CN116897044A - 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环 - Google Patents

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Abstract

本文提供了包含杀寄生虫的异噁唑啉活性剂的长效抗寄生虫装置，其用于外部使用在动物上以治疗和/或预防外寄生虫的寄生虫侵袭，并且在某些实施方案中还治疗和/或预防寄生虫感染。本公开内容还描述了所述抗寄生虫外部装置用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭和/或感染的方法和用途。

Description

包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环
对相关申请的交叉参考
本申请要求2020年12月21日提交的美国临时申请号63/128,362的权益，其整体通过引用并入本文。
本公开内容的领域
本公开内容涉及包含抗寄生虫异噁唑啉活性剂的外部抗寄生虫装置。在一个实施方案中，本公开内容涉及用于宠物、特别是猫和狗的抗寄生虫环。本发明的抗寄生虫环对这些动物的外寄生虫(特别是蚤和蜱)有活性。本公开内容还涉及异噁唑啉化合物用于制造这样的环或外部装置的用途，以及涉及与其相关的治疗方法。
本公开内容的背景
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生虫侵袭/感染。这些寄生虫可以是外寄生虫(诸如蚤、蜱和寄生蝇)和内寄生虫(诸如线虫和其它蠕虫)。家养动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生虫侵袭：
-蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如猫栉头蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
-蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)等)；
-螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳螨属(Otodectes spp.)等)；
-虱(例如毛虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
-蝇(血蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、皮蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。
蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还可能将病原体传播至动物和人类，诸如绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))。
类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原体的载体。蜱可传播的主要疾病包括疏螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(Babesiaspp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(例如洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
同样地，家畜也易受寄生虫侵袭。例如，牛和其它牛科动物受大量寄生虫影响。在一些地区在牛中流行的寄生虫是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱，特别是微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalus decoloratus)和具环扇头蜱(Rhipicephalus annulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(以前的微小牛蜱(Boophilus microplus))是难以防治的，因为它们在放牧家畜的牧场产卵。该种蜱被认为是单宿主蜱，其在一只动物上度过未成熟和成虫阶段，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命周期是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)还可以侵袭水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担可以降低产量并损害兽皮，以及传播疾病诸如巴贝虫病(“牛热病”)和无形体病。
动物和人类也遭受内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，其由归类为绦虫(cestodes)(绦虫(tapeworm))、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生虫不利地影响动物的营养，并导致猪、绵羊、马和牛的严重经济损失，以及影响伴侣动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生虫包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生虫诸如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
已经证实某些异噁唑啉化合物对危害动物的寄生虫是有效的。例如，US 7,964,204(DuPont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生虫和/或内寄生虫是有活性的。
另外，公开的专利申请号US2010/0254960 A1、WO 2007/070606A2、WO 2007/123855 A2、WO 2010/003923 A1、US2010/0137372 A1、US2010/0179194A2、US2011/0086886A2、US2011/0059988A1、US 2010/0179195A1和WO 2007/075459 A2和美国专利号7,951,828和7,662,972(都通过引用并入本文)描述了各种其它的杀寄生虫异噁唑啉化合物。其它公开的描述不同的其它杀寄生虫异噁唑啉化合物和包含它们的组合物的专利申请包括WO 2007/079162 A1、WO 2008/154528A1、WO 2009/002809 A2、WO 2011/149749 A1、WO2014/439475 A1、US 8,466,115、WO 2012/120399 A1、WO 2014/039484 A1、WO 2014/189837A1(Zoetis)和WO2012/120135A1(Novartis)。WO 2012/089623A1描述了包含糖原质的外用局部异噁唑啉组合物。WO 2013/039948A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的局部兽用组合物，且WO 2013/119442 A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的口服兽用组合物诸如软咀嚼剂。除了局部和口服剂型以外，可以使用外用固体抗寄生虫外部装置，其中所述装置包含基质，通常是生物学上可接受的聚合物基质，其掺入有效量的活性物质并能够随时间释放它。异噁唑啉化合物被认为通过接触暴露而表现出差的或弱的杀虫活性。现有的用于猫和狗的含有异噁唑啉活性剂的产品呈口服剂型或透皮点涂溶液(例如(阿福拉纳)犬用咀嚼剂、/>(氟雷拉纳)咀嚼剂、/>(氟雷拉纳局部溶液)、SimparicaTM(sarolaner)咀嚼剂和CredilioTM(洛替拉纳)咀嚼片剂)的形式。例如，参见Williams等人.“Fluralaner activity against life stages of ticksusing Rhipicephalus sanguineus and Ornithodoros moubat IN in vitro contactand feeding assays,”Parasites&vectors,8(1),第90页)。因此，来自外部可穿戴装置(诸如含有异噁唑啉活性剂的杀寄生虫环)的有效杀外寄生虫效力将是出乎意料的。
尽管在以上文件中描述了高活性的异噁唑啉活性剂和包含单独的异噁唑啉活性剂或与其它活性剂组合的异噁唑啉活性剂的组合物，仍然需要另外的兽用组合物和方法来为宠物主人提供更大的灵活性和更长的效力持续时间以保护他们的宠物免受外寄生虫和可能的内寄生虫。更具体地，需要开发包含异噁唑啉化合物的长效外部装置组合物，其在长持续时间(例如三(3)至六(6)个月或更长)内有效对抗寄生虫(例如蚤和蜱))。
本公开内容的概要
在第一方面，本公开内容提供了新颖的且创造性的外用长效抗寄生虫装置诸如抗寄生虫环，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染和/或侵袭。
在第二方面，本公开内容提供了新颖的且创造性的外用长效抗寄生虫装置诸如抗寄生虫环，其包含抗寄生虫有效量的tigolaner，用于治疗动物中的寄生虫感染和/或侵袭。在BCPC杀虫剂通用名纲要(BCPC Compendium of Pesticide Common Names)(www.bcpc.org)中列出的Tigolaner具有杀螨和杀虫活性以及与异噁唑啉化合物相似的作用模式。在一个实施方案中，根据本公开内容的固体抗寄生虫外部装置含有有效量的tigolaner或tigolaner衍生物、盐和类似物，用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染和/或侵袭。
根据本公开内容的固体抗寄生虫外部装置是例如颈环、颈环的吊坠(项链垂饰(medallions))、耳标、用于附接到四肢或身体部位的环。在某些实施方案中，所述抗寄生虫外部装置是项链垂饰、耳标和具体的颈圈。
在某些实施方案中，根据本公开内容的抗寄生虫外部装置包含聚合物基质，其含有一种或多种异噁唑啉活性剂，任选地组合其它杀寄生虫活性剂和在适当的情况下另外的辅助物质和添加剂。因此，在所述装置中包括的任何另外的辅助物质和添加剂是与所述装置的聚合物基质中的聚合物不同的物质。
本公开内容进一步提供了用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭和在某些实施方案中的寄生虫感染的方法，所述方法包含将本发明的抗寄生虫外部装置施加给动物，其允许所述活性成分在长持续时间中以有效浓度递送给所述动物。所提供的方法允许在延长的时间段内递送有效浓度的活性成分(即活性剂)。
根据本公开内容的第一和第二方面，包含异噁唑啉活性剂、或tigolaner或tigolaner衍生物、盐和类似物(在下文中称作‘tigolaner化合物’)的本发明的长效抗寄生虫外部装置组合物表现出长持续时间的效力。此外，本发明的抗寄生虫外部装置组合物的单次施用通常提供针对一种或多种寄生虫(例如，外寄生虫)的有效活性，同时还提供长持续时间的活性。
本公开内容涵盖本文描述的包含异噁唑啉化合物或tigolaner化合物的抗寄生虫外部装置用于治疗和/或预防动物(野生的或家养的)中的或表面上的(in or on)寄生虫感染和/或侵袭的用途或兽医用途，所述动物包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是给这些宿主清除这样的动物经常遇到的寄生虫。
本公开内容也提供了向动物施用异噁唑啉活性剂或tigolaner化合物的方法，其通过向所述动物施加包含有效量的异噁唑啉活性剂或tigolaner化合物的抗寄生虫外部装置和由此治疗或预防所述动物中的寄生虫感染和/或侵袭。
已经令人惊奇地发现，与本领域已知的含有异噁唑啉活性剂的其它组合物或其它已知的抗寄生虫外部装置组合物相比，本文描述的含有异噁唑啉的抗寄生虫外部装置组合物(例如抗寄生虫环)在长持续时间内针对有害寄生虫(例如外寄生虫诸如蚤和蜱)表现出优秀广谱效力。
本公开内容也提供了异噁唑啉活性剂或tigolaner化合物在制备长效抗寄生虫外部装置组合物中的用途，所述组合物用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭和/或感染。
在一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置组合物，其包含与可接受的聚合物基质组合的抗寄生虫有效量的至少一种下面显示的式(I)的异噁唑啉或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中变量A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R4、R5、W和n如在本文中所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含与可接受的聚合物基质组合的抗寄生虫有效量的式(Ia)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：
式(Ia)的化合物是4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(INN阿福拉纳)。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中X1、X2和X3各自独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在另一个实施方案中，本发明提供了抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，所述装置已经被证实对外部寄生虫具有惊人的优秀效力。
在另一个实施方案中，本发明提供了长效固体抗寄生虫外部装置组合物，其包含与可接受的聚合物基质组合的寄生虫有效量的式(Id)的异噁唑啉活性剂：
或其药学上或兽医学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含与合适的聚合物基质组合的寄生虫有效量的本文描述的式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，本发明的长效抗寄生虫外部装置组合物可以进一步包含一种或多种另外的活性剂。在一个实施方案中，所述长效抗寄生虫外部装置组合物可以包含至少一种大环内酯活性剂，包括、但不限于阿维菌素或米尔倍霉素。在某些实施方案中，所述阿维菌素或米尔倍霉素活性剂是依立诺克丁、伊维菌素、司拉克丁、米尔蓓菌素、米尔倍霉素D、米尔贝肟或莫昔克丁。
在本发明的长效抗寄生虫外部装置组合物中使用的异噁唑啉化合物对节肢动物害虫和寄生虫具有高活性，并可用于保护动物(包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛)免于侵袭或感染这样的动物的寄生虫。
本公开内容的一个目的是，在本公开内容内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留权利并特此公开任何以前已知的产品、工艺或方法的免责声明。进一步指出，本公开内容无意在本公开内容的范围内包括不满足USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留权利并特此公开任何以前描述的产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法的免责声明。
附图简述
图1(“在挤出和加工以后在PVC基质中的(S)-Ia的确认”)显示了以下物质的重叠傅立叶变换红外光谱法(‘FTIR’)光谱：1)PVC80基质，2)化合物(S)-Ia，和3)在挤出和加工以后含有11％(w/w)的化合物(S)-Ia的PVC80基质。
图2(“在挤出和加工以后在PVC基质中的(S)-Id的确认”)显示了以下物质的重叠FTIR光谱：1)PVC80基质，2)化合物(S)-Id，和3)在挤出和加工以后含有11％(w/w)的化合物(S)-Id的PVC80基质。
图3(“在挤出和加工以后在PVC基质中的(Ia)的确认”)显示了以下物质的重叠FTIR光谱：1)PVC80基质，2)化合物(Ia)，和3)在挤出和加工以后含有11％(w/w)的化合物(Ia)的PVC80基质。
图4显示了含有化合物(S)-Ia的PVC环、PVC基质和化合物(S)-Ia的差示扫描量热法(“DSC’)曲线。
图5显示了佩戴基于PVC的异噁唑啉环(含有化合物(Ia)、(S)-Ia和(S)-Id))的狗的血浆药物浓度。
图6显示了佩戴含有化合物(S)-Id的环166天以后狗的不同部分的毛中的药物浓度(对比中央胸部、下背部或尾部区域、右胸部、左胸部和颈部顶部/颅骨底部中的药物浓度)。
图7显示了含有化合物(S)-Ia的EVA环、EVA基质和化合物(S)-Ia的DSC曲线。
图8显示了含有化合物(S)-Ia的PBSA环、PBSA基质和化合物(S)-Ia的DSC曲线。
图9显示了佩戴环以后狗的药代动力学(“PK”)数据，所述环含有各种非PVC聚合物并包括异噁唑啉化合物(S)-Ia。
详细描述
本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置和装置组合物，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物和可接受的聚合物基质。
在第一方面，本公开内容提供了用于治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的新颖的且创造性的长效抗寄生虫外部装置组合物，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物、一种或多种赋形剂和/或可接受的聚合物基质，它们如本文中所定义存在。
在一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗或预防动物中的的寄生虫感染和/或侵袭的新颖的且创造性的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物以及抗寄生虫有效量的一种或多种另外的活性剂、一种或多种赋形剂和/或可接受的聚合物基质，它们如本文中所定义存在。
还提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的方法和用途，其包含向有此需要的动物施用抗寄生虫外部装置，该装置包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物、一种或多种赋形剂和可接受的聚合物基质。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
i)式(I)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN、-SF5或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-SF5或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-SF5、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，其任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；且
n是0、1、2或3；和/或
ii)式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
A1是氧；且
A2是氧、NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R9是氢、卤素、-CN或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；且
m是0、1或2；和/或
iii)式(III)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
和/或
iv)式(IV)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
和/或
v)式(V)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3独立地是H、Cl、F或CF3；
Y是双自由基基团
且
T是未被取代的或被下述基团取代的C1-C6-烷基基团：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或C2-C6-烷酰基基团，所述C2-C6-烷酰基基团可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；和/或
vi)式(VI)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y是氢、氟、氯或溴；
R1是被2-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或R3a和R3b一起与它们所连接的碳组合以形成环戊基环或环己基环；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)(prevention(prophylaxis))动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(Ia)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(Ib)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R2独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选地被一个或多个R7取代的C1-C4烷基；且R7是C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基(例如，-CH2C(O)NHCH2CF3)；且n是0、1或2；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1、X2和X3各自独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含式(Ic)的化合物，其中X1和X3独立地是卤素且X2是氢。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含式(Ic)的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地是卤素。
在本公开内容的另一个实施方案中，所述长效抗寄生虫外部装置包含式(Ic)的化合物，其中X1和X3各自独立地是卤素且X2是C1-C3卤代烷基。
在再另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1和X2独立地是卤素且X3是C1-C3卤代烷基。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1和X2独立地是卤素且X3是CF3。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1和X3是氯且X2是氢。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含式(Ic)的化合物，其中X1和X3是氯且X2是氟。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X3各自独立地是卤素或C1-C3卤代烷基；且
X2是卤素或氢；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X2各自独立地是氯或氟；且
X3是氯或CF3；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X3各自是氯；且
X2是氟或氢；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1是氯；
X2是氟；且
X3是CF3；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X3是氯；且
X2是氟；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1、X2和X3各自是氯；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的如上所示的式(Ic)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1、X2和X3各自独立地是氯或氟；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(Id)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种如上所述的式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式II-1.001至II-1.025或II-2.001至II-2.018的异噁唑啉化合物：
化合物II-1.001至II-1.025
/>
化合物II-2.001至II-2.018
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种如上所述的式II-1.001至II-1.025或II-2.001至II-2.018的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(III)的异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IV)的异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(V)的异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含
a)抗寄生虫有效量的式(Va)的异噁唑啉化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(VI)的化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(VIa)的化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防(预防)动物中的或表面上的寄生虫感染和/或侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(VII)的化合物
或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；和
c)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
立体异构体
上面所示的式(I)至式(VIa)的化合物可以作为立体异构体存在，并且存在的每种单独的立体异构体被本文描绘的结构式涵盖。在本公开内容的组合物内的化合物包含n个手性中心的情况下，所述化合物可以包含至多2n种光学异构体。本公开内容涵盖组合物，其包含每种化合物的特定对映异构体或非对映异构体以及本公开内容的化合物的不同对映异构体和/或非对映异构体的混合物，它们具有本文描述的有用性质。此外，本公开内容涵盖组合物，其包含一种或多种构象异构体(例如旋转异构体)以及构象异构体的混合物。例如，通过限制围绕键合到芳基或杂芳基环的酰胺键(例如键合到式(I)中的萘基基团的酰胺)的旋转，可以生产异噁唑啉化合物的构象异构体。为了避免疑义，当异噁唑啉化合物(例如如本文描述的异噁唑啉活性剂中的任一种)包括两种或更多种立体异构体(例如(S)-和(R)-对映异构体)时，本文描述的没有明确地包括立体化学构型的式包括可能的立体异构体中的每一种。本领域技术人员会理解，活性异噁唑啉化合物的一种立体异构体可能相对于其它对映异构体具有更多活性和/或可能表现出有益的性质。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备本文描述的异噁唑啉化合物的立体异构体。本文描述的异噁唑啉化合物含有在5元异噁唑啉环中的手性季碳原子(在以下结构中用星号(*)表示)；因此，所述化合物将含有至少两种可能的立体异构体。作为式(Ia)的化合物的一个实例，从季碳产生的两种可能立体异构体显示为式(S)-Ia和(R)-Ia：
上面式(S)-Ia的化合物具有在手性碳原子处的(S)构型，且式(R)-Ia的化合物具有(R)构型。本文所绘制的分子图示遵循描绘立体化学的标准惯例。为了指示立体构型，从绘图平面升起并朝向观察者的键用实心楔形表示，其中所述楔形的宽端连接至从绘图平面朝向观察者升起的原子。从绘图平面向下走并远离观察者的键用虚线楔形表示，其中所述楔形的窄端连接至进一步远离观察者的原子。恒定宽度线指示相对于用实心或虚线楔形显示的键具有相反或中性方向的键；恒定宽度线也描绘其中不意图指定特定立体构型的分子或分子部分中的键。
异噁唑啉化合物的光学活性形式可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过选择性结晶技术来拆分外消旋形式，通过从光学活性前体合成，通过手性合成，通过使用手性固定相的色谱分离，或通过酶法拆分。
应当理解，由于异噁唑啉环上的季碳原子，除了式(Ia)的化合物以外，式(I)、式(Ib)、式(Ic)、(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)和式(VIa)的其它异噁唑啉化合物也将具有至少两种可能的对映异构体。另外，某些化合物可能包括在一个或多个取代基中的其它手性中心，从而产生非对映异构体。
在本公开内容的一个实施方案中，认为更有生物活性的对映异构体是式(S)-Ia(这基于在其它产品类型诸如口服、可注射和点涂组合物中的式(Ia)的化合物的对映异构体的杀寄生虫有效性的先前研究来理解)。在本公开内容的一个实施方案中，更有生物活性的对映异构体是式(S)-Ia。类似地，认为式(Ib)、(Ic)、(Id)和(II)至(VIa)的异噁唑啉化合物的更有生物活性的对映异构体具有在异噁唑啉环的手性碳处的(S)构型。在某些实施方案中，本公开内容的异噁唑啉化合物或包含所述化合物的组合物富含表现出显著体外和体内活性的对映异构体(优性异构体(eutomer))，其与富含表现出显著更少的体外和体内活性的其它对应对映异构体(劣性异构体(distomer))的化合物或组合物相比具有有利的毒性谱。
当对映异构体富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，且富集程度可以由对映体过量(“ee”)的表述来定义，其被定义为(2x-1)·100％，其中x是混合物中优势对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于60:40的对映异构体比率)。在某些实施方案中，本公开内容的组合物包含具有至少50％对映体过量的化合物。在其它实施方案中，本公开内容的组合物包含具有至少75％对映体过量、至少90％对映体过量或至少94％对映体过量的更有活性的异构体的化合物。特别指出的是更有活性的异构体(优性异构体)的对映异构纯的实施方案。
本公开内容包含外消旋混合物，例如，等量的式(I)至(VIa)的异噁唑啉化合物的对映异构体。本公开内容还包括与外消旋混合物相比富集一种对映异构体的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物。也包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物的基本上纯的对映异构体。
因此，在一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含抗寄生虫有效量的至少一种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的异噁唑啉，其基本上富集一种对映异构体，或其药学上可接受的盐。术语“基本上富集”是指，所述化合物以至少约1.5或更高的重量:重量比富集期望的对映异构体。在另一个实施方案中，本公开内容的长效组合物包含至少一种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的异噁唑啉化合物，其以至少2:1、至少5:1或至少10:1的重量:重量比富集一种对映异构体。在另一个实施方案中，所述组合物包含至少一种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少15:1或至少20:1的重量:重量比富集一种对映异构体，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本公开内容的组合物中存在的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的异噁唑啉化合物是基本上纯的对映异构体。
在本公开内容的另一个实施方案中，所述组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少大约1.5:1或2:1的重量:重量比富集(S)-对映异构体。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少约5:1或更大的重量:重量比富集(S)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少大约10:1、20:1或更大的重量:重量比富集(S)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其基本上是纯的(S)-对映异构体。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物包含基本上富集一种对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含基本上富集(S)-对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。在另一个实施方案中，本公开内容的长效固体抗寄生虫外部装置包含基本上富集(R)-对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。
在本公开内容的另一个实施方案中，所述组合物包含以至少大约1.5:1或2:1或更大的重量:重量比富集(S)-对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含以至少约5:1或更大的重量:重量比富集(S)-对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含以至少大约10:1、20:1或更大的重量:重量比富集(S)-对映异构体的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其基本上是纯的(S)-对映异构体。
在本公开内容的另一个实施方案中，所述组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其以至少大约2:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其以至少约5:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其以至少约10:1、20:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其基本上是纯的(R)-对映异构体。
在本公开内容的另一个实施方案中，所述组合物包含式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少大约2:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少约5:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其以至少大约10:1、20:1或更大的重量:重量比富集(R)-对映异构体。在再另一个实施方案中，本公开内容的组合物包含式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)的化合物，其基本上是纯的(R)-对映异构体。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含抗寄生虫有效量的至少一种在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US2009/0133319、WO 2007/070606和US2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US2007/0066617、WO 2008/122375、WO 2014/439475 A1和WO2012 120135A1(它们都通过引用整体并入本文)中公开的异噁唑啉。
在又另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含抗寄生虫有效量的至少一种在WO 2009/02451A2和WO 2011/075591A1(二者通过引用整体并入本文)中描述的异噁唑啉化合物。
在一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约0.5至约50％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐，作为外消旋混合物或如上所述富集对映异构体。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约1至约40％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约1至约30％(w/w)、约1至约20％(w/w)或约1至约15％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约0.5至约10％(w/w)或约0.5％至约5％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约5至约40％(w/w)或约5至约30％(w/w)的本文描述的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约10％至约40％(w/w)的本文描述的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐。在又另一个实施方案中，本公开内容的组合物可以包含约15％至约40％(w/w)、约15％至约35％(w/w)或约15％至约30％(w/w)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，本公开内容的长效固体抗寄生虫外部装置包含上述的化合物和组合物中的一种或多种。
在某些实施方案中本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效固体抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至50％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至40％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至40％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约10至40％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约15至40％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约15至30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约20至50％(w/w)的异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，上述的式I至VIa中的任一个的化合物)，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至约50％(w/w)的式(Ia)的异噁唑啉活性剂(例如，式I-VIa的化合物)，诸如，下式的化合物：
其中X1、X2和X3独立地是氯、氟或CF3；
其中X1、X2和X3独立地是氯、氟或CF3；
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或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
或其药学上可接受的盐，
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约10至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约10至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至约50％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐，作为外消旋混合物或如上所述富集对映异构体。异噁唑啉剂或其药学上可接受的盐；
(b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至约40％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐；
(b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约1至约30％(w/w)、约1至约20％(w/w)或约1至约15％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约0.5至约10％(w/w)或约0.5％至约5％(w/w)的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中的任一个的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约5至约40％(w/w)或约5至约30％(w/w)的本文描述的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约10％至约40％(w/w)的本文描述的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，其包含：
a)约15％至约40％(w/w)、约15％至约35％(w/w)或约15％至约30％(w/w)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
本公开内容的另一个实施方案提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIa的化合物)，和任选的至少一种在本申请中鉴定的另外的活性剂；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约5至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
或其药学上可接受的盐，
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约5至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约10至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约10至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约5％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
本公开内容的另一个实施方案是用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，诸如、例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIa的化合物)，和任选的至少一种在本申请中鉴定的另外活性剂；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3，如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约1至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约5至15％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；如上所示的(Id)或(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
或其药学上可接受的盐，
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约5至20％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约10至30％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，本公开内容提供了用于治疗和/或预防动物中的或表面上的寄生虫感染和侵袭的长效抗寄生虫外部装置，该装置基本上由以下部分组成：
a)约10至40％(w/w)的下式的异噁唑啉活性剂：式(S)-Ia、(S)-Ic，其中X1是氯，X2是氟，且X3是CF3；或如上所示的(S)-Id，或其药学上可接受的盐；
b)可接受的聚合物基质；
c)任选的约1％至约50％(w/w)的一种或多种增塑剂；和
d)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本由......构成”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许比所述组成更多的其他成分的存在，只要所述组成的基本或新特征不被比所述组成更多的其他成分的存在改变，但现有技术实施方案除外。术语“由……组成”不包括在权利要求中没有指明的任何要素、步骤或成分。
定义
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。在式(I)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是个体组员的单个列表的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物。动物包括、但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、驼羊(llmas)、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。在某些实施方案中，所述动物是非人动物。
本文中使用的表述“有效量”是指，在给动物施用组合物以后，足以引起对靶寄生虫的期望生物应答的组合物中的活性剂的浓度，所述生物应答通过本领域已知的和/或本文实施例中描述的方法来测量。在某些实施方案中，与未经治疗的对照组相比，所述组合物中的活性剂的“有效量”会提供对靶寄生虫的至少70％的效力。在其它实施方案中，与未经治疗的对照组相比，活性剂的“有效量”会提供至少80％或至少85％的效力。更一般而言，活性剂的“有效量”会提供对靶寄生虫的至少90％、至少93％、至少95％或至少97％的效力。在某些实施方案中，术语“有效量”可以提供高达100％的效力。
在某些实施方案中，表述“有效量”包括提供活性剂的峰值平均血浆浓度(Cmax)。在某些实施方案中，根据本公开内容的发明提供了至少50ng/mL的活性剂的Cmax。在其它实施方案中，根据本公开内容的发明提供了至少10或至少20ng/mL的活性剂的Cmax。在其它实施方案中，根据本公开内容的发明提供了至少15、至少25、至少30、至少35、至少40或至少45ng/mL的活性剂的Cmax。
术语“治疗(treating/treat/treatment)”意图指，将本公开内容的长效抗寄生虫外部装置施用给具有寄生虫侵袭的动物以根除所述寄生虫或减少侵袭接受治疗的动物的寄生虫的数目。应当指出，本公开内容的抗寄生虫外部装置可以用于预防这样的寄生虫侵袭。
术语“预防(prevent/prevention)”或“预防(prophylaxis)”意图指，在寄生虫感染或侵袭已经发生之前将本公开内容的长效抗寄生虫外部装置施用给动物以避免所述感染或侵袭发生。预防还可以是指在寄生虫可以繁殖之前有效地杀死它们，从而实现对所述寄生虫的长期控制。以推荐的定期间隔施用长效抗寄生虫外部装置会通过在新寄生虫可以繁殖以建立侵袭或感染之前杀死攻击动物的新寄生虫来有效地防止动物中新寄生虫侵袭或感染。
术语“外部装置”表示包含至少一种聚合物基质的固体组合物，其适用于从外部附接到动物，包括例如围绕动物的颈部作为环或作为耳标等。“抗寄生虫外部装置”将在所述装置中含有一种或多种抗寄生虫活性剂。在某些实施方案中，所述聚合物基质可以任选地含有其它赋形剂，包括、但不限于一种或多种增塑剂、一种或多种稳定剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种润滑剂、一种或多种填充剂、一种或多种着色剂等。所述外部装置还可以含有不同聚合物基质的混合物。
术语“可接受的聚合物基质”表示一种聚合物或聚合物混合物的基质，其作为外部可穿戴装置安全地用于伴侣动物上。可接受的聚合物基质将具有适当的灵活性，以允许其固定至伴侣动物。抗寄生虫环是本领域众所周知的，并且可接受的聚合物基质可以利用用于商业抗寄生虫环中的已知聚合物。在其它实施方案中，可接受的聚合物基质可以含有通常不用于商业抗寄生虫环中、但可以安全施用给伴侣动物的聚合物或聚合物混合物。
术语“基本上纯的”在本文中用于指示，化合物或对映异构体是至少约90％纯的、至少约95％、至少约98％纯的或更高。
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基基团将包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基基团。C1-C10烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环烷基基团或“环烷基”包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在某些实施方案中，环烷基基团包括C4-C7或C3-C4环烷基基团。环烷基基团的非限制性例子包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文描述的烷基基团可以是未被取代的或被一个或多个部分取代，所述部分选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸酯、膦酸酯，或任意其它不会抑制本公开内容的化合物的生物活性的可行官能团，其是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons，第三版,1999(特此通过引用并入)中教导的。
包括术语“烷基”诸如“烷基环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基氨基”或“二烷基氨基”在内的术语将被理解为包含与其它官能团连接的如上定义的烷基基团，其中如本领域技术人员理解的，所述基团通过列出的最后一个基团与所述化合物连接。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在某些实施方案中，烯基基团可以包括C2-C20烯基基团。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基基团。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也考虑碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括超过一个双键。例子包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链的碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在某些实施方案中，炔基基团包括C2-C20炔基基团。在其它实施方案中，炔基基团可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基基团。也考虑碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文中使用的术语”C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷基基团。例如，C1-C4-卤代烷基包括、但不限于氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烯基基团。
术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的炔基基团。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“烯基氧基”、“炔基氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基氧基”、“卤代炔基氧基”、“环烷氧基”、“环烯基氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯基氧基”分别表示基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-、和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基如上面所定义。C1-C6-烷氧基的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语“烷基硫基”表示烷基-S-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基硫基”、“环烷基硫基”等表示卤代烷基-S-和环烷基-S-，其中卤代烷基和环烷基如上面所定义。
术语“烷基亚磺酰基”表示烷基-S(O)-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基亚磺酰基”表示卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基磺酰基”表示卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基表示烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基氨基”表示卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”表示烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“卤代烷基氨基羰基”和“二卤代烷基氨基羰基”表示基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如上面所定义。
“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基基团包括C6-C10芳基基团。芳基基团包括、但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基基团可以是未被取代的或被一个或多个部分取代，所述部分选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷氧基、卤代烯基氧基、卤代炔基氧基、环烷氧基、环烯基氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、卤代环烷基硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”表示通过双自由基亚烷基桥(-CH2-)n与母体化合物键合的芳基基团，其中n是1-12，且其中“芳基”如上面所定义。
“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子、优选1-4个杂原子或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基基团可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未被取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”表示完全饱和的或不饱和的、环状基团，例如，3-7元单环或4-7元单环；7-11元二环或10-15元三环环系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选1-4个或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系的任何杂原子或碳原子处连接，且可以是未被取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括、但不限于吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷酮基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括、但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如以甲基为例，如氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
术语“富集”是指，当重量:重量比是至少大约1.05或更高时，表现出有利显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)。
盐
在本公开内容的范围内也包括本文提供的本公开内容的化合物的酸盐或碱盐(在适当时)。
术语“酸盐”包括所述化合物与所有药学上可接受的无机或有机酸的盐。无机酸包括矿物酸(mineral acid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方案中，所述酸是直链或支链、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸(其任选地被卤素或羟基取代)或C6-C12芳族羧酸。这样的酸的例子是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟酸诸如羟乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的一个例子为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的具有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。例子包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸(glycoheptonic acid)和乳糖酸。
术语“碱盐”包括所述化合物与所有药学上可接受的无机或有机碱的盐，所述碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。用这类碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括、但不限于锂、钠、钾、镁或钙盐。用有机碱形成的盐包括常用的烃和杂环胺盐，它们包括例如铵盐(NH4+)、烷基-和二烷基铵盐和环胺的盐，诸如吗啉和哌啶盐。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含有效量的至少一种异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及至少一种其它活性剂。在一个实施方案中，所述长效抗寄生虫外部装置包含有效量的至少一种式(I)至(VI)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其它活性剂。
另外的兽医/药物活性成分
另外的兽医/药物活性成分可以与本公开内容的组合物一起使用。在某些实施方案中，所述另外的活性剂可以包括、但不限于杀螨剂(acaricide)、抗蠕虫剂(anthelminticagent)、抗寄生虫剂和杀昆虫剂(insecticide)。抗寄生虫剂可以包括杀外寄生虫剂和/或杀内寄生虫剂。
可以被包括在本公开内容的组合物中的兽医药学试剂是本领域众所周知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook，第5版,Donald C.Plumb编,BlackwellPublishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版,(2005年1月))，并且包括、但不限于阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素C、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮氯氮/>+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮/>氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(乙醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺(nitenpyram)、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲基异噁唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(Sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本公开内容的一个实施方案中，本领域已知的芳基吡唑化合物诸如苯基吡唑类可以与异噁唑啉化合物组合在本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中。这样的芳基吡唑化合物的例子包括、但不限于在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自归属于Merial,Ltd.,Duluth,GA)中所述的那些。在一个特定实施方案中，所述抗寄生虫外部装置可以包括氟虫腈。
在本公开内容的另一个实施方案中，可以向本公开内容的抗寄生虫外部装置组合物中加入一种或多种大环内酯或内酰胺，其作为杀螨剂、抗蠕虫剂和/或杀昆虫剂起作用。
所述大环内酯包括、但不限于阿维菌素类(avermectins)诸如阿维菌素(abamectin)、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁和ML-1,694,554和米尔倍霉素类诸如弥拜菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟、莫西克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的例子包括、但不限于在美国专利号6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通过引用并入本文-各自归属于Merial,Ltd.,Duluth,GA)中描述的那些。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿维菌素，可以参考例如，M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell的著作“Ivermectinand Abamectin”,1989(由Springer Verlag.出版)或Albers-等人(1981)，“Avermectins Structure Determination”,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查阅“Veterinary Parasitology”，第49卷，第1期,1993年7月,5-15。对于米尔倍霉素类，除了别的以外，可以参考Davies H.G.等人,1986，“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336，美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯类是天然产物，或是其半合成衍生物。阿维菌素类和米尔倍霉素类的结构是密切相关的，例如，通过共享复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素类公开在美国专利号4,310,519中，且22,23-二氢阿维菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及美国专利号4,468,390、5,824,653、EP 0 007 812 A1、英国专利说明书1 390 336、EP 0 002 916和新西兰专利号237 086。天然存在的米尔倍霉素类描述在美国专利号3,950,360以及在“The Merck Index”第12版,S.Budavari，编,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”,WHODrug Information，第17卷，第4期，第263-286页,(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054中。
在另一个实施方案中，本公开内容包含长效抗寄生虫外部装置组合物，其包含异噁唑啉化合物以及来自被称作昆虫生长调节剂(IGR)的杀螨剂或杀昆虫剂类别的化合物。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(都通过引用并入本文)中。
在一个实施方案中，所述IGR是模仿保幼激素的化合物。保幼激素模仿物的例子包括印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。
在一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置包含有效量的至少一种式(I)至(VIa)的异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及烯虫酯或吡丙醚。
在另一个实施方案中，所述IGR化合物是甲壳质合成抑制剂。甲壳质合成抑制剂包括氟啶脲(chlorofluazuron)、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在本公开内容的又另一个实施方案中，还可以将杀成虫剂、杀昆虫剂和杀螨剂加入本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊素I、除虫菊素II及其混合物)和拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类(包括、但不限于苯菌灵、氯灭杀威、西维因、克百威、灭虫威、速灭威、蜱虱威、残杀威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。在一个实施方案中，所述组合物可以包括氯菊酯以及异噁唑啉活性剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包括氟氯苯菊酯以及异噁唑啉活性剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包括溴氰菊酯以及异噁唑啉活性剂。
在某些实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括一种或多种抗线虫剂(antinematodal agent)，所述抗线虫剂包括、但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷酸酯类化合物中的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中可能包括苯并咪唑，包括、但不限于，噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、噻嘧啶、硫菌灵(thiophanate)和它的o,o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在再其它的实施方案中，本公开内容的长效组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸酯活性剂包括、但不限于蝇毒磷、敌百虫、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和杀虫畏。
在其它实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪(作为中性化合物或以多种盐形式)、乙胺嗪、苯酚诸如二碘硝酚、砷剂诸如硫乙胂胺、乙醇胺诸如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲基尿苷(methyluridine)；花青染料包括氯化扑蛲灵、扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸盐包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种天然产物，包括、但不限于潮霉素B、α-山道年和红藻氨酸。
在其它实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括抗吸虫剂(anti-trematodal agent)。合适的抗吸虫剂包括、但不限于竹桃霉素类(miracils)诸如竹桃霉素D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括毒菌酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨酰苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、二氯尼特、雷复尼特、溴替尼特、溴沙奈和氯氰碘柳胺；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫(anticestodal)化合物也可以有利地用在本公开内容的长效组合物中，包括、但不限于，吡喹酮、各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素II。
在又其它实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括对节肢动物寄生虫有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌恶磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、甲基毒死蜱、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除虫菊素类、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、硫氰酰基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)和2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。
在本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中可以与异噁唑啉化合物组合的抗寄生虫剂可以是缩肽，其通过刺激属于促胰液素受体家族的突触前受体而作用于神经肌肉接头，从而导致寄生虫的麻痹和死亡。在一个实施方案中，所述缩肽是由Sasaki等人.(参见J.Antibiotics 45:692-697(1992))从真菌Mycelia sterilia中分离的24元环状缩肽，其已经被发现在体内对多种内寄生虫表现出广泛的抗蠕虫活性且具有低毒性。这些化合物描述于例如美国专利号5,514,773、5,747,448、5,646,244、5,874,530等中，它们通过引用并入本文。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是依吗德塞(emodepside)(参见Willson等人,Parasitology,2003年1月,126(Pt 1):79-86)。在另一个实施方案中，所述缩肽是PF1022A或其衍生物。在其它实施方案中，所述环状缩肽活性剂是在美国专利号10,081,656和10,344,056中描述的化合物，二者通过引用整体并入本文。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包含来自新烟碱类杀虫剂的活性剂。所述新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟碱乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可以与异噁唑啉化合物组合以形成本公开内容的长效抗寄生虫外部装置的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是一种众所周知的新烟碱类活性剂，并且是由BayerAnimal Health销售的局部杀寄生虫剂产品 II、K9和K9/>II以及来自Piedmont Animal Health的口服软咀嚼组合物AdvantusTM中的关键活性成分。这类药剂描述在例如美国专利号4,742,060或EP 0 892 060中。在另一个实施方案中，所述新烟碱类活性剂可以是啶虫脒。在另一个实施方案中，本发明的固体抗寄生虫外部装置可以包括活性剂烯啶虫胺。烯啶虫胺是Novartis AnimalHealth销售的口服产品CAPSTARTM片剂中的活性成分。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的长效组合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(式Ia的化合物)以及烯啶虫胺。
在又另一个实施方案中，本公开内容提供了本公开内容的长效组合物，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-十氢萘甲酰胺(式Ia的化合物)以及吡虫啉。
在某些实施方案中，可以与本公开内容的长效组合物组合的杀昆虫剂是缩氨基脲，诸如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以有利地包括本领域已知的异噁唑啉化合物的组合。这些活性剂描述在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
在本公开内容的另一个实施方案中，球孢子酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知的杀螨剂、抗蠕虫剂、抗寄生虫剂和杀昆虫剂)可以加入本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，并且被描述在例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部特此通过引用整体并入。所述抗寄生虫外部装置可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括全部立体异构体，诸如在上述引用的专利中描述的那些。
在另一个实施方案中，氨基乙腈类(AAD)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(ZOLVIX)等可以加入本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中。这些化合物描述于，例如WO2004/024704和美国专利号7,084,280(通过引用并入)；Sager等人,VeterinaryParasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature第452卷,2008年3月13日,176-181。
本公开内容的抗寄生虫外部装置还可以包括芳基并唑-2-基氰基乙基氨基类(aryloazol-2-yl cyanoethylamino)化合物，诸如在Soll等人的美国专利号8,088,801(其整体并入本文)中描述的那些，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如在美国专利号7,964,621(其通过引用并入本文)中所述。
本公开内容的长效抗寄生虫外部装置也可以与对郝喹酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物组合，包括德奎太尔(derquantel)(参见Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical andVeterinary Entomology,1997,11,407-408)。对郝喹酰胺家族的化合物是一类已知的化合物，其包括对某些寄生虫具有活性的螺二氧杂环庚二烯并吲哚(spirodioxepino indole)核(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics1991,44,492)。另外，结构上相关的马可氟汀(marcfortine)家族的化合物(诸如马可氟汀A-C)也是已知的，且可以与本公开内容的组合物组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。关于对郝喹酰胺衍生物的其它参考文献，可以参见，例如，WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，全部特此通过引用整体并入。
一般而言，在本公开内容的长效抗寄生虫外部装置中包括约0.1μg至约1000mg的量的另外的活性剂。更一般而言，可以以约10μg至约500mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg的量包括另外的活性剂。
在本公开内容的其它实施方案中，可以在所述抗寄生虫外部装置中包括另外的活性剂以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本公开内容的再另一个实施方案中，以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量包括所述另外的活性剂。
组合物
本发明的抗寄生虫外部装置包含至少一种适合附着至动物外部部分的聚合物。聚合物基质必须具有足够的强度和柔韧性，以确保它们在制造和使用过程中不会破裂或变脆。它们必须具有足够的耐用性以抵抗正常磨损。此外，聚合物基质必须允许活性化合物充分迁移到装置的表面用于递送给动物。
在本公开内容的范围内，可以使用通常用于制作抗寄生虫环的基质。弹性体(特别是热弹性体)和热塑性物质(包括例如柔性热塑性聚烯烃)适合用作抗寄生虫外部装置的载体物质或基础。热弹性体和热塑性物质最适合用作如本文描述的本发明的抗寄生虫外部装置的聚合物基质。
如本领域技术人员所理解的，热弹性体和热塑性物质是可热加工(诸如通过挤出或注射模塑)的聚合物。可以提及的那些是聚酯、聚乙烯基树脂和丙烯酸聚合物，包括聚乙烯基树脂诸如聚氯乙烯(PVC)和氯乙烯共聚物、聚乙烯(例如HDPE或LLDPE)和聚丙烯、EPDM(乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚苯乙烯(PS)和共聚物，它们与上述活性化合物充分相容。在另一个实施方案中，本发明的外部装置组合物包含聚酯诸如聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、聚丙交酯(PLA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基烷酸酯(PHA)和聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(polybutylene adipate terephthalate,PBAT)。
在一个实施方案中，如美国专利号3,318,769、3,852,416和4,150,109和5,437,869(都通过引用并入本文)中描述的PVC(聚氯乙烯)和其它乙烯基聚合物可以用于制备本发明的抗寄生虫外部装置。所述聚乙烯基树脂包括聚卤乙烯，诸如聚氯乙烯、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯和聚氟乙烯；聚乙烯基苯，诸如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。在某些实施方案中，可以使用聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯和EPDM。适合用作根据本公开内容的抗寄生虫外部装置的基质的其它塑料(即聚合物)是热塑性弹性体。这些是含有弹性体相的材料，所述弹性体相物理地掺入或化学地键合在可热塑加工的聚合物中。区别在于聚合物共混物，其中弹性体相是聚合物骨架的组分。由于热塑性弹性体的结构，硬区和软区并排存在。在这方面，硬区形成结晶性的网状结构或连续相，其间隙填充有弹性体区段。由于这种结构，这些材料具有类似橡胶的性能。在这方面，可以参考热塑性聚烯烃(TPO)和苯乙烯嵌段共聚物(参见，例如,EP 542078)。
可以用于本发明中的聚合物基质包括、但不限于以下：
1.乙烯聚合物：包括、但不限于聚氯乙烯(PVC)；聚偏二氯乙烯(PVDC)；聚偏二氟乙烯(PVDF)；聚乙烯(PE)；聚丙烯(PP)；氯化聚乙烯(CPE)；氯化聚丙烯(CPP)；乙烯-丙烯共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)；聚氯乙烯-乙酸乙烯酯；聚氟乙烯；聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物；聚异丁烯(PIB)；苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)；苯乙烯-异戊二烯橡胶(SIS)；
2.聚酯：聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)和共聚物；聚丙交酯(PLA)和共聚物，聚丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚己内酯(PCL)和共聚物；聚羟基烷酸酯(PHA)；聚丁二酸丁二醇酯(PBS)；聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)；和聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)；
3.尼龙：包括、但不限于尼龙6；尼龙66；尼龙12；
4.聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯共聚物：包括、但不限于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚丙烯酸甲酯(PMA)；聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)；聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)；及其共聚物；
5.生物聚合物：纤维素聚合物诸如醋酸纤维素(CA)；乙基纤维素(EC)等；
6.聚合物共混物：含有上述各种聚合物中的任何一种或多种的聚合物共混物的任何组合。
在某些实施方案中，根据本公开内容的抗寄生虫外部装置包括聚合物基质，其含有至少一种聚合物，所述聚合物是乙烯基聚合物、聚酯、尼龙、聚丙烯酸酯(或聚甲基丙烯酸酯)、纤维素聚合物或热塑性聚氨酯。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、苯乙烯-异戊二烯橡胶(SIS)或它们的组合。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚酯包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚合物基质包含可生物降解的聚酯，其选自：聚丁二酸丁二醇酯(PBS)；聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)和/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。在某些实施方案中，所述聚合物基质优选地包含可生物降解的聚酯。在某些实施方案中，所述可生物降解的聚酯是聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)和/或聚丁二酸丁二醇酯(PBS)和/或聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚合物基质包含尼龙，其选自尼龙6、尼龙66和尼龙12。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚合物基质包含至少一种聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，其选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和它们的共聚物。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚合物基质包含纤维素聚合物，其为醋酸纤维素(CA)和/或乙基纤维素(EC)。
在根据本公开内容的抗寄生虫装置的某些实施方案中，所述聚合物基质包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中的任一种。在一个实施方案中，所述聚合物基质优选地包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中的任一种。在又另一个实施方案中，所述聚合物基质优选地包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或由其组成。
在实施方案中，增塑剂可以用于软化药学上可接受的聚合物。例如，增塑剂可以用于软化固体乙烯基树脂以生产基于聚烯烃、特别是聚乙烯基树脂的抗寄生虫外部装置。要使用的增塑剂取决于树脂及其与增塑剂的相容性。合适的增塑剂的例子是例如己二酸酯、邻苯二甲酸酯、磷酸酯和柠檬酸酯，诸如磷酸酯和己二酸酯，诸如己二酸二异丁酯和己二酸二正丁酯。也可能使用其它酯，诸如壬二酸、马来酸、蓖麻油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸的酯，以及复合直链聚酯、聚合物增塑剂和环氧化大豆油。
在实施方案中，优选将一种或多种增塑剂加入基于PVC的基质中，这些增塑剂特别选自以下化合物；邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)、癸二酸二辛酯、己二酸二辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸苄基丁基酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、磷酸三甲酚酯和磷酸2-乙基己基二苯基酯。
在其它实施方案中，将在主要剩余增塑剂和次要增塑剂诸如乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、二甘醇单乙基醚和磷酸三苯酯存在下使用基于PVC的基质。
在实施方案中，以约5至50重量％的量使用增塑剂。在某些实施方案中，以约1至50重量％的量使用增塑剂。在其它实施方案中，以总组合物的约15至45重量％的量使用增塑剂。在又其它实施方案中，以总组合物的约5至45重量％的量使用增塑剂。在又其它实施方案中，可以以约5至约30重量％、约5至约25重量％或约5至约20重量％的浓度包括增塑剂。在再其它的实施方案中，可以以约5至约15重量％或约5至约10重量％的浓度使用增塑剂。在另一个实施方案中，可以以组合物的约20至约40重量％或约25至约35重量％的浓度包括增塑剂。
在其它实施方案中，所述抗寄生虫外部装置还包含至少一种选自稳定剂、润滑剂、脱模剂、填充剂和着色材料的另外组分。合适的稳定剂是抗氧化剂和保护外部装置免于紫外辐射和在加工(诸如挤出)过程中的不希望的破坏的试剂。一些稳定剂(诸如环氧化大豆油)也可以作为次要增塑剂。可以使用的润滑剂的例子是硬脂酸盐(例如硬脂酸锌)、硬脂酸和低分子量聚乙烯。
在实施方案中，所述另外组分占总组合物的至多约10重量％。在一个实施方案中，另外组分的量可以占组合物的约1至约10重量％或约2至约8重量％。在又另一个实施方案中，另外组分的浓度可以占约1至约5重量％或约2至约6重量％。
在实施方案中，所述抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置可以包含两种或更多种聚合物基质，其中每种基质可以随浓度和/或组成而变化。通过使用根据本公开内容的包含两种或更多种聚合物基质的环或其它外部装置，可以实现两种或更多种活性剂的递送，这允许针对外寄生虫(例如蚤和蜱)的有效且持久保护和在某些实施方案中针对伤害动物的内寄生虫的保护。出于药物相容性、药物释放特性、优异的机械性能、成本等目的，使用两种或更多种聚合物基质也可能是合乎需要的。
此外，通过使用两种或更多种具有不同浓度和/或组成的聚合物基质，可能制造根据本公开内容的环或其它外部装置，其确保对外寄生虫(例如蚤和蜱)的有效和持久保护并且在某些实施方案也可以对伤害动物的内寄生虫有活性。在本发明的一个实施方案中，两种或更多种聚合物的共混物可以用于抗寄生虫外部装置组合物中。对在组合物中包含的活性剂具有不同亲和力的聚合物的共混可以用于改变活性剂从聚合物基质的释放速率。这可以用于缩短或延长抗寄生虫组合物的效力持续时间。
可以制造本发明的抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置以对外寄生虫产生至少70％的效力大于3、6、8或9个月。在其它实施方案中，本发明的抗寄生虫环或抗寄生虫外部装置提供对外寄生虫至少80％或至少90％的效力至少3、6、8或9个月。在又另一个实施方案中，本发明的抗寄生虫环或抗寄生虫外部装置提供对外寄生虫至少95％的效力至少3、6、8或9个月。在某些实施方案中，本发明的环可以提供对寄生虫的效力至多12或15个月，即使当环或外部装置被取下相对较长的时间时也是如此。当环或外部装置被取下时，对动物的有效保护持续时间可能仍有另外1至2个月。
通常，当生产本发明的抗寄生虫外部装置时，将不同组分根据已知方法混合并根据本领域已知的挤出和注射模塑方法模塑。用于生产外部装置的加工方法的选择在技术上原则上取决于聚合物基质的流变学性质和期望的抗寄生虫外部装置的形状。在实施方案中，用于生产本发明的外部装置的工艺可以包括以下方法中的一种或多种；铸造、注射模塑、挤出、压延、轧制、揉捏、冲压、弯曲和热压成形。
考虑将涂层施加到本发明的抗寄生虫外部装置。
为了本公开内容的目的，术语外部装置应当被理解为表示可以从外部附接到动物以提供与环相同的功能的任何装置。通过改变基质的浓度和/或组成，可以制造根据本公开内容的抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置，其允许针对蚤和蜱的有效且持久保护。可以制造具有至少3、6、8或9个月、特别是大于或等于12或15个月的效力的抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置，即使当取下抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置相对较长的时间时。当取下抗寄生虫环或其它抗寄生虫外部装置时，有效保护的持续时间可以继续持续，在某些实施方案中在1至2个月的范围内。
本公开内容的长效抗寄生虫外部装置可以包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。药学上可接受的添加剂和赋形剂包括、但不限于着色剂、填充剂、表面活性剂、抗氧化剂、UV稳定剂、防腐剂、pH稳定剂(例如缓冲剂)、润滑剂、流动剂和其它无活性的赋形剂。在另一个实施方案中，本公开内容的抗寄生虫外部装置可以包含约0.01％至约20％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在其它实施方案中，所述抗寄生虫外部装置可以包含约0.01％至约5％(w/w)、约0.1％至约10％(w/w)或约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在其它实施方案中，所述抗寄生虫外部装置可以包含约5至约15％(w/w)或约5至约10％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在又另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置可以包含约7至约10％的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
所述新颖的且具有创造性的抗寄生虫外部装置可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是组合物领域中众所周知的。可以将抗氧化剂诸如维生素E、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁羟茴香醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)、BHA和柠檬酸、单硫代甘油、叔丁基氢醌(TBHQ)等加入本发明的抗寄生虫外部装置中。基于抗寄生虫外部装置的总重量(w/w)，通常在本公开内容的抗寄生虫外部装置中包括约0.01％至约3％或约0.01至约2％(w/w)的量的抗氧化剂。在另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置含有约0.05至约1.0％(w/w)的一种抗氧化剂或抗氧化剂的混合物。
防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)，适当地以在约0.01至约2.0％范围内的量用在所述组合物中，其中约0.05至约1.0％是特别优选的。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、咪脲、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
也考虑使所述组合物的pH稳定的化合物。此外，这样的化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括，例如，选自以下的系统：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。
还考虑影响活性剂从抗寄生虫外部装置释放的化合物。
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂或活性剂的组合。更一般而言，在本公开内容的抗寄生虫外部装置中的活性剂的量将是约1mg至约3g。在另一个实施方案中，在所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量将是约20mg至约3g。在另一个实施方案中，存在于所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量将是约20mg至约2g、约20mg至约1.5g或约20mg至约1g。在其它实施方案中，在所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量将是约20mg至约500mg、约30mg至约200mg或约50mg至约200mg。在再另一个实施方案中，存在于所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量将是约50mg至约2g、约50mg至约1g或约50mg至约500mg。在本公开内容的又另一个实施方案中，存在的活性剂的量将是约100mg至约2g、约100mg至约1g或约100mg至约500mg。
在另一个实施方案中，存在于本公开内容的抗寄生虫外部装置中的活性剂的量是约1mg至约500mg活性剂，约1mg至约100mg或约1mg至约25mg。在再其它的实施方案中，存在于所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量是约10mg约50mg或约10mg至约100mg。在其它实施方案中，存在于所述抗寄生虫外部装置中的活性剂的量是是约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约100mg至约400mg、约200mg至约500mg、约300mg至约600mg、约400mg至约800mg或约500mg至约1000mg。在某些实施方案中，存在于本公开内容的抗寄生虫外部装置中的活性剂的量优选地超过1000mg、超过2000mg、超过3000mg、超过4000mg和超过5000mg，诸如约5500mg或超过5500mg。
许多环的重量为约20-50g，因此占本文举例的环的约11％(w/w)的活性剂相当于约5.5g或5500mg活性剂。因此，在某些实施方案中，存在于本公开内容的抗寄生虫外部装置中的活性剂的量为约1至40％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂。在又其它实施方案中，活性剂的量为约1至30％(w/w)、约1至20％(w/w)和约1至15％(w/w)。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约1至约40％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约30至约80％(w/w)的聚乙烯基聚合物、约1至约40％(w/w)或约10至约40％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约30％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约40至约70％(w/w)的聚乙烯基聚合物、约5至约35％(w/w)或约15至约35％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约45至约65％(w/w)的聚乙烯基聚合物、约15至约35％(w/w)或约25至约35％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约1至约40％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约30至约80％(w/w)的聚合物、约1至约40％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约30％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约40至约70％(w/w)的聚合物、约5至约35％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种异噁唑啉活性剂诸如上面描述的那些、约45至约65％(w/w)的聚合物、约15至约35％(w/w)的增塑剂和任选的约0.5至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(I)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂和约1至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂(例如硬脂酸盐)和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(Ia)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(Ib)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂和约1至约5％(w/w)的稳定剂、润滑剂诸如硬脂酸盐和一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(Ic)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(Id)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(II)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式II-1.001至II-1.025的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式II-2.001至II-2.018的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(III)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(IV)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(V)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(Va)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(VI)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(VIa)的异噁唑啉活性剂、约45至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的上面描述的式(S)-Ia的异噁唑啉活性剂、约50至约65％(w/w)的聚氯乙烯(PVC)聚合物、约25至约35％(w/w)的邻苯二甲酸酯增塑剂、约1至约5％(w/w)的稳定剂或润滑剂诸如硬脂酸盐和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(I)的异噁唑啉活性剂、约65至约95％(w/w)的聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)聚合物、约0至约35％(w/w)的增塑剂和约0至约5％(w/w)的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(I)的异噁唑啉活性剂、约65至约95％(w/w)的聚丁二酸丁二醇酯(PBS)聚合物、约0至约35％(w/w)的增塑剂和约0至约5％(w/w)的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(I)的异噁唑啉活性剂、约65至约95％(w/w)的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、约0至约15％(w/w)的增塑剂和约0至约5％(w/w)的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置(例如寄生虫环)可以包含约5至约20％(w/w)的至少一种上面描述的式(I)的异噁唑啉活性剂、约65至约95％(w/w)的具有5至40％的乙酸乙烯酯(VA)含量的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、约0至约15％(w/w)的增塑剂和约0至约5％(w/w)的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。
在一个实施方案中，根据本公开内容的发明提供了用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为式(Ia)或(Id)的化合物：
ii)聚合物基质，其由聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚氯乙烯中的至少一种组成；
iii)任选的增塑剂；和
iv)任选的稳定剂和/或抗氧化剂。
在另一个实施方案中，根据本公开内容的发明提供了用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为式(Ia)或(Id)的化合物：
ii)聚合物基质，其由含有5至95％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)组成；
iii)任选的增塑剂；和
iv)任选的稳定剂和/或抗氧化剂。
在根据本发明的某些实施方案中，前述EVA聚合物基质含有10-50％乙酸乙烯酯；在另一个实施方案中，所述乙酸乙烯酯含量优选为10-30％；在又另一个实施方案中，所述乙酸乙烯酯含量是约12％。
在根据本发明的某些实施方案中，前述EVA聚合物基质含有5-50％乙酸乙烯酯；在另一个实施方案中，所述乙酸乙烯酯含量优选为5-30％；在又另一个实施方案中，所述乙酸乙烯酯含量是约12％。
在本发明的抗寄生虫外部装置的某些实施方案中，所述聚合物基质由聚丁二酸丁二醇酯组成。在某些实施方案中，本发明的抗寄生虫外部装置不包括增塑剂。
在本发明的抗寄生虫外部装置的另一个实施方案中，所述聚合物基质由聚丁二酸丁二醇酯组成，且所述抗寄生虫外部装置包括增塑剂；在一个实施方案中，所述聚合物基质由含有柠檬酸三乙酯(诸如约10％柠檬酸三乙酯)作为增塑剂的聚丁二酸丁二醇酯组成。
在一个实施方案中，根据本公开内容的发明提供了用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为式(Ia)或(Id)的化合物：
ii)聚合物基质，其由聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)组成；
iii)任选的增塑剂；和
iv)任选的稳定剂和/或抗氧化剂。
治疗方法
在本公开内容的另一个方面，提供了用于预防和/或治疗动物中的寄生虫侵袭和/或感染的方法，所述方法包含给所述动物施用本发明的长效抗寄生虫外部装置，其包含有效量的至少一种异噁唑啉化合物、药学上可接受的聚合物基质和任选的增塑剂、抗氧化剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。本公开内容的组合物对外寄生虫(例如蚤和蜱)具有持久的效力，并且在某些实施方案中当与其它活性剂组合时还可以对伤害动物的内寄生虫有活性。
本公开内容的组合物以杀寄生虫有效量从本公开内容的抗寄生虫外部装置施用/释放，所述量适合于将所讨论的寄生虫控制到所需的程度，如下所述。在本公开内容的每个方面，从抗寄生虫外部装置释放的本公开内容的化合物和组合物可以针对单一害虫或其组合进行应用。
在伴侣动物的某些实施方案中，从本公开内容的抗寄生虫外部装置施用的异噁唑啉活性剂的剂量是在约0.1至约50mg/千克体重之间。更一般而言，所施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约30mg/kg或约0.5至约30mg/kg体重。在又另一个实施方案中，异噁唑啉活性剂的剂量将是约0.5至约20mg/kg、约0.5至约10mg/kg或约0.5至约5mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量将是约0.5至约2.5mg/kg体重。在另一个实施方案中，所施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约10至约30mg/kg、约15至约30mg/kg或约20至约30mg/kg体重。
在其它实施方案中，所施用的剂量可以更低，取决于动物和施用的异噁唑啉。例如，如果抗寄生虫外部装置包含异噁唑啉化合物的更有活性的对映异构体，则可以施用更低的剂量。在某些实施方案中，所述剂量是约0.1至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约0.1至约20mg/kg或约0.1至约10mg/kg体重。在另一个实施方案中，将使用约0.1至约5mg/kg、约0.1至约2.5mg/kg体重的剂量。在其它实施方案中，所述剂量可以是约1至约20mg/kg体重或约1至约10mg/kg。在又另一个实施方案中，所述剂量可以是约5至约20mg/kg或约10至约20mg/kg体重。
在用于治疗家畜动物诸如牛或绵羊的其它实施方案中，所施用的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约0.1至约40mg/kg体重。更一般而言，所施用的剂量将是约1至约30mg/kg、约1至约20mg/kg或约1至约10mg/kg体重。在又另一个实施方案中，所述剂量可以是约10至约25mg/kg、约15至约30mg/kg体重或约20-30mg/kg体重。
在某些实施方案中，异噁唑啉活性剂的剂量是由本公开内容的抗寄生虫外部装置在1、2或3个月的时间段内施用的剂量。
在某些实施方案中，由本公开内容的抗寄生虫外部装置施用的异噁唑啉活性剂的剂量是所述外部装置在3个月或更多个月、诸如在至少4、5、6、7、8和9个月或更多个月中递送的异噁唑啉的剂量。
在某些实施方案中，在一段时间内施用的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约100、200、300、400或超过500mg/kg动物体重。在一个实施方案中，所述剂量是至少550mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量是至少600、650、700、750、800、850或900mg/kg的在动物佩戴装置的时间段内由长效抗寄生虫外部装置相对于动物体重递送的异噁唑啉。
在用于家畜动物(例如，牛或绵羊)的方法的一个实施方案中，包含异噁唑啉化合物的本公开内容的长效抗寄生虫外部装置对外寄生虫(包括、但不限于蜱、螨类、虱和寄生蝇)具有至少约90.0％或更高的效力约3个月或更久。在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对外寄生虫至少95.0％或更高的效力约3个月或更久。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生虫至少约80％的效力2个月或更久。在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生虫约90％的效力至少约2个月。在再另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置提供约95％的效力约2个月或更久。在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生虫约90％的效力约3个月、6个月、9个月或更久。在再另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置提供约95％的效力约3个月或更久。在再另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置提供约95％的效力约6个月或更久。在另一个实施方案中，所述抗寄生虫外部装置提供约95％的效力约9个月或更久。
在另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置具有对外寄生虫至少约80％的效力约3个月或更久。在再另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对外寄生虫至少约90％的效力3个月或更久。在又另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对外寄生虫至少约95％的效力3个月或更久。在再另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生虫至少80％或至少90％的效力约3个月至约6个月或更久。在又另一个实施方案中，本公开内容的长效抗寄生虫外部装置提供对家畜动物(例如，牛或绵羊)中的外寄生虫至少80％或至少90％的效力约9个月或更久。
实施例
下述非限制性实施例进一步描述了本发明，所述实施例进一步例证了本发明，并且无意也不应当将它们解释为限制本发明的范围。
用多种聚合物基质制备含有异噁唑啉活性剂阿福拉纳(Ia)、esafoxolaner(阿福拉纳的活性对映异构体((S)-Ia))和在苯环上具有3-氯-4-氟-5-三氟甲基取代的类似物的活性对映异构体(即被修饰成包括4-氟基团的esafoxolaner)((S)-Id)的环作为代表性的异噁唑啉化合物，并评价控制狗表面上的外寄生虫的有效性。
实施例1：含有异噁唑啉活性剂的环的制备
下表1中列出的条件用于生产每种给定聚合物的环。使用具有圆锥形双螺杆的Thermo Scientific HAAKE Minilab II微型混合器完成挤出。周期时间足以使活性剂和聚合物充分混合。对于给定的聚合物，逐渐增加活性剂负载，直到所得到的环摸起来发粘，并且活性剂负载保持在试验阈值以下。在样品之间清洁挤出机以防止交叉污染。使用相同的方法制造用于体外和体内研究的样品，差别在于用于动物研究的样品在挤出后被加热和拉伸以确保环足够长以舒适地环绕狗的脖子。
如表1所示，与PVC相比，在PBS中异噁唑啉活性剂的更高负载是可能的，表明活性剂对PBS的更高亲和力。
表1：环制剂和制造参数
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使用FTIR确认活性剂的存在。对挤出后聚合物基质内活性剂的构象进行掠射角ATR-FTIR。所使用的聚合物基质、PVC 80和不同分子的对比在1160和1640cm-1处产生峰值差异，如图1-图3所示。环样品在PVC80中的11％(S)-Ia、在PVC80中的11％(S)-Id和在PVC80中的11％ Ia显示特征性异噁唑啉活性剂峰的重叠峰，证实异噁唑啉活性剂(S)-Ia、(S)-Id或Ia在挤出和加工以后在PVC基质中的存在。
对上述环以及纯的异噁唑啉化合物和PVC基体材料进行差示扫描量热法(DSC)。图4是(S)-Ia的对比。纯的(S)-Ia在145℃左右有一个独特的熔化峰。掺入到PVC基质中以后，熔化峰完全消失，导致(S)-Ia在PVC中的完全无定形分散。对于含有异噁唑啉化合物Ia和(S)-Id的PVC环，观察到类似的现象。不希望受理论约束，这种转变被认为指示，药物可以在聚合物基质内相对自由地移动，并最终使药物能够扩散出环并迁移到狗体内。
通过以下非限制性实施例进一步描述本公开内容，这些实施例说明了含有异噁唑啉活性剂的外部寄生虫环组合物的示例性组成：
制剂1:
制剂2:
制剂3:/>
制剂4:
制剂5:
制剂6:
制剂7:
制剂8:
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制剂9:
制剂10:
制剂11:
制剂12:
制剂13:
制剂14:
制剂15: />
制剂16:
制剂17:
制剂18:
制剂19:
制剂20:
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此外，生产了在表2中描述的包含聚氯乙烯(PVC)基质和阿福拉纳的环制剂。通过挤出或注射模塑来生产在表2中描述的每种给定制剂的环。挤出条件为155℃、25rpm螺杆速度和无循环。注塑模具条件为150℃圆筒、45℃模具和600psi保持5秒。
表2:PVC环制剂
实施例2：包含异噁唑啉活性剂的抗寄生虫外部装置组合物对蚤(猫栉头蚤 (Ctenocephalides felis))的体外效力
确定了暴露于处理过的滤纸和暴露于含有异噁唑啉活性剂(S)-Ia、(S)-Id和(Ia)的外部装置组合物(抗寄生虫环)的猫栉头蚤的体外敏感性，其中所述环包含聚氯乙烯(PVC)基质或聚丁二酸丁二醇酯(PBS)基质。
表3：体外蚤暴露效果的试验组
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为了确定暴露于处理过的滤纸或暴露于包含异噁唑啉活性剂的环组合物的猫栉头蚤的体外敏感性，根据表3中列出的试验组，将大约20只蚤转移至含有环或滤纸的管形瓶中。在第0天，将大约20只蚤放置在装有包含表3中列出的活性剂的环的27x 55mm、5打兰玻璃管形瓶中，或者放置在装有处理过的滤纸的60mm x 40mm玻璃管形瓶中。给在组9-12中试验的滤纸加载500μL的10mg/mL溶液，该溶液含有溶解在丙酮中的活性剂。每条环长10cm，每张滤纸的面积为21cm2。将试验管形瓶放置在大约28℃和大约80％ RH的环境室中。
在初次暴露后24(±1)小时在第1天，计数每个管形瓶中的死蚤数目。如果蚤不能保持直立姿势，则它们被计数为死亡。在表3中概述的各个试验组的体外蚤暴露效果总结在表4中。
表4：体外蚤暴露效果结果
这些研究数据证实，包含在PVC中配制的异噁唑啉活性剂的抗寄生虫环组合物有效地杀死与环材料接触的蚤。相比之下，含有由PBS制造的环带和含有异噁唑啉化合物的滤纸的组在体外接触测定中对蚤没有影响。
实施例3：包含异噁唑啉活性剂的PVC环组合物对狗表面上的蚤(猫栉头蚤)和蜱 (血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))的体内效力
对24只狗进行了研究以确定环对猫栉头蚤和血红扇头蜱的诱导侵袭的有效性，所述环包含在PVC基质中配制的异噁唑啉活性剂。
在治疗应用之前，在第-5天(即在应用环之前)用大约100只猫栉头蚤侵袭狗，并基于在侵袭后48(±2)小时确定的其蚤计数随机分配到治疗组。
形成四个治疗组，每组包含六只狗。在组1中的狗未经治疗(应用不含异噁唑啉活性物的空白环)。用表5中描述的环组合物治疗在组2、3和4中的狗。所有狗在第0天治疗一次(即在第0天将环佩戴在狗身上)。
在第4、12、27、41、89和109天，在环应用后用大约100只猫栉头蚤重新侵袭狗。在侵袭后48小时进行蚤计数，但第89天和第109天侵袭除外，其在侵袭后24小时进行评价。
还将所有狗在第19天和第55天用大约50只血红扇头蜱(R.sanguineus)侵袭，或在第67天用大约50只变异革蜱(D.variabilis)侵袭。在第19天进行侵袭后72小时以及在第55天和第67天进行侵袭后48小时，对蜱进行计数。
下表6列出了蚤效力，下表7列出了蜱效力。
对于所有治疗组，直到第166天且包括该天，对蚤的减少百分比(也被称作基于与未治疗组相比每个治疗组的算术平均蚤计数的效力)为至少89％(参见表6)。
对于所有治疗组，直到第153天且包括该天，对蜱的减少百分比为至少58％(参见表7)。
这些研究数据证实，包含异噁唑啉活性剂的寄生虫环组合物提供对狗身上的蚤和蜱的优秀效力。
表5：环组合物的体内蚤和蜱暴露效果的试验组
表6：环应用的蚤效力
表7：环应用的蜱效力
PK数据：定期采集所有狗的血液样品并分析血浆中的药物浓度(如图5所示)。如指出的，在狗血液中存在大量的所有三种异噁唑啉化合物，从而提示，这些异噁唑啉化合物经皮渗透穿过狗的皮肤并进入血流。换句话说，这些化合物可能通过全身机制起作用，即使它们以局部环剂型应用。这些PK数据似乎也与表6和7中的蚤和蜱效力数据相关(例如，化合物(S)-Ia最佳，(S)-Id次之，且Ia第三)。
狗毛中的异噁唑啉化合物：
在第110天从5个不同区域收集每只狗的毛样品：(1)中央胸部，(2)下背部/尾部区域，(3)右胸部，(4)左胸部，和(5)在环部位以上的颈部顶部/颅骨底部。使用合适的生物分析方法来分析狗毛中的三种异噁唑啉化合物。图6显示了(S)-Id的结果。绝大多数情况下，PVC/异噁唑啉环所在的“颈部顶部”具有最高的药物水平，尽管在狗的整个身体中都存在可检测的异噁唑啉化合物水平。其它两种异噁唑啉化合物Ia和(S)-Ia的结果非常相似。这种模式表明，异噁唑啉化合物首先从环迁移到狗毛，然后通过皮肤渗透到血流中。
实施例4：含有其它聚合物基质的环
关于用于制造含有异噁唑啉化合物的环，评价了几种新聚合物，包括聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚己内酯(PCL)和聚丙交酯(PLA)。为了软化某些聚合物的刚度，将柠檬酸三乙酯(TEC)用作增塑剂。表8是含有化合物(S)-Ia作为模型异噁唑啉化合物的环制剂的总结。
将所有聚合物树脂冷冻研磨成细粉，并然后分别与化合物(S)-Ia混合。以600g批次制备样品，在每个批次中的目标活性物负载为11重量％。将所有混合物用刮勺手工混合以确保制剂的均匀性。制剂如表8所示。在表9中列出的工艺参数下，在Leistritz 18mm双螺杆挤出机中形成环。对于PK(即药代动力学)研究，在挤出后手动连接带扣。
表8.含有非PVC聚合物的实验环的制剂
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表9.含有各种聚合物的环的挤出条件
DSC试验
与异噁唑啉化合物(S)-Ia和相应的聚合物一起，在DSC上分析所得环。图7是基于EVA的环的对比，且图8是基于PBSA的环的对比。如在图7和图8中所示，化合物(S)-Ia在环中变得完全无定形。它还通过降低其熔点来塑化EVA和PBSA。
环的机械性能
对于每种聚合物和样品类型，将7-8克聚合物树脂材料加入配备PolySoft OS和PolySoft Monitor软件的HAAKE MiniLab II双螺杆挤出机(Waltham MA，美国)中。在添加材料之前，将挤出机在所需温度平衡，并将材料在装入HAAKE MiniJet注射模塑单元(Injection Molding Unit)的筒之前进行循环。为每个样品组注塑两个ASTM V型狗骨。
使用配备1kN负荷传感器和气动夹具的Shimadzu Autograph AGS-X拉伸试验机(Kyoto，日本)试验挤出的“狗骨”样品。以10mm/分钟的速度拉出样品并记录数据，直到样品断裂。一式两份地进行拉伸试验以建立粗略的标准差。配备的TRAPEZIUMX软件用于计算Young氏模量、断裂应变、屈服强度(如果存在的话)和断裂应力。
表10.实验环的手感和尺寸
表11.所选实验环的机械性能
药代动力学(PK)研究：
将30只健康比格狗，雌性10只，雄性20只，体重7.85至16.87kg(平均11.93kg)，年龄8.3-94.0个月(平均:46.4)，分为5个治疗组，每组6只狗。在研究第0天，对所有狗施用实验颈环。在环应用后1、4、7、14、21、28、35和42天收集血液样品。在第-7天收集施用前血液样品。在研究过程中没有狗丢失环。
图9显示了具有EVA、PBS、PBS/TEC和PBSA环的四组的PK曲线，每组含有化合物(S)-Ia。所有四组的Cmax都是在50至300ng/mL之间，类似于使用PVC环的PK研究(图5)。因此，可以预期含有EVA、PBS、PBS/TEC和PBSA的环对蚤和蜱具有与PVC环相似的效力。
以下编号的段落进一步描述了本发明：
#1.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的抗寄生虫外部装置，该装置包含：
i)有效量的式(I)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN、-SF5或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-SF5或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN、-SF5或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-SF5、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，其任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；且
n是0、1、2或3；和
ii)聚合物基质。
#2.段落1的抗寄生虫外部装置，其中：R1是C1-C3卤代烷基。
#3.段落1或2的抗寄生虫外部装置，其中：B1、B2和B3独立地是CR2；且R2是氢、卤素或C1-C3卤代烷基。
#4.段落1至3中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中：A1、A2、A3、A4、A5和A6各自独立地是CR3；且R3是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
#5.段落1至4中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中R4是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
#6.段落1至5中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中：R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7。
#7.段落6的抗寄生虫外部装置，其中：R7是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基或C3-C9二卤代烷基氨基羰基。
#8.段落7的抗寄生虫外部装置，其中：R7是C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基或C3-C9二卤代烷基氨基羰基。
#9.段落1至8中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物具有式(Ia)或(Id)：
#10.段落1至8中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物具有式(S)-Ia或(S)-Id：
/>
#11.段落1至10中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物以约1至约40％(w/w)的浓度存在。
#12.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含：
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为：
a)式(VII)的化合物：
和/或
b)式(VII)的化合物的药学上可接受的盐或衍生物；和
ii)聚合物基质。
#13.根据段落1至12中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含至少一种聚合物，所述聚合物为乙烯基聚合物、聚酯、尼龙、聚丙烯酸酯、纤维素聚合物或热塑性聚氨酯。
#14.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、苯乙烯-异戊二烯橡胶(SIS)或它们的组合。
#15.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚酯包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。
#16.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含选自以下的可生物降解的聚酯：聚丁二酸丁二醇酯(PBS)；聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)和/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。
#17.根据段落16的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含可生物降解的聚酯，其为聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)和/或聚丁二酸丁二醇酯(PBS)和/或聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)。
#18.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含选自尼龙6、尼龙66和尼龙12的尼龙。
#19.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含至少一种选自以下的聚丙烯酸酯：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和它们的共聚物。
#20.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述纤维素聚合物是醋酸纤维素(CA)和/或乙基纤维素(EC)。
#21.根据段落13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中的任一种。
#22.根据段落21的抗寄生虫装置，其中所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。
#23.段落1至22中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中所述外部装置进一步包含增塑剂、任选的稳定剂和任选的抗氧化剂。
#24.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含：
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为式(Ia)或(Id)的化合物：
ii)聚合物基质，其由聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚氯乙烯中的至少一种组成；
iii)任选的增塑剂；和
iv)任选的稳定剂和/或抗氧化剂。
#25.根据段落24的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质由含有5至95％乙酸乙烯酯、优选5-50％乙酸乙烯酯和最优选5-30％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)组成。
#26.根据段落24的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质由含有柠檬酸三乙酯的聚丁二酸丁二醇酯组成。
#27.段落1至26中的任一段的抗寄生虫外部装置，其中所述抗寄生虫外部装置进一步包含一种或多种另外的活性剂。
#28.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭和/或感染的方法，所述方法包含向有此需要的动物施加段落1至27中的任一段的抗寄生虫外部装置。
#29.式(I)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫外部装置中的用途。
***
至此已经详细描述了本发明的不同实施方案，应当理解，由以上段落定义的发明不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多明显变体在不脱离本发明的精神或范围的情况下是可能的。

Claims (29)

1.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的抗寄生虫外部装置，该装置包含：
i)有效量的式(I)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R6；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，其任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R8；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R9；且
n是0、1、2或3；和
ii)聚合物基质。
2.权利要求1的抗寄生虫外部装置，其中：
R1是C1-C3卤代烷基。
3.权利要求1或2的抗寄生虫外部装置，其中：
B1、B2和B3独立地是CR2；且
R2是氢、卤素或C1-C3卤代烷基。
4.权利要求1至3中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6各自独立地是CR3；且
R3是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
5.权利要求1至4中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中：
R4是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
6.权利要求1至5中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中：
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自R7。
7.权利要求6的抗寄生虫外部装置，其中：
R7是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基或C3-C9二卤代烷基氨基羰基。
8.权利要求7的抗寄生虫外部装置，其中：
R7是C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基或C3-C9二卤代烷基氨基羰基。
9.权利要求1至8中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物具有式(Ia)或(Id)：
10.权利要求1至8中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物具有式(S)-Ia或(S)-Id：
11.权利要求1至10中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中式(I)的化合物以约1至约40％(w/w)的浓度存在。
12.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含：
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为：
a)式(VII)的化合物：
和/或
b)式(VII)的化合物的药学上可接受的盐或衍生物；和
ii)聚合物基质。
13.根据权利要求1至12中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含至少一种聚合物，所述聚合物为乙烯基聚合物、聚酯、尼龙、聚丙烯酸酯、纤维素聚合物或热塑性聚氨酯。
14.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、苯乙烯-异戊二烯橡胶(SIS)或它们的组合。
15.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚酯包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。
16.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含选自以下的可生物降解的聚酯：聚丁二酸丁二醇酯(PBS)；聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)和/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚己内酯(PCL)、PCL共聚物、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)或它们的组合。
17.根据权利要求16的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含可生物降解的聚酯，其为聚丁二酸丁二醇酯-共-己二酸酯(PBSA)和/或聚丁二酸丁二醇酯(PBS)和/或聚己二酸对苯二甲酸丁二醇酯(PBAT)。
18.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含选自尼龙6、尼龙66和尼龙12的尼龙。
19.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含至少一种选自以下的聚丙烯酸酯：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和它们的共聚物。
20.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述纤维素聚合物是醋酸纤维素(CA)和/或乙基纤维素(EC)。
21.根据权利要求13的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中的任一种。
22.根据权利要求21的抗寄生虫装置，其中所述聚合物基质包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。
23.权利要求1至22中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中所述外部装置进一步包含增塑剂、任选的稳定剂和任选的抗氧化剂。
24.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭或感染的抗寄生虫外部装置，其包含：
i)有效量的至少一种杀寄生虫活性剂，其为式(Ia)或(Id)的化合物：
ii)聚合物基质，其由聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚丁二酸己二酸丁二醇酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚氯乙烯中的至少一种组成；
iii)任选的增塑剂；和
iv)任选的稳定剂和/或抗氧化剂。
25.根据权利要求24的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质由含有5至95％乙酸乙烯酯、优选5-50％乙酸乙烯酯和最优选5-30％乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)组成。
26.根据权利要求24的抗寄生虫外部装置，其中所述聚合物基质由含有柠檬酸三乙酯的聚丁二酸丁二醇酯组成。
27.权利要求1至10和12至26中的任一项的抗寄生虫外部装置，其中所述抗寄生虫外部装置进一步包含一种或多种另外的活性剂。
28.用于治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭和/或感染的方法，所述方法包含向有此需要的动物施加权利要求1至27中的任一项的抗寄生虫外部装置。
29.式(I)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐在制备抗寄生虫外部装置中的用途。
CN202180093888.6A 2020-12-21 2021-12-06 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环 Pending CN116897044A (zh)

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