TWI632135B - 包含異唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途 - Google Patents

包含異唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於對抗動物之體外寄生蟲及體內寄生蟲的局部組合物，其包含至少一種異

Description

包含異 唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途
本發明提供包含至少一種異唑啉活性劑用於控制動物之體外寄生蟲及體內寄生蟲的局部獸醫學組合物；此等組合物對抗體外寄生蟲及/或體內寄生蟲之用途，及預防或治療動物之寄生蟲感染及侵染的方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2011年9月12日申請之美國臨時申請案第61/533,308號之優先權，該美國臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
動物(諸如哺乳動物及鳥)常易受寄生蟲侵染/感染。此等寄生蟲可為體外寄生蟲(諸如昆蟲)及體內寄生蟲(諸如絲蟲及其他蠕蟲)。家養動物(諸如貓及犬)常感染以下一或多種體外寄生蟲：- 蚤(例如櫛首蚤屬(Ctenocephalides spp.)，諸如貓櫛首蚤(Ctenocephalides felis)及其類似物)；- 蜱(例如扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp.)、硬蜱屬(Ixodes spp.)、革蜱屬(Dermacentor spp.)、花蜱屬(Amblyoma spp.)及其類似物)；- 蟎(例如蠕形蟎屬(Demodex spp.)、疥蟎屬(Sarcoptes spp.)、耳 癢蟎屬(Otodectes spp.)及其類似物)；- 虱(例如齧毛虱屬(Trichodectes spp.)、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp.)、顎虱屬(Lignonathus spp.)及其類似物)；- 蚊子(伊蚊屬(Aedes spp.)、庫蚊屬(Culux spp.)、瘧蚊屬(Anopheles spp.)及其類似物)；及- 蒼蠅(角蠅屬(Hematobia spp.)、家蠅屬(Musca spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、皮蠅屬(Dematobia spp.)、錐蠅屬(Coclyomia spp.)及其類似物)。
蚤為特殊之問題，因為其不僅有害地影響動物或人類之健康，且亦產生嚴重心理壓力。此外，蚤亦為動物及人類之病原體(諸如犬絛蟲(犬複孔絛蟲，Dipylidium caninum))之載體。
類似地，蜱亦對動物或人類之身體及心理健康有害。然而，與蜱相關的最嚴重的問題為其為人類及動物兩者之病原體的載體。由蜱引起之主要疾病包括疏螺旋體病(borreliosis)(由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease))、巴貝蟲病(babesiosis)(或由巴貝蟲屬(Babesia spp.)引起之焦蟲病(piroplasmosis))及立克次體病(rickettsiosis)(亦稱為落磯山斑疹熱(Rocky Mountain spotted fever))。蜱亦釋放造成宿主發炎或麻痹之毒素。此等毒素有時對宿主而言為致命的。
同樣，農畜亦易受寄生蟲侵染。舉例而言，牛受到大量寄生蟲侵擾。在農畜中非常普遍的寄生蟲為蜱屬扇頭蜱屬，尤其該屬之以下物種：微小扇頭蜱(Rhipicephalus microplus)(牛蜱)、脫色扇頭蜱(Rhipicephalus decoloratus)及環形扇頭蜱(Rhipicephalus annulatus)。蜱，諸如微小扇頭蜱(以前為微小牛蜱(Boophilus microplus))尤其難以控制，因為其生長在農畜放牧的牧場中。此種蜱被認為是一宿主蜱且在一隻動物上度過未成熟期及成蟲期，隨後雌蟲吮足血且離開宿主在 環境中產卵。蜱之生命週期為約三至四週。除牛之外，微小扇頭蜱可經發現寄生於水牛、馬、驢、山羊、綿羊、鹿、豬及犬。動物上較重的蜱負荷會減小產量且損壞獸皮並且傳播由寄生原蟲引起之疾病，諸如巴貝蟲病(「牛熱」)及邊蟲病。
動物及人類亦遭受體內寄生蟲感染，包括例如蠕蟲病，其最常由一群分類為絛蟲(帶蟲)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(扁蟲或蛭)之寄生蠕蟲引起。此等寄生蟲有害地影響動物之營養且導致豬、綿羊、馬及牛之嚴重經濟損失並且影響家畜及家禽。存在於動物及人類之胃腸道中之其他寄生蟲包括鉤蟲(Ancylostoma)、板口線蟲(Necator)、蛔蟲(Ascaris)、擬圓蟲(Strongyloides)、旋毛蟲(Trichinella)、毛細線蟲(Capillaria)、弓首線蟲(Toxocara)、弓蛔蟲(Toxascaris)、鞭蟲(Trichiris)、蟯蟲(Enterobius)及血液或其他組織及器官中所發現之寄生蟲(諸如絲蟲及擬圓蟲、弓首線蟲及旋毛蟲之腸外階段)。
最近，已證明含有異唑及異唑啉之化合物有效對抗危害動物之寄生蟲。舉例而言，US 2010/0234219 A1(頒予DuPont)揭示下式(I)之異唑啉化合物，其具有對抗體外寄生蟲及/或體內寄生蟲之活性。
此外，已公開專利申請案第US 2010/0254960 A1號、第WO 2007/070606 A2號、第WO 2007/123855 A2號、第WO 2010/003923 A1號、第US7951828號及第US7662972號、第US 2010/0137372 A1號、 第US 2010/0179194 A2號、第US 2011/0086886 A2號、第US 2011/0059988 A1號、第US 2010/0179195 A1號及第WO 2007/075459 A2號及美國專利第7,951,828號及第7,662,972號描述了各種其他殺寄生蟲異唑啉化合物。WO 2012/089623描述了包含四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)之局部局域化異唑啉調配物。
儘管包含單獨或與其他活性劑組合之異唑啉活性劑的組合物描述於上述文件中，但仍需要具有改良之功效、生物可用性及覆蓋範圍來保護動物免受體內寄生蟲及/或體外寄生蟲侵害之獸醫學組合物及方法。最佳組合物應提供接觸及/或全身活性，為有效的，具有快速的活性起始，具有較長的活性持續時間且對動物接受者及其人類所有者為安全的。本發明解決此需要。
以引用之方式併入
任何先前申請案及其中或在其審批過程中引用的所有文件(「申請案引用之文件」)及申請案引用之文件中引用或參考的所有文件，及本文中引用或參考的所有文件(「本文引用之文件」)，及本文引用之文件中引用或參考的所有文件，連同本文中或以引入的方式併入本文中之任何文件中提及之任何產品的任何製造商說明書、描述、產品規格及產品冊藉此以引用的方式併入本文中且可在本發明的實施中採用。
本申請案中對任何文件之引用或識別並非承認該文件可用作本發明之先前技術。
本發明係關於包含單獨或與其他活性劑組合之至少一種異唑啉的局部組合物，及其控制溫血動物及鳥類體內及體表之寄生蟲的用途。根據本發明，已發現此等組合物通常展示理想的生物可用性且可提供接觸及/或全身活性。該等組合物亦提供對溫血動物及鳥類動物 接受者理想的安全概況。此外，已發現單次投與該等組合物通常提供對抗一或多種體外寄生蟲之有效活性，同時亦傾向於提供快速的活性起始、較長的活性持續時間及/或理想的安全概況。
本發明涵蓋異唑啉組合物用於治療或預防動物(野生或家養)之寄生蟲感染及侵染之用途或獸醫學用途，該等動物包括家畜及伴侶動物，諸如貓、犬、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞及牛，旨在使此等宿主擺脫該等動物通常遭遇之寄生蟲。
在一個尤佳實施例中，組合物為局部點塗調配物(topical spot-on formulation)。在尤其適合家畜動物之另一較佳實施例中，組合物為局部澆潑調配物(topical pour-on formulation)。本發明亦包括其他包含異唑啉活性劑之局部組合物，包括噴霧、氣霧劑、泡沫及其類似物。
在一些實施例中，局部獸醫學組合物包含醫藥學上可接受之載劑，其中該載劑包含二羧酸二酯、二醇酯、二醇醚、脂肪酸酯、聚乙二醇或聚乙二醇酯、油、醇、甘油酯、甘油醚、丙二醇、乙二醇、乙二醇碳酸酯、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮或其混合物。
在一個實施例中，二羧酸二酯為C6-C16二羧酸二酯，包括(但不限於)癸二酸二乙酯或己二酸二異丙酯。
在本發明之另一實施例中，組合物之醫藥學上可接受之載劑包含二羧酸二酯與丙二醇酯、脂肪酸酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇、油、C6-C20長鏈脂族醇、C1-C8醇、二醇醚或其組合之混合物。
在某些實施例中，本發明之局部獸醫學組合物之醫藥學上可接受之載劑進一步包含蔗糖與乙酸及異丁酸之混合酯、低熔點蠟、硬脂、或環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物、或其組合。
在另一實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含異山梨醇二甲醚、甘油縮甲醛、碳酸伸丙酯、三乙酸甘油酯、二乙二醇單乙醚、聚 乙二醇400或苄醇、或其混合物。
本發明亦提供治療或預防動物之寄生蟲感染及侵染的方法，其包含向該動物投與有效量之包含至少一種異唑啉之組合物。令人驚訝的是，已發現本文所述之本發明組合物及調配物展現與此項技術中已知之組合物相比更迅速地且經較長持續時間對抗有害體外寄生蟲之優越廣譜功效。
在一個實施例中，本發明提供包含有效量之至少一種下式(I)之異唑啉以及醫藥學上或獸醫學上可接受之液體載劑的局部獸醫學組合物，其中變數A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R3、R4、R5、W在本文中定義。
在一些實施例中，局部獸醫學組合物及方法包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺作為活性劑。
在其他實施例中，組合物可進一步包含一或多種其他活性劑。在一個實施例中，組合物包含至少一種大環內酯活性劑，包括(但不限於)阿維菌素(avermectin)或美貝黴素(milbemycin)。在一些實施例中，阿維菌素或美貝黴素活性劑為依普菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、西拉菌素(selamectin)、彌拜菌素(milbemectin)、美貝黴素D、美貝黴素肟或莫西菌素(moxidectin)。
在另一實施例中，本發明之局部組合物包括異唑啉活性劑與 新菸鹼類似物活性劑烯啶蟲胺(nitenpyram)之組合。
在其他實施例中，本發明之組合物及方法可進一步包含昆蟲生長調節劑(IGR)活性劑，包括(但不限於)烯蟲酯(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、烯蟲乙酯(hydroprene)、賽滅淨(cyromazine)、吡蟲隆(fluazuron)、祿芬隆(lufenuron)或諾伐隆(novaluron)。在另一較佳實施例中，本發明組合物包含新菸鹼類似物活性劑，諸如烯啶蟲胺。在其他實施例中，組合物及方法包含以下中之至少一者：噻苯達唑(thiabendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑(albendazole)、三氯苯達唑(triclabendazole)、非班太爾(febantel)、左旋咪唑(levamisole)、噻嘧啶(pyrantel)、莫侖太爾(morantel)、吡喹酮(praziquantel)、氯生太爾(closantel)、氯舒隆(clorsulon)、胺基乙腈活性劑、或芳基唑-2-基氰基乙基胺基活性劑。
本發明之目的為本發明內不涵蓋任何先前已知的產品、製造產品之方法或使用產品之方法，使得申請者保留權利且藉此揭示放棄任何先前已知的產品、製程或方法。另外注意，本發明不意欲在本發明之範疇內涵蓋不符合USPTO(35 U.S.C. §112，第一段)或EPO(EPC之條款83)之書面描述及實施要求的任何產品、製造產品之方法或使用產品之方法，使得申請者保留權利且藉此揭示放棄任何先前描述的產品、製造產品之方法或使用產品之方法。
此等及其他實施例由以下【實施方式】揭示或顯而易知且涵蓋。
圖1為展示包含化合物A之點塗組合物對抗貓蚤貓櫛首蚤之持久功效的圖(實例9)。
圖2為基於掉落的蜱的數目展示包含化合物A之澆潑組合物對抗 牛之微小扇頭蜱(微小牛蜱)之持久功效的圖(實例15)。
圖3為基於掉落的蜱的重量展示包含化合物A之澆潑組合物對抗牛之微小扇頭蜱(微小牛蜱)之持久功效的圖(實例15)。
本發明提供新穎的發明性局部組合物，其包含至少一種異唑啉化合物以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在本發明之一些實施例中，組合物較佳包括施用於動物局部區域之點塗或澆潑調配物。本發明亦涵蓋通常包括較低濃度活性劑之局部噴霧、氣霧劑或泡沫調配物。此等調配物對動物提供出奇有效的對抗寄生蟲之保護維持延長時段。調配物亦極快殺死侵染動物之寄生蟲。
亦提供治療及/或預防動物之寄生蟲感染及侵染的方法及用途，其包含向該動物投與有效量之本發明調配物。
本發明至少包括以下特徵：(a)展現對抗動物寄生蟲之優越活性的局部獸醫學調配物，其包含至少一種異唑啉活性劑以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑；(b)展現優越的持久功效的局部獸醫學組合物，其包含至少一種本文所述之式(I)異唑啉化合物以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑；(c)展現優越的持久功效的局部獸醫學組合物，其包含至少一種異唑啉活性劑與一或多種其他活性劑之組合以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑；(d)局部獸醫學組合物，其包含有效量之異唑啉活性劑以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其中該載劑不 包含四氫呋喃聚乙二醇醚；(e)局部獸醫學組合物，其包含有效量之異唑啉活性劑以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，其中該載劑不為丙二醇及甘油縮甲酸之二元混合物；(f)治療或預防動物之寄生蟲感染及侵染的方法，其包含投與有效量之包含至少一種異唑啉活性劑以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物；(g)治療或預防動物之寄生蟲感染及侵染的方法，其包含投與有效量之包含至少一種異唑啉活性劑以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物；(h)治療或預防動物之寄生蟲感染及侵染的方法，其包含投與有效量之包含至少一種異唑啉活性劑與一或多種其他活性劑之組合以及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之局部組合物；(i)包含至少一種異唑啉化合物(包括式(I)化合物)以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之獸醫學組合物在預防或治療動物寄生蟲中之用途。
在此揭示內容及申請專利範圍中，諸如「包含」、「含有」及「具有」之術語及其類似術語可具有美國專利法中針對其所描述之意義且可意謂「包括」及其類似術語；「基本上由...組成」同樣具有美國專利法中所描述之意義且該術語為開放性的，允許存在所列舉要素以外之要素，只要所列舉要素的基本或新穎特徵不因存在所列舉要素以外之要素而改變即可，但不包括先前技術實施例。
定義
除非另外指定，否則本文中所用之術語具有其在此項技術中常用之意義。式(I)之變數之定義中所提及之有機部分(如術語鹵素)為個 別群組成員之個別清單的集合術語。字首Cn-Cm指示在各狀況下基團中可能之碳原子數目。
本文中所用之術語「動物」包括所有哺乳動物、鳥類及魚類且亦包括所有脊椎動物。動物包括(但不限於)貓、犬、牛、雞、乳牛、鹿、山羊、馬、美洲駝、豬、綿羊及犛牛。其亦包括所有發育階段(包括胚胎及胎兒階段)之個別動物。在一些實施例中，動物應為非人類動物。
術語「脂肪酸」係指具有4至26個碳原子之羧酸。
術語「脂肪醇」或「長鏈脂族醇」係指含有6至20個碳原子之脂族醇。
術語「低熔點」係指在室溫下為固體但在50℃以下融化為液體之物質。
術語「烷基」係指飽和的直鏈、分支鏈、環狀的一級、二級或三級烴，包括具有1至20個原子之烴。在一些實施例中，烷基包括C1-C12烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。C1-C10烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C1-C4烷基意謂(例如)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
由烷基涵蓋之環狀烷基或「環烷基」包括具有3至10個碳原子且 具有單環或稠合多環者。在一些實施例中，環烷基包括C4-C7環烷基或C3-C4環烷基。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及其類似基團。
本文中所述之烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的部分取代：烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、羧基、醯基、醯氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫氫基、亞胺基、磺酸、硫酸酯基、磺醯基、硫基、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫酯、硫醚、酸鹵化物、酸酐、肟、肼、胺基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其他不抑制本發明化合物之生物活性的可行官能基，該等部分未經保護或視需要加以保護，如熟習此項技術者所知，例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons，第3版，1999中所教示，該文獻以引用的方式併入本文中。
包括術語「烷基」之術語(諸如「烷基環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基胺基」或「二烷基胺基」)應理解為包含如上文所定義之烷基連接至其他官能基，其中如熟習此項技術者所瞭解該基團經由最後列出的基團連接至化合物。
術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之直鏈及分支鏈碳鏈。在一些實施例中，烯基可包括C2-C20烯基。在其他實施例中，烯基包括C2-C12烯基、C2-C10烯基、C2-C8烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基。在烯基之一個實施例中，雙鍵數目為1-3，在烯基之另一實施例中，雙鍵數目為1或2。視烯基部分在分子上之位置而定，亦可涵蓋碳碳雙鍵數目及碳數目之其他範圍。「C2-C10烯基」在鏈中可包括一個以上雙鍵。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯 基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
「炔基」係指具有至少一個碳碳參鍵之直鏈及分支鏈碳鏈。在炔基之一個實施例中，參鍵數目為1-3；在炔基之另一實施例中，參鍵數目為1或2。在一些實施例中，炔基包括C2-C20炔基。在其他實施例中，炔基可包括C2-C12炔基、C2-C10炔基、C2-C8炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基。視烯基部分在分子上之位置而定，亦涵蓋碳碳參鍵數目及碳數目之其他範圍。舉例而言，如本文中所用之術語「C2-C10炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個參鍵之直鏈或分支鏈不飽和烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1- 基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1--基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及其類似基團。
術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素原子取代。舉例而言，C1-C4鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。
術語「鹵烯基」係指如本文所定義之烯基，其經一或多個鹵素原子取代。
術語「鹵炔基」係指如本文所定義之炔基，其經一或多個鹵素原子取代。
「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵烷基-O-、鹵烯基-O-、鹵炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵環烷基-O-及鹵環烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基係如上文所定義。C1-C6烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧 基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及其類似基團。
術語「烷硫基」係指烷基-S-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵烷硫基」、「環烷硫基」及其類似基團係指鹵烷基-S-及環烷基-S-，其中鹵烷基及環烷基係如上文所定義。
術語「烷基亞磺醯基」係指烷基-S(O)-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基亞磺醯基」係指鹵烷基-S(O)-，其中鹵烷基係如上文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指烷基-S(O)2-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基磺醯基」係指鹵烷基-S(O)2-，其中鹵烷基係如上文所定義。
術語烷基胺基及二烷基胺基係指烷基-NH-及(烷基)2N-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基胺基」係指鹵烷基-NH-，其中鹵烷基係如上文所定義。
術語「烷基羰基」、「烷氧基羰基」、「烷基胺基羰基」及「二烷基胺基羰基」係指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基胺基及二烷基胺基係如上文所定義。類似地，術語「鹵烷基羰基」、「鹵烷氧基羰基」、「鹵烷基胺基羰基」及「二鹵烷基胺基羰基」係指基團鹵烷基-C(O)-、鹵烷氧 基-C(O)-、鹵烷基胺基-C(O)-及二鹵烷基胺基-C(O)-，其中鹵烷基、鹵烷氧基、鹵烷基胺基及二鹵烷基胺基係如上文所定義。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且具有單環或稠合多環之單價芳族碳環基團。在一些實施例中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、四氫萘基、苯基環丙基及二氫茚基。芳基可未經取代或經一或多個選自以下之部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、鹵環烷基、鹵環烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵烷氧基、鹵烯氧基、鹵炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、鹵環烷氧基、鹵環烯氧基、烷硫基、鹵烷硫基、環烷硫基、鹵環烷硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、鹵烯基亞磺醯基、鹵炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵烷基磺醯基、鹵烯基磺醯基、鹵炔基磺醯基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)胺基、二(炔基)胺基或三烷基矽烷基。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經由雙自由基伸烷基橋鍵(-CH2-)n鍵結至母體化合物之芳基，其中n為1-12且其中「芳基」係如上文所定義。
「雜芳基」係指具有1至15個碳原子，較佳1至10個碳原子，在環中具有一或多個氧、氮及硫雜原子，較佳1至4個雜原子，或1至3個雜原子之單價芳族基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化。該等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或稠合多環，其限制條件為連接點係經由雜芳基環原子。較佳雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。雜芳基環可未 經取代或經一或多個如上針對芳基所述之部分取代。
「雜環基」或「雜環」係指完全飽和或不飽和的環狀基團，例如3至7員單環系統或4至7員單環系統；7至11員雙環系統、或10至15員三環系統，其在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子，較佳1至4個或1至3個雜原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經季胺化。雜環基可連接在環或環系統之任何雜原子或碳原子處，且可未經取代或經一或多個如上針對芳基所述之部分取代。
例示性單環雜環基團包括(但不限於)吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑基、唑啶基、異唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫哌喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基及其類似基團。
例示性雙環雜環基團包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、啶基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、啉基、喹喏啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及其類似基團。
例示性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基、基及其類似基團。
鹵素意謂原子氟、氯、溴及碘。名稱「鹵基」(例如，如術語鹵 烷基中所說明)係指自單一取代至全鹵取代之所有取代度(例如，如關於甲基之氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3)所說明)；
立體異構體及多晶型
熟習此項技術者應瞭解，本發明組合物內可存在某些化合物且該等化合物以光學活性形式及外消旋形式分離。具有一或多個對掌中心(包括在硫原子處)之化合物可以單個對映異構體或非對映異構體形式存在或以對映異構體及/或非對映異構體之混合物形式存在。舉例而言，在此項技術中應瞭解，亞碸化合物可具有光學活性且可以單個對映異構體或外消旋混合物形式存在。此外，本發明組合物內的化合物可包括一或多個對掌中心，其產生理論數目之光學活性異構體。當本發明組合物內的化合物包括n個對掌中心時，該等化合物可包含多達2n個光學異構體。本發明涵蓋具有本文所述之有用特性的各化合物之特定對映異構體或非對映異構體以及本發明化合物之不同對映異構體及/或非對映異構體之混合物。光學活性形式可如下製備：例如藉由選擇性結晶技術解析外消旋形式、自光學活性前驅物合成、對掌性合成、使用對掌性固定相層析分離或酶促解析。
本發明組合物內之化合物亦可呈不同固體形式(諸如不同結晶型)或呈非晶形固體形式存在。本發明涵蓋本發明化合物之不同結晶型以及非晶型。
另外，本發明組合物內之化合物可以水合物或溶劑合物形式存在，其中一定化學計算量的水或溶劑與分子締合呈結晶型。本發明組合物可包括活性劑之水合物及溶劑合物。在一些實施例中，本發明組合物可包括多達15%(w/w)、多達20%(w/w)或多達30%(w/w)之具體固體形式。
鹽
本發明之範疇內亦涵蓋本文所提供之本發明化合物之酸鹽或鹼鹽(若適合)。
術語「酸鹽」涵蓋化合物與所有醫藥學上可接受之無機酸或有機酸之鹽。無機酸包括礦物酸，諸如氫鹵酸(諸如氫溴酸及鹽酸)、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括所有醫藥學上可接受之脂族、脂環族及芳族羧酸、二羧酸、三羧酸及脂肪酸。在酸之一個實施例中，酸可為直鏈或分支鏈、飽和或不飽和之C1-C20脂族羧酸(其視情況經鹵素或羥基取代)，或C6-C12芳族羧酸。該等酸之實例為碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥基酸(諸如乙醇酸及乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸及水楊酸。二羧酸之實例包括草酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、反丁烯二酸及順丁烯二酸。三羧酸之一實例為檸檬酸。脂肪酸包括具有4至24個碳原子之所有醫藥學上可接受之飽和或不飽和脂族或芳族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、第二丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸及苯基硬脂酸。其他酸包括葡糖酸、葡糖庚酸及乳糖酸。
術語「鹼鹽」涵蓋化合物與所有醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼之鹽，該等鹼包括鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。與該等鹼形成之鹽包括例如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。與有機鹼形成之鹽包括常見烴胺鹽及雜環胺鹽，其包括例如銨鹽(NH4 +)、烷基銨鹽及二烷基銨鹽、及環胺鹽(諸如嗎啉鹽及哌啶鹽)。
在一個實施例中，本發明提供局部獸醫學組合物，其包含有效量之至少一種下式(I)之異唑啉以及醫藥學上或獸醫學上可接受之液體載劑： 其中A1、A2、A3、A4、A5及A6獨立地為CR3或N，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至多3者為N；B1、B2及B3獨立地為CR2或N；W為O或S；R1為烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；各R2獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R3獨立地為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN或-NO2；R4為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R5為H、OR10、NR11R12或Q1；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R4及R5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個 獨立地選自由烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基組成之群之取代基取代；各R6獨立地為鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、-CN或-NO2；各R7獨立地為鹵素；烷基、環烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基胺基羰基、二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R8獨立地為鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R9獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、鹵烷硫基、烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、烷基胺基、二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R10為H；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，各自視情況經一或多個鹵素取代；R11為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；R12為H；Q3；或烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R11及R12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由烷基、鹵素、-CN、-NO2及烷氧基組成之群之取代基取代； Q1為苯環、5員或6員雜環、或視情況含有一至三個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子的8員、9員或10員稠合雙環系統，各環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代；各Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；及n為0、1或2。
在一個實施例中，本發明提供局部獸醫學組合物，其包含有效量之至少一種下式(I)之異唑啉以及醫藥學上或獸醫學上可接受之液體載劑： 其中：A1、A2、A3、A4、A5及A6獨立地為CR3或N，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6之至多3者為N；B1、B2及B3獨立地為CR2或N；W為O或S；R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；各R2獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧 基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R3獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、-CN或-NO2；R4為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R5為H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R4及R5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由C1-C2烷基、鹵素、-CN、-NO2及C1-C2烷氧基組成之群之取代基取代；各R6獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、-CN或-NO2；各R7獨立地為鹵素；C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C8二烷基胺基、C3-C6環烷基胺基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基胺基羰基、C3-C9二烷基胺基羰基、C2-C7鹵烷基 羰基、C2-C7鹵烷氧基羰基、C2-C7鹵烷基胺基羰基、C3-C9二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R8獨立地為鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R9獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R10為H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個鹵素取代；R11為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R12為H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R11及R12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由C1-C2烷基、鹵素、-CN、-NO2及C1-C2烷氧基組成之群之取代基取代；Q1為苯環、5員或6員雜環、或視情況含有一至三個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子的8員、9員或10員稠合雙環系統， 各環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代；各Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；及n為0、1或2。
在式(I)之一個實施例中，W為O。在另一實施例中，W為S。
在式(I)之另一實施例中，A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3。
在式(I)之另一實施例中，B1、B2及B3各為CR2。
在式(I)之另一實施例中，W為O且A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3。
在式(I)之另一實施例中，W為O；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3；且B1、B2及B3各為CR2。
在式(I)之另一實施例中，A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CH。
在式(I)之另一實施例中，B1、B2及B3各為CR2；且R2為H、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在式(I)之另一實施例中，R1為視情況經一或多個R6取代之C1-C3烷基；R2獨立地為H、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或-CN；及各R3獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、-CN或-NO2。
在另一實施例中，本發明提供一種包含式(I)之異唑啉之組合物，其中：W為O或S；R4為H或C1-C6烷基；R5為-CH2C(O)NHCH2CF3；A1=A2=A3=A4=A5=A6各為CH；R1為C1-C6烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基 取代；R6為鹵素或C1-C6烷基；及B1、B2及B3獨立地為CH、C-鹵素、C-C1-C6烷基、C-C1-C6鹵烷基或C-C1-C6烷氧基。
在式(I)之另一實施例中，B1、B2及B3獨立地為CR2；W為O；R4為H、C1-C6烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；及R5為H、NR11R12或Q1；或C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個R7取代。
在式(I)之另一實施例中，R1為視情況經鹵素取代之C1-C3烷基；各R2獨立地為H、CF3、OCF3、鹵素或-CN；各R3獨立地為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基或-CN；及各R7獨立地為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺醯基、C1-C4烷基磺醯基、C2-C4烷基羰基、C2-C4烷氧基羰基、C2-C5烷基胺基羰基、C2-C5鹵烷基羰基、C2-C5鹵烷氧基羰基、C2-C5鹵烷基胺基羰基、-NH2、-CN或NO2；或Q2。
在式(I)之另一實施例中，R4為H；R5為視情況經一或多個R7取代之C1-C4烷基；各R7獨立地為鹵素或Q2；及各Q2獨立地為苯基、吡啶基或噻唑基。
在式(I)之另一實施例中，R1為CF3；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3；B2為CR2；及各R3獨立地為H、C1-C4烷基或-CN。
在另一實施例中，B2為CH；B1及B3各為CR2，其中各R2獨立地為鹵素或C1-C3鹵烷基；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3；R3為H；及n為2。
在式(I)之另一實施例中，R1為CF3；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CR3；B2為CH；B1及B3各為CR2；各R3獨立地為H或C1-C4烷基；各R2獨立地為鹵素或C1-C3鹵烷基；R4為H；R5為視情況經一或多個R7取代之C1-C4烷基；及R7為C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基胺基羰基、C3-C9二烷基胺基羰基、C2-C7鹵烷基羰基、C2-C7鹵烷氧基羰基、C2-C7鹵烷基胺基羰基、C3-C9二鹵烷基胺基羰基。
在式(I)之另一實施例中，R1為CF3；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CH；B2為CH；B1及B3各為CR2；各R2獨立地為鹵素或C1-C3鹵烷基；R4為H；R5為視情況經一或多個R7取代之C1-C4烷基；及R7為C2-C7烷基胺基羰基、C3-C9二烷基胺基羰基、C2-C7鹵烷基胺基羰基或C3-C9二鹵烷基胺基羰基。
在一個較佳實施例中，提供包含式(I)之異唑啉活性劑之局部 組合物，其中：R1為CF3；W為O；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CH；B2為CH；B1為氯；B2為CF3；R4為H；R5為CH2C(O)NHCH2CF3；及n為2。
在一個較佳實施例中，異唑啉化合物為4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(化合物A)。
在另一實施例中，本發明組合物可包括WO 2007/079162、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2007/070606及US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及US 2007/0066617及WO 2008/122375中所揭示之一或多種異唑啉化合物，該等專利均以全文引用的方式併入本文中。
在其他較佳實施例中，本發明提供局部組合物，其包含WO 2009/02451A2及WO 2011/075591A1(均以全文引用的方式併入本文中)中所述之異唑啉活性劑以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一較佳實施例中，本發明提供局部組合物，其包含WO 2009/02451A2中所述之化合物11-1以及本文所述之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑，化合物11-1具有以下結構：
在另一實施例中，本發明提供局部組合物，其包含WO 2011075591中所述之式1.001至1.025及2.001至2.018之異唑啉化合物中之一或多者以及本文所述之醫藥學上可接受之載劑：
在一個實施例中，本發明提供一種局部組合物，其包含至少一種式(I)之異唑啉與至少一種其他活性劑之組合及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
其他獸醫學/醫藥活性成分可與本發明組合物一起使用。在一些實施例中，其他活性劑可包括(但不限於)殺蟎劑、驅蟲劑、抗寄生蟲劑及殺昆蟲劑。抗寄生蟲劑可包括殺體外寄生蟲劑及/或殺體內寄生蟲劑兩者。
可包括於本發明組合物中之獸醫學醫藥劑為此項技術中所熟知(參見例如Plumb' Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb編，Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(2005年1月))且包括(但不限於)醣祿(acarbose)、順丁烯二酸乙醯 丙嗪(acepromazine maleate)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、乙醯偶氮胺(acetazolamide)、乙醯偶氮胺鈉(acetazolamide sodium)、乙酸、乙異羥肟酸、乙醯半胱胺酸、阿曲汀(acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛烷胺、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、胺戊醯胺硫酸氫鹽(aminopentamide hydrogen sulfate)、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米曲替林(amitriptyline)、苄磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、脫氧膽酸兩性黴素B(amphotericin B desoxycholate)、基於脂質之兩性黴素B(amphotericin B lipid-based)、安比西林(ampicillin)、安普羅銨(amprolium)、抗酸劑(口服)、抗蛇毒素(antivenin)、阿樸嗎啡(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天冬醯胺酶、阿司匹林(aspirin)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、氯苯胺丁酸(baclofen)、巴比妥鹽(barbituate)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯化胺甲醯甲膽鹼(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸勃地酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴麥角環肽(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、骨 化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、肉鹼(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、氯舒隆(clorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻呋鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活化)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓+/-克立溴銨(chlordiazepoxide +/- clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、順丁烯二酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、金黴素(chlortetracycline)、絨膜促性腺激素(chorionic gonadotropin，HCG)、鉻(chromium)、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、氯林可黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列醇鈉(cloprostenol sodium)、氯卓酸鉀(clorazepate dipotassium)、氯舒隆(clorsulon)、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促腎上腺皮質激素(corticotropin，ACTH)、替可克肽(cosyntropin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、放線菌素/放線菌素D(dactinomycin/actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、胺苯碸(dapsone)、地考喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、德拉昔布(deracoxib)、乙酸地洛瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、特戊酸去氧皮質固酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexraazoxane)、葡聚糖(dextran)、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide)(口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、檸檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、二氫速甾醇(dihydrotachysterol，DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲亞碸、地諾前列腺素胺丁三醇(dinoprost tromethamine)、苯海拉明(diphenylhydramine)、磷酸雙異丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯(docusate)/DSS、甲磺酸多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉克汀(doramectin)、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、小紅莓(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉(edetate calcium disodium，EDTA鈣)、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、依泊汀(epoetin)/紅血球生成素(erythropoietin)、依普菌素、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、環戊丙酸雌二醇(estradiol cypionate)、利尿酸(ethacrynic acid)/利尿酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(酒精)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、安樂死藥劑(含戊巴比妥(pentobarbital))、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、氟蟲腈(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、順丁烯二酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole，4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、升糖素(glucagon)、糖皮質激素藥劑(glucocorticoid agent)、葡糖胺/硫酸軟骨素(glucosamine/chondroitin sulfate)、麩胺醯胺(glutamine)、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃黴素(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、聚戊二醛血紅蛋白-200(hemoglobin glutamer-200)(OXYGLOBIN®®)、肝素(heparin)、羥乙基澱粉(hetastarch)、透明質酸鈉(hyaluronate sodium)、肼屈嗪(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基尿素(hydroxyurea)、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、益達胺(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、亞胺培南-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a(人類重組)、碘化 物(鈉/鉀)、吐根(ipecac)(糖漿)、碘泊酸鈉(ipodate sodium)、右旋糖酐鐵(iron dextran)、異氟烷(isoflurane)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、異維甲酸(isotretinoin)、異克舒令(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、乳果糖(lactulose)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、碘塞羅寧鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、祿芬隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露醇、馬波沙星(marbofloxacin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、美克利嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪定(medetomidine)、中鏈甘油三酯(medium chain triglyceride)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、杏仁酸/馬尿酸烏洛托品(methenamine mandelate/hippurate)、甲巰咪唑(methimazole)、甲硫胺酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亞甲基藍(methylene blue)、哌甲酯(methylphenidate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃龍(mibolerlone)、咪達唑侖美貝黴素肟(midazolam milbemycin oxime)、礦物油、米諾環素(minocycline)、米 索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、莫西菌素、納洛酮(naloxone)、癸酸諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、麻醉藥(鴉片)促效止痛劑、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸醯胺(niacinamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼紮替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、制黴菌素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧沙拉嗪鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊(ondansetron)、鴉片止瀉劑(opiate antidiarrheal)、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化奧昔布寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、氧四環素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、胰脂酶(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般資訊青黴素(general information penicillin)、青黴素G(penicillin G)、青黴素V鉀(penicillin V potassium)、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、配妥西菲林(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、保泰松(pheylbutazone)、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenypropanolamine)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、費洛蒙(pheromone)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維生素K-1、匹莫苯(pimobendan)、哌嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸葡糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、帕托珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯解磷定 (pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼龍(prednisolone)/強的松(prednisone)、撲米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、瘡皰丙酸桿菌注射劑(propionibacterium acnes injection)、丙泊酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、車前草親水性膠漿劑(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、順丁烯二酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺苷-甲硫胺酸(SAMe)、鹽水/高滲輕瀉劑、西拉菌素、司來吉蘭(selegiline)/1-丙炔苯丙胺(1-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、水飛薊素(silymarin)/水飛薊(milk thistle)、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉(sodium polystyrene sulfonate)、葡萄糖酸銻鈉(sodium stibogluconate)、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、生長激素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈激酶(streptokinase)、鏈佐星(streptozocin)、琥巰酸(succimer)、氯琥珀膽鹼(succinylcholine chloride)、硫糖鋁(sucralfate)、檸檬酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/酞司普林(trimethroprim)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睪固酮(testosterone)、四環素(tetracycline)、硫胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素(thiamine)、硫鳥嘌呤 (thioguanine)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺激素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑林(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬多(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、酒石酸阿利馬嗪(trimepraxine tartrate)+潑尼龍、曲吡那明(tripelennamine)、泰洛星(tylosin)、烏索脫氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、加壓素(vasopressin)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維生素E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、甲苯噻嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine，AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。
在本發明之一個實施例中，此項技術中已知的芳基吡唑化合物(諸如苯基吡唑)可與異唑啉化合物組合在本發明之局部組合物中。該等芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)美國專利第6,001,384號；第6,010,710號；第6,083,519號；第6,096,329號；第6,174,540號；第6,685,954號及第6,998,131號中所述之彼等芳基吡唑化合物(所有該等專利均以引用的方式併入本文中，各自讓渡與Merial,Ltd.,Duluth,GA)。
在本發明之另一實施例中，一或多種大環內酯或內醯胺(其充當殺蟎劑、驅蟲劑及/或殺昆蟲劑)可添加至本發明組合物中。
大環內酯包括(但不限於)阿維菌素，諸如阿巴汀(abamectin)、地馬菌素(dimadectin)、多拉克汀、因滅汀(emamectin)、依普菌素、伊 維菌素、拉替菌素(latidectin)、雷匹美汀(lepimectin)、西拉菌素及ML-1,694,554；及美貝黴素，諸如彌拜菌素、美貝黴素D、莫西菌素及奈馬克丁(nemadectin)。亦包括該等阿維菌素及美貝黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。芳基吡唑化合物與大環內酯之組合的實例包括(但不限於)美國專利第6,426,333號；第6,482,425號；第6,962,713號及第6,998,131號中所述之彼等組合(所有該等專利均以引用的方式併入本文中，各自讓渡與Merial,Ltd.,Duluth,GA)。
大環內酯化合物為此項技術中已知且可易於購得或經由此項技術中已知之合成技術獲得。可參考廣泛可用之技術及商業文獻。關於阿維菌素、伊維菌素及阿巴汀，可參考(例如)由Springer Verlag.出版之M.H.Fischer及H.Mrozik、William C.Campbell之著作「Ivermectin and Abamectin」，1989或Albers-Schönberg等人(1981)，「Avermectins Structure Determination」,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。關於多拉克汀，可參考「Veterinary Parasitology」，第49卷，第1期，1993年7月，5-15。關於美貝黴素，可尤其參考Davies H.G.等人，1986,「Avermectins and Milbemycins」,Nat.Prod.Rep.,3,87-121；Mrozik H.等人，1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336；美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054。
大環內酯為天然產物或其半合成衍生物。阿維菌素及美貝黴素之結構例如因共享複雜的16員大環內酯環而緊密相關。天然產物阿維菌素揭示於美國專利第4,310,519號中且22,23-二氫阿維菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。亦尤其提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然存在的美貝黴素描述於美國專利第3,950,360號以及「The Merck Index」第12版，S. Budavari，編，Merck & Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中引用的各種參考文獻中。拉替菌素描述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)」，WHO Drug Information，第17卷，第4期，第263-286頁，(2003)中。此類化合物之半合成衍生物為此項技術中所熟知且描述於例如美國專利第5,077,308號、第4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054中。
在本發明之較佳實施例中，本發明包含一種局部組合物，其包含異唑啉化合物與一類殺蟎劑或稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之殺昆蟲劑的組合。屬於此群組之化合物為從業人員所熟知且代表廣泛範圍之不同化學種類。此等化合物均係藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長而起作用。昆蟲生長調節劑描述於例如美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號中(所有該等專利以引用的方式併入本文中)。
在一個實施例中，IGR為模擬保幼激素之化合物。擬保幼激素之實例包括印楝素(azadirachtin)、苯蟲醚(diofenolan)、芬諾克(fenoxycarb)、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯(kinoprene)、烯蟲酯、百利普芬、四氫印楝素及4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。
在一個尤佳實施例中，本發明組合物包含式(I)之異唑啉化合物與烯蟲酯或百利普芬之組合及醫藥學上可接受之載劑。已驚人地發現，包含式(I)之異唑啉化合物與烯蟲酯或百利普芬之組合的組合物展現優越的持久功效，該功效基於各單獨活性劑之活性係不可預測 的。
在另一實施例中，IGR化合物為甲殼素合成抑制劑。甲殼素合成抑制劑包括克福隆(chlorofluazuron)、賽滅淨(cyromazine)、二福隆(diflubenzuron)、吡蟲隆、福環脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六福隆(hexaflumoron)、祿芬隆、得芬諾(tebufenozide)、得福隆(teflubenzuron)、殺鈴脲(triflumoron)、諾伐隆、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在本發明之另一實施例中，亦可將殺成蟲性殺昆蟲劑及殺蟎劑添加至本發明組合物中。其包括除蟲菊酯(pyrethrin)(其包括瓜菊酯(cinerin)I、瓜菊酯II、茉莉菊酯(jasmolin)I、茉莉菊酯II、除蟲菊酯I、除蟲菊酯II及其混合物)及擬除蟲菊酯，及胺基甲酸酯，其包括(但不限於)苯菌靈(benomyl)、氯滅殺威(carbanolate)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、甲硫威(meththiocarb)、速滅威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)、殘殺威(propoxur)、涕滅威(aldicarb)、丁酮威(butocarboxim)、歐殺滅(oxamyl)、抗蟲威(thiocarboxime)及久效威(thiofanox)。
在一些實施例中，本發明組合物可包括一或多種抗線蟲劑，其包括(但不限於)苯并咪唑類、咪唑并噻唑類、四氫嘧啶類及有機磷酸酯類化合物中之活性劑。在一些實施例中，組合物中可包括苯并咪唑，其包括(但不限於)噻苯咪唑、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑、甲苯咪唑、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾、多保淨(thiophanate)及其o,o-二甲基類似物。
在其他實施例中，組合物可包括咪唑并噻唑化合物，其包括(但 不限於)四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑及丁咪唑(butamisole)。在其他實施例中，本發明組合物可包括四氫嘧啶活性劑，其包括(但不限於)噻嘧啶、奧克太爾(oxantel)及莫侖太爾。合適有機磷酸酯活性劑包括(但不限於)蠅毒磷(coumaphos)、三氯松(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及二氯松(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、速滅磷(mevinphos)、亞素靈(monocrotophos)、TEPP及樂本松(tetrachlorvinphos)。
在其他實施例中，組合物可包括作為中性化合物或呈各種鹽形式之抗線蟲化合物啡噻嗪及哌嗪、乙胺嗪、苯酚(諸如二碘硝酚)、砷化物(諸如砷酸胺)、乙醇胺(諸如酚乙銨(bephenium))、氯苯磺酸噻苯氧銨(thenium closylate)及美替立啶(methyridine)；花青染料，包括吡維氯銨(pyrvinium chloride)、恩波吡維銨(pyrvinium pamoate)及碘二噻寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括雙硫氰苯(bitoscanate)、舒拉明鈉(suramin sodium)、酞己炔酯(phthalofyne)及各種天然產物，包括(但不限於)潮黴素B(hygromycin B)、α-山道年(α-santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。
在其他實施例中，本發明組合物可包括抗吸蟲劑。合適抗吸蟲劑包括(但不限於)米來西(miracil)，諸如米來西D及米來松(mirasan)；吡喹酮；氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物；奧替普拉(oltipraz)；甲硫蒽酮(lucanthone)；海恩酮(hycanthone)；奧沙尼喹(oxamniquine)；硝硫氰胺(amoscanate)；尼立達唑(niridazole)；硝碘酚腈(nitroxynil)；此項技術中已知的各種雙酚化合物，包括六氯酚(hexachlorophene)、硫氯酚(bithionol)、硫氯酚亞碸(bithionol sulfoxide)及聯硝氯酚(menichlopholan)；各種水楊醯苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalan)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、溴替尼持(brotianide)、溴沙尼特 (bromoxanide)及氯生太爾；三氯苯達唑(triclabendazole)；地芬尼泰(diamfenetide)；氯舒隆(clorsulon)；海托林(hetolin)及吐根素(emetine)。
抗條蟲化合物亦可有利地用於本發明組合物中，該等抗條蟲化合物包括(但不限於)呈各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、耐克螺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)及巴龍黴素II。
在其他實施例中，本發明組合物可包括其他有效對抗節肢寄生蟲之活性劑。合適活性劑包括(但不限於)溴氯丹(bromocyclen)、可氯丹(chlordane)、DDT、安殺番(endosulfan)、靈丹(lindane)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、溴硫磷-乙酯、卡波硫磷(carbophenothion)、克芬松(chlorfenvinphos)、陶斯松(chlorpyrifos)、丁烯磷(crotoxyphos)、賽滅磷(cythioate)、大利松(diazinon)、除線磷(dichlorenthion)、樂果(diemthoate)、敵惡磷(dioxathion)、愛殺松(ethion)、伐滅磷(famphur)、殺螟硫磷(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉硫磷(malathion)、二溴磷(naled)、伏殺磷(phosalone)、益滅松(phosmet)、辛硫磷(phoxim)、胺丙畏(propetamphos)、皮蠅磷(ronnel)、司替羅磷(stirofos)、雅列寧(allethrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、第滅寧(deltamethrin)、芬化利(fenvalerate)、護賽寧(flucythrinate)、百滅寧(permethrin)、苯氧司林(phenothrin)、除蟲菊酯、異列滅寧(resmethrin)、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二福隆、二苯胺、雙硫侖(disulfiram)、硫氰基乙酸異冰片酯、烯蟲酯、舒非侖(monosulfiram)、胡椒基丁醚(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯基錫、氫氧化三苯基錫、避蚊胺(deet)、鄰苯二 甲酸二甲酯、及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-甲橋-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、2,5-吡啶二甲酸二丙酯(MGK-326)及2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。
在一個尤佳實施例中，本發明之局部組合物將包括百滅寧與異唑啉活性劑之組合。
可與本發明化合物組合形成組合物之抗寄生蟲劑可為生物活性肽或蛋白質(包括但不限於縮肽)，其藉由刺激屬於分泌素受體家族之突觸前受體作用於神經肌肉接點從而引起寄生蟲麻痹及死亡。在縮肽之一個實施例中，該縮肽為依嗎德塞(emodepside)(參見Willson等人，Parasitology，2003年1月，126(Pt 1)：79-86)。
在另一實施例中，本發明組合物可包含新菸鹼類似物類殺有害生物劑之活性劑。新菸鹼類似物結合且抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。在一個實施例中，可與異唑啉化合物組合形成本發明之局部組合物的新菸鹼類似物殺昆蟲劑為吡蟲啉(imidacloprid)。吡蟲啉為熟知的新菸鹼類似物活性劑且為由Bayer Animal Health銷售的局部殺寄生蟲產品Advantage®、Advantage® II、K9 Advantix®及K9 Advantix® II中之關鍵活性成分。此類藥劑描述於例如美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060中。
在另一實施例中，本發明之局部組合物可包含新菸鹼類似物類殺有害生物劑之另一活性劑烯啶蟲胺。烯啶蟲胺具有以下化學結構且為由Novartis Animal Health銷售之口服產品CAPSTARTM錠劑中的活性成分。
烯啶蟲胺當以口服錠劑形式每日給予時具有對抗成蟲蚤之活性。烯啶蟲胺藉由干擾正常神經傳遞而起作用且引起昆蟲死亡。烯啶蟲胺對抗蚤的作用起始極快。舉例而言，CAPSTARTM錠劑早在投藥後30分鐘即開始對抗蚤起作用且指定為一天使用一次。然而，如同CAPSTARTM錠劑一樣，烯啶蟲胺僅已知在以全身性殺寄生蟲劑形式經口投與時方有效。因此，包含烯啶蟲胺與異唑啉活性劑之組合的本發明之局部組合物展現極快的烯啶蟲胺作用起始為驚人且出乎意料的，因為並不知曉此活性劑在局部投與時有活性。包含持久的異唑啉活性劑與極快起作用的活性劑(諸如新菸鹼類似物活性劑烯啶蟲胺)之組合的本發明之局部組合物提供最佳的起始速度及對抗體外寄生蟲的持久活性。
烯啶蟲胺具有極低的辛醇-水分配係數對數-0.64及在20℃及pH 7下於水中相對較高的溶解度840g/L(參見Supplement to Compendium on Continuing Education for the practicing veterinarian,第23卷，第3(a)期，2001年3月)，表明其不可能為供局部傳遞之候選物。基於烯啶蟲胺之極低log p及極高水溶性，熟習此項技術者將高度懷疑此活性劑可於局部組合物中有效傳遞。鑒於該化合物之物理化學特性，包含烯啶蟲胺之本發明之局部組合物的有效性均更加出乎意料。
在本發明之另一較佳實施例中，提供包含至少一種異唑啉化合物與IGR及新菸鹼類似物活性劑之組合的局部組合物。在另一較佳實施例中，本發明提供包含式(I)之異唑啉化合物以及模擬保幼激素之IGR及烯啶蟲胺的局部組合物。在另一較佳實施例中，本發明提供局部點塗或澆潑組合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(化合物A)與(S)-烯蟲酯或百利普芬及烯啶蟲胺之組合。
在另一實施例中，本發明之局部組合物提供局部點塗或澆潑組合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(化合物A)與烯啶蟲胺、(S)-烯蟲酯或百利普芬及阿維菌素或美貝黴素化合物之組合。在本發明之另一實施例中，提供局部組合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(化合物A)與烯啶蟲胺及/或(S)-烯蟲酯或百利普芬及/或阿維菌素或美貝黴素化合物及/或吡喹酮之組合。在此實施例中，除對抗體外寄生蟲之活性之外，阿維菌素或美貝黴素化合物及/或吡喹酮之存在提供對抗體內寄生蟲之有效活性。
在某些實施例中，可與本發明組合物組合之殺昆蟲劑為半卡巴腙(semicarbazone)，諸如美氟腙(metaflumizone)。
在另一實施例中，本發明組合物宜包括此項技術中已知的異唑啉化合物之組合。此等活性劑描述於WO 2007/079162、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2007/070606及US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及US 2007/0066617及WO 2008/122375中，其均以全文引用的方式併入本文中。
在本發明之另一實施例中，多節孢酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一類已知殺蟎劑、驅蟲劑、抗寄生蟲劑及殺昆蟲劑)可添加至本發明組合物中。此等化合物係用於治療或預防人類及動物之感染且描述於例如美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號中，該等專利皆以全文引用的方式併入本文中。組合物可包括一或多種此項技術中已知的多節孢酸衍生物(包括所有立體異構體)，諸如上文引用之專利中所述之彼等多節孢酸衍生物。
在另一實施例中，胺基乙腈類(AAD)化合物之驅蟲化合物(諸如莫尼潘特(monepantel)(ZOLVIX)及其類似物)可添加至本發明組合物中。此等化合物描述於例如WO 2004/024704及美國專利第7,084,280號(以引用的方式併入)；Sager等人，Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人，Nature第452卷，2008年3月13日，176-181中。本發明組合物亦可包括芳基唑-2-基氰基乙基胺基化合物，諸如Soll等人之美國專利第8,088,801號(其全部併入本文中)中所述之彼等化合物；及此等化合物之硫醯胺衍生物，如美國專利第7,964,621號(其以引用的方式併入本文中)中所述。
本發明組合物亦可與帕羅醯胺(paraherquamide)化合物及此等化合物之衍生物(包括得曲恩特(derquantel))組合(參見Ostlind等人，Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；及Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。帕羅醯胺家族化合物為包括具有對抗某些寄生蟲之活性的螺二氧呯并吲哚核心的已知類別之化合物(參見Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380，及J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，結構相關之馬克弗汀(marcfortine)家族化合物(諸如馬克弗汀A-C)亦已知且可與本發明調配物組合(參見J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601及Tet.Lett.1981,22,1977)。對帕羅醯胺衍生物之進一步參考可見於例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695中，該等專利皆以全文引用的方式併入本文中。
一般而言，其他活性劑以約0.1μg至約1000mg之量包括於組合物中。更通常可包括約10μg至約500mg、約1mg至約300mg、約10mg至約200mg或約10mg至約100mg之量的其他活性劑。
在本發明之其他實施例中，其他活性劑可包括於組合物中以傳 遞每公斤動物體重約5μg至約50mg之劑量。在其他實施例中，其他活性劑可以足以傳遞每公斤動物體重約0.01mg至約30mg、約0.1mg至約20mg、或約0.1mg至約10mg之劑量的量存在。在其他實施例中，其他活性劑可以每公斤動物體重約5μg至約200μg或約0.1mg至約1mg之劑量存在。在本發明之另一實施例中，包括約0.5mg/kg至約50mg/kg之劑量的其他活性劑。
已令人驚訝地發現包括至少一種異唑啉活性劑及適於局部施用於動物之醫藥學上可接受之載劑的本發明之局部組合物穩定且有效對抗廣泛範圍的體外寄生蟲維持延長時段。
在本發明組合物之一個較佳實施例中，局部組合物將呈包含適於施用於動物皮膚之醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之液體溶液或懸浮液形式。局部、經皮及皮下調配物可包括乳液、乳膏、軟膏、凝膠、糊劑、散劑、洗髮精、澆潑調配物、即用調配物、點塗溶液及懸浮液。
在本發明之一個較佳實施例中，提供適於局部投與動物局部區域之局部組合物，包括呈點塗或澆潑組合物形式之組合物。在另一實施例中，局部組合物將呈適於投與動物之噴霧調配物、氣霧劑或泡沫調配物形式。在一些實施例中，包含異唑啉活性劑之液體溶液或懸浮液調配物應呈可經由定劑量泵或定劑量氣霧劑噴灑之形式。
異唑啉活性劑(諸如式(I)之異唑啉活性劑)具有全身活性，使得體外寄生蟲在吸食宿主血液時受影響。因此，動物體循環中需要最小濃度的化合物。然而，在一些情況下，異唑啉活性劑亦可藉由寄生蟲接觸動物體表而產生作用。因此，在一些實施例中，局部施用本發明組合物可使活性劑局部地遍及毛皮傳遞及分佈，及/或亦可提供活性劑經由動物皮脂腺來分佈。當化合物遍及皮脂腺分佈時，皮脂腺可充當儲集器，藉此可存在持久作用，例如至少一個月或更長時間。 舉例而言，Cochet及同事報導氟蟲腈(一種1-芳基吡唑化合物)在點塗投與後分佈至米格魯犬(beagle dog)之角質層、活力表皮及皮脂腺及上皮層(參見Cochet等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet., 1997,22(3),211-216)。該公開案使用14C放射性標記藥物證明，氟蟲腈自施用點移位且分佈至整個皮膚，在處理後長達56天在整個皮膚中持續偵測到氟蟲腈。
局部施用本發明組合物使得活性劑可在足以提供對抗體外寄生蟲之極佳功效的濃度下有效地經皮穿過皮膚傳遞至體循環中。在另一較佳實施例中，本發明組合物達成活性劑之兩種分佈：局部分佈於動物毛皮以及經皮分佈至血流中。在此實施例中，局部組合物在出乎意料的低異唑啉活性劑血漿濃度下提供高程度之功效。
表皮外層(角質層)形成水排出及外來生物進入循環系統兩者的主要障壁。其為包含死亡的薄扁平細胞(角質細胞)之唯一膜，該等細胞填充有緻密角蛋白，在該等細胞之間為包含諸多脂質雙層之富含脂質之層。普遍認為大部分外來生物通過扁平細胞之間富含脂質之層。鑒於皮膚作為阻擋外來物質之障壁的作用，經由皮膚傳遞活性劑提出了相當大的挑戰。為了使活性成分通過角質層，活性成分必須依次跨過雙層且因此跨過許多親水性-親脂性界面。由於皮膚之有效障壁，經皮傳遞通常僅適於僅需要小劑量之有效化合物。
僅有在油及水中皆具有良好溶解性之材料方能相對容易地有效穿過皮膚。處理皮膚或使用皮膚將物質傳遞至體循環中之一個主要問題源於要求活性劑必須具有恰當的物理化學特性以允許其到達作用或循環位點。若活性劑具有極大親水性，則其將保留在皮膚表面。若活性劑具有極大親脂性，則其將進入細胞之間富含脂質之層且將難以穿透到更深處。僅有在油及水中具有平衡的溶解度且log(辛醇-水分配係數)(log P)約為2之較小化合物方會穿過角質層且進入體循環至任何有 效程度(參見Kenneth B.Sloan(編)(1992)Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，第6頁，Marcel Dekker,New York)。實例包括尼古丁及硝酸甘油(GTN)。然而，即便為此等化合物亦不能得以較大程度的吸收。因此，許多化合物因其固有的物理化學特性而不適於經皮傳遞。
應瞭解，活性劑局部或經皮分佈之能力皆取決於化合物之物理化學特性以及調配物之非活性賦形劑，該等賦形劑可誘導活性劑穿透至皮膚中。雖然不存在局部地經動物毛皮或經皮傳遞任何活性劑至動物的通用方法，但已知一些用於增強活性劑穿透至動物皮膚中的技術。稱為「滲透增強劑」之物質通常用於經設計以經皮傳遞藥物的組合物中以增加傳遞至體循環中之活性劑之量。滲透增強劑構成多種類別之化合物，包括某些溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)、吡咯啶酮、乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基乙醯胺；及能夠破壞角質層之障壁功能之其他化合物。亦已展示增加某些活性劑穿過皮膚之通量的其他物質。此等物質包括親脂性化合物，諸如月桂氮卓酮(Azone)；脂肪酸或脂肪醇，諸如油酸、油醇、亞麻油酸及其類似物；某些脂肪酸酯，諸如十四烷酸異丙酯、壬酸甲酯、癸酸甲酯及其他脂肪酸酯。亦已知某些滲透增強劑與丙二醇之混合物可改良某些活性成分之傳遞。舉例而言，參見Kenneth A.Walters及Jonathan Hadgraft編之Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement,Marcel Dekker,Inc.New York,1993；ISBN 0-8247-9017-0。
在本發明之一些實施例中，組合物經調配以控制異唑啉化合物之滲透率，以求維持活性劑在血漿中之有效含量達延長時段且顯著延長功效持續時間。因此，在一個實施例中，本發明之局部組合物與誘導異唑啉活性劑保留在皮膚內實現儲集器效應且控制化合物經較長時段進入體循環之滲透速率的載劑系統一起調配。以此方式，本發 明提供展現對抗體外寄生蟲之出奇持久的功效的局部組合物。必須指出，此方法僅適用於可在較低血漿濃度下實現所需殺寄生蟲功效的有效活性劑，因為較低效力的化合物將無法建立有效濃度。
已發現，在包含親脂性溶劑或親脂性溶劑系統之載劑中包含異唑啉活性劑之本發明之局部組合物產生對抗體外寄生蟲之極佳功效，維持延長的持續時間。雖然不希望由理論束縛，但咸信本發明之某些局部調配物中之非活性賦形劑可促進異唑啉活性劑保留在皮膚內維持較長時間，同時使活性劑以在血流中提供有效對抗體外寄生蟲之所需活性劑濃度的速率不斷擴散至循環系統中維持較長時段。其與經設計以增加活性劑穿過動物皮膚進入體循環迅速獲得所需生物學效應之典型局部調配物所用的方法形成對比。因此，在一個實施例中，本發明利用阻止異唑啉活性劑快速滲透至體循環中的非活性賦形劑。
在一個實施例中，本發明提供於醫藥學上可接受之載劑中包含異唑啉活性劑之局部組合物，其中該載劑不包括可增加異唑啉活性劑滲透之化合物。在另一實施例中，本發明提供包含異唑啉活性劑及醫藥學上可接受之載劑之局部組合物，其中該載劑包含促進異唑啉活性劑保留於動物皮膚中維持較長時段之溶劑或溶劑系統。
在本發明之包含延長局部組合物之功效的持續時間之載劑之一個實施例中，載劑可包含選自以下之溶劑：羧酸酯、二羧酸二酯、脂肪酸酯或脂肪二酸二酯或其組合，包括(但不限於)棕櫚酸異丙酯、乳酸異硬酯醯酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、棕櫚酸辛酯、聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯及辛酸鯨蠟硬脂基酯；油，包括(但不限於)礦物油、甘油二酯、甘油三酯、荷荷芭油、卵磷脂及蓖麻油或其組合；長鏈脂族醇，諸如異硬脂醇及其類似物；脂肪醇及其酯，包括例如鯨蠟醇、鯨蠟醇硬脂醇及其類似物或其 組合；不同分子量範圍之聚乙二醇，包括(但不限於)PEG 300、PEG 400、PEG 600及PEG 1000或其組合；及二醇醚，包括(但不限於)二乙二醇單乙醚(Transcutol®)、二乙二醇丁醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚及二丙二醇單甲醚或其組合；或兩種或兩種以上此等溶劑之組合。
亦可促進活性劑保留於皮膚中維持較長時段且可包括於本發明組合物中之賦形劑包括(但不限於)蔗糖與羧酸之混合酯，包括蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)及其類似物；低溫熔融蠟、氫化植物油、辛酸/癸酸甘油酯；甘油酯，包括例如三乙酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯及其類似物；甘油三酯，包括例如辛酸甘油三酯、癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯；熱致可逆聚合物，諸如普洛尼克(Pluronic)及泊洛沙姆(poloxamer)，包括例如單獨或與其他泊洛沙姆混合之Lutrol F127；或其組合。
在本發明之另一實施例中，局部組合物之醫藥學上可接受之載劑包含單獨或與以下組合之二羧酸二酯之混合物：一或多種以上列舉之其他溶劑；及/或「油性」親脂性物質，包括液體或低熔點親脂性活性劑，諸如(S)-烯蟲酯、百利普芬及/或百滅寧；及/或蔗糖與羧酸之混合酯，包括蔗糖與乙酸及異丁酸之混合酯(諸如蔗糖乙酸異丁酸酯，SAIB)；及/或低熔點蠟及/或硬脂。
雖然不希望由理論束縛，但本發明之局部組合物中包括某些親脂性溶劑延長異唑啉活性劑在皮膚內之滯留時間，同時允許有效濃度之活性劑緩慢進入循環系統以實現所需功效維持較長時段。
在一個較佳實施例中，二羧酸二酯為癸二酸二乙酯或己二酸二異丙酯。在另一實施例中，包含二羧酸酯之溶劑摻合物包含二醇或聚二醇、或二醇或聚二醇醚或酯，包括(但不限於)乙二醇(EG)、丙二醇(PG)、各種等級之液體聚氧乙二醇(PEG)(包括PEG 400)、EG或PG單 辛酸酯、EG或PG辛酸酯、EG或PG單月桂酸酯、EG或PG二辛酸酯/二癸酸酯、二乙二醇單乙醚(DGME，Transcutol®)、二乙二醇丁醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚及其類似物或其組合；醚，包括(但不限於)異山梨醇二甲醚；酯或二酯，包括(但不限於)三乙酸甘油酯、乳酸月桂酯；及其他溶劑，包括甘油縮甲酸或其混合物。
在較佳實施例中，局部組合物之載劑包含二羧酸二烷酯，諸如癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二丁酯或其組合，單獨或與選自以下之溶劑組合：a)丙二醇(PG)酯，包括PG單辛酸酯、PG辛酸酯、PG單月桂酸酯、PG二辛酸酯/二癸酸酯或其組合；b)醚溶劑，包括異山梨醇二甲醚、二乙二醇單乙醚(亦稱為DGME或Transcutol®)或其組合；c)羧酸酯，包括(但不限於)三乙酸甘油酯、乳酸月桂酯、棕櫚酸異丙酯、癸二酸二異丙酯或其組合；及d)其他「油性」或親脂性有機溶劑，包括甘油縮甲醛及其類似物。
在一些實施例中，與羧酸酯或二羧酸二酯組合之其他溶劑之量以至少約1%(v/v)、至少約5%(v/v)、至少約9.0%(v/v)、至少約13%(v/v)、至少約17%(v/v)或至少約20%(v/v)之量存在。其他溶劑較佳應為至少約9%(v/v)之量。
在其他實施例中，其他溶劑應以約5-70%(v/v)、約10-60%(v/v)、約10-50%(v/v)、約15-60%(v/v)或約15-50%(v/v)之量存在。在較佳實施例中，其他溶劑應以約20-70%(v/v)、約20-60%(v/v)、約20-50%(v/v)或約25-50%(v/v)之量存在。
醫藥學上可接受之載劑可包括調配技術中常用之合適載劑或稀 釋劑，包括水性溶劑或有機溶劑或溶劑混合物。此等有機溶劑可見於例如Remington Pharmaceutical Sciences，第21版(2005)中。可用於局部組合物中之其他溶劑及/或添加劑包括(但不限於)PEG醚及PEG酯，包括(但不限於)PEG羧酸酯及PEG二羧酸酯及PEG脂肪酸酯；甘油酯，包括三乙酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol 812®)及其類似物；甘油醚，包括甘油縮甲醛；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Miglyol 840®)、乳酸月桂酯、三乙酸甘油酯、己二酸二異丙酯(DIPA，亦稱為CERAPHYL 230)、己二酸二異丁酯、異山梨醇二甲醚(DMI)、檸檬酸乙醯三丁酯、油酸；羧酸酯，包括二酸酯；酮，包括丙酮、甲基異丁基甲酮(MIK)、甲基乙基酮及其類似物；乙腈；C1-C12醇，包括苄醇、甲醇、乙醇、異丙醇及丁醇；芳族醚，諸如苯甲醚；醯胺，包括二甲基乙醯胺、單甲基乙醯胺及二甲基甲醯胺；二甲亞碸(DMSO)、乙二醇、丙二醇、二醇碳酸酯，包括(但不限於)碳酸伸丙酯及碳酸伸丁酯；2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、羧酸之C1-C12烷酯，包括乙酸丁酯或乙酸辛酯及乙酸苄酯；二羧酸之C1-C12烷酯；芳基酯，包括苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯及其類似物；及鄰苯二甲酸二乙酯或至少兩種此等溶劑之混合物。
然而，在一個實施例中，本發明提供在醫藥學上可接受之載劑中包含視情況與一或多種其他活性劑組合之至少一種異唑啉活性劑的局部組合物，其中該載劑不包含四氫呋喃聚乙二醇醚。在另一實施例中，局部組合物之醫藥學上可接受之載劑不包含丙二醇及甘油縮甲醛之二元混合物。
作為媒劑或稀釋劑，亦可提及植物油，諸如(但不限於)大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、葡萄籽油、葵花子油等；礦物油，諸如(但不限於)石蠟油、石蠟、聚矽氧等；脂族或環狀烴(包括檸檬烯)或者例如中鏈(諸如C8至C12)三甘油酯或其混合物。 在一個實施例中，控制活性劑滲透速率之溶劑及/或添加劑可添加至包含本文所述之調配物載劑中之一者的組合物中，該等調配物載劑包括包含二羧酸二烷酯(諸如癸二酸二乙酯或其類似物)之載劑。在另一實施例中，控制活性劑滲透速率之溶劑及/或添加劑可添加至包含本文所述之其他溶劑之載劑中或可單獨用於組合物中。
熟習此項技術者應瞭解，不同動物的皮膚在性質將不同且可能或多或少地被異唑啉活性劑滲透。舉例而言，異唑啉活性劑保留於貓皮膚上可能比保留於犬皮膚上困難。因此，在某些動物之一些情況下，本發明之局部組合物將利用增強異唑啉活性劑滲透穿過動物皮膚之溶劑，而非使活性劑保留於動物皮膚上維持較長時段之溶劑及賦形劑。因此，在本發明之另一實施例中，提供包括增強異唑啉活性劑滲透穿過動物皮膚之溶劑的局部組合物。此等溶劑使較大比例之活性劑穿過皮膚且因此改良功效及持續時間。在此實施例中，滲透增強溶劑允許較大比例之異唑啉活性劑穿過皮膚進入體循環。熟習此項技術者應瞭解，此效應允許在較低活性劑劑量下產生較大程度之功效。所選增強異唑啉活性劑滲透之溶劑包括(但不限於)異山梨醇二甲醚；及二醇醚，包括(但不限於)二乙二醇單乙醚(DGME，Transcutol®)、二乙二醇丁醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚及其類似物。如下所述增強異唑啉活性劑滲透之其他溶劑亦可用於組合物中。
在本發明之一個實施例中，調配物之醫藥學上可接受之載劑可包含C8-C20長鏈脂族醇或其酯。在另一實施例中，載劑包含C1-C12醇或其酯、C1-C4醇或其酯或C3-C8醇或其酯。在一些實施例中，與醇形成之酯包括C1-C12羧酸或二酸之酯、或C6-C16羧酸或二酸之酯。酯包括(但不限於)乙酸酯，諸如乙酸乙酯及其類似物；及C1-C12醇與二羧 酸或經羥基取代之羧酸之酯。
在另一實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含C4-C22脂肪酸或其酯，包括與C6-C20長鏈醇、C1-C12醇、C1-C4醇或C3-C8醇之酯；C10-C18飽和脂肪酸或其酯，包括與C6-C20長鏈醇、C1-C12醇、C1-C4醇或C3-C8醇之酯；C10-C18不飽和脂肪酸或其酯，包括與C6-C20長鏈醇、C1-C12醇、C1-C4醇或C3-C8醇之酯；C6-C16脂族羧酸及羧基二酸之單酯或二酯，包括與C6-C20長鏈醇、C1-C12醇、C1-C4醇或C3-C8醇之酯，或其混合物。在其他實施例中，載劑可包括C1-C10醇、C1-C8醇或C1-C6醇或其酯。
在另一實施例中，本發明組合物包含芳族醇或其酯。在一個較佳實施例中，本發明之局部組合物可包括苄醇作為溶劑。
在另一實施例中，較佳溶劑包括羧酸之C1-C12烷酯，諸如乙酸丁酯、乙酸辛酯、乳酸月桂酯或棕櫚酸異丙酯；及二羧酸之C1-C12烷酯，包括己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯及癸二酸二異丙酯。在其他實施例中，載劑可包括羧酸之C1-C10、C1-C8或C1-C6烷酯或二羧酸之C1-C10、C1-C8或C1-C6烷基二酯。在一個實施例中，羧酸或二羧酸為C4-C22脂肪酸或二羧酸。在另一實施例中，羧酸或二羧酸為C1-C12羧酸或二羧酸。在其他實施例中，羧酸或二羧酸為C1-C10、C1-C8或C1-C6羧酸或二羧酸。
在一些較佳實施例中，載劑或稀釋劑包括甘油衍生物，包括(但不限於)甘油單酯(例如單酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯，諸如三乙酸甘油酯)或甘油縮甲醛或其混合物。甘油縮甲醛為5-羥基-1,3-二烷及4-羥甲基-1,3-二氧雜環戊烷(約60：40)之混合物，其為自甘油衍生且在環結構中具有2個氧原子並經醇基取代之環醚化合物。甘油縮甲醛為用於醫藥及化妝品行業中之多種應用(包括抗寄生蟲獸醫學調配物)之低氣味及低毒性溶劑。
在本發明之另一實施例中，有機溶劑可包含己二酸二異丙酯、二丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚、2-吡咯啶酮、N-甲基吡咯啶酮、二乙二醇單乙醚、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、苄醇、乙酸辛酯、碳酸伸丙酯、油酸或至少兩種此等溶劑之混合物。
在本發明之一些實施例中，載劑包含異山梨醇二甲醚。異山梨醇二甲醚(DMI)為高純度溶劑及載劑，其為個人護理產品及醫藥調配物中之活性成分提供安全有效的傳遞增強機制。此外，異山梨醇二甲醚有時用作表皮穿透增強劑，以增強活性劑穿透至表皮。其亦可將活性劑傳遞至皮膚中同時避免活性劑結晶，活性劑結晶將嚴重限制調配物有效性。異山梨醇二甲醚可溶於多種成分中，包括水、棉籽油、異丙醇、十四烷酸異丙酯、丙二醇、聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80。
在其他實施例中，載劑或稀釋劑可包含二醇衍生物，包括(但不限於)丙二醇、乙二醇；二醇醚及聚二醇醚，包括(但不限於)二乙二醇丁醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚及二乙二醇單乙醚(DGME或Transcutol®)。
在一個較佳實施例中，包含異唑啉活性劑之本發明之局部組合物溶解於包含一或多種溶劑之醫藥學上可接受之載劑中。在本發明之一些實施例中，溶劑包括(但不限於)異山梨醇二甲醚(DMI)；甘油縮甲醛；三乙酸甘油酯；液體聚乙二醇，包括PEG 400；己二酸二異丙酯(DIPA)；棕櫚酸異丙酯；矽酮油，包括SILICONE FLUID 200及Silicone Fluid 1cst及/或Silicone Fluid 2cst及其類似物；丙二醇(或其他脂族二元醇)；苄醇；丙二醇酯，包括丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、碳酸伸丙酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯及丙二醇二月桂酸酯；二羧酸烷酯，包括癸二酸二乙酯(DES)、癸二酸二異丙酯；及脂肪酸酯或脂肪酸二酯；或其組合。
在本發明之一個實施例中，本發明組合物可包括界面活性劑。界面活性劑可為陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、非離子界面活性劑或兩性界面活性劑。陰離子界面活性劑包括(但不限於)鹼金屬硬脂酸鹽；硬脂酸鈣；三乙醇胺硬脂酸鹽；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉；脂肪酸及其類似物。陽離子界面活性劑之實例包括(但不限於)式之水溶性四級銨鹽；溴化十六烷基三甲基銨及十八烷基胺鹽酸鹽。可用於組合物中之非離子界面活性劑包括(但不限於)聚氧乙烯化(聚乙二醇化)酯，包括(但不限於)脫水山梨糖醇酯及脂肪酸酯；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯；聚氧乙烯化脂肪醇；聚氧乙烯化脂肪酸；及環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物，包括(但不限於)環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物，諸如泊洛沙姆及其類似物(例如BASF之Lutrol® F級及L級，包括Lutrol® F68、F87、F108及F127等)及其類似物。界面活性劑之其他實例包括(但不限於)CAPRYOLTM 90(丙二醇單辛酸酯)、CAPRYOLTM PGMC(丙二醇單辛酸酯)，其為HLB(親水-親脂平衡)分別為6及5之油性液體。其可局部用作微乳液中之共界面活性劑及用作增溶劑/穿透增強劑。
如本文中所用，HLB值具有以下一般含義：HLB值<10之化合物傾向於為脂溶性(不溶於水)的且HLB>10之溶劑傾向於為水溶性的。HLB在4與8之間的界面活性劑通常用作消泡劑。HLB為7至11之界面活性劑可用作W/O(油包水)乳化劑。HLB為12至16通常表明界面活性劑可適用於水包油乳液，且HLB為11至14表明為濕潤劑。HLB為12至15代表清潔劑，且HLB為16至20表明為增溶劑或增水溶劑。範圍/用途存在相當大的重疊，且熟習此項技術者充分瞭解單獨HLB值不能用以預測具體界面活性劑是否將用於特定目的(例如消泡劑、乳化劑、濕潤劑、增溶劑、增水溶劑)。因此，一般，溶劑、活性劑、界面活 性劑及其他賦形劑之合適系統的確定必須包含非常規實驗及發明性嘗試。
組合物亦可包括界面活性劑，諸如油醯基聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯，例如LABRAFIL ® M1944CS及LABRAFIL ® M2125CS，兩者之HLB均為4)。此等化合物亦可用作例如乳液、微乳液之油相及用作穿透增強劑。
在另一實施例中，聚氧甘油酯可包括聚乙二醇辛酸/辛酸甘油酯，諸如LABRASOL®(HLB為14。其局部用作微乳液之界面活性劑且亦可充當局部調配物中之溶解/穿透增強劑。
在另一實施例中，界面活性劑為HLB為5之LAUROGLYCOLTM 90(丙二醇單月桂酸酯)。其為局部調配物中微乳液之共界面活性劑且亦可充當局部調配物中之增溶劑/穿透增強劑。在一些實施例中，界面活性劑為HLB為6之PLUROL® OLEIQUE CC497(聚甘油基油酸酯)。
適用於局部調配物之某些溶劑可表徵為具有良好展佈特性，而適用於局部調配物之其他溶劑可由增強活性劑滲透穿過皮膚障壁進入體循環的能力表徵(參見例如Jonathan Hadgraft及Kenneth A.Walters編之Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement,Marcel Dekker,Inc.New York 1993)。在一些情況下，適用於局部調配物之溶劑可包括良好展佈及良好滲透兩種特徵。DIPA、癸二酸二異丙酯、DES及Miglyol 840具有良好展佈及滲透兩種特徵。二乙二醇單乙醚、DMI、乳酸月桂酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇單辛酸酯及丙二醇單月桂酸酯具有良好滲透增強特性，但不認為具有尤其良好的展佈特性。在本發明之某些實施例中，組合物將包含將增強組合物之展佈能力及/或滲透增強能力之溶劑的混合物。
在本發明之一些實施例中，提供調配物，其中該載劑包含展現 良好展佈及滲透兩種特徵之溶劑，包括(但不限於)DIPA、癸二酸二異丙酯、DES及Miglyol® 840。在其他實施例中，本發明提供調配物，其中該載劑包含展現良好展佈特徵之溶劑。在本發明之另一實施例中，提供調配物，其中載劑媒劑包含增強活性劑滲透穿過皮膚進入體循環之溶劑。
在一個實施例中，組合物展現持久功效且在家畜體內提供對抗寄生蟲之保護維持至少一個月。在一個實施例中，組合物包含載劑，該載劑包括包含羧酸烷酯或二羧酸二酯之溶劑系統。在另一實施例中，組合物包含有含羧酸烷酯或二羧酸二酯之溶劑的摻合物。
在另一實施例中，本發明組合物展現極其持久的至少90%之對抗蚤及/或蜱的功效，維持至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月之時段對抗蚤及/或蜱。在一個實施例中，持久組合物包含載劑，該載劑包括羧酸烷酯或二羧酸二酯，包括癸二酸二乙酯及己二酸二異丙酯。在另一實施例中，持久組合物包含與共溶劑組合之羧酸烷酯或二羧酸二酯，該共溶劑包括(但不限於)丙二醇(PG)酯，包括PG單辛酸酯、PG辛酸酯、PG單月桂酸酯及PG二辛酸酯/二癸酸酯；二乙二醇單乙醚(DGME，Transcutol®)、礦物油、三酸甘油酯、二酸甘油酯、異硬脂醇、乳酸異硬脂酯、己二酸二丁酯、癸二酸二丁酯；聚乙二醇(PEG)，包括PEG 400、PEG硬脂酸酯；卵磷脂、蓖麻油及蓖麻油衍生物、成膜劑、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、二甲聚矽氧烷醇精胺酸、蔗糖乙酸異丁酸酯，及其類似物或其組合。
在另一實施例中，提供至少90%對抗蚤及/或蜱之功效維持至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月的持久組合物包含包括異山梨醇二甲醚之載劑媒劑。如上所述，DMI為已知的滲透增強劑，且此溶劑在本發明之一些局部調配物中之用途增加活性劑傳遞至體循環中。詳言之，發現在貓用局部調配物中使用 DMI產生對抗蚤之驚人功效，維持長達至少3個月、至少4個月、至少5個月或甚至至少6個月。
在另一實施例中，提供至少90%之對抗蚤及/或蜱之功效的持久組合物包含二醇醚，包括(但不限於)二乙二醇單乙醚(DGME，Transcutol®)、二乙二醇丁醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚及其類似物。
如以上所論述，異唑啉活性劑，諸如式(I)之異唑啉活性劑且詳言之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(化合物A)具有全身活性，使得體外寄生蟲在自宿主吸食血液時受影響。因此，動物體循環中需要最小濃度的化合物來有效控制體外寄生蟲(諸如蜱及蚤)。令人驚訝地發現，包含異唑啉活性劑之本發明之局部調配物在出奇低的血漿濃度下提供極好的對抗蚤及蜱之功效。在一些實施例中，包含所選溶劑及賦形劑(包括二羧酸二烷酯，諸如癸二酸二乙酯及其類似物)之本發明之局部組合物產生恆定低含量之活性劑維持延長時段。在一些實施例中，足以獲得至少90%之對抗蚤及/或蜱之功效之活性劑的血漿濃度小於或等於約200ng/mL或小於或等於約150ng/mL。在其他較佳實施例中，獲得90%之對抗蚤及/或蜱之功效之異唑啉活性劑的血漿濃度小於或等於約100ng/mL、小於或等於約75ng/mL或甚至小於或等於約50ng/mL。在本發明之其他實施例中，獲得90%之對抗蚤及蜱之功效之異唑啉活性劑的血漿濃度為約75-100ng/mL、約50-75ng/mL或約30-50ng/mL。
此外，亦令人驚訝地發現，獲得至少90%之對抗某些蜱物種之功效所需之異唑啉活性劑(化合物A)的血漿濃度與未經處理之對照或用安慰劑處理之對照組相比顯著小於由實現較高全身性暴露之另一投 藥模式(諸如經口或可注射投藥)獲得90%功效所需之血漿濃度。已發現，實現90%之對抗犬之蜱物種美洲花蜱(A.americanum)、變異革蜱(D.variabilis)及血紅扇頭蜱(R.sanguineus)之功效所需的異唑啉活性劑之濃度為口服所需濃度的約42%、36%及32%(參見實例13)。此作用對於如同異唑啉類化合物一樣經由血液吸食來發揮對抗體外寄生蟲之活性的活性劑而言為驚人且出乎意料的。雖然不希望由理論束縛，但由本發明之局部組合物實現90%功效所需的較低血漿濃度可表明組合物藉由在動物體表局部起作用及全身起作用兩者提供對抗體外寄生蟲之保護。本發明之局部組合物在顯著較低血漿濃度下對抗此等蜱物種之改良功效可基於本發明組合物中非活性賦形劑減緩自施用位點傳遞有效量之異唑啉活性劑至血流中之能力而使功效持續較長時間。
如上所述，已驚訝地發現，將某些其他活性劑與異唑啉活性劑一起添加至本發明之局部組合物中顯著增強組合物之持久功效。舉例而言，在局部組合物中包含IGR活性劑(諸如擬保幼激素烯蟲酯)產生顯著較持久的對抗體外寄生蟲之功效。因此，在一個較佳實施例中，本發明提供極其持久的局部組合物，其包含至少一種異唑啉活性劑與昆蟲生長調節劑(IGR)活性劑之組合。如本文中所論述，IGR較佳將為擬保幼激素，包括印楝素、苯蟲醚、芬諾克、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、百利普芬、四氫印楝素或4-氯-2(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。IGR更佳將為烯蟲酯或百利普芬。如非限制性實例中所述，包含IGR(S)-烯蟲酯及異唑啉活性劑產生顯著較持久的功效。由於烯蟲酯並非殺成蟲藥，故此作用為驚人且出乎意料的(參見實例1-3)。
在本發明之另一實施例中，已驚訝地發現在本發明之局部組合物中包含新菸鹼類似物活性劑(諸如烯啶蟲胺)顯著加快組合物殺死蚤 之速度。因此，包含烯啶蟲胺與異唑啉活性劑及視情況選用之IGR活性劑及/或其他油性活性劑及/或具有低熔點之活性劑(諸如百滅寧)之組合的局部組合物早在投與局部調配物後12小時即提供至少90%之對抗蚤之功效且亦提供持久功效。在本發明之其他實施例中，局部組合物早在投與後9小時或6小時即提供至少90%之對抗蚤之功效。在本發明之一個實施例中，包含烯啶蟲胺及異唑啉活性劑之組合的組合物早在處理後12小時、9小時或6小時即提供至少90%之對抗蚤之功效且至少90%之功效維持至少1個月時間。在其他實施例中，包含烯啶蟲胺及異唑啉活性劑之組合的組合物早在處理後12小時、9小時或6小時即提供至少90%之功效且至少90%之功效維持至少2個月或至少3個月或更長時間。由新菸鹼類似物烯啶蟲胺及異唑啉活性劑之組合提供的快速起效且持久的保護為極其驚人且出乎意料的，因為如同產品CAPSTARTM錠劑一樣烯啶蟲胺僅已知在口服時方有效。
在其他實施例中，本發明組合物可呈水包油或油包水乳液形式。在一些實施例中，油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液態石蠟；或此等油之混合物。合適乳化劑包括天然存在之磷脂，例如大豆、卵磷脂、及自脂肪酸及己糖醇酐衍生之酯或偏酯(例如山梨糖醇酐單油酸酯)、及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)及其類似物。在一些實施例中，乳液亦可含有防腐劑。
在調配物之另一實施例中，本發明組合物係呈微乳液形式。微乳液極適用作液體載劑媒劑。微乳液通常為包含水相、油相、界面活性劑及共界面活性劑之四元系統。其通常為半透明的各向同性液體。微乳液包含水相之微滴於油相中之穩定分散液或相反地油相之微滴於水相中之穩定分散液。此等微滴之尺寸通常小於200nm(對於乳液為1000nm至100,000nm)。界面膜包含交替之表面活性(SA)分子與共表 面活性(Co-SA)分子，其藉由降低界面張力而使微乳液可自發形成。
在油相之一個實施例中，油相可由礦物油或植物油、由不飽和聚糖基化甘油酯或三酸甘油酯，或者由該等化合物之混合物形成。在油相之一個實施例中，油相包含三酸甘油酯。在油相之另一實施例中，三酸甘油酯為中鏈三酸甘油酯，例如C8-C10辛酸/癸酸三甘油酯。在另一實施例中，油相在微乳液中將佔選自由以下組成之群之% v/v範圍：約1%至約20%；約2%至約15%；約7%至約10%；及約8%至約9% v/v。
水相通常包括例如水或二醇衍生物，諸如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物之一個實施例中，二醇係選自由丙二醇、二乙二醇單乙醚、二丙二醇單乙醚及其混合物組成之群。水相在微乳液中通常將佔約1%至約10% v/v或約1%至約4% v/v之比例。
微乳液之界面活性劑通常包括二乙二醇單乙醚、二丙二醇單甲醚、聚二醇化(polyglycolyzed)C8-C10甘油酯或聚甘油基-6二油酸酯或此等界面活性劑之組合。除此等界面活性劑之外，共界面活性劑包括短鏈醇，諸如乙醇及丙醇。另外，泊洛沙姆及普洛尼克F127可用作界面活性劑。
一些化合物為上文所論述之三種組分(亦即水相、界面活性劑及共界面活性劑)所共有。然而，對於同一調配物之各組分使用不同化合物完全處於從業人員之技能水準範疇內。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液態石蠟)及其類似物中而調配。油性懸浮液含有增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇及其類似物。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(諸如抗壞血酸)或其他已知防腐劑來保存。
水性懸浮液可含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性 劑。該等賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，例如卵磷脂；或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基鯨蠟醇；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧化乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑。
可將著色劑添加至本發明調酐物中。本發明所涵蓋之著色劑為此項技術中通常已知者。特定著色劑包括例如染料、FD&C藍色1號鋁色澱、焦糖、基於氧化鐵之著色劑或任何上述物之混合物。尤其較佳為有機染料及二氧化鈦。較佳範圍包括約0.01%至約2%(w/v)，更佳約0.01%至約0.5%(w/v)。
在較佳實施例中，本發明組合物係呈施用於動物局部區域而非動物全部皮毛或大部分動物皮毛之點塗調配物形式。在局部區域之一個實施例中，該位置係在兩肩之間。當溶液施用於動物時，本發明之點塗調配物提供對抗體外寄生蟲及/或體內寄生蟲之持久且廣泛範圍之功效。點塗調配物提供濃溶液、懸浮液、微乳液或乳液之局部投與，以便間歇施用於動物之局部區域(通常在兩肩之間)。
點塗調配物為局部傳遞某些殺寄生蟲劑至宿主限定區域之熟知技術。然而，並非所有化合物均適於調配於點塗調配物中，因為活性劑之物理化學特性可能不允許化合物局部或經皮有效分佈。美國專利第5,045,536號；第6,395,765號；第6,096,329號；第7,262,214號；第6,426,333號；第6,482,425號；第6,962,713號；第6,998,131號；及第7,531,186號，其均以引用的方式併入本文中，描述點塗調配物。WO 01/957715(亦以引用的方式併入本文中)描述一種控制小型齧齒類動物之體外寄生蟲以及阻斷或預防小型齧齒類動物中由節肢動物所引起之疾病的方法，該方法包含將局部調配物(諸如點塗組合物)施用於齧齒動物之皮膚或毛髮。
點塗調配物可藉由將活性成分溶解於醫藥學上或獸醫學上可接受之媒劑中來製備。或者，點塗調配物可藉由囊封活性成分來製備以在動物體表留下治療劑膜。此等調配物之治療劑在組合中的重量視待治療之宿主動物之物種、感染之嚴重性及類型及宿主之體重而改變。
對於點塗調配物，醫藥學上可接受之載劑可為如本文所述之液體載劑媒劑及此項技術中所述之其他載劑，例如美國專利第6,395,765號及先前段落中列出之其他專利中所述之載劑。在一些實施例中，液體載劑媒劑可視情況含有結晶抑制劑，諸如如下所述之結晶抑制劑或其混合物，以抑制活性組分形成晶體或沈澱。
獸醫學上可接受之載劑通常包含活性劑可溶於其中之稀釋劑或媒劑。對熟習此項技術者應顯而易見，局部組合物之載劑或稀釋劑必須能夠在活性劑不自溶液中沈澱或形成晶體的情況下傳遞活性劑至目標位置。在一些實施例中，組合物之載劑或稀釋劑應適合於避免活性劑沈澱或結晶。在其他實施例中，組合物可包括除載劑或稀釋劑之外的結晶抑制劑組分。
適用於本發明之結晶抑制劑包括(但不限於)：(a)聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯吡咯啶酮之共聚物、2-吡咯啶酮(包括N-甲基吡咯啶酮)、二甲亞碸、聚乙二醇、聚氧化乙烯及聚氧化丙烯之共聚合物、苄醇、甘露醇、甘油、山梨糖醇或聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如衍生自丙烯酸單體之聚合物，包括聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯；及如本文所述抑制活性劑結晶之溶劑，及類似化合物； (b)陰離子界面活性劑，諸如鹼金屬硬脂酸鹽(例如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨)；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸酯；松脂酸鈉；烷基硫酸鹽，其包括(但不限於)月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺基丁二酸鈉；或脂肪酸(例如椰子油)；(c)陽離子界面活性劑，諸如式N+R'R"R'''R''''Y-之水溶性四級銨鹽，其中R基團為相同或不同的視情況經羥基化之烴基且Y-為強酸之陰離子，諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子；溴化鯨蠟基三甲基銨為可使用之陽離子界面活性劑之一；(d)式N+HR'R"R'''Y-之胺鹽，其中R基為相同或不同的視情況經羥基化之烴基且Y-為無機酸或有機酸之陰離子；十八烷基胺鹽酸鹽為可使用之陽離子界面活性劑之一；(e)非離子界面活性劑，諸如視情況經聚氧乙烯化之脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物(包括氫化蓖麻油及其衍生物)、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物；(f)兩性界面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代月桂基化合物；或(g)上文(a)-(f)中列出之化合物中至少兩者之混合物。
在結晶抑制劑之一個實施例中，可使用結晶抑制劑對。該等對包括例如聚合型成膜劑與表面活性劑之組合。其他結晶抑制劑對包括聚乙二醇及非離子界面活性劑。亦涵蓋包括其他混合物之其他結晶對。此等試劑可選自上文作為結晶抑制劑提及之化合物。
在成膜劑之一個實施例中，該等試劑屬於聚合型，其包括(但不限於)各種等級之聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物。
在表面活性劑之一個實施例中，該等表面活性劑包括(但不限於) 由非離子界面活性劑製成之表面活性劑。在表面活性劑之另一實施例中，該表面活性劑為聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯。在表面活性劑之另一實施例中，該等試劑包括各種等級之聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80及蓖麻油(包括氫化蓖麻油衍生物)之聚氧乙烯化衍生物。
在本發明之另一實施例中，成膜劑與表面活性劑可以在上述結晶抑制劑之總量範圍內的類似量或相同量併入。
在一些實施例中，結晶抑制劑可以約1%至約30%(w/v)之比例存在。結晶抑制劑通常可以約1%至約20%(w/v)、約1%至約10%(w/v)、或約5%至約15%(w/v)之比例存在。可接受之抑制劑為添加至調配物中可在施用調配物時抑制活性劑形成晶體之彼等抑制劑。在一些實施例中，調配物可包括除本文中所列者以外之充當結晶抑制劑的化合物。在此等實施例中，結晶抑制劑之適合性可如下判定：測試其是否充分抑制晶體形成，以使得於上述溶劑中含有10%(w/v)異唑啉活性劑及10%(w/v)結晶抑制劑之樣品當在20℃下在玻璃載片上置放24小時時將產生少於20個，較佳少於10個晶體。
在本發明之一些實施例中，潤膚劑及/或展佈劑及/或成膜劑可添加至本發明之局部組合物中。潤膚劑、展佈劑及成膜劑為此項技術中所熟知。在各種實施例中，可用於局部組合物中之潤膚劑、展佈劑及成膜劑包括上文(a)至(g)中列出之組分，包括聚合物衍生物，諸如聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物；陰離子界面活性劑；陽離子界面活性劑；非離子界面活性劑；兩性界面活性劑；胺鹽及其組合。在一個實施例中，潤膚劑以約0.1%至約10%、或約0.25%至約5%(w/v)之比例使用。
視情況，芳香劑可添加至本發明之任一組合物中。適用於本發明之芳香劑包括(但不限於)：(i)羧酸酯，諸如乙酸辛酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯及乙酸異 丁酯；(ii)芳香油，諸如熏衣草油。
本發明調配物可含有其他惰性成分，諸如抗氧化劑、防腐劑或pH值穩定劑。該等化合物為調配技術中所熟知。抗氧化劑，諸如維生素E、α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)、BHA及檸檬酸、單硫代甘油、第三丁基氫醌(TBHQ)及其類似物可添加至本發明調配物中。以調配物總重量計，抗氧化劑一般以約0.01%至約2.0%的量添加至調配物中，其中約0.05%至約1.0%尤其較佳。
防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯及/或對羥基苯甲酸丙酯))適合以在約0.01%至約2.0%範圍內之量用於調配物中，其中約0.05%至約1.0%尤其較佳。其他防腐劑包括氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、對羥基苯甲酸丁酯、西曲溴銨(cetrimide)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪唑啶基脲、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及其類似物。此等化合物之較佳範圍包括約0.01%至約5%。
亦涵蓋使調配物之pH值穩定的化合物。同樣，該等化合物以及如何使用此等化合物已為熟習此項技術者所熟知。緩衝系統包括例如選自由以下組成之群的系統：乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘胺酸/甘胺酸鹽、tris、麩胺酸/麩胺酸鹽及碳酸鈉。
在其他實施例中，本發明之局部組合物可呈澆潑調配物形式。 澆潑調配物描述於例如美國專利第6,010,710號中，該專利以引用的方式併入本文中。一些澆潑調配物宜為油性，且通常包含用於活性成分之稀釋劑或媒劑以及溶劑(例如有機溶劑)(若活性成分不溶於稀釋劑中)。其他澆潑調配物可溶於親水性載劑中，包括基於醇、二醇或二醇醚之載劑。澆潑調配物通常投與家畜動物，諸如牛及綿羊。澆潑調配物通常以動物外表面之條帶(例如動物從頭至尾之條帶)形式投與動物。在一個實施例中，該過程包含在家畜動物到達飼養場之前向其施用溶液，此次施用可能是動物在屠宰前的最後一次施用。
異唑啉活性劑通常以約1%至約25%(w/v)之濃度存在於調配物中。在本發明之一些實施例中，異唑啉活性劑以約1%至約20%(w/v)、約1%至約10%(w/v)、約5%至約15%(w/v)、或約5%至10%(w/v)之濃度存在於調配物中。在其他實施例中，異唑啉活性劑以約1%至約5%(w/v)、約3-6%(w/v)或約0.5%至約2.0%(w/v)之濃度存在於組合物中。
所施用之局部組合物之體積不受限制，只要所投與物質之量切實可行且證明為安全及有效的即可。通常，施用體積視動物體型及體重以及活性劑濃度，寄生蟲侵染程度及投藥類型而定。對於點塗組合物，施用體積通常約為約0.1ml至約10ml、約0.1ml至約5ml、或約0.1ml至約1ml。在其他實施例中，體積可為約4ml至約7ml。對於較大動物，體積可較大，包括(但不限於)多達10ml、多達20ml或20ml以上。在體積之一個實施例中，用於貓之體積約為約0.5ml至約1ml或約0.5ml至約2ml，且用於犬之體積約為約0.3ml至約3ml或4ml，其取決於動物體重。
對於澆潑形式之組合物，施用體積可約為約0.3mL至約100mL。在其他實施例中，澆潑調配物之施用體積可為約1ml至約100ml或約1ml至約50ml。在其他實施例中，體積可為約5ml至約50ml或 約10ml至約100ml。
劑型可含有約0.5mg至約5g之活性劑組合。活性劑之量更通常以約1mg至約500mg活性劑、約1mg至約100mg或約1mg至約25mg之量存在。在其他實施例中，存在於組合物中之活性劑之量為約10mg至約50mg或約10mg至約100mg。在其他實施例中，存在於組合物中之活性劑之量為約50mg至約200mg、約100mg至約300mg、約100mg至約400mg、約200mg至約500mg、約300mg至約600mg、約400mg至約800mg、或約500mg至約1000mg。
本發明組合物係藉由混合適當量活性劑、醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及視情況選用之結晶抑制劑、抗氧化劑、防腐劑、成膜劑等來製備以形成本發明組合物。在一些實施例中，組合物可藉由按照上述製造此等形式之方法、藉由此項技術中已知的例如以下一般調配本文中所見之製造此等形式之描述來獲得：Allen等人編之Remington-The Science and Practice of Pharmacy(第21版)(2005),Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)(2005)及Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第8版)，Lippincott Williams & Wilkins,(2005)。
治療方法
在本發明之另一態樣中，提供一種預防或治療動物之寄生蟲侵染/感染之方法，其包含向該動物投與包含有效量之至少一種異唑啉活性劑以及適於施用於動物皮膚之醫藥學上可接受之載劑的局部組合物。本發明之組合物或調配物具有對抗體外寄生蟲(例如蚤及蜱)之持久功效，且在某些實施例中，亦可具有對抗危害動物之體內寄生蟲的活性。
在本發明之一個實施例中，提供治療或預防家畜之寄生蟲侵染或感染的方法，其包含向該動物投與包含有效量之至少一種異唑啉 活性劑之局部組合物。本發明之方法及組合物所有效對抗的體外寄生蟲包括(但不限於)蚤、蜱、蟎、蚊、蠅及虱。在組合物包括一或多種具有對抗內寄生蟲之活性之其他活性劑的某些實施例中，本發明之組合物及方法亦可有效對抗體內寄生蟲，包括(但不限於)動物及人類消化道之絛蟲、線蟲、鉤蟲及蛔蟲。
在防治體外寄生蟲之一個實施例中，體外寄生蟲為一或多種昆蟲或蛛形綱動物，包括櫛首蚤屬、扇頭蜱屬、革蜱屬、硬蜱屬、牛蜱屬、花蜱屬、血蜱屬(Haemaphysalis)、璃眼蜱屬(Hyalomma)、疥蟎屬、癢蟎屬(Psoroptes)、耳癢蟎屬、足癢蟎屬(Chorioptes)、皮蠅屬、毛虱屬(Damalinia)、顎虱屬、血虱屬(Haematopinus)、管虱屬(Solenoptes)、齧毛虱屬(Trichodectes)及貓毛虱屬(Felicola)之昆蟲或蛛形綱動物。
在防治體外寄生蟲之另一實施例中，體外寄生蟲來自櫛首蚤屬、扇頭蜱屬、革蜱屬、硬蜱屬及/或牛蜱屬。所治療之體外寄生蟲包括(但不限於)蚤、蜱、蟎、蚊、蠅、虱、琉璃蠅及其組合。特定實例包括(但不限於)貓蚤及犬蚤(貓櫛首蚤、櫛首蚤屬及其類似物)、蜱(扇頭蜱屬、蠅蜱屬、革蜱屬、花蜱屬及其類似物)及蟎(蠕形蟎屬、疥蟎屬、耳癢蟎屬及其類似物)、虱(齧毛虱屬、姬螯蟎屬、顎虱屬及其類似物)、蚊(伊蚊屬、庫蚊屬、瘧蚊屬及其類似物)及蠅(角蠅屬(包括擾血蠅(Haematobia irritans))、家蠅屬、螯蠅屬(包括廄螫蠅)、膚蠅屬、錐蠅屬及其類似物)。
體外寄生蟲之其他實例包括(但不限於)牛蜱屬之蜱，尤其以下物種：微小牛蜱(牛蜱)、脫色牛蜱及環形牛蜱；蠅蛆病，諸如人膚蠅(Dermatobia hominis)(在巴西稱作皮蠅(Berne))及螺旋蠅(Cochliomyia hominivorax)(綠蠅)；綿羊蠅蛆病，諸如絲光綠蠅(Lucilia sericata)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)(在澳洲、新西蘭及南非稱作琉璃蠅蛆病)。實 蠅(flies proper)(即成蟲構成寄生蟲之彼等蠅)，諸如擾血蠅(角蠅)及廄螫蠅(廄蠅)；虱，諸如牛顎虱(Linognathus vituli)等；及蟎，諸如疥蟎(Sarcoptes scabiei)及羊癢蟎(Psoroptes ovis)。以上清單並不詳盡且此項技術中熟知危害動物及人類之其他體外寄生蟲。此等體外寄生蟲包括例如遷飛性雙翅類幼蟲。
在本發明之一些實施例中，組合物亦可用以防治體內寄生蟲，諸如尤其選自由以下組成之群之彼等腸蟲：裸頭絛蟲屬(Anaplocephala)、鉤蟲屬(Ancylostoma)、Anecator屬、蛔蟲屬(Ascaris)、毛細線蟲屬(Capillaria)、古柏線蟲屬(Cooperia)、複孔屬(Dipylidium)、惡絲蟲屬(Dirofilaria)、棘球絛蟲屬(Echinococcus)、蟯蟲屬(Enterobius)、片吸蟲屬(Fasciola)、血矛線蟲屬(Haemonchus)、結節線蟲屬(Oesophagostumum)、胃線蟲屬(Ostertagia)、弓蛔蟲屬(Toxocara)、類圓線蟲屬(Strongyloides)、弓蛔線蟲屬(Toxascaris)、毛線蟲屬(Trichinella)、鞭蟲屬(Trichuris)及毛圓線蟲屬(Trichostrongylus)。
在一個實施例中，本發明提供治療及預防動物(野生或家養)之寄生蟲感染及侵染之方法，該等動物包括家畜及伴侶動物，諸如貓、犬、馬、禽(包括雞)、綿羊、山羊、豬、火雞及牛，旨在使此等宿主擺脫該等動物通常遭遇之寄生蟲。
在一個較佳實施例中，本發明提供治療或預防伴侶動物之寄生蟲感染及侵染之方法及組合物，該等伴侶動物包括(但不限於)貓及犬。該等方法及組合物對於預防或治療貓及犬受蚤及蜱之寄生蟲感染尤其有效。
在另一較佳實施例中，本發明之方法及組合物用於治療或預防牛或綿羊之寄生蟲感染及侵染。當治療家畜動物(諸如牛或綿羊)時，該等方法及組合物尤其有效對抗微小扇頭蜱(微小牛蜱)、擾血蠅(角 蠅)、廄螫蠅(廄蠅)及綿羊蠅蛆病(諸如絲光綠蠅、銅綠蠅(在澳洲、新西蘭及南非稱作琉璃蠅蛆病))。
術語「治療」意指本發明組合物施用於或投與感染寄生蟲之動物，以便根除寄生蟲或減少侵染進行治療之動物之寄生蟲的數目。應注意，本發明組合物可用於預防該寄生蟲侵染。
如下所述，本發明組合物以適於控制相關寄生蟲達到所需程度之殺寄生蟲有效量投與。在本發明之各態樣中，可施用本發明之化合物及組合物用以對抗單一害蟲或其組合。
本發明組合物可連續投與用於治療或預防寄生蟲感染或侵染。以此方式，本發明組合物傳遞有效量活性化合物至有需要之動物以控制目標寄生蟲。「有效量」意指本發明組合物根除或減少侵染動物之寄生蟲的數目的足夠量。在一些實施例中，有效量之活性劑實現至少70%之對抗目標寄生蟲之功效。在其他實施例中，有效量之活性劑實現至少80%、或至少90%之對抗目標有害生物之目標有害生物之功效。有效量之活性劑較佳將實現至少95%、至少98%或100%之對抗目標寄生蟲之功效。
一般而言，在1至5天之時段內以單次給藥或分次給藥形式給予每公斤體重約0.001mg至約100mg之劑量將令人滿意，但當然可存在指定較高或較低劑量範圍之情形，且該等情形在本發明之範疇內。針對特定宿主及寄生蟲確定特定給藥方案完全處於從業人員之常規技能範疇內。
在針對伴侶動物之一些實施例中，由本發明之局部組合物投與之異唑啉活性劑的劑量為每公斤體重約0.1mg至約30mg。所投與之異唑啉活性劑之劑量更通常為每公斤體重約0.5mg至約20mg或約0.5mg至約15mg。所投與之異唑啉活性劑之劑量較佳為每公斤體重約0.5mg至約10mg、約0.5mg至約8mg或約0.5mg至約5mg。
在治療及預防貓之寄生蟲侵染及感染的某些實施例中，所投與之異唑啉活性劑之劑量應為每公斤體重約0.5mg至約2mg，較佳為每公斤體重約1mg。在為了對貓達成極其持久的對抗寄生蟲侵染或感染的治療及保護的其他實施例中，將投與每公斤體重約2mg至約15mg或較佳每公斤體重約5mg至約15mg之劑量。
在為了對犬達成對抗寄生蟲侵染及感染的治療及保護的一些實施例中，將投與每公斤體重約2mg至約15mg劑量的異唑啉活性劑。在其他實施例中，將投與每公斤體重約2mg至約8mg或約2mg至約5mg之劑量。
在治療家畜動物(諸如牛或綿羊)之其他實施例中，所投與之異唑啉活性劑之劑量可為每公斤體重約1mg至約30mg。所投與之劑量更通常應為約1mg/kg至約20mg/kg或約1mg/kg至約15mg/kg。向家畜動物投與之異唑啉活性劑之劑量較佳應為每公斤體重約1mg至約10mg。
可提供較高量以便在動物體內或體表達成極長時間之釋放。在另一治療實施例中，對於鳥類及體型較小的其他動物，活性劑之量大於約0.01mg/kg，且在治療小型鳥類及其他動物之另一實施例中，活性劑之量為每公斤體重約0.01mg至約20mg。用於小型動物及鳥類之異唑啉活性劑之劑量更通常為每公斤體重約0.5mg至約15mg、約0.5mg至約10mg或約0.5mg至約5mg。
在用於犬或貓之方法的一個實施例中，包含異唑啉化合物之組合物具有至少約90.0%或90.0%以上之對抗蚤及/或蜱之功效，維持約1個月或更長時間。在另一實施例中，本發明組合物提供至少95.0%或95.0%以上之對抗蚤及/或蜱之功效，維持約30天或更長時間。
在另一實施例中，本發明之局部組合物提供至少約80%之對抗貓及犬之蚤及/或蜱之功效，維持兩個月或更長時間。在另一實施例 中，局部組合物提供至少約90%之對抗貓及犬之蚤及/或蜱之功效，維持兩個月或更長時間。在另一實施例中，組合物提供約95%之功效，維持約2個月或更長時間。
在另一實施例中，組合物具有至少約80%之對抗蚤及/或蜱之功效，維持約3個月或更長時間。在另一實施例中，本發明之局部組合物提供至少約90%之對抗蚤及/或蜱之功效，維持約3個月或更長時間。在另一實施例中，本發明之局部組合物提供至少約95%之對抗蚤及/或蜱之功效，維持約3個月或更長時間。在另一實施例中，本發明之局部組合物提供至少80%或至少90%之對抗貓及/或犬之蚤及/或蜱之功效，維持約3個月至約6個月或更長時間。
在本發明之一個實施例中，在動物之局部區域(例如在兩肩之間)向該動物投與本發明之局部點塗組合物。在本發明之一個實施例中，局部區域具有約10cm2或10cm2以上之表面積。在本發明之另一實施例中，局部區域具有約5cm2至約10cm2或10cm2以下之表面積。
在本發明之另一實施例中，本發明之澆潑局部組合物應沿著動物背部大致在肩與後四分之一軀體部分之間的線投與。
本發明溶液可使用本身已知的任何裝置施用，例如使用施用槍或計量燒瓶、移液管、注射器、滾塗器、點滴器、膠囊、箔封、小瓶、撚尖容器、定劑量氣霧劑或噴霧及其他單劑量及多劑量容器。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療或預防動物之寄生蟲侵染的套組，其包含至少一種異唑啉活性劑以及醫藥學上可接受之載劑及用於局部施用該組合物之分配裝置。分配裝置可為移液管、注射器、滾塗器、點滴器、膠囊、箔封、小瓶、撚尖容器、定劑量氣霧劑或噴霧及其他單劑量及多劑量容器，其包括於醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑中之有效劑量之各活性劑。
本發明之一個重要態樣為提供包含本發明之局部組合物的多次 使用容器，由該多次使用容器可投與精確的單次等分劑量之持久的局部調配物。調配物必須在重複暴露於外部環境(尤其氧氣及水)的情況下保持穩定。此實施例在使用需要以較低頻率(諸如每3-6個月一次或類似頻率)向動物投藥之本發明之極其持久的調配物的情況下可能尤其適用。一些溶劑(諸如醚(包括DMI、Transcutol®及其類似物))產生過氧化物，過氧化物接著產生酮及醛，酮及醛可進一步降解為酸。酸的存在會促進易於酸水解之分子(包括異唑啉活性劑)的降解。因此，調配物穩定性對於多劑量容器應用尤其重要，在對劑量容器中調配物會在多輪打開及關閉期間暴露於氧氣及水。重要的是，發現使用本文所述之某些抗氧化劑(包括BHT及BHA)有效抑制活性劑醚溶劑中之降解。舉例而言，化合物A於DMI中之12%(w/v)溶液在50℃下於透明玻璃容器中經十一週加速穩定性研究過程之分析中未展現顯著變化。在其他實施例中，諸如維生素E、α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、反丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化經基甲苯)、BHA及檸檬酸、單硫代甘油及其類似物之抗氧化劑可添加至局部組合物中以抑制氧化物形成。以調配物總重量計，添加至調配物中之抗氧化劑的量一般為約0.01%至約2.0%，約0.05%至約1.0%尤其較佳。
實例
本發明由以下進一步說明本發明之非限制性實例進一步加以描述，且並非意欲且不應將其理解為限制本發明之範疇。
調配物實例
研究適用於含有異唑啉之用於控制寄生蟲之局部調配物的液體媒劑。作為非限制性實例，研究異唑啉化合物4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2- 三氟乙基)胺基]乙基]-萘甲醯胺(化合物A)向動物之局部傳遞，該等動物包括貓、犬及家畜動物(諸如牛)。亦製備及測試包含異唑啉化合物與一或多種其他活性劑之組合之調配物，該等其他活性劑包括(S)-烯蟲酯、百利普芬及烯啶蟲胺。
使用多種液體載劑媒劑製備調配物且評估控制體外寄生蟲(尤其貓及犬之蚤及蜱、及牛之蜱、蟎及虱)之有效性。本發明涵蓋包含一種溶劑(包括二羧酸二酯及/或醚(諸如異山梨醇二甲醚))或溶劑組合(包括二羧酸二酯(尤其癸二酸二乙酯)及至少第二溶劑)之溶劑系統。在各種實施例中，研究包含單一溶劑(諸如DES或DMI)或溶劑組合之調配物。與二羧酸二酯組合之溶劑包括(但不限於)：1)丙二醇酯或醚，包括PG單辛酸酯、PG辛酸酯、PG單月桂酸酯、PG二辛酸酯/二癸酸酯、PG辛酸/癸酸三酸甘油酯(LABRASOL®)或其組合；2)醚(例如異山梨醇二甲醚)；3)第二酯(三乙酸甘油酯、乳酸月桂酯)；4)脂肪酸酯，包括(但不限於)棕櫚酸異丙酯、乳酸異硬脂酯、己二酸二丁酯、癸二酸二丁酯、棕櫚酸辛酯、聚乙二醇硬脂酸酯及辛酸鯨蠟硬脂基酯；5)二醇或聚二醇醚，諸如Transcutol®、PEG 400及其類似物；6)油，諸如礦物油、二酸甘油酯、三酸甘油酯、荷荷芭油、卵磷脂及蓖麻油；7)長鏈脂族醇，諸如異硬脂醇；及8)蔗糖與羧酸之混合酯，包括蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)及其類似物。
在其他實施例中，本發明之局部組合物包含Transcutol®、甘油縮甲醛、三乙酸甘油酯、碳酸伸丙酯、苄醇或DMI。
下文提供包含單獨或與非限制性其他活性劑(S)-烯蟲酯、百利普芬及烯啶蟲胺組合之異唑啉化合物(化合物A)之非限制性調配物。
調配物1-添加二乙二醇單乙醚(Transcutol®)(50%之所需體積)；添加聚山梨醇酯80及乙醇；接著添加BHA、BHT、聚維酮17及化合物A且混合直至溶解，且混合物用Transcutol®添加至足量(QS)。
調配物2-添加甘油縮甲醛(GF，50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加DMI；添加(S)-烯蟲酯；QS GF。
調配物3-添加己二酸二異丙酯(DIPA，50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DIPA
調配物4-添加癸二酸二乙酯(DES，50%之所需體積)；添加PG單月桂酸酯；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DES。
調配物5-添加DES(50%之所需體積)；添加PG單辛酸酯；添加化 合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DES。
調配物6-添加DIPA(50%之所需體積)；添加壬酸乙酯己酯；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DIPA。
調配物7-添加DIPA(50%之所需體積)；添加癸二酸二異丙酯；添加聚矽氧流體；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DIPA。
調配物8-添加Miglyol 840(50%之所需體積)；添加乳酸月桂酯；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS Miglyol 840。
調配物9-添加Miglyol 840(50%之所需體積)；添加三乙酸甘油酯；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS Miglyol 840。
調配物10-添加Miglyol 840(50%之所需體積)；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS Miglyol 840。
調配物11-添加DES(50%之所需體積)；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DES。
調配物12-添加DES(50%之所需體積)；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物13-添加DES(50%之所需體積)；添加PG單辛酸酯；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物14-添加DES(30%之所需體積)；添加PG二辛酸酯/二癸酸酯及PG單辛酸酯；添加化合物A，溶解；添加(S)-烯蟲酯；QS DES。
調配物15-添加DES(50%之所需體積)；在攪拌下添加乳酸月桂酯；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物16-添加DIPA(50%之所需體積)；添加DMI；添加化合物A，溶解；QS DIPA。
調配物17-添加DES(50%之所需體積)；添加DMI；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物18-添加DES(40%之所需體積)；添加DMI；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物19-添加DIPA(50%之所需體積)；添加三乙酸甘油酯；添加化合物A，溶解；QS DIPA。
調配物20-添加DES(60%之所需體積)；添加中等礦物油；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物21-添加DES(60%之所需體積)；添加輕質礦物油；添加化合物A，溶解；QS DES。
調配物22-添加DES(60%之所需體積)；在攪拌下添加Transcutol®；添加化合物A，混合直至溶解；添加SAIB；QS DES。
調配物23-添加DES(60%之所需體積)；在攪拌下添加Transcutol®；在攪拌下添加PEG 400；添加化合物A，混合直至溶解；QS DES。
調配物24-添加Transcutol®(60%之所需體積)；在攪拌下添加PEG 400；添加化合物A，混合直至溶解；QS Transcutol®。
調配物25-添加DES(60%之所需體積)；在攪拌下添加Transcutol®；在攪拌下添加PEG 400；添加化合物A，混合直至溶解；QS DES。
調配物26-添加DES(60%之所需體積)；在攪拌下添加PEG 400；添加化合物A，混合直至溶解；QS DES。
調配物27-添加GF(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加DMI；QS GF。
調配物28-添加DMI(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加(S)-烯蟲酯且溶解；QS DMI。
調配物29-添加DMI(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加百利普芬且溶解；QS DMI。
調配物30-添加Transcutol®(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加百利普芬且溶解；QS Transcutol®。
調配物31-添加GF(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加百利普芬且溶解；QS GF。
調配物32-添加三乙酸甘油酯(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加百利普芬且溶解；QS三乙酸甘油酯。
調配物33-添加碳酸伸丙酯(50%之所需體積)，添加化合物A，溶解；添加烯啶蟲胺，溶解；添加百利普芬且溶解；QS碳酸伸丙酯。
已發現化合物A至少在DES、DIPA、DMI、三乙酸甘油酯、GF及碳酸伸丙酯中穩定(在50℃下在玻璃瓶中)。
生物功效實例 實例1：包含化合物A及(S)-烯蟲酯之組合的點塗組合物對抗犬之變異革蜱(Dermacentor variabilis)及貓櫛首蚤之功效
研究二十八隻米格魯犬以測定化合物A及(S)-烯蟲酯之組合在作為局部溶液投與一次時對抗所誘發之變異革蜱及貓櫛首蚤之侵染的有效性。
形成各含有七隻犬之四個處理組。組1之犬未經處理(對照)。組2、3及4之犬藉由投與包含3.7%(w/v)化合物A及9%(w/v)(S)-烯蟲酯之點塗組合物以傳遞2.5mg/kg化合物A及6mg/kg(S)-烯蟲酯來局部處理(組2：含10%(w/v)乙醇、5%(w/v)TWEEN 80及5%(w/v)聚乙烯吡咯啶酮之Transcutol；組3：DMI及甘油縮甲醛(GF)；及組4：DIPA)。所有犬在第0天處理一次。
所有犬在第-1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第35天、第43天及第57天以及(對於除組5以外的所有組)在第71天用約100隻貓櫛首蚤侵染。所有犬亦在第-1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第34天及第42天用約50隻變異革蜱侵染。在第-6天將蚤移除後進行計數。在第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第36天及第44天將蜱及蚤兩者移除後進行計數。在第58天對於所有處理組以及在第72天對於除組5以外的所有處理組僅將蚤移除後進行計數。蚤功效列於下表1中且蜱功效列於下表2中。
在研究中在第-6天、第0天(在4小時及12小時)、第1天、第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第36天、第44天、第51天、第58天、第64天、第72天、第79天及第86天自所有犬採集血液樣品。使用經GLP驗證用於該目的之LC/MS/MS分析方法分析血漿樣品之化合物 A濃度。
所有處理組之蚤之減少百分比(亦稱為功效)為100%，直至且包括第30天(參見表1)。組3之蚤之減少百分比超過95%，直至第58天。
蜱之減少百分比>94%，直至且包括第23天(48小時侵染，參見表2)。組6及7在第30天之減少百分比>92%。
此等研究數據證明於三種不同載劑媒劑中包含化合物A及(S)-烯蟲酯之局部調配物向所有處理組提供100%之蚤減少百分比直至第30天。蜱功效在第9天及第16天為100%且兩個處理組(6及7)在第30天92%。
實例2：含有化合物A及(S)-烯蟲酯之點塗調配物對抗貓櫛首蚤之功效。
按照實例1中所述之初始研究，研究於包含展佈溶劑及滲透溶劑兩者之載劑媒劑中包含化合物A與昆蟲生長調節劑(S)-烯蟲酯之組合的其他局部調配物。因此，使用與實例1類似的方案測定包含化合物A及(S)-烯蟲酯之五種不同局部調配物對抗犬之貓蚤(貓櫛首蚤)的功效。
評估各具有四隻犬的七個處理組。組1之犬未經處理且充當對照組。組2-6之犬使用在不同載劑媒劑中包含化合物A及(S)-烯蟲酯之調配物局部處理(投與4.0mg/kg化合物A+投與6mg/kg(S)-烯蟲酯)(組2：Miglyol 840；組3：DIPA/25%三乙酸甘油酯；組4：DIPA/25% DMI；組5：DIPA/25%壬酸乙酯己酯；及組6：DIPA+25%癸二酸二異丙酯+3%聚矽氧流體)。組7之犬用包含DIPA+25%癸二酸二異丙酯+3%聚矽氧流體之調配物以7.0mg/kg化合物A+6mg/kg(S)-烯蟲酯之劑量處理。組2-5之調配物中化合物A及(S)-烯蟲酯之濃度分別為6.0%(w/v)及9.0%(w/v)，且組6及7之調配物中化合物A及(S)-烯蟲酯之濃度分別為10.5%(w/v)及9%(w/v)。
在第-1天用約100個貓櫛首蚤侵染犬。在第0天用相應局部調配物處理犬。移除蚤且在第2天計數。亦在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天及第43天用約100個蚤侵染。在侵染後24±3小時，在第9天、第16天、第2天、第30天、第37天及第44天篦出蚤且計數。
下表3提供各局部調配物之功效%。如數據所證明，各調配物對抗貓蚤極其有效，至少直至44天。
實例3：含有化合物A及(S)-烯蟲酯之點塗調配物對抗血紅扇頭蜱(Rhipicephalus Sanguineus)之功效。
在另一研究中，測定於包含展佈溶劑及滲透增強溶劑兩者之其他載劑媒劑中包含異唑啉化合物A與(S)-烯蟲酯之組合之其他局部調配物對抗蜱之功效。因此，根據與實例1類似的方案測試包含化合物A及(S)-烯蟲酯之六種局部調配物對抗米格魯犬之血紅扇頭蜱的功效。
評估各具有四隻犬的七個處理組。組1之犬未經處理且充當對照組。組2-6之犬使用在不同載劑媒劑中投與之4.0mg/kg化合物A+投與之6mg/kg(S)-烯蟲酯局部處理(組2：Miglyol 840/25%乳酸月桂酯；組3：DIPA/25%三乙酸甘油酯；組4：DIPA/25% DMI；組5：DIPA/25% Capryol 90/25% Capryol PGMC；及組6：DES/25%丙二醇單月桂酸酯)。組7之犬用包含DES/25%丙二醇單月桂酸酯之調配物以7.0mg/kg化合物A+6mg/kg(S)-烯蟲酯之劑量處理。組2-6所用調配物 中化合物A及(S)-烯蟲酯之濃度分別為6.0%(w/v)及9.0%(w/v)。組7所用調配物中化合物A及(S)-烯蟲酯之濃度分別為10.5%(w/v)及9%(w/v)。
所有犬在第-1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第42天、第49天、第56天及第63天用約50個血紅扇頭蜱侵染。另外，處理組1、5、6及7僅在第70天、第77天及第84天侵染，且處理組1、6及7僅在第91天侵染。在第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第37天、第44天、第51天、第58天及第65天將蜱移除後進行計數。處理組1、5、6及7之蜱計數僅在第72天、第79天及第86天進行且處理組1、6及7之蜱計數僅在第93天進行。
下表4A及4B呈現投與組2-7之點塗調配物對抗血紅扇頭蜱的功效。
如表4A及4B所示，組3及4保持蜱計數減少至少90%直至第51天，組2及5直至第58天，且組6及7直至第79天。詳言之，處理組6及7證明維持延長時段之優越功效。因此，於包含展佈溶劑及滲透增強劑之組合的載劑媒劑中包含異唑啉及昆蟲生長調節劑之組合之調配物經測定提供出奇持久的對抗血紅扇頭蜱的功效。
實例4：化合物A之點塗調配物對抗犬之美洲花蜱(Amblyomma americanum)的劑量表徵
研究於包含單獨DES或DES+乳酸月桂酯(LL)之載劑媒劑中包含異唑啉化合物(化合物A)之本發明之點塗組合物對抗犬之蜱(美洲花蜱)的功效。組合物在單獨DES中或在DES+乳酸月桂酯中含有3.0%、4.5%或6.0%化合物A，其分別向受美洲花蜱侵染之犬傳遞4.0mg/kg、3.0mg/kg及2mg/kg之劑量的化合物A。
評估七個處理組。向處理組1投與安慰劑調配物且充當對照。向 處理組2、3及4投與於DES中分別包含6.0%(w/v)、4.5%(w/v)及3.0%(w/v)化合物A(分別對應於4.0mg/kg、3.0mg/kg及2.0mg/kg之劑量)之局部調配物。向處理組5、6及7投與於DES+9%乳酸月桂基酯中分別包含6.0%(w/v)、4.5%(w/v)及3.0%(w/v)化合物A(分別對應於每公斤體重4.0%mg、3.0mg及2.0mg劑量之化合物A)之局部調配物。
所有犬在第0天藉由在顱底與肩胛之間的頸中線分開毛髮且以單點自注射器直接施用溶液於皮膚上而局部處理一次。
所有犬在第-1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天及第42天用約50個美洲花蜱侵染。在第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第37天及第44天將蜱移除後進行計數。下表5呈現各組之蜱減少%。
在第-5天、第0天(在4小時及12小時)、第1天、第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第37天及44天自所有犬採集血液樣品。使用經GLP驗證用於分析化合物的LC/MS/MS方法分析血漿樣品之化合物A濃度。
處理組5及6(分別為4.0mg/kg及3.0mg/kg化合物A，於DES+LL中)保持至少90%功效直至五週，且處理組2(4.0mg/kg化合物A於單獨DES中)保持至少90%功效直至第3週。
實例5：使用化合物A之調配物對抗犬之貓櫛首蚤及血紅扇頭蜱的單次點塗處理的劑量表徵及殺死速度測定
研究於包含40% DES/DMI之載劑中包含異唑啉化合物(化合物A)之調配物對抗犬之貓櫛首蚤及血紅扇頭蜱的功效。如以上所論述，DES為具有良好展佈特性之溶劑且DMI展現良好滲透特性。評估各含有三隻犬的三個處理組。所有犬在第0天藉由在顱底與肩胛之間的頸中線分開毛髮且以單點自注射器直接施用溶液於皮膚上而局部處理一次。
處理組1為安慰劑對照且接受每公斤體重0.067mL之安慰劑。向處理組2投與於40% DES/DMI中包含6.0%(w/v)化合物A之局部點塗調配物以傳遞每公斤體重4.0mg之劑量。向處理組3投與於40% DES/DMI中包含12%(w/v)化合物A之局部點塗調配物以傳遞每公斤體重4.0mg之劑量。
所有犬在第-1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天及第42天用約100個貓櫛首蚤侵染。蚤在侵染後約24小時在第1天、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天及第43天自犬移除後進行計數。各處理組隨時間的減少%(功效)分別列於表6A、6B及7中。
對抗蜱之功效百分比呈現於表7中。兩個處理組均證明良好功效至少直至31天。
實例6：包含不同劑量之化合物A的點塗調配物對抗犬之血紅扇頭蜱的功效
進行另一研究以檢查於三種含有DES之不同調配物中包含化合物A之局部調配物對抗犬之蜱的功效。研究24隻米格魯犬以測定以4.0mg/kg投與犬之於不同載劑中包含化合物A之點塗調配物對抗所誘發之血紅扇頭蜱之侵染的有效性。
處理組1之犬用安慰劑溶液處理。處理組2使用在DES中包含6%(w/v)化合物A之調配物處理；處理組3使用在40% DES/DMI中包含6%(w/v)化合物A之組合物處理；且處理組4使用在DES及30% Capryol 90中包含6%(w/v)化合物A之調配物處理。所有犬在第0天局部處理一次。局部溶液藉由在顱底與肩胛之間的頸中線分開毛髮且以單點自注射器直接施用溶液於皮膚上來施用。
所有犬在第-1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天及第42天用約50個血紅扇頭蜱侵染。蜱在第2天、第9天、第16天、第23天、第30天、第37天及第44天自犬移除後進行計數。所有蜱均在處理或侵染後48(±3)小時移除後進行計數。
基於處理/侵染後48小時之計數測定與未經處理之對照組相比處理組之功效百分比。處理或侵染後48小時之各計數時間的功效百分比列於表8中。處理組3在第9天直至第44天之每次取樣時間保持90%之侵染後48小時之功效。處理組2能夠在研究之整個六週中保持至少90%之侵染後48小時之功效。
實例7：1mg/kg之於不同載劑媒劑中包含異唑啉化合物A之點塗調配物對抗貓之貓櫛首蚤的功效
研究於不同載劑媒劑中包含每公斤體重1mg劑量之化合物A之若干點塗調配物對抗貓之蚤的功效。向6個處理組各分配五隻貓。每一 研究組六隻貓根據以下組分配經受每週侵染，繼之以24小時蚤計數，持續5至8週：組1-未經處理之對照；組2-1.0%(w/v)化合物A於DMI中；組3-1.0%(w/v)化合物A於癸二酸二乙酯(DES)中；組4-1.0%(w/v)化合物A於9%乳酸月桂酯+DES中；組5-1%(w/v)化合物A於8%油酸乙酯+DES中；及組6-1%(w/v)化合物A於包含Transcutol®+10%(w/v)乙醇+5%聚乙烯吡咯啶酮+5% TWEEN 80之媒劑中。貓在第-1天用約100個貓櫛首蚤侵染且在第0天藉由使用1mL注射器在顱底與肩胛之間頸中線的皮膚上以單點直接施用調配物而用相應點塗調配物處理。處理後十二小時，移除蚤且計數。貓即刻再用約100個蚤侵染。在處理後約24小時在第1天移除蚤且計數。貓亦在第7天、第21天、第38天、第35天、第42天及第49天用蚤侵染。在侵染後約24小時在第8天、第22天、第29天、第36天、第43天及第50天移除蚤且計數。各調配物之功效呈現於下表9。
如表9所證明，所有包含化合物A之點塗調配物高效對抗蚤維持至少29天。投與組2之調配物較長時間地維持90%以上之功效直至至 少第43天且保持85%以上之功效直至第50天。組5之調配物(含8%油酸乙酯之DES)在12小時後展現相當大的功效。
實例8：1mg/kg之於不同載劑媒劑中包含異唑啉化合物A之點塗調配物對抗經阻止梳毛之貓之貓櫛首蚤的功效
在另一研究中，研究於不同載劑媒劑中包含每公斤體重1mg劑量之化合物A之四種點塗調配物對抗貓之蚤的功效。向五個處理組各分配五隻貓：組1-未經處理；組2-0.833%(w/v)化合物A於二甲亞碸(DMSO)中；組3-0.833%(w/v)化合物A於DMI中；組4-0.833%(w/v)化合物A於Transcutol®中；及組5-0.833%(w/v)化合物A於DES中。本研究中的每隻貓在處理前之第-1天裝有保護性頸圈以防止動物在梳毛時經口攝取局部施用之調配物。貓在第-1天用約100個貓櫛首蚤侵染且在第0天藉由使用1mL注射器在顱底與肩胛之間頸中線的皮膚上以單點直接施用調配物而用相應點塗調配物處理。在第7天、第14天、第21天、第28天及第35天每週用約100個貓櫛首蚤侵染。在處理後約24±3小時在第1天隨後在第8天、第15天、第22天、第29天及第36天移除蚤且計數。各調配物之功效呈現於下表10。
實例9：點塗組合物對抗貓之貓櫛首蚤的持久功效。
研究在不同劑量下於DMI中包含化合物A之點塗組合物對抗貓之貓櫛首蚤的功效。形成四個處理組，每個處理組有五隻貓：組1-未經處理之對照組；組2-5.0%(w/v)化合物A於DMI中以傳遞5mg/kg之劑量；組3-10.0%(w/v)濃度之化合物A於DMI中以傳遞10mg/kg之劑量；及組4-15.0%(w/v)濃度之化合物A於DMI中以傳遞15mg/kg之劑量。在第0天施與處理一次。貓在所評估之每一時間點各用約100個貓櫛首蚤侵染。
在第-1天、第0天(處理後約12小時)、第7天、第28天、第49天、第70天、第91天、第105天、第119天及第133天侵染所有處理組之貓。亦在第126天及第140天(處理組1及2)；第147天、第154天、第155天、第161天、第168天及第175天(處理組1、3及4)；第182天、第189天及第197天(處理組1及4)侵染貓。在每次侵染後，對於大部分時間點約48小時(±3小時)移除蚤且計數。
研究結果展示於以下表11A、11B及11C及圖1中。研究證明點塗調配物出奇持久的功效。結果表明包含不同濃度之化合物A之調配物與組1(未經處理之對照組)相比有效，維持延長時段。舉例而言，組2證明90%之功效直至第121天；組3展示90%之功效直至第163天且組4顯示90%之功效直至第191天。來自一次局部施用之此極其持久的90%以上之保護為無法預測且值得注意的。
實例10：點塗調配物對抗貓之蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)的功效
研究包含化合物A之點塗調配物對抗貓之所誘發之蓖子硬蜱侵染的功效。隨機分配三個處理組，每組六隻貓：組1-未經處理之對照組；組2-每公斤體重0.1ml(2.5mg)之化合物A(2.5% w/v於DMI中)；及組3-每公斤體重0.1ml(5mg)之化合物A(5.0% w/v於DMI中)。在第0天投與處理劑一次且自第7天開始在每週實驗攻擊之後基於48小時蜱(蓖子硬蜱)計數進行評估。如以下表12A及12B中所示，以每公斤體重2.5mg局部投與一次的化合物A(2.5% w/v於DMI中)完全防止蓖子硬蜱侵染直至第56天且提供>90%之預防直至至少第77天。事實上，局部點塗調配物提供對抗蓖子硬蜱之實質性保護直至評估的最後一天(第93天)。由於蜱可得性之侷限，5mg/kg僅測試至第44天，具有100%之 功效。本發明之調配物對抗貓之蓖子硬蜱之極好的持久功效極其驚人且出乎意料。
實例11：含有化合物A、百利普芬及烯啶蟲胺之組合的點塗調配物對抗貓之貓櫛首蚤的功效。
研究包含化合物A、百利普芬及烯啶蟲胺之組合的三種點塗組合物對抗貓之貓櫛首蚤的功效，且與未經處理之對照組及包含單獨烯啶蟲胺之點塗組合物相比。將貓分配至五個處理組中，每組5隻貓：組1-貓未經處理(對照組)；組2-貓使用在Transcutol®中含有0.83%(w/v)化合物A、2.08%(w/v)烯啶蟲胺及4.17%(w/v)百利普芬之點塗溶液處理以傳遞1.0mg/kg化合物A、2.5mg/kg烯啶蟲胺及5.0mg/kg百利普芬之劑量；組3-貓使用在Transcutol®中含有0.83%(w/v)化合物A、4.17%(w/v)烯啶蟲胺及4.17%(w/v)百利普芬之點塗溶液處理以傳遞1.0mg/kg化合物A、5.0mg/kg烯啶蟲胺及5.0mg/kg百利普芬之劑量；組 4-貓使用在Transcutol®中含有0.83%(w/v)化合物A、8.33%(w/v)烯啶蟲胺及4.17%(w/v)百利普芬之點塗組合物處理以傳遞1.0mg/kg化合物A、10.0mg/kg烯啶蟲胺及5.0mg/kg百利普芬之劑量；組5-貓使用在Transcutol®中含有單獨2.08%(w/v)烯啶蟲胺之點塗組合物處理以傳遞每公斤體重5.0mg之劑量。
在第0天施與處理一次。貓在第-1天、處理後約12小時在第0天隨後在第1天(處理後約24小時)、第2天、第7天、第14天、第21天、第28天及第35天各約100個貓櫛首蚤侵染。在每次侵染後，在約12小時(±3)在第0天隨後在第1天、第2天、第8天、第15天、第22天、第29天及第36天(侵染後24±3小時)移除蚤且計數。
研究結果展示於下表13中。研究證明包含異唑啉化合物(化合物A)、新菸鹼類似物(烯啶蟲胺)及昆蟲生長調節劑(百利普芬)之組合的點塗組合物顯示極快速起效且持久的功效。
實例12：包含化合物A之點塗組合物對抗貓之犬耳癢蟎(Otodectes cynotis)(耳蟎)的功效。
與未經處理之對照組相比，評估包含5mg/kg及10mg/kg劑量之 化合物A之兩種點塗組合物對抗貓之犬耳癢蟎的功效。將十八隻健康的貓分成每組由六隻貓組成之三個研究組。處理組中之貓在第-7天用自在馴化前自然侵染之供體貓獲得的犬耳癢蟎侵染。組1為未經處理之對照組。組2及3之貓在第0天用包含兩種不同濃度之化合物A之點塗組合物處理，且藉由用1mL拋棄式注射器將調配物直接施用於顱底與肩胛之間頸中線的皮膚上來給藥。組2之貓係依每公斤體重5mg之劑量，使用在含有40%(v/v)癸二酸二乙酯(DES)之異山梨醇二甲醚(DMI)溶液之載劑中含有5.0%(w/v)化合物A之點塗組合物處理；且組3之貓以每公斤體重10mg之劑量，使用在含有40%(v/v)DES之DMI溶液中之載劑中含有10.0%(w/v)化合物A之點塗組合物處理。在第-7天、第3天、第7天及第14天藉由耳鏡檢查，對所有貓評估耳蟎侵染。計算可見之活耳蟎(成蟲或幼蟲)數量，且估算兩個耳管之碎屑/耳垢等級。在第14天藉由耳管沖洗、蟎採集及活蟎計數進行耳蟎定量評估。相對於未經處理之對照組，組2減少99.0%耳蟎侵染(僅發現一隻蟎)且組3減少100.0%耳蟎侵染(任一貓中均未發現活蟎)。
實例13：局部組合物之有效血漿濃度。
根據實例1之描述，測定實例1及4研究中犬之化合物A之血漿濃度，且將血漿濃度相對於對抗美洲花蜱及變異革蜱之功效%擬合成S型(Sigmoidal)Emax模型。對抗美洲花蜱及變異革蜱之EC90(達到90%功效時所需之濃度)經測定分別為92ng/mL及70ng/mL。使用類似方法發現另一研究之針對血紅扇頭蜱之EC90為69ng/mL。為作比較，發現口服劑型對抗美洲花蜱、變異革蜱及血紅扇頭蜱之EC90分別為158ng/mL、110ng/mL及101ng/mL。因為化合物A具有全身活性，所以由本發明之局部組合物達到90%功效時所需之化合物的較低血漿濃度令人驚訝且出乎意料。
實例14：澆潑調配物對抗牛之擾血蠅(角蠅)的功效。
測試包含異唑啉化合物A之本發明之澆潑調配物的功效且與未經處理之對照組相比。在各研究組中使用兩頭一歲的體重為224公斤至330公斤之健康雌性安格斯雜種牛(Angus crossbread cattle)。在第0天，組1之牛未經處理(對照組)且組2之牛使用在DES中包含10%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物，以每10公斤1ml之劑量處理一次。在標刻度的拋棄式注射器中量測所需量之溶液且沿著每隻動物背部自肩隆至尾根之中線均勻地施用該物質來施用調配物。每隻動物在第1天(處理後約24小時)用約200個釋放至每個動物房間中之角蠅侵染。再於第7天、第14天、第21天、第28天及第36天釋放約200個角蠅。在每次侵染後5小時及24小時進行角蠅計數。以下表14A及14B展示本發明之澆潑調配物的功效。
如表14A及14B所示，在侵染後僅5小時後觀察到對抗角蠅之明顯功效。在侵染後24小時直至研究結束(第36天)觀察到至少90%之功效。
實例15：澆潑調配物對抗微小扇頭蜱(微小牛蜱)之功效
與未經處理之對照組相比，測試在2.5mg/kg及10mg/kg之劑量下包含化合物A之本發明之兩種澆潑調配物對抗微小扇頭蜱(微小牛蜱)侵染之功效。在各研究組中使用五頭6至15個月大的體重為100kg至200kg的健康牛。組1之牛未經處理(對照組)。組2之牛在第0天使用在DES中包含2.5%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以2.5mg/kg之劑量處理；且組3之牛在第0天使用在DES中包含10%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以10mg/kg之劑量處理。在處理前幾週，用約2500個微小扇頭蜱(微小牛蜱)幼蟲每週侵染牛三次以建立持續存在之侵染。組2及3之牛在第0天藉由在標刻度的拋棄式注射器中量測所需量溶液且沿著每隻動物背部自肩隆至尾根之中線均勻地施用該物質來用相應組合物處理。
在第7天及第21天及此後每14天藉由用約5000個微小扇頭蜱幼蟲侵染來攻擊每隻動物。自第1天直至研究結束，每日採集先前24小時自每隻動物掉落之蜱且計數。因為蜱自幼蟲侵染之時間點直至飽食的蜱落下的生命週期為約21天(平均)，所以評估第7天及第21天及此後每14天之針對攻擊之功效在攻擊後約21天開始的7或8天範圍內進行。自第1天直至第21天進行研究開始時之功效評估。
此外，所採集之蜱作為組稱重，與對照組相比量測處理對蜱重量增加之影響，從而評估經處理之蜱的生命力及繁殖能力。以下表15A及15B展示與未經處理之對照組相比，兩種澆潑調配物直至處理後139天對抗微小扇頭蜱之蜱總數功效%。表16A及16B展示兩種澆潑調配物基於所採集蜱之重量的功效%。圖2及3展示兩種調配物分別基於蜱總數及總重量之功效%的圖。如表及圖所證明，本發明之澆潑調配物在2.5mg/kg及10mg/kg下均提供極好的對抗微小扇頭蜱(微小牛蜱)之功效，持續延長時段。澆潑組合物在組合物投與後至少第139天顯示90%以上之蜱計數功效。此外，如表16A及16B中所示，兩種澆 潑組合物基於所採集蜱之重量極其有效地對抗蜱。此數據展示組合物高效抑制蜱之繁殖能力，持續延長時段。與此項技術中已知的澆潑調配物相比，澆潑組合物對抗微小扇頭蜱(微小牛蜱)之90%以上的極其持久的功效為值得注意的。
實例16：澆潑調配物對抗牛之牛顎虱(吸血虱)之功效。
與未經處理之對照組相比，測試在2.5mg/kg及10mg/kg之劑量下包含異唑啉化合物A之本發明之兩種澆潑調配物對抗天然及誘發之牛顎虱(吸血虱)侵染的功效。在每個研究組中使用四頭重量為100kg至300kg的健康牛。組1之牛未經處理(對照組)。組2之牛在第0天使用在DES中包含2.5%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以2.5mg/kg之劑量處理；且組3之牛在第0天使用在DES中包含10%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以10mg/kg之劑量處理。在標刻度拋棄式注射器中量測所需量溶液且沿著每隻動物背部自肩隆至尾根之中線均勻地施用該物質來施用調配物。
在第2天、第7天、第14天、第21天、第28天、第35天、第42天、第49天及第56天於動物體表六個約5cm×15cm之所選位點藉由直接檢查進行虱計數來計數活虱(成蟲加蛹)。在所選位點不存在虱的情況下，進行澈底身體搜尋。藉由累加每隻動物每一位點處之活虱數目來確定每隻動物之虱總數。以下表17A及17B展示兩種澆潑調配物經56天對抗牛顎虱之功效。如表所示，兩種澆潑調配物均有效直至研究之至少第56天，自第7天開始觀察到100%之功效。在研究第2天，各研究組之功效大於90%。一次局部處理之對抗牛顎虱的持久功效出乎意料且驚人。
實例17：澆潑調配物對抗牛之牛疥蟎(Sarcoptes scabiei var.bovis)(疥蟎)之功效。
與未經處理之對照組相比，測試在2.5mg/kg及10mg/kg之劑量下包含異唑啉化合物A之本發明之兩種澆潑調配物對抗天然及誘發之牛疥蟎(疥蟎)侵染的功效。在每個研究組中使用四頭重量為100kg至300kg的健康牛。組1之牛未經處理(對照組)。組2之牛在第0天使用在DES中包含2.5%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以2.5mg/kg之劑量處理；且組3之牛在第0天使用在DES中包含10%(w/v)濃度之化合物A之澆潑調配物以10mg/kg之劑量處理。在標刻度拋棄式注射器中量測所需量溶液且沿著每隻動物背部自肩隆至尾根之中線均勻地施用該物質來施用調配物。
在第7天、第14天、第20天、第27天、第34天、第41天、第48天及第55天於自活性病變邊緣採集，或若病變在研究期間消退自研究開 始時活性病變所處區域採集之刮屑中計數活(能動的)牛疥蟎(疥蟎)。刮屑係自每隻動物之六個具有至少3cm×3cm面積大小之位點獲得。以下表18A及18B展示兩種澆潑調配物經56天對抗牛疥蟎之功效。如數據所示，兩種澆潑調配物均有效直至研究之至少第56天，自第7天開始具有高於95%之功效。10%(w/v)調配物之功效自第14天直至第55天顯示100%之功效，而較低濃度澆潑調配物(組2)自第27天開始直至研究結束展示100%之功效。本發明之澆潑調配物由一次局部處理對抗牛疥蟎之持久功效出乎意料且驚人。
如上述非限制性實例所證明，包含至少一種異唑啉活性劑之本發明組合物展示優越的對抗哺乳動物(例如犬、貓及牛)之體外寄生蟲的持久功效。
本發明由以下編號之段落進一步描述：
1.一種用於治療或預防動物之寄生蟲感染或侵染之局部獸醫學組合物，其包含： a)至少一種式(I)之異唑啉活性劑： 其中：A1、A2、A3、A4、A5及A6係獨立地選自由CR3及N組成之群，其限制條件為A1、A2、A3、A4、A5及A6中至多3者為N；B1、B2及B3獨立地選自由CR2及N組成之群；W為O或S；R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；各R2獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R3獨立地為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、-CN或-NO2；R4為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4- C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R5為H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R4及R5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由C1-C2烷基、鹵素、-CN、-NO2及C1-C2烷氧基組成之群之取代基取代；各R6獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、-CN或-NO2；各R7獨立地為鹵素；C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C8二烷基胺基、C3-C6環烷基胺基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基胺基羰基、C3-C9二烷基胺基羰基、C2-C7鹵烷基羰基、C2-C7鹵烷氧基羰基、C2-C7鹵烷基胺基羰基、C3-C9二鹵烷基胺基羰基、羥基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；各R8獨立地為鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；各R9獨立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵烷硫基、C1-C6烷基亞磺醯基、C1-C6鹵烷基亞磺醯基、C1-C6烷基磺 醯基、C1-C6鹵烷基磺醯基、C1-C6烷基胺基、C2-C6二烷基胺基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R10為H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個鹵素取代；R11為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基、C4-C7環烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；R12為H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C4-C7烷基環烷基或C4-C7環烷基烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R7之取代基取代；或R11及R12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子且視情況含有一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由C1-C2烷基、鹵素、-CN、-NO2及C1-C2烷氧基組成之群之取代基取代；Q1為苯環、5員或6員雜環、或視情況含有一至三個選自至多1個O、至多1個S及至多3個N之雜原子的8員、9員或10員稠合雙環系統，各環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R8之取代基取代；各Q2獨立地為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；Q3為苯環或5員或6員雜環，各環視情況經一或多個獨立地選自R9之取代基取代；及n為0、1或2；及b)適於施用於動物皮膚之醫藥學上可接受之載劑；且其中該載劑不包含四氫呋喃聚乙二醇醚且不為丙二醇與甘油縮甲醛之二元混合物。
2.如段落1之局部獸醫學組合物，其中在式(I)之異唑啉活性劑中：W為O；R4為H或C1-C6烷基；R5為-CH2C(O)NHCH2CF3；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CH；R1為C1-C6烷基，各自視情況經一或多個獨立地選自R6之取代基取代；R6為鹵素或C1-C6烷基；及B1、B2及B3獨立地為CH、C-鹵素、C-C1-C6烷基、C-C1-C6鹵烷基或C-C1-C6烷氧基。
3.如段落1之局部獸醫學組合物，其中在式(I)之異唑啉活性劑中：W為O；R1為CF3；B2為CH；B1為氯；B3為CF3；A1、A2、A3、A4、A5及A6各為CH；R4為H；及R5為-CH2C(O)NHCH2CF3。
4.如段落1之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑包含二羧酸二酯、二醇酯、二醇醚、脂肪酸酯、聚乙二醇或聚乙二醇酯、油、醇、甘油酯、甘油醚、丙二醇、乙二醇、二醇碳酸酯、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮或其混合物。
5.如段落4之局部獸醫學組合物，其中該二羧酸二酯為C6-C16二羧 酸二酯。
6.如段落5之局部獸醫學組合物，其中該C6-C16二羧酸二酯為癸二酸二乙酯或己二酸二異丙酯。
7.如段落4之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑包含二羧酸二酯與丙二醇酯、脂肪酸酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇、油、C6-C20長鏈脂族醇、C1-C8醇、二醇醚或其組合之混合物。
8.如段落4之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑包含二羧酸二酯之混合物且進一步包含蔗糖與乙酸及異丁酸之混合酯、低熔點蠟、硬脂或環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物，或其組合。
9.如段落4之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑包含異山梨醇二甲醚、甘油縮甲醛、碳酸伸丙酯、三乙酸甘油酯、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇400或苄醇，或其混合物。
10.如段落1至9中任一項之局部獸醫學組合物，其中該組合物進一步包含至少一種第二活性劑。
11.如段落10之局部獸醫學組合物，其中該至少第二活性劑為昆蟲生長調節劑、新菸鹼類似物或阿維菌素(avermectin)或美貝黴素(milbemycin)。
12.如段落11之局部獸醫學組合物，其中該異唑啉活性劑為4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺且該新菸鹼類似物為烯啶蟲胺。
13.如段落11之局部獸醫學組合物，其中該至少第二活性劑為昆蟲生長調節劑。
14.如段落13之局部獸醫學組合物，其中該昆蟲生長調節劑為(S)-烯蟲酯、百利普芬、烯蟲乙酯、賽滅淨、吡蟲隆、祿芬隆或諾伐隆。
15.如段落11之局部獸醫學組合物，其中該阿維菌素或美貝黴素為依 普菌素、伊維菌素、西拉菌素、彌拜菌素、美貝黴素D、美貝黴素肟或莫西菌素。
16.如段落10之局部獸醫學組合物，其中該至少第二活性劑為選自以下之驅蟲活性劑：噻苯達唑、奧苯達唑、甲苯達唑、芬苯達唑、奧芬達唑、阿苯達唑、三氯苯達唑、非班太爾、左旋咪唑、噻嘧啶、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆、胺基乙腈活性劑、或芳基唑-2-基氰基乙基胺基活性劑。
17.如段落1至16中任一項之局部獸醫學組合物，其中該組合物為點塗組合物。
18.如段落1至16中任一項之局部獸醫學組合物，其中該組合物為澆潑組合物。
19.一種用於治療或預防動物之寄生蟲侵染或感染之方法，其包含向該動物投與有效量之如段落1至18中任一項之局部獸醫學組合物。
20.如段落19之方法，其中該異唑啉為4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺。
21.一種如段落1之式(I)之異唑啉之用途，其係用於製備用於治療或保護動物對抗寄生蟲之局部獸醫學組合物。
雖然已如此詳細描述本發明之各種實施例，但應瞭解由以上段落所界定之本發明並不限於在以上說明中所述之特定細節，因為在不悖離本發明之精神或範疇的情況下可對其進行許多明顯的修改。

Claims (34)

  1. 一種用於治療或預防動物之寄生蟲感染或侵染之局部獸醫學組合物，其包含：a)4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
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    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及b)適於施用於動物皮膚之醫藥學上可接受之載劑，其包含異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)。
  2. 如請求項1之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑進一步包含：i)甘油衍生物，其選自由以下組成之群：甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯及甘油縮甲醛；ii)二醇或聚二醇；iii)二醇醚；iv)二醇酯；v)蔗糖乙酸異丁酸酯；vi)植物油或礦物油；vii)羧酸之C1-C12烷酯；viii)C10-C18脂肪酸或其酯；或ix)i)至viii)之任一之組合。
  3. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該甘油三酯係辛酸/癸酸三甘油酯。
  4. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該二醇或聚二醇係液體聚乙二醇。
  5. 如請求項4之局部獸醫學組合物，其中該液體聚乙二醇係聚乙二醇400。
  6. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該二醇醚係選自以下組成之群：二乙二醇丁醚、丙二醇單甲醚、丙二醇單乙醚、二丙二醇正丁醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚及二乙二醇單乙醚。
  7. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該二醇酯係乙二醇單辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、乙二醇辛酸酯、丙二醇辛酸酯、乙二醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、乙二醇二辛酸酯/二癸酸酯或丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。
  8. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該羧酸之C1-C12烷酯係乙酸丁酯、乙酸辛酯、乳酸月桂酯或棕櫚酸異丙酯。
  9. 如請求項2之局部獸醫學組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑進一步包含甘油縮甲醛。
  10. 如請求項1或9之局部獸醫學組合物，其中該4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0002
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以1%至25%(w/v)之濃度存在。
  11. 如請求項10之局部獸醫學組合物，其中該4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0003
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以1%至10%(w/v)之濃度存在。
  12. 如請求項10之局部獸醫學組合物，其中該4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0004
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以1%至5%(w/v)之濃度存在。
  13. 如請求項10之局部獸醫學組合物，其中該4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0005
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽係以0.5%至2.0%(w/v)之濃度存在。
  14. 如請求項1之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物進一步包含一或多種其他活性劑。
  15. 如請求項14之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係吡喹酮(praziquantel)。
  16. 如請求項15之局部獸醫學組合物，其進一步包含選自以下組成之群之一或多種其他活性劑：阿維菌素(avermectin)、美貝黴素(milbemycin)、昆蟲生長調節劑、縮肽及其組合。
  17. 如請求項16之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係阿維菌素，其係選自以下組成之群：阿巴汀(abamectin)、地馬菌素(dimadectin)、多拉克汀(doramectin)、因滅汀(emamectin)、依普菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、拉替菌素(latidectin)、雷匹美汀(lepimectin)、西拉菌素(selamectin)及其組合。
  18. 如請求項16之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係美貝黴素，其係選自以下組成之群：莫西菌素(moxidectin)、彌拜菌素(milbemectin)、美貝黴素D(milbemycin D)、奈馬克丁(nemadectin)、美貝黴素5-肟(milbemycin 5-oxime)及其組合。
  19. 如請求項16之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係昆蟲生長調節劑，其係選自以下組成之群：烯蟲酯(methoprene)、百利普芬(pyriproxyfen)、烯蟲乙酯(hydroprene)、賽滅淨(cyromazine)、吡蟲隆(fluazuron)、祿芬隆(lufenuron)或諾伐隆(novaluron)。
  20. 如請求項16之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係縮肽。
  21. 如請求項14之局部獸醫學組合物，其中該一或多種其他活性劑係阿維菌素及吡喹酮之組合。
  22. 如請求項21之局部獸醫學組合物，其中該阿維菌素係依普菌素或伊維菌素。
  23. 如請求項22之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物包含1%至25%(w/v)之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0006
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、吡喹酮及依普菌素。
  24. 如請求項23之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物包含1%至10%(w/v)之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0007
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、吡喹酮及依普菌素。
  25. 如請求項23之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物包含1%至5%(w/v)之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0008
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、吡喹酮及依普菌素。
  26. 如請求項23之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物包含0.5%至2.0%(w/v)之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
    Figure TWI632135B_C0009
    唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、吡喹酮及依普菌素。
  27. 如請求項1至9及14至23中任一項之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物為點塗組合物，且其中該局部獸醫學組合物之體積為0.1ml至10ml。
  28. 如請求項27之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物為點塗組合物，且其中該局部獸醫學組合物之體積為0.1ml至5ml。
  29. 如請求項27之局部獸醫學組合物，其中該局部獸醫學組合物為點塗組合物，且其中該局部獸醫學組合物之體積為0.1ml至1ml。
  30. 一種如請求項1至29中任一項之局部獸醫學組合物的用途，其係用於製備用於治療或預防動物之寄生蟲侵染或感染之藥劑。
  31. 如請求項30之用途，其中該動物係犬或貓。
  32. 如請求項31之用途，其中該動物係貓。
  33. 如請求項30之用途，其中該寄生蟲係蚤或蜱。
  34. 如請求項30之用途，其中該寄生蟲係絛蟲或線蟲。
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014000502A2 (pt) 2011-07-13 2017-06-27 Clarke Mosquito Control Products Inc composições inseticidas e métodos de utilização das mesmas
ES2715000T3 (es) * 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
PL2811998T3 (pl) * 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania
US20150057321A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Intervet Inc. Soft chewable pharmaceutical products
CN105451771B (zh) 2013-03-15 2020-05-19 阿根塔创新有限公司 可咀嚼配制物
NZ719916A (en) * 2013-11-01 2017-09-29 Merial Inc Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
HUE055444T2 (hu) 2013-12-20 2021-11-29 Intervet Int Bv Izoxazolinszármazákok felhasználása baromfiak arthropodafertõzéseinek kezelésére vagy megelõzésére
EP4306168A3 (en) * 2013-12-20 2024-03-13 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
GB2523811A (en) * 2014-03-06 2015-09-09 Norbrook Lab Ltd Novel Isoxazolines and their uses
CN104095871A (zh) * 2014-07-10 2014-10-15 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
GB2580572A (en) * 2015-02-03 2020-07-22 Bimeda Finance S A R L A formulation for treatment of blowfly strike
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
SG11201708068PA (en) * 2015-04-08 2017-10-30 Merial Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
CN107750159B (zh) * 2015-06-23 2021-10-29 英特维特国际股份有限公司 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2017187725A1 (ja) * 2016-04-26 2017-11-02 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
BR112019007605A2 (pt) 2016-10-14 2019-09-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina
WO2018148691A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Insecticidal composition
CN111032634A (zh) * 2017-04-05 2020-04-17 勃林格殷格翰动物保健美国公司 (s)-阿福拉纳的晶型
US10420109B2 (en) * 2017-04-13 2019-09-17 Futurewei Technologies, Inc. System and method for providing explicit feedback in communications systems with multi-point connectivity
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
EP3723739B1 (en) 2017-12-15 2024-03-27 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline parasiticide formulations and their use for treating blepharitis
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
GB201809374D0 (en) * 2018-06-07 2018-07-25 Fish Vet Group Norge As Treatment for removing ectoparasites from fish
EP3982966A1 (en) * 2019-06-14 2022-04-20 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting topical formulation and method of use thereof
AU2021278871A1 (en) 2020-05-28 2023-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
CA3203620A1 (en) * 2020-12-01 2022-06-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Liquid pesticidal composition
CN116897044A (zh) 2020-12-21 2023-10-17 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环
CN112755049A (zh) * 2021-02-05 2021-05-07 哈密市动物疫病预防控制中心 用于提高犬绦虫病粪便检测灵敏度的泻剂配方及制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
WO2023167248A1 (ja) * 2022-03-01 2023-09-07 国立研究開発法人産業技術総合研究所 害虫の呼吸器形成機構を標的とする新規害虫防除方法
WO2023183831A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Equilibre Biopharmaceuticals Bv Liquid formulations of ivermectin compositions and use in gelatin dosage forms

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
TWI567064B (zh) * 2011-09-12 2017-01-21 龍馬躍有限公司 包含異唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (zh) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (zh) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
DE3603799A1 (de) 1986-02-07 1987-08-13 Philips Patentverwaltung Stromspiegelschaltung
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0246739B1 (en) 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JPH1149669A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Nitto Denko Corp 抗ウイルス剤含有テープ製剤
JP4237293B2 (ja) * 1998-05-19 2009-03-11 東光薬品工業株式会社 経皮吸収型貼付剤
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US7645803B2 (en) * 2005-05-09 2010-01-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
JP2004269368A (ja) * 2003-03-05 2004-09-30 Ogawa & Co Ltd 冷感剤組成物および該冷感剤組成物を含有する冷感化粧料
NZ542955A (en) 2003-04-04 2008-07-31 Merial Ltd At least one macrolide anthelmintic compound and a second anthelmintic agent, such as praziquantel, morantel and/or pyrantel, a non-aqueous solvent and a thickening agent to prevent endo- and ectoparasitic infections
JP4405765B2 (ja) * 2003-08-04 2010-01-27 大阪化成株式会社 屋内性防ダニ剤
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
US20050232876A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
PE20060785A1 (es) * 2004-10-08 2006-09-19 Wyeth Corp Composiciones de amitraz
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
WO2007102243A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
CN101400662B (zh) 2006-03-10 2012-11-14 日产化学工业株式会社 取代异噁唑啉化合物及有害生物防除剂
KR20090005201A (ko) 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
KR20150112041A (ko) 2006-09-01 2015-10-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 인독사카브를 함유하는 국부적 국소 투여 제형
EP2115185B1 (en) 2007-02-26 2015-11-11 LG Chem, Ltd. Conductive laminated body and method for preparing the same
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
BRPI0811635B1 (pt) 2007-05-15 2018-11-06 Aventis Agriculture compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, processos para fazê-los e uso dos mesmos
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
ATE550648T1 (de) 2007-06-22 2012-04-15 Genera Istrazivanja D O O Adamts4 als blut-biomarker und therapeutisches ziel bei chronischem nierenversagen
NO2957284T3 (zh) 2007-06-27 2018-06-16
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
JP2010535231A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 ワイス・エルエルシー 内部寄生虫駆除局所組成物
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
WO2009035004A1 (ja) 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
ES2399572T3 (es) 2007-10-03 2013-04-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Compuestos de naftaleno isoxazolina para el control de plagas de invertebrados
BRPI0915665B1 (pt) 2008-07-09 2018-01-02 Basf Se Misturas pesticidas, métodos para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, uso de uma mistura, e, composição pesticida ou parasiticida
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
JP2012501989A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
EA026649B1 (ru) 2008-10-21 2017-05-31 Мериал, Инк. Тиоамидные соединения, способ их получения и способ их применения
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
WO2010072602A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
WO2010084067A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20120030841A1 (en) 2009-04-01 2012-02-02 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
CN101940790B (zh) * 2009-07-01 2012-07-25 润和生物医药科技(汕头)有限公司 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
PT2513104E (pt) 2009-12-17 2016-06-03 Merial Inc Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos
ES2546417T3 (es) 2010-02-01 2015-09-23 Basf Se Compuestos de isoxazolina cetónica sustituidos y derivados para combatir plagas animales
NZ601446A (en) 2010-02-25 2014-03-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
MA34247B1 (fr) * 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
US20130261069A1 (en) 2010-06-09 2013-10-03 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
DK178277B1 (da) * 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
RU2551354C2 (ru) 2010-08-05 2015-05-20 Зоетис ЭлЭлСи Производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов
AU2011306489B2 (en) 2010-09-24 2015-11-05 Zoetis Services Llc Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
KR101920476B1 (ko) 2010-12-27 2018-11-21 인터벳 인터내셔널 비.브이. 글리코푸롤을 포함하는 국소 적용 이속사졸린 제제
US9173870B2 (en) 2010-12-27 2015-11-03 Intervet Inc. Topical localized isoxazoline formulation
PL2811998T3 (pl) * 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
TWI567064B (zh) * 2011-09-12 2017-01-21 龍馬躍有限公司 包含異唑啉活性劑之殺寄生蟲組合物、方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
TWI567064B (zh) 2017-01-21
JP6366102B2 (ja) 2018-08-01
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EA038853B1 (ru) 2021-10-28
IL231358A (en) 2016-04-21
US20130065846A1 (en) 2013-03-14
RS61048B1 (sr) 2020-12-31
AU2016202105B2 (en) 2017-06-29
BR112014005514B1 (pt) 2019-12-03
AU2012308776B2 (en) 2016-04-14
US20190216784A1 (en) 2019-07-18
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