIPA, 50% do volume necessário); adicionar
Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com DIPA.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 3,7, 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Adipato de di-isopropila Agente de QS
(DIPA) dispersão
0245] Formulação 4 - Adicionar sebacato de dietila
DES, 50% do volume necessário); adicionar monolaurato de
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PG; adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)metopreno; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Monolaurato de propileno Promotor de 25,0 v/v
glicol permeabilidade
DES Agente de dispersão QS
[0246] Formulação 5 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar monocaprilato de PG; adicionar
Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Monocaprilato de propileno glicol (Capryol 90) Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
DES Agente de QS
dispersão
[0247] Formulação 6 - Adicionar DIPA (50% do volume necessário); adicionar pelargonato de etil hexila; adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com DIPA.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Pelargonato de etil Promotor de 25,0 v/v
hexila permeabilidade
DIPA Agente de dispersão QS
[0248] Formulação 7 - Adicionar DIPA (50% do volume necessário); adicionar sebacato de di-isopropila; adicionar fluido de silicone; adicionar Composto A, dissolver;
adicionar (S)-metopreno; QS com DIPA.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
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(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Sebacato de di-isopropila Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
Silicone fluido Agente de dispersão 3 v/v
DIPA Agente de dispersão QS
[0249] Formulação 8 - Adicionar Miglyol 840 (50% do volume necessário); adicionar lactato de laurila; adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com Migliol 840.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Lactato de laurila Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
Migliol 840 Agente de dispersão/ promotor de permeabilidade QS
[0250] Formulação 9 - Adicionar Migliol 840 (50% do volume necessário); adicionar triacetina; adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com Migliol 840.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
Triacetina Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
Migliol 840 Agente de dispersão/ promotor de permeabilidade QS
[0251] Formulação 10 - Adicionar Migliol 840 (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)-metopreno; QS com Migliol 840.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
(S)-metopreno Ativo 9,0 p/v
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Migliol 840
Agente de dispersão/ promotor de permeabilidade
QS [0252] Formulação 11 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar (S)metopreno; QS com DES.
Ingredientes Função %
Cmpd. A Ativo 3,0, 4,5, . 6,0 p/v
(S)- metopreno Ativo 9,0 p/v
DES Agente de dispersão/ promotor de permeabilidade QS
[0253] Formulação 12 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
DES Agente de dispersão/ promotor de permeabilidade QS
[0254] Formulação 13 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar monocaprilato de PG; adicionar Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Monocaprilato de propileno glicol (Capryol 90) Promotor de permeabilidade 30,0 v/v
DES Agente de dispersão QS
0255] Formulação 14 - Adicionar DES (30% do volume necessário); adicionar dicaprilato/dicaprato de PG e monocaprilato de PG; adicionar Composto A, dissolver;
adicionar (S)-metopreno; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 12,0 p/v
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(S)-metopreno Ativo 9,0% p/v
Dicaprilato/dicaprato de propileno glicol (Capryol PGMC) Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
Monocaprilato de propileno glicol (Capryol 90) Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
DES Agente de dispersão QS
[0256] Formulação 15 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar, com agitação, lactato de laurila;
adicionar Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Lactato de laurila Promotor de permeabilidade 25,0 v/v
DES Agente de dispersão QS
[0257] Formulação 16 - Adicionar DIPA (50% do volume necessário); adicionar DMI; adicionar Composto A, dissolver;
QS com DIPA.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Dimetil isossorbida Promotor de permeabilidade 25 v/v
Adipato de di-isopropila Agente de dispersão QS 100%
0258] Formulação 17 - Adicionar DES (50% do volume necessário); adicionar DMI; adicionar Composto A, dissolver;
QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 12,0 p/v
Dimetil isossorbida (DMI) Promotor de permeabilidade 25 v/v
DES Agente de dispersão QS 100%
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119/161 [0259] Formulação 18 - Adicionar DES (40% do volume necessário); adicionar DMI; adicionar Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 12,0 p/v
DES Agente de dispersão 40% p/v
Dimetil isossorbida (DMI) Promotor de QS v/v
permeabilidade 100%
[0260] Formulação 19 - Adicionar DIPA (50% do volume necessário); adicionar triacetina; adicionar Composto A, dissolver; QS com DIPA.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Triacetina Promotor de permeabilidade 25 v/v
Adipato de di-isopropila Agente de dispersão QS 100%
[0261] Formulação 20 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar óleo mineral, médio; adicionar Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Óleo mineral, médio Agente de substantividade 25 v/v
DES Agente de QS
dispersão 100%
[0262] Formulação 21 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar óleo mineral, leve; adicionar
Composto A, dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Óleo mineral, leve Agente de substantividade 25 v/v
DES Agente de QS
dispersão 100%
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120/161 [0263] Formulação 22 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar, com agitação, Transcutol®; adicionar Composto A, misturar até dissolver; adicionar SAIB; QS com
DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Transcutol® Solvente 20 p/v
Acetato isobutirato de sacarose (SAIB) Agente de liberação controlada 5 p/v
DES Agente de dispersão QS 100%
[0264] Formulação 23 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar, com agitação, Transcutol®; adicionar, com agitação, PEG 400; adicionar Composto A, misturar até dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
Transcutol® Solvente 20 p/v
PEG 400 Agente de liberação controlada 10 p/v
DES Agente de dispersão QS 100%
[0265] Formulação 24 - Adicionar Transcutol® (60% do volume necessário); adicionar, com agitação, PEG 400; adicionar Composto A, misturar até dissolver; QS com
Transcutol®.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
PEG 400 Agente de liberação controlada 5 p/v
Transcutol® Solvente & Agente de dispersão QS
[0266] Formulação 25 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar, com agitação, Transcutol®; adicionar, com agitação, PEG 400; adicionar Composto A, misturar até dissolver; QS com DES.
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Ingredientes Função %
ML Composto A Ativo 6,0 p/v
Transcutol® Solvente 20 p/v
PEG 400 Agente de liberação controlada 10 p/v
DES Agente de dispersão QS
[0267] Formulação 26 - Adicionar DES (60% do volume necessário); adicionar, com agitação, PEG 400; adicionar
Composto A, misturar até dissolver; QS com DES.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 6,0 p/v
PEG 400 Solvente e Agente de liberação controlada 20 p/v
DES Agente de dispersão QS
[0268] Formulação 27 - Adicionar GF (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar DMI; QS com GF.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,8 p/v
Nitenpiram Ativo 1,0 p/v
Dimetil isossorbida Promotor de permeabilidade 25 p/v
Glicerol formal Agente de dispersão QS
[0269] Formulação 28 - Adicionar DMI (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar (S)-metopreno e dissolver;
QS com DMI.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
(S)-metopreno Ativo 7-10 p/v
Dimetil isossorbida Solvente QS
[0270] Formulação 29 - Adicionar DMI (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar
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122/161 nitenpiram, dissolver; adicionar piriproxifeno e dissolver;
QS com DMI.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
Piriproxifeno Ativo 3-6 p/v
Dimetil isossorbida Solvente QS
[0271] Formulação 30 - Adicionar Transcutol® (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver;
adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar piriproxifeno e dissolver; QS com Transcutol®.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
Piriproxifeno Ativo 3-6 p/v
Transcutol® Solvente QS
[0272] Formulação 31 - Adicionar GF (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar piriproxifeno e dissolver;
QS com GF.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
Piriproxifeno Ativo 3-6 p/v
Glicerol formal Solvente QS
0273] Formulação 32 - Adicionar triacetina (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver;
adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar piriproxifeno e dissolver; QS com triacetina.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
Piriproxifeno Ativo 3-6 p/v
Triacetina Solvente QS
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123/161 [0274] Formulação 33 - Adicionar carbonato de propileno (50% do volume necessário); adicionar Composto A, dissolver; adicionar nitenpiram, dissolver; adicionar piriproxifeno e dissolver; QS com carbonato de propileno.
Ingredientes Função %
Composto A Ativo 0,5-2 p/v
Nitenpiram Ativo 2-8 p/v
Piriproxifeno Ativo 3-6 p/v
Carbonato de propileno Solvente QS
[0275] Descobriu-se que o Composto A é estável pelo menos em DES, DIPA, DIPA, DMI, triacetina, GF e carbonato de propileno (a 50°C em garrafas de vidro).
Exemplos de Eficácia Biológica
Exemplo 1: Eficácia de uma composição spot-on compreendendo uma combinação de Composto A e (S)-metopreno contra carrapatos Dermacentor variabilis e pulgas Ctenocephalides felis em cães [0276] Vinte e oito cães beagle foram estudados para determinar a eficácia de uma combinação de Composto A e (S)metopreno quando administrada uma vez como uma solução tópica contra infestações induzidas por Dermacentor variabilis e
Ctenocephalides felis. Grupos de tratamento contendo sete
[0277] Quatro
cães foram formados. Cães do Grupo 1 não foram tratados
(controle). Cães nos Grupos 2, 3 e 4 foram tratados
topicamente com composições spot-on compreendendo 3,7%
(p/v) de Composto A e 9% (p/v) de (S)-metopreno administradas para proporcionar 2,5 mg/kg de Composto A e 6 mg/kg de (S)metopreno (Grupo 2: Transcutol com 10% (p/v) de etanol, 5% (p/v) de Tween 80 e 5% (p/v) de polivinilpirrolidona; Grupo
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3: DMI e formal glicerol (GF); e Grupo 4: DIPA). Todos os cães foram tratados uma vez no Dia 0.
[0278] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 100 C. felis nos Dias -1, 8, 15, 22, 29, 35, e 57 e, para todos os Grupos exceto 5, no Dia 71. Todos os cães também foram infestados com cerca de 50 D. variabilis nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 34 e 42. As pulgas foram contadas mediante remoção no Dia -6. Tanto carrapatos quanto pulgas foram contados mediante remoção nos Dias 2, 9, 16, 23, 30, e 44. Pulgas só foram contadas mediante remoção para todos os grupos de tratamento no Dia 58 e para todos os grupos de
Tratamento, exceto 5, no Dia 72. A eficácia contra pulgas é listada na Tabela 1 e a eficácia contra carrapatos é listada na Tabela 2 abaixo.
[0279] Amostras de sangue foram coletadas de todos os cães no estudo nos Dias -6, 0 (em 4 horas e 12 horas), 1,
2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 e 86. As amostras de plasma foram analisadas quanto à concentração do Composto A usando um método analítico por LC/MS/MS que foi validado por GP quanto ao efeito.
[0280] A redução percentual (também referida como eficácia) contra as pulgas foi de 100% até e incluindo o Dia 30 para todos os grupos de tratamento (vide Tabela 1). A redução percentual contra pulgas estava acima de 95% até o
Dia 58 para o grupo 3.
[0281] A redução percentual contra carrapatos foi >
94% até e incluindo o Dia 23 (48 horas de infestação, vide
Tabela 2). A redução percentual foi > 92% para os Grupos 6 e 7 no Dia 30.
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125/161 [0282] Estes dados de estudo demonstram que as formulações tópicas compreendendo Composto A e (S)-metopreno em três veículos diferentes conferiu uma redução percentual de 100% para pulgas até o Dia 30 para todos os grupos tratados. A eficácia contra carrapatos foi de 100% nos Dias 9 e 16 e em dois grupos de tratamento (6 e 7) foi > 92% no Dia 30.
Tabela 1: Eficácia de uma composição spot-on
compreendendo uma contra Ctenocepha. combinação de Composto A e (S)-metopreno
lides fells
Grupo de tratamento Redução % de pulgas
Dia Dia Dia Dia Dia Dia Di Di Di
2 9 16 23 30 36 a a a
44 58 72
Grupo 2
redução % 100 100 100 100 100 100 86 33
,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,5 ,2 —
Grupo 3
redução % 100 100 100 100 100 100 99 98 89
,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,0 ,6 ,5 ,0
Grupo 4
redução % 100 100 100 100 100 99, 95 89 68
,0 ,0 ,0 ,0 ,0 8 ,2 ,3 ,9
Tabela 2: Eficácia de uma composição spot-o n
compreendendo uma combinação de Composto A e (S)- metopreno
contra carrapatos Dermacentor varlabllls
Grupo de tratamento Redução % carrapatos
Dia Dia Dia Dia Dia Dia Dia
2 9 16 23 30 36 44
Grupo 2 redução % 89,0 100,0 100,0 94,8 65,0 23, 3 20,7
Grupo 3 redução % 88,5 100,0 100,0 99,2 94,6 88, 3 77,6
Grupo 4 redução % 84,3 100,0 100,0 97,2 92,0 52, 2 57,0
Exemplo 2: Eficácia de formulações spot on contendo
Composto A e (S)-metopreno contra Ctenocephalides fells
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126/161 [0283] Seguindo os estudos iniciais descritos no
Exemplo 1, foram estudadas formulações tópicas adicionais compreendendo Composto A em combinação com um regulador do crescimento de insetos, (S)-metopreno, em veículos que compreendem tanto um solvente de dispersão quanto um solvente de permeabilidade. Assim, a eficácia de cinco diferentes formulações tópicas compreendendo Composto A e (S)-metopreno contra a pulga do gato (Ctenocephalides fells) em cães foi determinada usando um protocolo similar àquele do Exemplo 1.
[0284] Sete grupos de tratamento com quatro cães cada foram avaliados. Cães do Grupo 1 não foram tratados e serviram como grupo de controle. Cães nos Grupos 2-6 foram tratados topicamente com formulações compreendendo Composto A e (S)-metopreno em diferentes veículos administrados a 4,0 mg/kg de Composto A + (S)-metopreno administrado a 6 mg/kg (Grupo 2: Migliol 840; Grupo 3: DIPA/25% de triacetina; Grupo 4: DIPA/25% de DMI; Grupo 5: DIPA/25% de pelargonato de etilhexila; e Grupo 6: DIPA + 25% de sebacato de di-isopropila + 3% de fluido de silicone). Os cães do Grupo 7 foram tratados em um nível de dose de 7,0 mg/kg de Composto A + (S)-metopreno a 6 mg/kg com uma formulação compreendendo DIPA + 25% de sebacato de di-isopropila + 3% de fluido de silicone. As concentrações de Composto A e (S)-metopreno nas formulações dos Grupos 2-5 foram 6,0% (p/v) e 9,0% (p/v), respectivamente e a concentração de Composto A e (S)-metopreno nas formulações dos Grupos 6 e 7 foram de 10,5% (p/v) e 9% (p/v), respectivamente.
[0285] Os cães foram infestados com aproximadamente
100 pulgas C. fells no Dia -1. Os cães foram tratados com as
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127/161 respectivas formulações tópicas no Dia 0. As pulgas foram retiradas e contadas no Dia 2. Infestações com cerca de 100 pulgas também foram feitas nos Dias 8, 15, 22, 29, 36 e 43. As pulgas foram removidas e contadas 24 ± 3 horas após infestação nos Dias 9, 16, 23, 30, 37 e 44.
[0286] A Tabela 3 abaixo fornece a eficácia % para cada uma das formulações tópicas. Conforme demonstrado pelos dados, cada uma das formulações foi altamente eficaz contra a pulga de gato durante pelo menos 44 Dias.
Tabela 3: Eficácia de composição spot-on contra Ctenocephalldes fells
Média geométrica de contagem de pulgas /
Grupo de tratamento redução %
Dia 2 Dia 9 Dia 16 Dia 23 Dia 30 Dia 37 Dia 44
Grupo 2 redução % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 98,6
Grupo 3 redução % 100,0 99,6 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 4 redução % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 5 redução % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 6 redução % 99,6 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 7 redução % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Exemplo 3: Eficácia de formulações spot -on contendo
Composto A e (S)-metopreno contra Rhlplcephalus sanguineus [0287] Em outro estudo, foi determinada a eficácia contra carrapatos de formulações tópicas adicionais compreendendo Composto A de isoxazolina em combinação com (S)-metopreno em outros veículos que compreendem tanto um solvente de dispersão quanto um solvente que promove a permeabilidade. Assim, seis formulações tópicas compreendendo Composto A e (S)-metopreno foram testadas quanto à eficácia contra carrapatos Rhlplcephalus sanguineus
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128/161 em cães beagle de acordo com um protocolo similar àquele do Exemplo 1.
[0288] Sete grupos de tratamento com quatro animais cada foram avaliados. Cães do Grupo 1 não foram tratados e serviram como grupo de controle. Cães nos Grupos 2-6 foram tratados topicamente com Conposto A em diferentes veículos administrado a 4,0 mg/kg + (S)-metopreno administrado a 6 mg/kg (Grupo 2: Migliol 840/25% de lactato de laurila, Grupo 3: DIPA/25% de triacetina e Grupo 4: DIPA/25% de DMI; Grupo 5: DIPA/25% de Capriol 90/25% de Capriol PGMC; e Grupo 6: DES/25% de monolaurato de propileno glicol). Os cães do Grupo 7 foram tratados com um nível de dose de 7,0 mg/kg de Composto A + (S)-metopreno a 6 mg/kg com uma formulação compreendendo DES/25% de monolaurato de propileno glicol. As concentrações de composto A e (S)-metopreno nas formulações usadas com os Grupos 2-6 foram 6,0% (p/v) e 9,0% (p/v), respectivamente. As concentrações de Composto A e (S)-metopreno na formulação usada com o Grupo 7 foram de 10,5% (p/v) e 9% (p/v), respectivamente.
[0289] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 50 R. sanguineus nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 e 63. Além disso, os grupos de tratamento 1, 5, 6 e 7 foram infestados apenas nos Dias 70, 77 e 84 e os grupos de tratamento 1, 6 e 7 apenas no Dia 91. Os carrapatos foram contados mediante remoção nos Dias 2, 9, 16, 23, 30,
37, 44, 51, 58 e 65. As contagens de carrapatos foram conduzidas para os grupos de tratamento 1, 5, 6 e 7 apenas nos Dias 72, 79 e 86 e para os grupos de tratamento 1, 6 e 7 apenas no Dia 93.
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[0290] As Tabelas 4A e 4B abaixo apresentam a
eficácia das formulações spot-on administradas aos grupos
2-7 contra R. sanguineus.
Tabela 4A: Eficácia contra Rhipicephalus Sanguineus em
cães
Grupo de Redução % Carrapatos tratamento Dia 2 Dia 9 Dia 16 Dia 23 Dia 30 Dia 37 Dia 44
Grupo 2 redução % 96,9 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 98,6
Grupo 3 redução % 94,5 100,0 100,0 100,0 94,5 97,9 97,7
Grupo 4 redução % 98,2 100,0 100,0 100,0 97,5 94,5 98,6
Grupo 5 redução % 98,2 100,0 100,0 98,1 100,0 97,9 100,0
Grupo 6 redução % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 7 redução % 96,9 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabela 4B: Eficácia contra Rhipicephalus Sanguineus em
cães (continuação)
Grupo de Redução % carrapatos tratamento Dia 51 Dia 58 Dia 65 Dia 72 Dia 79 Dia 86 Dia 93
Grupo 2 redução % 100,0 91,3 80,3 ND1 ND ND ND
Grupo 3 redução % 95,5 8 9, 9 65,2 ND ND ND ND
Grupo 4 redução % 96,4 82,2 77,1 ND ND ND ND
Grupo 5 redução % 96,7 94,7 87,6 89,1 86,9 67,2 ND
Grupo 6 redução % 96,7 100,0 100,0 94,7 90,1 56, 0 42,1
Grupo 7 redução % 98,3 97,7 95,5 94,7 100,0 84,5 75,1
1 ND = não realizado [0291] Conforme as Tabelas 4A e 4B mostram, os Grupos e 4 mantiveram uma redução de pelo menos 90% na contagem de carrapatos até o Dia 51, os Grupos 2 e 5 até o Dia 58 e
os Grupos 6 e 7 até o Dia 79. Em particular, os Grupos de
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130/161 tratamento 6 e 7 demonstraram eficácia superior durante um período de tempo prolongado. Assim, foi determinado que formulações que compreendem uma combinação de uma isoxazolina e um regulador de crescimento de insetos em um veículo compreendendo uma combinação de um solvente de dispersão e um promotor de permeabilidade conferem eficácia surpreendentemente duradoura contra R. sanguineus.
Exemplo 4: Caracterização de dose de formulações spoton de Composto A contra carrapatos Amblyomma americanum em cães [0292] Foi estudada a eficácia de uma composição spot-on da invenção compreendendo um composto de isoxazolina (Composto A) em um veículo compreendendo tanto DES isolado ou DES + lactato de laurila (LL) contra carrapatos (Amblyomma americanum) em cães. As composições continham 3,0%, 4,5% ou 6,0% de Composto A tanto em DES sozinho ou DES + lactato de laurila, as quais distribuíam doses de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 2 mg/kg, respectivamente, de Composto A a cães infestados com carrapatos A. Americanum.
[0293] Sete grupos de tratamento foram avaliados. Ao grupo de tratamento 1 foi administrada uma formulação de placebo que serviu como um controle. Aos grupos de tratamento 2, 3 e 4 foi administrada uma formulação tópica compreendendo 6,0% (p/v), 4,5% (p/v) e 3,0% (p/v) de Composto A em DES, respectivamente, correspondendo às doses de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 2,0 mg/kg, respectivamente. Aos grupos de tratamento 5, 6 e 7 foi administrada uma formulação tópica compreendendo 6,0% (p/v), 4,5% (p/v) e 3,0% (p/v) de Composto A em DES + 9% de lactato de laurila, respectivamente, correspondendo às
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131/161 doses de 4,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 2,0 mg/kg de peso corporal de Composto A, respectivamente.
[0294] Todos os cães foram tratados uma vez topicamente no Dia 0 separando-se o pelo e aplicando-se a solução a partir de uma seringa diretamente sobre a pele em um único ponto sobre a linha mediana do pescoço entre a base do crânio e os omoplatas.
[0295] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 50 A. americanum nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 35 e 42. Os carrapatos foram contados mediante remoção nos Dias 2, 9, 16, 23, 30, 37 e 44. A redução % de carrapatos para cada grupo é apresentada na Tabela 5 abaixo.
[0296] Amostras de sangue foram coletadas de todos os cães nos Dias -5, 0 (às 4 horas e 12 horas), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 e 44. As amostras de plasma foram analisadas quanto à concentração de Composto A usando um método de LC/MS/MS que foi validado por GLP para a análise do composto.
[0297] Os Grupos de Tratamento 5 e 6 (4,0 mg/kg e 3,0 mg/kg de Composto A em DES + LL, respectivamente) mantiveram pelo menos 90% de eficácia durante cinco semanas e o Grupo de Tratamento 2 (4,0 mg/kg em DES sozinho) manteve uma eficácia de pelo menos 90% até a Semana 3.
Tabela 5: Eficácia contra Amblyomma americanum em cães
Grupo de Redução % Carrapatos
tratamento Dia 2 Dia 9 Dia 16 Dia 23 Dia 30 Dia 37 Dia 44
Grupo 2 redução % 97,4 100,0 100,0 100,0 82,5 97,9 84,2
Grupo 3 redução % 90,0 100,0 97,6 82,0 70,0 80,4 56,0
Grupo 4 redução % 95,4 100,0 100,0 79,5 90,3 57,1 38,8
Grupo 5 redução % 100,0 100,0 100,0 94,3 100,0 89,0 84,8
Grupo 6
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132/161 redução %_____98,4 100,0 100,0 93,1 92,1 89,0 53,6
Grupo 7 redução %98,4 100,0 100,0 80,6 88,9 74,6 42,4
Exemplo 5: Caracterização de dose e determinação de velocidade de morte de um tratamento spot-on único com formulações de Composto A contra pulgas Ctenocephalides fells e carrapatos Rhipicephalus sanguineus em cães [0298] A eficácia de uma formulação compreendendo um composto de isoxazolina (Composto A) em um veículo compreendendo 40% de DES/DMI contra pulgas Ctenocephalides felis e carrapatos Rhipicephalus sanguineus em cães foi estudada. Conforme discutido acima, DES é um solvente com boas propriedades de dispersão e DMI exibe boas propriedades de permeabilidade. Foram avaliados três Grupos de Tratamento contendo três cães cada. Todos os cães foram tratados uma vez topicamente no Dia 0 separando-se o pelo e aplicando-se a solução a partir de uma seringa diretamente sobre a pele em um único ponto na linha mediana do pescoço entre a base do crânio e os omoplatas.
[0299] O Grupo de Tratamento 1 foi um controle com placebo e recebeu 0,067 ml/kg de peso corporal. Ao Grupo de Tratamento 2 foi administrada uma formulação tópica spoton compreendendo 6,0% (p/v) de Composto A em 40% de DES/DMI para dispensar uma dose de 4,0 mg/kg de peso corporal. Ao Grupo de Tratamento 3 foi administrada uma formulação tópica spot-on compreendendo 12% (p/v) de Composto A em 40% de
DES/DMI para dispensar uma dose de 4,0 mg/kg de peso corporal.
[0300] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 100 C. felis nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 35
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133/161 e 42. As pulgas foram contadas mediante remoção dos cães cerca de 24 horas após infestação nos Dias 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43. A redução % (eficácia) de cada Grupo de Tratamento ao longo do tempo é listada nas Tabelas 6A, 6B e 7, respectivamente.
Tabela 6A: Eficácia contra Ctenocephalides fells em cães - Dia 0 ao Dia 22
Grupo de tratamento Dia 1 Dia 8 Dia 15 Dia 22
Grupo 2
redução % 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 3
redução % 100,0 100,0 100,0 100,0
Tabela 6B: Eficácia contra Ctenocephalides felis em
Cães - Dia 28 ao Dia 43
Grupo de tratamento Dia 29 Dia 36 Dia 43
Grupo 2 redução % 100,0 100,0 99,2
Grupo 3 redução % 100,0 100,0 100,0
[0301] A eficácia percentual contra carrapatos é
apresentada na Tabela 7. Ambos os Grupos de Tratamento
demonstraram boa eficácia pelo menos durante 31 dias.
Tabela 7: Eficácia sanguineus contra carrapatos Rhipicephalus
Grupo de tratamento Dia 2 Dia 30 Dia 31 Dia 38
Controle
Grupo 2 redução % 100,0 91,5 100,0 85,2
Grupo 3 redução % 100,0 72,6 100,0 51,3
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Exemplo 6: Eficácia de formulações spot-on compreendendo Composto A em diferentes doses contra carrapatos Rhipicephalus sanguineus em cães [0302] Um estudo adicional foi conduzido para examinar a eficácia de formulações tópicas compreendendo Composto A em três diferentes formulações contendo DES contra carrapatos em cães. Vinte e quatro beagles foram estudados para determinar a eficácia contra infestações induzidas por Rhipicephalus sanguineus de formulações spot-on compreendendo Composto A em diferentes veículos administradas a 4,0 mg/kg aos cães.
[0303] Cães do Grupo de Tratamento 1 foram tratados com uma solução de placebo. O Grupo de Tratamento 2 foi tratado com uma formulação que compreende 6% (p/v) de Composto A em DES; o Grupo de Tratamento 3 foi tratado com uma composição compreendendo 6% (p/v) de Composto A em 40% de DES/DMI; e o Grupo de Tratamento 4 foi tratado com uma formulação que compreende 6% (p/v) de Composto A em DES com 30% de Capryol 90. Todos os cães foram tratados uma vez topicamente no Dia 0. As soluções tópicas foram aplicadas separando-se o pelo e aplicando-se a solução a partir de uma seringa diretamente sobre a pele em um único ponto na linha mediana do pescoço entre a base do crânio e os omoplatas.
[0304] Todos os cães foram infestados com aproximadamente 50 R. sanguineus nos Dias -1, 7, 14, 21, 28, 35 e 42. Os carrapatos foram contados mediante remoção dos cães nos Dias 2, 9, 16, 23, 30, 37 e 44. Todos os carrapatos foram contados mediante remoção em 48 (± 3) horas após tratamento ou infestação.
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135/161 [0305] As eficácias percentuais dos grupos tratados em comparação com o grupo de controle sem tratamento foram determinadas para as contagens de 48 horas póstratamento/infestação. As eficácias percentuais para cada tempo de contagem 48 horas após tratamento ou infestação são listadas na Tabela 8. O Grupo de Tratamento 3 manteve > 90% de eficácia 48 horas após infestação em cada tempo de amostragem do Dia 9 até o Dia 44. O Grupo de Tratamento 2 foi capaz de manter eficácia de pelo menos 90% 48 horas após infestação ao longo de seis semanas de estudo.
Tabela 8: Eficácia contra Rhipicephalus sanguineus em cães
Grupo de tratamento Dia 2 Dia 9 Dia 16 Dia 23 Dia 30 Dia 37 Dia 44
Grupo 2 redução % 93,2 100,0 100,0 100,0 97,8 95,3 97,5
Grupo 3 redução % 72,8 100,0 100,0 100,0 100,0 93,5 82,9
Grupo 4 redução % 97,2 100,0 100,0 100,0 98,4 96,1 78,1
Exemplo 7: Eficácia de formulações spot-on compreendendo Composto A de isoxazolina em diferentes veículos a 1 mg/kg contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos [0306] Foi estudada a eficácia de várias formulações spot-on compreendendo Composto A dosadas a 1 mg/kg de peso corporal em diferentes veículos contra pulgas em gatos. Cinco gatos foram alocados a cada um de 6 Grupos de Tratamento. Os seis gatos por Grupo de estudo foram submetidos às infestações semanais, seguido por contagem de pulgas de 24h durante 5 a 8 semanas, de acordo com as seguintes atribuições de Grupos: Grupo 1 - controle não tratado; Grupo 2 - 1,0%
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136/161 (p/v) de Composto A em DMI; Grupo 3 - 1,0% (p/v) de Composto
A em sebacato de dietila (DES); Grupo 4 - 1,0% (p/v) de
Composto A em 9% de lactato de laurila + DES; Grupo 5 - 1% (p/v) de Composto A em 8% de oleato de etila + DES; e Grupo 6 - 1% (p/v) de Composto A em um veículo compreendendo Transcutol® + 10% (p/v) de etanol + 5% de polivinilpirrolidona + 5% de TWEEN 80. Os gatos foram infestados com cerca de 100 C. fells no Dia -1 e tratados no
Dia 0 com a formulação spot-on correspondente aplicandose a formulação diretamente sobre a pele na linha mediana do pescoço entre a base do crânio e os omoplatas em um único ponto usando uma seringa de 1 ml. Doze horas após tratamento, as pulgas foram retiradas e contadas. Os gatos foram imediatamente re-infestados com aproximadamente 100 pulgas. As pulgas foram retiradas e contadas no Dia 1 a aproximadamente 24 horas após tratamento. Os gatos também foram infestados com pulgas nos Dias 7, 21, 38, 35, 42 e 49. As pulgas foram retiradas e contadas aproximadamente 24 horas após infestação nos Dias 8, 22, 29, 36, 43 e 50. A eficácia de cada formulação é apresentada na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9: Eficácia de formulações spot-on contra pulgas Ctenocephalldes fells em gatos em diferentes formulações em uma dose de 1 mg/kg
Grupo de tratamento Dia 0 (12 horas) Dia 1 Dia 8 Redução % Dia 22 Dia 29 Dia 36 Dia 43 Dia 50
Grupo 2 redução % 22,3 28,0 99,3 99,5 98,5 94,2 94,3 87,7
Grupo 3 redução % 9,6 72,7 99,7 97,4 95,1 79,3 72,2 44,8
Grupo 4 redução % 9,2 36,5 99,7 98,5 98,1 89,3 92,7 79,2
Grupo 5 redução % 65,9 77,2 98,4 96,9 95,0 85,5 79,7 64,0
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137/161
Grupo 6 redução %17,7 75,6 100,0 99,3 97,5 93,8 93,9 79,6 [0307] Conforme mostrado na Tabela 9, todas as formulações spot-on compreendendo Composto A foram altamente eficazes contra pulgas durante pelo menos 29 Dias. A formulação administrada ao Grupo 2 teve eficácia mais duradoura, acima de 90%, até pelo menos o Dia 43 e manteve eficácia acima de 85% até o Dia 50. A formulação do Grupo 5 (8% de oleato de etila em DES) exibiu eficácia significativa após 12 horas.
Exemplo 8: Eficácia de formulações spot-on compreendendo Composto A de isoxazolina em diferentes veículos a 1 mg/kg contra pulgas Ctenocephalides fells em gatos impedidos de se lamber [0308] Em outro estudo, foi estudada a eficácia de quatro formulações spot-on compreendendo Composto A dosado a 1 mg/kg de peso corporal em diferentes veículos contra pulgas em gatos. Cinco gatos foram alocados em cada um de cinco Grupos de Tratamento: Grupo 1 - Não tratado; Grupo 2
- 0,833% (p/v) de Composto A em dimetil sulfóxido (DMSO);
Grupo 3 - 0,833% (p/v) de Composto A em DMI; Grupo 4 - 0,833% (p/v) de Composto A em Transcutol®; e Grupo 5 - 0,833% (p/v) de Composto A em DES. Cada gato no estudo foi dotado de um colar cervical de proteção no Dia -1 antes do tratamento para evitar que os animais ingerissem a formulação aplicada topicamente ao se lamberem. Os gatos foram infestados com cerca de 100 C. fells no Dia -1 e tratados no Dia 0 com a formulação spot-on correspondente aplicando-se a formulação diretamente sobre a pele na linha mediana do pescoço entre a base do crânio e os omoplatas em um único
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138/161 ponto usando uma seringa de 1 ml. Infestações com aproximadamente 100 C. fells foram realizadas semanalmente nos Dias 7, 14, 21, 28 e 35. As pulgas foram retiradas e contadas cerca de 24 ± 3 horas após tratamento no Dia 1 e, em seguida, nos Dias 8, 15, 22, 29 e 36. A eficácia de cada formulação é apresentada na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10: Eficácia de formulações “spot-on” contra pulgas Ctenocephalides fells em gatos
Grupo de % Redução
Tratamento Dia 1 Dia 2 Dia 8 Dia 15 Dia 22 Dia 29 Dia 36
Grupo 2 % Redução 43,16 60,54 98,48 95, 91 97,90 90,10 74, 49
Grupo 3 % Redução 37,90 88,97 99, 62 99, 32 98,80 92,66 79, 54
Grupo 4 % Redução 76,32 83,12 98,95 99, 01 96,19 95,41 86, 61
Grupo 5 % Redução 54,40 82,77 98,82 99,26 99, 82 92,43 88, 11
Exemplo 9: Eficácia duradoura de composição spot-on contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos [0309] Foi estudada a eficácia das composições spot-on compreendendo Composto A em DMI em diferentes doses contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos. Quatro Grupos de tratamento foram formados com cinco gatos por Grupo de tratamento: Grupo 1 - controle não tratado; Grupo 2 Composto A em 5,0% (p/v) em DMI para liberar uma dose de 5 mg/kg; Grupo 3 - Composto A em uma concentração de 10,0% (p/v) em DMI para liberar uma dose de 10 mg/kg; e Grupo 4 Composto A em uma concentração de 15,0% (p/v) em DMI para liberar uma dose de 15 mg/kg. O tratamento foi administrado uma vez no Dia 0. Os gatos foram, cada um, infestados com aproximadamente 100 pulgas C. felis em cada intervalo avaliado.
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[0310] Os gatos em todos os Grupos de tratamento
foram infestados nos Dias -1, 0 (aprox. 12 h após
tratamento), 7 , 2 8, 49, 70, 91, 105, 119 e 133. Os gatos
também foram infestados nos Dias 126 e 140 (Grupos de
tratamento 1 e 2); Dias 1 47, 154, 155, 161, 168 e 175 (Grupos
de Tratamento 1, 3 e 4) ; Dias 182, 189 e 197 (Grupos de
Tratamento 1 e 4). Após cada infestação, as pulgas foram retiradas e contadas aproximadamente 48 horas (± 3 horas) para a maioria dos intervalos.
[0311] Os resultados do estudo são mostrados nas
Tabelas 11A, 11B e 11C abaixo e na Figura 1. O estudo demonstrou eficácia duradoura surpreendente das formulações spot-on. Os resultados indicam que as formulações compreendendo Composto A em diferentes concentrações foram eficazes quando comparado com o Grupo 1 (controle sem tratamento) durante períodos de tempo prolongados. Por exemplo, o Grupo 2 demonstrou eficácia de 90% até o Dia 121; o Grupo 3 mostrou eficácia de 90% até o Dia 163 e o Grupo 4 exibiu eficácia de 90% até o Dia 191. Essa proteção extremamente duradoura acima de 90% a partir de uma aplicação tópica é imprevisível e extraordinária.
Tabela 11A: Eficácia contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos
Grupo de tratamento Dia 0 (12 horas) Redução % de pulgas Dia 93
Dia 2 Dia 9 Dia 30 Dia 51 Dia 72
Grupo 2
redução % 61,1 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 3
redução % 95,4 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Grupo 4
redução % 85,3 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
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Tabela 11B: Eficácia contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos (continuação)
Grupo de tratamento Redução % de pulgas
Dia 107 Dia 121 Dia 128 Dia 135 Dia 142 Dia 149 Dia 155
Grupo 2 redução % 100,0 92,3 89,1 88,3 80,0 ND ND
Grupo 3 redução % 100,0 100,0 ND 99,8 ND 99,5 50,0
Grupo 4 redução % 100,0 100,0 ND 100,0 ND 100,0 78,0
Tabela 11C: Contagem média de pulgas/Redução %
(continuação) :
Grupo de Redução % de pulgas
tratamento Dia 157 Dia 163 Dia 170 Dia 177 Dia 184 Dia 191 Dia 199
Grupo 2 redução % ND ND ND ND ND ND ND
Grupo 3 redução % 98,1 94,5 87,8 70,8 ND ND ND
Grupo 4 redução % 100,0 100,0 96,2 94,8 95,7 90,6 79,2
Exemplo 10: Eficácia de formulações spot-on contra carrapatos Ixodes ricinus em gatos [0312] A eficácia das formulações spot-on compreendendo Composto A foi estudada contra infestações induzidas por carrapatos Ixodes ricinus em gatos. Três Grupos de Tratamento com seis gatos por grupo foram alocados aleatoriamente: Grupo 1 - controle, sem tratamento; Grupo 2
- Composto A (2,5% p/v em DMI) a 0,1 ml/kg de peso corporal (2,5 mg/kg); e Grupo 3 - Composto A (5,0% p/v em DMI) a 0,1 ml/kg de peso corporal (5 mg/kg). O tratamento foi administrado uma vez no Dia 0 e a eficácia foi avaliada com base na contagem de carrapatos (I. ricinus) em 48 horas após desafio experimental semanal a partir do Dia 7. Conforme mostrado nas Tabelas 12A e 12B abaixo, Composto A (2,5% p/v em DMI) a 2,5 mg/kg de peso corporal administrado uma vez
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por via tópica impediu completamente a infestação de I.
ricinus até ao Dia 56 e conferiu prevenção > 90% até pelo
menos o Dia 77. Na verdade, a formulação tópica spot-on
conferiu proteção significativa contra carrapatos I. ricinus até o último dia da avaliação - Dia 93. Em virtude de limitações na disponibilidade de carrapatos, 5 mg/kg foi
testado apenas até ao Dia 44 com 100% de eficácia. A
excelente eficácia duradoura da formulação da presente
invenção contra carrapatos I. ricinus em gatos é muito
surpreendente e inesperada.
Tabela 12A: Eficácia contra Ixodes ricinus em Gatos
Grupo de tratamento Redução % Carrapatos Dia 2 Dia 9 Dia 23 Dia 30 Dia 37 Dia 44
Grupo 2 redução % 23,71 100,00 99,60 100,00 99,58 100,00
Grupo 3 redução % 70,27 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
Tabela 12B: Eficácia contra Ixodes ricinus em Gatos continuação)
Grupo de tratamento Redução % Carrapatos Dia 51 Dia 58 Dia 65 Dia 72 Dia 79 Dia 86 Dia 93
Grupo 2 redução % 100,00 100,00 99,02 99,21 95,54 84,92 76,65
Grupo 3 redução % ND1 ND ND ND ND ND ND
1 ND = não realizado
Exemplo 11: Eficácia de formulação spot-on contendo
uma combinação de Composto A, piriproxifeno e nitenpiram contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos [0313] A eficácia de três composições spot-on que compreendem uma combinação do Composto A, piriproxifeno e nitenpiram contra pulgas Ctenocephalides felis em gatos foi estudada e comparada com um controle não tratado e com uma composição spot-on compreendendo apenas nitenpiram. Os
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142/161 gatos foram divididos em cinco Grupos de Tratamento com 5 gatos por Grupo: Grupo 1 - gatos não foram tratados (controle); Grupo 2 - gatos foram tratados com solução spoton contendo 0,83% (p/v) de Composto A, 2,08% (p/v) de nitenpiram e 4,17% (p/v) de piriproxifeno em Transcutol® para fornecer doses de 1,0 mg/kg de Composto A, 2,5 mg/kg de nitenpiram e 5,0 mg/kg de piriproxifeno; Grupo 3 - gatos foram tratados com uma solução spot-on contendo 0,83% (p/v) de Composto A, 4,17% (p/v) de nitenpiram e 4,17% (p/v) de piriproxifeno em Transcutol® para fornecer doses de 1,0 mg/kg de Composto A, 5,0 mg/kg de nitenpiram e 5,0 mg/kg de piriproxifeno; Grupo 4 - gatos foram tratados com uma composição spot-on contendo 0,83% (p/v) de Composto A,
8,33% (p/v) de nitenpiram e 4,17% (p/v) de piriproxifeno em
Transcutol® para fornecer doses de 1,0 mg/kg de Composto A, 10,0 mg/kg de nitenpiram e 5,0 mg/kg de piriproxifeno; Grupo 5 - gatos foram tratados com uma composição spot-on contendo 2,08% (p/v) de nitenpiram apenas em Transcutol® para fornecer uma dose de 5,0 mg/kg de peso corporal.
[0314] O tratamento foi administrado uma vez no Dia
0. Os gatos foram, cada um, infestados com aproximadamente 100 pulgas C. fells no Dia -1, Dia 0 aproximadamente 12 horas após tratamento e, em seguida, nos Dias 1 (aproximadamente 24 horas após tratamento), 2, 7, 14, 21, 28 e 35. Após cada infestação, as pulgas foram retiradas e contadas aproximadamente 12 horas (± 3) no Dia 0 e, em seguida, nos Dias 1, 2, 8, 15, 22, 29 e 36 (24 ± 3 horas após infestação).
[0315] Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 13 abaixo. O estudo demonstrou que uma composição
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143/161 spot-on compreendendo uma combinação de um composto de isoxazolina (Composto A), um neonicotinoide (nitenpiram) e um regulador de crescimento de insetos (piriproxifeno) exibe eficácia duradoura e ação extremamente rápida.
Tabela 13 : Eficácia de formulação spot-on
compreendendo três agentes ativos contra pulgas
Ctenocephalides felis em gatos
Grupo de tratamento Dia 0 Dia 1 Redução % Dia 2 Dia 8 Dia 15 Dia 22
(12 h) (24 h) (24 h) (24 h) (24 h) (24 h)
Grupo 2 redução % 99,17 100,00 100,00 100,00 100,00 98,76
Grupo 3 redução % 99,59 99,22 99,78 100,00 99,51 97,71
Grupo 4 redução % 97,69 100,00 100,00 100,00 100,00 98,08
Grupo 5 redução % 99,44 99,79 100,00 100,00 96,76 93,63
Exemplo 12: Eficácia de composições spot-on
compreendendo Composto A contra Otodectes cynotis (ácaros de orelha) em gatos [0316] Foi avaliada a eficácia de duas composições spot-on compreendendo Composto A em doses de 5 mg/kg e 10 mg/kg contra Otodectes cynotis em gatos comparado com um controle não tratado. Dezoito gatos saudáveis foram agrupados em três grupos de estudo que consistiam em seis gatos por Grupo. Os gatos nos Grupos de Tratamento foram infestados com Otodectes cynotis obtidos de gatos doadores naturalmente infestados antes da aclimatação no Dia -7. O Grupo 1 foi um grupo de controle sem tratamento. Os gatos nos Grupos 2 e 3 foram tratados uma vez no Dia 0 com uma composição spot-on compreendendo Composto A em duas diferentes concentrações e doses aplicando-se a formulação diretamente sobre a pele na linha mediana do pescoço entre
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144/161 a base do crânio e o omoplata com uma seringa descartável de 1 ml. Os gatos no Grupo 2 foram tratados com uma composição spot-on contendo 5,0% (p/v) de Composto A em um veículo contendo 40% (v/v) de sebacato de dietila (DES) em dimetil isossorbida (DMI) em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal; e gatos no Grupo 3 foram tratados com uma composição spoton contendo 10,0% (p/v) de Composto A em um veículo contendo
40% (v/v) de DES em DMI em uma dose de 10 mg/kg de peso corporal. A avaliação da infestação de ácaro da orelha por meio de otoscopia foi realizada em todos os gatos nos Dias -7, 3, 7 e 14. Ácaros da orelha vivos visíveis (adultos ou imaturos) foram contados e o nível de detritos/cerume foi estimado para ambos os canais auditivos. Foi realizada uma avaliação quantitativa de ácaros da orelha por lavagem do canal auditivo, coleta de ácaro e contagem de ácaros vivos no Dia 14. Em relação ao controle não tratado, o Grupo 2 reduziu a infestação de ácaros da orelha em 99,0% (apenas um ácaro encontrado) e o Grupo 3 reduziu a infestação de ácaros da orelha em 100,0% (nenhum ácaro vivo encontrado em qualquer gato).
Exemplo 13: Concentração plasmática eficaz para composições tópicas [0317] As concentrações plasmáticas de Composto A dos cães nos estudos dos Exemplos 1 e 4 foram determinadas de acordo com a descrição no Exemplo 1 e a concentração plasmática versus eficácia % contra A. americanum e D.
variabilis foi ajustada para um modelo Sigmoidal Emax. A EC90 (concentração necessária para alcançar 90% de eficácia) contra carrapatos A. americanum e D. variabilis foi
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145/161 determinada como sendo de 92 ng/ml e 70 ng/ml, respectivamente. Usando uma abordagem similar, descobriu-se que a EC90 para carrapatos R. sanguineus de um estudo distinto era de 69 ng/ml. Para fins de comparação, descobriu-se que os valores de EC90 de uma forma de dosagem oral contra carrapatos A. americanum, D. variabilis e R. sanguineus era de 158 ng/ml, 110 ng/ml e 101 ng/ml, respectivamente. Uma vez que o Composto A é sistemicamente ativo, a menor concentração plasmática do composto necessária para atingir 90% de eficácia das composições tópicas da invenção é surpreendente e inesperada.
Exemplo 14: Eficácia de formulação pour-on contra Haematobia irritans (mosca dos chifres) em bovinos [0318] A eficácia de uma formulação pour-on da invenção compreendendo Composto A de isoxazolina foi testada e comparada com um controle não tratado. Duas fêmeas saudáveis mestiças de gado Angus de um ano de idade, pesando entre 224-330 kg foram usadas em cada Grupo de estudo. O gado no Grupo 1 não foi tratado (controle) e o gado no Grupo 2 foi tratado com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 10% (p/v) em DES em uma dose de 1 ml/10 kg uma vez no Dia 0. A formulação foi aplicada medindo-se a quantidade necessária de solução dentro de uma seringa descartável marcada e aplicando-se o material uniformemente ao longo da linha mediana do dorso de cada animal do garrote até a cabeça da cauda. Cada animal foi infestado com cerca de 200 moscas do chifre liberadas em cada uma das salas dos animais no Dia 1, cerca de 24 horas após tratamento. Aproximadamente 200 moscas do chifre foram
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146/161 liberadas novamente nos Dias 7, 14, 21, 28 e 36. As contagens de mosca do chifre foram realizadas em 5 horas e 24 horas
após cada infestação. As Tabelas 14A e 14B abaixo mostram a
eficácia da formulação po ur-on da invenção.
Tabela 14A: Eficácia da formulação pour-on contra
mosca do chifre
Grupo de tratamento1 Dia 1 (5 h) Dia 2 (24 h) Redução % Dia 7 Dia 8 (5 h) (24 h) Dia 14 (5 h) Dia 15 (24 h)
Grupo 2 redução % 81,2 99,6 84,2 99,7 89,5 99,2
Tabela 14B: : Eficácia da formulação pour-on contra
mosca do chifre (continuação)
Grupo de tratamento1 Dia 21 (5 h) Dia 22 (24 h) Redução % Dia 28 Dia 29 (5 h) (24 h) Dia 35 (5 h) Dia 36 (24 h)
Grupo 2 redução % 67,6 97,4 11,7 90,4 42,6 90,4
[0319] Conforme as Tabelas 14A e 14B mostram, foi observada eficácia significativa contra moscas do chifre após apenas 5 horas pós-infestação. Eficácia de pelo menos 90% foi observada 24 horas após infestação até o final do estudo (Dia 36).
Exemplo 15: Eficácia da formulação pour-on contra carrapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus [0320] A eficácia de duas formulações pour-on da presente invenção compreendendo Composto A em doses de 2,5 mg/kg e 10 mg/kg foi testada contra infestações de carrapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus comparado com um controle não tratado. Cinco bovinos saudáveis 6 a 15 meses de idade, pesando entre 100 a 200 kg, foram usados em cada grupo de estudo. O gado no Grupo 1 não foi tratado
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147/161 (controle). O gado no Grupo 2 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 2,5% (p/v) em DES a uma dose de 2,5 mg/kg; e o gado no Grupo 3 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 10% (p/v) em DES a uma dose de 10 mg/kg. Várias semanas antes do tratamento, o gado é infestado três vezes por semana com aproximadamente 2500 larvas de Rhipicephalus (Boophilus) microplus para estabelecer infestações em curso. O gado nos Grupos 2 e 3 foram tratados com as respectivas composições no Dia 0 medindo-se a quantidade necessária da solução dentro de uma seringa descartável marcada e aplicando-se o material uniformemente ao longo da linha mediana do dorso de cada animal do garrote até a cabeça da cauda.
[0321] Cada animal foi desafiado por infestação com aproximadamente 5000 larvas de R. microplus nos Dias 7 e 21 e todos os 14 dias seguintes. Carrapatos que caíram de cada animal nas 24 horas anteriores foram coletados diariamente e contados do Dia 1 até o final do estudo. Uma vez que o ciclo de vida dos carrapatos a partir do ponto de infestação com larvas até que os carrapatos inchados caiam é de aproximadamente 21 dias (média), a avaliação de eficácia para os desafios nos Dias 7 e 21 e a todos os 14 dias seguintes foi feita para uma faixa de 7 ou 8 dias começando aproximadamente 21 Dias após o desafio. A avaliação de eficácia no início do estudo foi feita do Dia 1 até o Dia 21.
[0322] Além disso, os carrapatos coletados foram pesados como um grupo para medir o impacto do tratamento
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148/161 sobre o ganho de peso dos carrapatos comparado com o controle para avaliar a vitalidade e capacidade de reprodução dos carrapatos tratados. As Tabelas 15A e 15B abaixo mostram a eficácia % da contagem total de carrapatos das duas formulações pour-on contra R. microplus até 139 Dias após tratamento comparado com um grupo de controle não tratado. As Tabelas 16A e 16B mostram a eficácia % das duas formulações pour-on com base no peso dos carrapatos coletados. As Figuras 2 e 3 mostram gráficos da eficácia % das duas formulações com base na contagem total e peso total de carrapatos, respectivamente. Conforme evidenciado a partir das tabelas e figuras, a formulações pour-on da presente invenção, tanto a 2,5 mg/kg quanto 10 mg/kg, conferem excelente eficácia contra carrapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus durante um período de tempo prolongado. As composições pour-on exibiram eficácia de contagem de carrapatos acima de 90% durante pelo menos 139 dias após administração da composição. Além disso, conforme mostrado nas Tabelas 16A e 16B, as duas composições pouron foram extremamente eficazes contra carrapatos com base no peso dos carrapatos coletados. Estes dados mostram que as composições foram altamente eficazes na inibição da capacidade reprodutiva dos carrapatos durante um período prolongado de tempo. A eficácia extremamente duradoura acima de 90% da composição pour-on contra carrapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus é notável comparado com formulações pour-on conhecidas na técnica.
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Tabela 15A: Eficácia sobre a contagem de carrapatos contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
Grupo de tratamento Eficácia % média (contagem de carrapatos)
Dia 1-21 Dia 28-34 Dia 41-48 Dia 55-62 Dia 69-76 Dia 83-90 Dia 97-104
Dia de desafio 7 21 35 49 63 77
Grupo 2 Eficácia % 58,8 75,6 77,0 91,2 88,3 90,7 79,8
Grupo 3 Eficácia % 78,1 92,0 98,0 97,8 99,3 98,9 92,4
Tabela 15B: Eficácia sobre a contagem de carrapatos contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus
Eficácia % média (contagem de
Dia
160-167 carrapatos) Grupo de tratamento
Dia Dia Dia
111-118 132-139 146-153
Dia de desafio 91 112 126 140
Grupo 2 Eficácia % 79,0 86,2 30,3 74,0
Grupo 3 Eficácia % 96,6 92,4 72,4 85,8
Tabela 16A: Eficácia sobre o peso de carrapatos contra
Rhipicephalus (Boophilus) microplus
Eficácia % média (peso de carrapatos)
Grupo de tratamento Dia 1-21 Dia 28-34 Dia 41-48 Dia 55-62 Dia 69-76 Dia 83-90 Dia 97-104
Dia de desafio 7 21 35 49 63 77
Grupo 2 Eficácia % 69,1 81,8 72,9 87,7 84,8 87,4 76,0
Grupo 3 Eficácia % 85,4 95,2 98,3 96,6 99,2 98,6 90,2
Tabela 16B: Eficácia sobre o peso de carrapatos contra
Rhipicephalus (Boophilus) microplus
Grupo de tratamento Eficácia % média (peso de carrapatos)
Dia 111-118 Dia 132-139 Dia 146-153 Dia 160-167
Dia de desafio 91 112 126 140
Grupo 2 Eficácia % 74,0 83,2 20,6 63,4
Grupo 3
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150/161
Eficácia %
96,0
92,4
61,4
76,3
Exemplo 16: Eficácia da formulação pour-on contra Linognathus vituli (piolhos sugadores) no gado [0323] A eficácia de duas formulações pour-on da presente invenção compreendendo Composto A de isoxazolina em doses de 2,5 mg/kg e 10 mg/kg foi testada contra infestações naturais e induzidas com Linognathus vituli (piolhos sugadores) no gado, comparado com um controle não tratado. Quatro bovinos saudáveis com peso entre 100 a 300 kg foram usados em cada grupo de estudo. O gado no Grupo 1 não foi tratado (controle). O gado no Grupo 2 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 2,5% (p/v) em DES em uma dose de 2,5 mg/kg; e o gado no Grupo 3 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 10% (p/v) em DES em uma dose de 10 mg/kg. A formulação foi aplicada medindo-se a quantidade necessária da solução dentro de uma seringa descartável marcada e aplicando-se o material uniformemente ao longo da linha mediana do dorso de cada animal do garrote até a cabeça da cauda.
[0324] Piolhos vivos (adultos mais ninfas) foram contados nos Dias 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 e 56 contandose os piolhos em seis locais selecionados de aproximadamente 5 cm x 15 cm sobre a superfície corporal do animal através de exame direto. Na ausência de piolhos nos locais selecionados, foi realizado um exame minucioso no corpo. As contagens totais de piolho por animal foram determinadas pelo somatório do número de piolhos vivos em cada local por
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151/161 animal. As Tabelas 17A e 17B abaixo mostram a eficácia das duas formulações pour-on contra Linognathus vituli durante 56 Dias. Conforme as tabelas mostram, ambas as formulações pour-on foram eficazes pelo menos até o Dia 56 do estudo com 100% de eficácia observada a partir do Dia 7. A eficácia no Dia 2 do estudo foi maior do que 90% em cada um dos grupos de estudo. A eficácia duradoura contra Linognathus vituli de um tratamento tópico é inesperada e surpreendente.
Tabela 17A: Eficácia da formulação pour-on contra
Linognathus vituli
Grupo de tratamento1 Redução %
Dia 2 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28
Grupo 2
redução % 92 100 100 100 100
Grupo 3
redução % 98 100 100 100 100
Tabela 17B: Eficácia da formulação pour-on contra
Linognathus vituli (continuação)
Grupo de Redução % Dia 56
tratamento Dia 35 Dia 42 Dia 49
Grupo 2
redução % 92 100 100 100
Grupo 3
redução % 98 100 100 100
Exemplo 17: Eficácia da formulação pour-on contra Sarcoptes scabiei var. bovis (ácaros da sarna) em bovinos [0325] A eficácia de duas formulações pour-on da presente invenção compreendendo Composto A de isoxazolina em doses de 2,5 mg/kg e 10 mg/kg foi testada contra infestações naturais e induzidas com Sarcoptes scabiei var. bovis (ácaros da sarna) em bovinos, comparado com um controle sem
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152/161 tratamento. Quatro bovinos saudáveis com peso entre 100 e 300 kg foram usados em cada grupo de estudo. O gado no Grupo 1 não foi tratado (controle). O gado no Grupo 2 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 2,5% (p/v) em DES em uma dose de
2,5 mg/kg e o gado no Grupo 3 foi tratado no Dia 0 com uma formulação pour-on compreendendo Composto A em uma concentração de 10% (p/v) em DES em uma dose de 10 mg/kg. A formulação foi aplicada medindo-se a quantidade necessária da solução dentro de uma seringa descartável marcada e aplicando-se o material uniformemente ao longo da linha mediana do dorso de cada animal do garrote até a cabeça da cauda.
[0326] Sarcoptes scabiei var. bovis (ácaros da sarna) vivos foram contados nos Dias 7, 14, 20, 27, 34, 41, e 55 em raspados coletados das bordas de lesões ativas ou, se as lesões regredissem durante o estudo, da área onde lesões ativas estavam presentes no início do estudo. As raspagens foram feitas a partir de seis locais com uma área de pelo menos 3 cm x 3 cm de tamanho em cada animal. As Tabelas 18A e 18B abaixo demonstram a eficácia das duas formulações pour-on contra Sarcoptes scabiei var. bovis durante 56 dias. Conforme os dados mostram, ambas as formulações pour-on foram eficazes pelo menos até o Dia 56 do estudo, com eficácia acima de 95% começando no Dia 7. A formulação com eficácia de 10% (p/v) exibiu uma eficácia de
100% do Dia 14 até o Dia 55, enquanto que a eficácia da formulação pour-on com menor concentração (Grupo 2) foi de 100% do Dia 27 até o final do estudo. A eficácia duradoura
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153/161 das formulações pour-on da presente invenção contra
Sarcoptes scabiei var. bovis por um tratamento tópico é
inesperada e surpreendente.
Tabela 18A: Eficácia da formulação pour-on contra
Sarcoptes scabiei var. bovis
Grupo de tratamento p Dia 7 Redução % Dia 14 Dia 20 Dia 27
Grupo 2 redução % 96.7 98.2 99.6 100
Grupo 2 redução % 96.8 100 100 100
Tabela 18B: Eficácia da formulação pour-on contra
Sarcoptes scabiei var. bovis (continuação)
Grupo de tratamento p Dia 34 redução % Dia 41 Dia 48 Dia 55
Grupo 2 redução % 100 100 100 100
Grupo 2 redução % 100 100 100 100
[0327] Conforme os exemplos não limitativos acima
demonstram, as composições da invenção compreendendo pelo
menos um agente ativo de isoxazolina mostram uma eficácia duradoura superior contra ectoparasitas em mamíferos (por exemplo, cães, gatos e gado).
********** [0328] A invenção é ainda descrita pelos parágrafos numerados a seguir:
1. Composição veterinária tópica para tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um animal compreendendo:
a) pelo menos um agente ativo de isoxazolina de Fórmula (I):
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154/161 ^A5
Ο — N A6'' IX4
Figure BR122019001738B1_D0009
W (I) em que:
A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR3 e N, contanto que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N;
B1, B2 e B3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR2 e N;
W é O ou S;
R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
cada R2 é independentemente H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R3 é independentemente H, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquilPetição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 166/188
155/161 sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN ou —
NO2;
R4 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila,C4-C7 cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ouC2-C7 alcóxicarbonila;
R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila,C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
R4 e R5 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e, opcionalmente, um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
cada R6 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, C1C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, —CN ou —NO2;
cada R7 é independentemente halogênio; C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonila, C2-C7 alcóxicarbonila, C2-C7 alquilaminocarbonila, C3-C9 dialquilaminocarbonila, C2-C7 haloalquilcarbonila, C2-C7 haloalcóxicarbonila, C2-C7 haloalquilaminocarbonila, C3-C9
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156/161 dihaloalquilaminocarbonila, hidróxi, —NH2, —CN ou —NO2; ou Q2;
cada R8 é independentemente halogênio, C1-C6 alcóxi, C1C haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2Ce dialquilamino, C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
cada R9 é independentemente halogênio, C1-C6alquila, CiC haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, CiC6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN, —NO2, fenila ou piridinila;
R10 é H; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
R11 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila, C4-C7 cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7 alcóxicarbonila;
R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
R11 e R12 são tomados junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de
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157/161 carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o dito anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
Q1 é um anel fenila, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9 ou membros opcionalmente contendo um a três heteroátomos selecionados de até 1 O, até 1 S e até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R8;
cada Q2 é independentemente um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9;
Q3 é um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9; e n é 0, 1 ou 2; e
b) um veículo farmaceuticamente aceitável que é adequado para a aplicação à pele de um animal; e em que o veículo não compreende glicofurol e não é uma mistura binária de propileno glicol e glicerol formal.
2. A composição veterinária tópica do parágrafo 1, em que no agente ativo de isoxazolina de Fórmula (I):
W é O;
R4 é H ou C1-C6 alquila;
R5 é -CH2C(O)NHCH2CFa;
cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 é CH;
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158/161
R1 é C1-C6 alquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
R6 é halogênio ou C1-C6 alquila; e
B1, B2, e B3 são independentemente CH, C-halogênio, CC1-C6 alquila, C-C1-C6 haloalquila ou C-C1-C6 alcóxi.
3. A composição veterinária tópica do parágrafo 1, em que no agente ativo de isoxazolina de Fórmula(I):
W é O;
R1 éCF3;
B2 éCH;
B1 é cloro;
B3 éCF3;
cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 é CH;
R4 é H; e
R5 é -CH2C(O)NHCH2CF3.
4. A composição veterinária tópica do parágrafo 1, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um diéster de um ácido dicarboxílico, um éster de glicol, um éter de glicol, um éster de ácido graxo, um polietileno glicol ou um éster de polietileno glicol, um óleo, um álcool, um éster de glicerol, um éter de glicerol, propileno glicol, etileno glicol, um carbonato de glicol, dimetil isossorbida, N-metilpirrolidona ou uma mistura dos mesmos.
5. A composição veterinária tópica do parágrafo 4, em que o diéster de um ácido dicarboxílico é um diéster de um ácido C6-C16 dicarboxílico.
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6. A composição veterinária tópica do parágrafo 5, em que o diéster de um ácido C6-C16 dicarboxílico é sebacato de dietila ou adipato de di-isopropila.
7. A composição veterinária tópica do parágrafo 4, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma mistura de um diéster de um ácido dicarboxílico e um éster de propileno glicol, um éster de ácido graxo, um éster de polietileno glicol, um polietileno glicol, um óleo, um álcool alifático de cadeia longa C6-C20, um álcool C1-C8, éter de glicol ou uma combinação dos mesmos.
8. A composição veterinária tópica do parágrafo 4, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma mistura de um diéster de um ácido dicarboxílico e compreende ainda um éster misto de sacarose e ácido acético e isobutírico, uma cera de baixo ponto de fusão, uma gordura dura ou um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, ou uma combinação dos mesmos.
9. A composição veterinária tópica do parágrafo 4, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende dimetil isossorbida, glicerol formal, carbonato de propileno, triacetina, monoetil éter de dietileno glicol, polietileno glicol 400 ou álcool benzílico, ou uma mistura dos mesmos.
10. A composição tópica veterinária de qualquer um dos parágrafos 1 a 9, em que a composição compreende ainda pelo menos um segundo agente ativo.
11. A composição veterinária tópica do parágrafo 10, em que o pelo menos segundo agente ativo é um regulador de crescimento de inseto, um neonicotinoide ou uma avermectina ou milbemicina.
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160/161
12. A composição veterinária tópica do parágrafo 11, em que o agente ativo de isoxazolina é 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftalenocarboxamida e o neonicotinoide é nitenpiram.
13. A composição veterinária tópica do parágrafo 11, em que o pelo menos segundo agente ativo é um regulador de crescimento de inseto.
14. A composição veterinária tópica do parágrafo 13, em que o regulador de crescimento de inseto é (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron ou novaluron.
15. A composição veterinária tópica do parágrafo 11, em que a avermectina ou milbemicina é eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina.
16. A composição veterinária tópica do parágrafo 10, em que o pelo menos segundo agente ativo é um agente ativo antihelmíntico selecionado de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrila ou um agente ativo de ariloazol-2-il cianoetilamino.
17. A composição tópica veterinária de qualquer um dos parágrafos 1 a 16, em que a composição é uma composição spot-on.
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18. A composição veterinária tópica de qualquer um dos parágrafos 1 a 16, em que a composição é uma composição pour-on.
19. Um uso de uma quantidade eficaz da composição veterinária tópica de qualquer um dos parágrafos 1 a 18 para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal.
20. O uso do parágrafo 19, em que a isoxazolina é 4-[5[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida.
21. Uso de uma isoxazolina de Fórmula (I) do parágrafo 1 na preparação de uma composição veterinária tópica para o tratamento ou proteção de um animal contra parasitas.
[0329] Tendo, assim, descrito em detalhes diversas concretizações da presente invenção, deverá ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada aos detalhes específicos estabelecidos na descrição acima, uma vez que muitas variações evidentes da mesma são possíveis sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição veterinária tópica do tipo spot-on ou pour-on para tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um mamífero não-humano caracterizada pelo fato de compreender:
    a) um agente ativo de isoxazolina de Fórmula (I):
    ^A5
    O — N A6'' A4
    Figure BR122019001738B1_C0001
    W (I) em que:
    A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 sejam N;
    B1, B2 e B3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em CR2 e N;
    W é O ou S;
    R1 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
    cada R2 é independentemente H, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
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  2. 2/11 cada R3 é independentemente H, halogênio, C1-C6 alquila,
    C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila,
    C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6
    haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN ou — NO2;
    R4 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila,
    C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila, C4-C7 cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7
    alcóxicarbonila;
    R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7
    alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
    R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado
    do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel
    opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
    cada R6 é independentemente halogênio, C1-C6 alquila,
    C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6
    alquil-sulfonila, —CN ou —NO2;
    cada R7 é independentemente halogênio; C1-C6 alquila,
    C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6
    alquil-sulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino,
    Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 175/188
  3. 3/11
    C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino,C alquilcarbonila, C2-C7 alcóxicarbonila,C alquilaminocarbonila, C3-C9 dialquilaminocarbonila, C2-C7 haloalquilcarbonila, C2-C7 haloalcóxicarbonila, C2-C7 haloalquilaminocarbonila ouC3-C9 dihaloalquilaminocarbonila, hidróxi, —NH2, —CN ou —NO2; ou Q2;
    cada R8 é independentemente halogênio, C1-C6 alcóxi, C1C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquil-sulfinila, C1-C6 alquilsulfonila, C1-C6 haloalquil-sulfonila, C1-C6 alquilamino, C2C6 dialquilamino, C2-C4 alcóxicarbonila, —CN ou —NO2;
    cada R9 é independentemente halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 haloalquiltio, C1-C6 alquil-sulfinila, C1-C6 haloalquilsulfinila, C1-C6 alquil-sulfonila, C1-C6 haloalquilsulfonila, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, —CN, —NO2, fenila ou piridinila;
    R10 é H; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios;
    R11 é H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila, C4-C7 cicloalquilalquila, C2-C7 alquilcarbonila ou C2-C7 alcóxicarbonila;
    R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C4-C7 alquilcicloalquila ou
    Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 176/188
  4. 4/11
    C4-C7 cicloalquilalquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R7; ou
    R11 e R12 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1C2 alquila, halogênio, —CN, —NO2 e C1-C2 alcóxi;
    Q1 é um anel fenila, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros ou um sistema de anel bicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros opcionalmente contendo um a três heteroátomos selecionados de até um O, até um S e até três N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R8;
    cada Q2 é independentemente um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9;
    Q3 é um anel fenila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R9; e
    n é 0, 1 ou 2; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável que é adequado para aplicação à pele de um animal; em que o referido veículo compreende dimetil isossorbida e um
    dialquil éster de um ácido dicarboxílico.
    Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 177/188
  5. 5/11
    2. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:
    W é O;
    R4 é H ou C1-C6 alquila;
    R5 é -CH2C(O)NHCH2CF3;
    cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 é CH;
    R1 é C1-C6 alquila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
    R6 é halogênio ou C1-C6 alquila; e
    B1, B2, e B3 são independentemente CH, C-halogênio, CC1-C6 alquila, C-C1-C6 haloalquila ou C-C1-C6 alcóxi.
    3. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:
    é O;
    R1
    CF3;
    B2
    CH;
    B1
    C-Cl;
    B3
    C-CF3;
    cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 é CH;
    R4
    H; e
    R5
    -CH2C(O)NHCH2CF3.
    4.
    Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 3, caracterizada pelo fato de que o diéster de um ácido dicarboxílico é um diéster de um ácido dicarboxílico C6-C16.
    5. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diéster
    Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 178/188
  6. 6/11 de um ácido dicarboxílico C6-C16 é sebacato de dietila, adipato de dibutila ou adipato de di-isopropila.
    6. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma mistura de dimetil isossorbida e adipato de di-isopropila.
  7. 7. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um éster de glicol, um éter de glicol, um éter de poliglicol, um éster de ácido graxo, um polietileno glicol ou éster de polietileno glicol, um óleo, um álcool, um éster de glicerol, um éter de glicerol, propileno glicol, etileno glicol, um carbonato de glicol ou Nmetilpirrolidona, ou uma mistura dos mesmos.
  8. 8. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um éster de propileno glicol, um éster de ácido graxo, um éster de polietileno glicol, um polietileno glicol, um óleo, um álcool alifático de cadeia longa C6-C20, um álcool C1-C8 ou um éter de glicol ou uma combinação dos mesmos.
  9. 9. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende ainda um éster misto de sacarose e ácido acético e isobutírico, uma cera de baixo ponto de fusão, uma gordura dura ou um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, ou uma combinação dos mesmos.
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    7/11
  10. 10. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende glicerol formal, carbonato de propileno, triacetina, monoetil éter de dietileno glicol, polietileno glicol 400 ou álcool benzílico, ou uma mistura dos mesmos.
  11. 11. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um éter de poliglicol.
  12. 12. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende um éter de glicol selecionado do grupo que consiste em butil diglicol, monometil éter de propileno glicol, monoetil éter de propileno glicol, n-butil éter de dipropileno glicol, monoetil éter de etileno glicol, monometil éter de etileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol e monoetil éter de dietileno glicol.
  13. 13. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de isoxazolina de fórmula (I) é presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 25% (p/v).
  14. 14. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de isoxazolina de fórmula (I) é presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 10% (p/v).
    Petição 870190009072, de 28/01/2019, pág. 180/188
    8/11
  15. 15. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de isoxazolina de fórmula (I) é presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 5% (p/v).
  16. 16. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de isoxazolina de fórmula (I) é presente em uma concentração de cerca de 0,5 a cerca de 2,0% (p/v).
  17. 17. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de compreender ainda um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um regulador de crescimento de inseto selecionado do grupo que consiste em (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, azadiractina, diofenolan, fenoxicarb, quinopreno, tetra-hidroazadiractina, 4-cloro-2-(2-cloro-2metilpropil)-5-(6-iodo-3-piridilmetóxi)piridizin-3(2H)-ona, clorofluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenilureia, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)-fenilureia e 1-(2,6difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureia, um agente ativo anti-helmíntico selecionado de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente
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    9/11 ativo de amino acetonitrila, e um agente ativo de ariloazol-2-il cianoetilamino; um neonicotinoide, um fenilpirazol, praziquantel, um depsipeptídeo, uma avermectina e uma milbemicina, ou combinações dos mesmos.
  18. 18. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente ativo de isoxazolina é 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil) fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalanocarboxamida.
  19. 19. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é uma avermectin, e em que a avermectina é eprinomectina, ivermectina ou selamectina.
    20. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é uma milbemicina e em que o a
    milbemicina é moxidectina ou milbemicina oxima.
    21. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é um neonicotinoide e em que o neonicotinoide é nitempiram ou imidacloprida. 22. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é um piretróide e em que o piretróide é permetrina. 23. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é um fenilpirazol e em que o
    fenilpirazol é fipronil.
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    10/11
    24. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é um depsipeptídeo e em que o depsipeptídeo é emodepsídeo. 25. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é uma combinação de uma avermectina e praziquantel ou uma combinação de uma milbemicina e praziquantel. 26. Composição veterinária tópica, de acordo com a
    reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é uma combinação de uma avermectina e praziquantel e em que a avermectina é eprinomectina.
    27. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o segundo agente ativo é moxidectina.
    28. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição spot-on.
    29. Composição veterinária tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição pour-on.
    30. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o volume da composição é entre cerca de 0,1 a cerca de 10 mL.
    31. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o volume da composição é entre cerca de 0,1 a cerca de 5 mL.
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    11/11
    32. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o volume da composição é entre cerca de 0,1 a cerca de 1 mL.
    33. Composição veterinária tópica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o volume da composição é entre cerca de 10 a cerca de 100 mL.
    34. Uso de uma isoxazolina de fórmula (I) como definida na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição veterinária tópica para o tratamento ou proteção de um animal contra parasitas.
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