CN108055825B - 包含异噁唑啉活性剂的延长释放可注射制剂、其方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于与动物中的寄生虫战斗的延长释放可注射制剂，其包含至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂。本发明也提供了改进的用于根除、控制和预防动物中的寄生虫感染和侵袭的方法，所述方法包括给有此需要的动物施用本发明的延长释放可注射制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年4月8日提交的美国临时申请号62/144,871的权益，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂的延长释放可注射制剂；这些制剂对抗寄生虫(包括外寄生虫(例如，蚤或蜱)和/或内寄生虫)的用途，和用于预防或治疗动物中的寄生虫感染和侵袭的方法。
背景技术
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易受寄生虫侵袭/感染。这些寄生虫可以是外寄生虫(诸如蚤、蜱和寄生蝇)和内寄生虫(诸如线虫和其它蠕虫)。驯化的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生虫侵袭：
-蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
-蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)等)；
-螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳疥螨属(Otodectes spp.)等)；
-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Linognathus spp.)等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、库蚊属(Culex spp)、按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、螫蝇属(Stomoxysspp.)、皮蝇属(Dermatobia spp.)、锥蝇属(Cochliomyia spp.)等)。
蚤是一个特别问题，因为它们不仅不利地影响动物或人的健康，而且会产生大量心理学应激。此外，蚤还可能将病原性因子传播至动物和人类，诸如绦虫(犬复孔绦虫(Dipylidium caninum))。
类似地，蜱也对动物或人的身体和心理学健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题是，它们是人类和动物中的病原性因子的载体。蜱可传播的主要疾病包括疏螺旋体病(由布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或由巴贝虫属(Babesiaspp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(例如洛矶山斑疹热)。蜱还释放在宿主中导致炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
同样地，耕作动物也易受寄生虫侵袭。例如，牛受大量寄生虫影响。在一些地区在牛中流行的寄生虫是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱，特别是微小扇头蜱(Rhipicephalusmicroplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalus decoloratus)和具环扇头蜱(Rhipicephalus annulatus)种的那些。蜱诸如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(以前的微小牛蜱(Boophilus microplus))是难以防治的，因为它们在放牧耕作动物的牧场产卵。该种蜱被认为是单宿主蜱，其在一只动物上度过未成熟和成虫阶段，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命周期是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)还可以侵袭水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担可以降低产量并损害兽皮，以及传播疾病诸如巴贝虫病(“牛热病”)和微粒孢子虫病。
动物和人类也遭受内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，其由归类为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生虫不利地影响动物的营养，并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，以及影响伴侣动物和家禽。在动物和人类的胃肠道中存在的其它寄生虫包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichuris)、蛲虫属(Enterobius)和在血液或其它组织和器官中存在的寄生虫诸如丝虫和类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。
近年来，已经证实含有异噁唑和异噁唑啉的化合物对危害动物的寄生虫是有效的。例如，US 7,964,204(授权给DuPont，通过引用整体并入本文)公开了根据下面式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生虫和/或内寄生虫是有活性的。
另外，公开的专利申请号US 2010/0254960A1、WO2007/070606A2、WO 2007/123855A2、WO 2010/003923A1、US7,951,828和US 7,662,972、US 2010/0137372A1、US2010/0179194A2、US 2011/0086886A2、US 2011/0059988A1、US 2010/0179195A1和WO2007/075459A2和美国专利号7,951,828和7,662,972描述了不同的其它杀寄生虫异噁唑啉化合物。其它公开的描述不同的其它杀寄生虫异噁唑啉化合物和包含它们的制剂的专利申请包括WO2007/079162A1、WO 2008/154528A1、WO 2009/002809A2、WO2011/149749A1、WO2014/439475A1、US 8,466,115、WO2012/120399、WO 2014/039484、WO 2014/189837、(Zoetis)和WO2012 120135A1(Novartis)。WO 2012/089623描述了包含糖原质的局部局限性异噁唑啉制剂。WO 2013/039948A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的局部兽用组合物，且WO 2013/119442A1提供了包含至少一种异噁唑啉活性剂的口服兽用组合物诸如软咀嚼剂。
除了局部和口服剂型以外，有时可能将活性剂配制为延长释放可注射制剂，这取决于例如各种活性剂的生理化学性质。这些性质包括，例如，溶解度、生物利用度等。在某些情况下，可能将活性剂配制在包含药学上可接受的聚合物的延长释放制剂中，所述聚合物控制所述活性剂在动物的身体中在延长的时间段内从所述制剂的释放。“延长释放”制剂在兽医学领域中的含义是Marilyn N.Martinez、Danielle Lindquist和Sanja Modric的文章“Terminology Challenges:Defining Modified Release Dosage Forms in VeterinaryMedicine”(Journal of Pharmaceutical Sciences,第99卷,第8期,2010年8月)的主题。在该文章中提出的“延长释放”剂型的定义“以使所含的药物在延长的时间段内可得到的方式配制的剂型”与该术语在本申请中的应用相一致，其中制剂组分诱导活性成分的释放特征，而不是活性剂本身的固有性质负责制剂的长效性质。例如，US 6,733,767和US 8,362,086提供了长效可注射制剂，其包含生物活性物质(例如，阿维菌素或米尔倍霉素)和生物学上可接受的聚合物。美国5,330,768通过掺合被水解降解的聚合物(例如，聚(L-乳酸))、非离子型表面活性剂以及聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物而提供了用于递送药物的可降解的聚合物基质。
当将化合物配制在延长释放可注射制剂中时，氟代的化合物，诸如在本发明的制剂中提供的异噁唑啉化合物中的一些，与它们的非氟代相应物相比经常提出额外的挑战，因为氟基团的存在使得更难以实现所述化合物从形成贮库的聚合物基质的期望释放性质。氟代的有机化合物是非常疏水的。这部分地归因于使所述化合物具有更低可润湿性的低表面能量。参见，N.L.Jarvis和W.A.Zisman,“Surface Chemistry of Fluorochemicals”,U.S.Naval Research Laboratory,Washington,D.C.(1965)。该性质会阻碍聚合物诸如聚(L-乳酸)的水合，由此延迟聚合物的降解并延迟氟代化合物从贮库的释放。
尽管在以上文件中描述了包含单独的异噁唑啉活性剂或与其它活性剂组合的异噁唑啉活性剂的组合物，仍然需要具有改善的效力持续时间和/或生物利用度和/或覆盖范围的兽用组合物和方法以保护动物免于内寄生虫和/或外寄生虫。更具体地，需要开发包含异噁唑啉化合物的更长效可注射制剂，其具有良好生物利用度并在长持续时间(例如，从三(3)个月至十二(12)个月)中提供对抗外寄生虫(例如，蚤和蜱)的高效力水平，同时在动物上表现出减少的注射部位刺激。
通过引用并入
任意前述申请和在它们中或在它们的申请过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)、以及在申请引用的文件中引用或参考的所有文件、和在本文中引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书、和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，特此通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
发明内容
本发明提供了新颖的且创造性的用于治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的延长释放可注射制剂，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和任选的溶剂。在一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的可生物降解的聚合物和溶剂。本文中使用的术语“泊洛沙姆”是指环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。为了本申请的目的，没有与其它药学上可接受的聚合物共聚的泊洛沙姆被视作溶剂或表面活性剂，而不是药学上可接受的聚合物。不同等级、来源和商标的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物可以用在本发明的延长释放可注射制剂中。同样地，为了本申请的目的，没有与其它药学上可接受的聚合物共聚的液体聚乙二醇(PEG)被视作溶剂，且不视作药学上可接受的聚合物。
根据本发明，已经发现，本发明的延长释放可注射制剂通常表现出合乎需要的生物利用度和效力持续时间。另外，本发明的延长释放制剂通常不会在动物的注射部位上表现出不希望的刺激。所述组合物还会给温血和禽动物接受者提供合乎需要的安全性谱。另外，已经发现，这样的制剂的单次施用通常提供对一种或多种寄生虫(例如，外寄生虫)的有效活性，同时也倾向于提供快速起效、长活性持续时间和/或理想的安全性和释放特性。
本发明包括异噁唑啉组合物用于治疗或阻止或预防动物(野生的或驯化的)的寄生虫感染和侵袭的用途或兽医学应用，所述动物包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是给这些宿主清除这些动物经常遇到的寄生虫。
本发明还提供了用于治疗或预防动物中的寄生虫感染和侵袭的方法，所述方法包括施用有效量的延长释放可注射制剂，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物以及药学上可接受的聚合物和溶剂。已经令人惊奇地发现，本文描述的本发明的含有异噁唑啉的延长释放可注射制剂与本领域已知的含有异噁唑啉活性剂的其它可注射制剂相比更快速地和在长持续时间中表现出针对有害寄生虫(例如外寄生虫诸如蚤和蜱)的优异广谱效力，同时表现出可接受的刺激注射部位特征。
本发明也提供了异噁唑啉在制备用于治疗或预防动物的寄生虫的延长释放可注射制剂中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了延长释放可注射制剂，其包含与药学上或兽医学上可接受的聚合物和溶剂相组合的抗寄生虫有效量的至少一种下面式(I)的异噁唑啉，其中变量B1、B2、B3、R1、Y和Q如本申请中所定义，且星号表示所述碳是季碳。
在其它实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含有效量的至少一种下式的异噁唑啉活性剂
其中每个式的变量A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R3、R4、R5、W、n、X1、X2、X3、R1、X、A1、A2、G、Y、T、R3a和R3b如本申请中所定义。
在某些实施方案中，所述延长释放可注射制剂和方法包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(式IIc的化合物)作为活性剂。这些化合物描述在美国专利号7,964,204B2和8,410,153B2中，二者通过引用整体并入本文。
在其它实施方案中，所述延长释放可注射制剂还可以包含一种或多种另外的全身有活性的活性剂。系统性起作用的活性剂包括、但不限于：不同结构的异噁唑啉活性剂，系统性起作用的新烟碱类活性剂，系统性起作用的1-N-芳基吡唑活性剂，大环内酯诸如阿维菌素和米尔倍霉素化合物，环状缩肽诸如依吗德塞或PF1022A，或其类似物，苯并咪唑，咪唑并噻唑，四氢嘧啶活性剂，有机磷酸酯活性剂，保松噻，对郝青酰胺(paraherquamide)活性剂和/或马可福胺(marcfortine)活性剂，吡喹酮，氯氰碘柳胺，氯舒隆，噻嘧啶，多杀霉素(spinosyn)或多杀菌素(spinosoid)活性剂，氨基乙腈活性剂，芳基并氮杂茂-2-基氰基乙基活性剂和系统性起作用的昆虫生长调节剂。在一个实施方案中，所述延长释放可注射制剂包含至少一种大环内酯活性剂，包括、但不限于，阿维菌素或米尔倍霉素。在某些实施方案中，所述阿维菌素或米尔倍霉素活性剂是爱普瑞菌素、伊维菌素、阿巴克丁、司拉克丁、多拉克丁、米尔蓓菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟或莫西克丁。
在其它实施方案中，所述组合物和方法包含噻菌灵、奥苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑、非班太尔、保松噻、噻嘧啶、莫仑太尔、吡喹酮、氯氰碘柳胺、氯舒隆、氨基乙腈活性剂或芳基并氮杂茂-2-基氰基乙基氨基活性剂中的至少一种。
在另一个实施方案中，所述组合物和方法至少包含环状缩肽活性剂，包括、但不限于，依吗德塞和PF1022A或其类似物。
本发明的一个目的是，在本发明内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前已知的产品、工艺或方法的权利，并特此公开。进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括不满足USPTO(美国法典第35篇第112条，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前描述的产品、制备所述产品的工艺、或使用所述产品的方法的权利，并特此公开。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
具体实施方式
本发明提供了新颖的且创造性的用于治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的延长释放可注射制剂，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物、药学上可接受的聚合物和任选的溶剂或溶剂混合物。
还提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的方法和用途，所述方法包括给有此需要的动物施用延长释放制剂，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物、药学上可接受的聚合物和任选的溶剂或溶剂混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉化合物和有效量的至少一种另外的系统性起作用的活性剂、药学上可接受的聚合物和任选的溶剂或溶剂混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药学上可接受的聚合物是药学上可接受的可生物降解的聚合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
i)式(I)的异噁唑啉化合物：
其中：
B1、B2和B3各自独立地是C-R或N；
每个R独立地是H、卤素、氰基、-NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基羰基；
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Y是任选地被取代的亚苯基、亚萘基、亚茚满基、5或6元亚杂芳基或8-10元稠合亚杂二环基，其中所述任选的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN或-NO2和NH2-C(＝S)-；
Q是X-NR2R3、基团(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、巯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或任选地被取代的5或6元碳环基、杂环基或杂芳基环；
X是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；
R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，每个任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；或
R2和R3与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基的取代基取代；
每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；或
R8和R9与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R5的取代基取代；
Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；且
n是0、1或2；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，涉及包含式(I)的异噁唑啉化合物的延长释放组合物，Y选自下面显示的Y-1、Y-2、Y-3、Y-4，其中Z是氮或CH、Y-5或Y-6：
在包含式(I)的异噁唑啉化合物的本发明的一个实施方案中，基团Q是X-NR2R3。在另一个实施方案中，Q是X-NR2R3，其中R2是H或C1-C3烷基，且R3是任选地被R4取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是X-NR2R3，其中R2是H，且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是X-NR2R3，其中R2是H，且R3是任选地被烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基取代的C1-C3烷基。在另一个实施方案中，Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在另一个实施方案中，Q是-C(O)CH2S(O)2CH3。在另一个实施方案中，Q是-C(O)NHCH2CH2SCH3。在另一个实施方案中，Q是基团(-CH2-)(CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
i)式(I)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；且
n是0、1或2；和/或
ii)式(III)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
A1是氧；且
A2是氧、NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R9是氢、卤素、-CN或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；且
m是0、1或2；和/或
iii)式(IV)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和/或
iv)式(V)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和/或
v)式(VI)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3独立地是H、Cl、F或CF3；
Y是二基(diradical)基团
T是未被取代的或被下述基团取代的C1-C6-烷基：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；和/或
vi)式(VII)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y是氢、氟、氯或溴；
R1是被2-4个选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基的取代基取代的苯基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们所连接的碳一起组合以形成环戊基环或环己基环；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
式(III)的化合物公开在美国专利号7,662,972和公开的美国专利申请号US2011/0059988 A1中，二者通过引用并入本文。式(IV)的化合物公开在美国专利号8,466,115 B2中，其通过引用并入本文。式(VI)的化合物描述在美国专利号8,383,659中，其也通过引用并入本文。式(VII)的化合物描述在美国专利号8,853,186 B2中，其通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；且
n是0、1或2；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IIa)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R2独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选地被一个或多个R7取代的C1-C4烷基；且R7是C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基(例如，-CH2C(O)NHCH2CF3)；且
n是0、1或2
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IIb)的异噁唑啉活性剂或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3各自独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IIc)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IId)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IIe)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IIf)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(III)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
A1是氧；且
A2是氧、NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R9是氢、卤素、-CN或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；且
m是0、1或2；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式III-1.001至III-1.025和III-2.001至III-2.018的异噁唑啉化合物：
化合物III-1.001至III-1.025
化合物III-2.001至III-2.018
或其药学上可接受的盐；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IV)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(IVa)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
iv)抗寄生虫有效量的式(V)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
iv)抗寄生虫有效量的式(Va)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(VI)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3独立地是H、Cl、F或CF3；
Y是二基(diradical)基团
T是未被取代的或被下述基团取代的C1-C6-烷基：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；和
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含
a)抗寄生虫有效量的式(VIa)的异噁唑啉化合物：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含
a)抗寄生虫有效量的至少一种式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Y是氢、氟、氯或溴；
R1是被2-4个选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基的取代基取代的苯基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们所连接的碳一起组合以形成环戊基环或环己基环；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或防止(预防)动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)抗寄生虫有效量的式(VIIa)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种药学上可接受的溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘(naphthalane)甲酰胺(式IIc的化合物)。
在另一个实施方案中，上述延长释放可注射制剂中的药学上可接受的聚合物可以是聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物，且所述溶剂可以是单一溶剂，诸如，例如环状碳酸酯(例如，碳酸乙烯酯(ethylene carbonate)或碳酸丙烯酯(propylene carbonate))，或溶剂的混合物，所述混合物包含例如环状碳酸酯、甘油酯(例如，三乙酸甘油酯)和任选的泊洛沙姆(例如，P-124)，其可以作为溶剂或表面活性剂起作用。在另一个实施方案中，抗氧化剂存在于上述的延长释放制剂中，例如，丁羟甲苯。
式(I)至式(VIIa)的化合物可以作为立体异构体存在，因为在所述分子中存在手性中心。本文描绘的结构式包括各种立体异构体。所述各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。本领域技术人员会理解，一种立体异构体可能相对于其它对映异构体具有更多活性和/或可能表现出有益的性质。另外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备本文描述的异噁唑啉化合物的立体异构体。本文描述的异噁唑啉化合物含有在5元异噁唑啉环中的手性季碳原子(用星号(*)表示)；因此，所述化合物将含有至少两种可能立体异构体。作为式(IIc)的化合物的一个实施例，从季碳产生的两种可能立体异构体显示为式(R)-IIc和(S)-IIc：
上面式(S)-IIc的化合物具有在手性碳原子处的(S)构型，且式(R)-IIc的化合物具有(R)构型。
本文所绘制的分子图示遵循描绘立体化学的标准惯例。为了指示立体构型，从绘图平面升起并朝向观察者的键用实心楔形表示，其中所述楔形的宽端连接至从绘图平面朝向观察者升起的原子。从绘图平面向下走并远离观察者的键用虚线楔形表示，其中所述楔形的窄端连接至进一步远离观察者的原子。恒定宽度线指示相对于用实心或虚线楔形显示的键具有相反或中性方向的键；恒定宽度线也描绘其中不意图指定特定立体构型的分子或分子部分中的键。
因此，在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的异噁唑啉，其富集一种对映异构体，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的至少一种式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的异噁唑啉，其富集表现出具有有利毒性谱的显著体外和体内活性的对映异构体(优性异构体(eutomer))，而富集其它对映异构体的化合物或组合物表现出显著更低的体外和体内活性(劣性异构体(distomer))，或其药学上可接受的盐。在本发明的一个实施方案中，认为式IIc的化合物的更有生物活性的对映异构体是上面显示的式(S)-IIc的化合物，其具有在手性碳原子处的(S)-构型。类似地，认为式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的异噁唑啉化合物的更有生物活性的对映异构体具有在异噁唑啉环的手性碳处的(S)构型。
在一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物富集重量:重量比是至少1.5:1的一种对映异构体/其它对映异构体。在另一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物富集重量:重量比是至少2:1、至少5:1或至少10:1的一种对映异构体。
在另一个实施方案中，存在于本发明的组合物中的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物是基本上纯的对映异构体。因而，在另一个实施方案中，本发明提供了延长释放可注射组合物，其包含式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物的基本上纯的对映异构体。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其基本上富集一种对映异构体。术语“基本上富集”是指，其中重量:重量比是至少约1.5:1或更高，有利于期望的对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(I)的化合物，其基本上富集(S)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(I)的化合物，其基本上富集(R)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含式(I)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其基本上是纯的(S)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含式(I)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少大约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(I)的化合物，其基本上是纯的R-对映异构体。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其基本上富集一种对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其基本上富集(S)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其基本上富集(R)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其基本上是纯的(S)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少大约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物，其基本上是纯的(R)-对映异构体。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含式(IIc)的化合物，其基本上富集一种对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(IIc)的化合物，其基本上富集(S)-对映异构体。在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射组合物包含式(IIc)的化合物，其基本上富集(R)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，包含外消旋混合物，例如，大约等量的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VI)或式(VIIa)的对映异构体。
当对映异构体富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，且富集程度可以由对映体过量(“ee”)的表述来定义，其被定义为(2x-1)·100％，其中x是混合物中优势对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于60:40的对映异构体比率)。在某些实施方案中，本发明的组合物包含具有至少50％对映体过量的化合物。在其它实施方案中，本发明的组合物包含具有至少75％对映体过量、至少90％对映体过量或至少94％对映体过量的更有活性的异构体的化合物。特别指出的是更有活性的异构体(优性异构体)的对映异构纯的实施方案。
由于围绕与芳基或杂芳基环键合的酰胺键(例如与式(IIc)中的萘基键合的酰胺)的受限旋转，本发明的化合物可以作为一种或多种构象异构体存在。本发明包含构象异构体的混合物。另外，本发明包括相对于其它构象异构体富集一种构象异构体的化合物。
应当理解，除了式(I)至(VIIa)的化合物的异噁唑啉环中的手性碳原子以外，某些化合物可以包括在一个或多个取代基中的其它手性中心。因而，这些化合物将具有更大数目的可能立体异构体(例如非对映异构体)。所有可能的立体异构体都被包括在本发明的延长释放可注射组合物中。
因此，在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少大约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(S)-对映异构体，(S)与(R)的重量:重量比是至少大约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其基本上是纯的(S)-对映异构体。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少大约2:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少约5:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其富集(R)-对映异构体，(R)与(S)的重量:重量比是至少大约10:1或更大。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含式(III)、式(III-1.1001)至式(III-1.025)、式(III-2.001)至式(III-2.018)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)、式(VI)、式(VIa)、式(VII)或式(VIIa)的化合物，其基本上是纯的(R)-对映异构体。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的至少一种在WO 2007/079162、WO 2007/075459和US2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617WO 2008/122375、WO 2014/439475A1和WO2012 120135A1中公开的异噁唑啉，它们都通过引用整体并入本文。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含抗寄生虫有效量的至少一种在WO 2009/02451A2和WO 2011/075591A1中描述的异噁唑啉化合物，二者通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约5至约50％(w/w)的异噁唑啉活性剂。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约5至约30％(w/w)的异噁唑啉活性剂。在其它实施方案中，所述组合物可以包括约5至约20％(w/w)或约5至约15％(w/w)的异噁唑啉活性剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约10至约40％(w/w)或10至约30％(w/w)的异噁唑啉活性剂。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约10至约20％的异噁唑啉活性剂。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约15％至约40％(w/w)、约15％至约35％(w/w)或约15％至约30％(w/w)的异噁唑啉化合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物将包含约20至约30％(w/w)、约20至约25％(w/w)或约25至约30％(w/w)的异噁唑啉活性剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含约1至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物，包括可生物降解的聚合物。在其它实施方案中，所述组合物包含约1至约30％(w/w)或约1至约20％(w/w)的药学上可接受的聚合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含约1至约15％(w/w)或约1至约10％(w/w)的药学上可接受的聚合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含约5至约20％(w/w)或约5至约15％(w/w)的药学上可接受的聚合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含约10至约20％(w/w)或约10至约15％(w/w)的药学上可接受的聚合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含约7至约13％(w/w)或约8至约15％(w/w)的药学上可接受的聚合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含约1至约7％(w/w)、约1至约5％(w/w)或约3至约7％(w/w)的药学上可接受的聚合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约30％至约90％(w/w)的溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约40％至约90％(w/w)的溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含约40％至约80％(w/w)、约50％至约80％(w/w)或约45％至约80％(w/w)的溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含约60％至约80％(w/w)或约65％至约80％(w/w)的溶剂或溶剂混合物。在另一个实施方案中，所述组合物可以包含约65％至约75％(w/w)或约70％至约80％(w/w)的溶剂或溶剂混合物。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.01％至约10％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。在其它实施方案中，所述组合物可以包含约0.01％至约5％(w/w)、约0.1％至约10％(w/w)或约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.01％至约5％(w/w)的抗氧化剂。在其它实施方案中，所述组合物可以包含约0.01％至约3％(w/w)或约0.01至约2％(w/w)的抗氧化剂。
所述延长释放可注射制剂中的药学上可接受的聚合物包括、但不限于：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧杂环己烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈(polyphosphazenes)、假聚酰胺(pseudo poly(amides))、聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalcanoates)、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚)、聚马来酸酐、几丁质(chitin)、壳聚糖、和其共聚物、三元共聚物或组合或混合物，包括聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯的共聚物(例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)以及聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚己内酯、聚丙交酯或上面提及的任何其它聚合物/聚合物集合中的一种或多种的共聚物)。还包括药学上可接受的聚合物的衍生物，诸如羟基化的衍生物，包括聚己内酯二元醇等。
在一个实施方案中，所述药学上可接受的聚合物是可生物降解的聚合物。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的可生物降解的聚合物可以具有以下特征中的一种或多种或全部：通过细胞作用可生物蚀解，通过非活体流体组分的作用可生物降解，当暴露于热时软化、但是当冷却时恢复至原始状态且能够基本上溶解或分散在水可混溶的载体或溶剂中以形成溶液或分散体。在与水性流体接触后，所述聚合物能够辅助薄膜包被或包囊的液体或固体(其将含有本发明的活性剂)的形成。适合用于本发明组合物的聚合物的种类通常包括具有前述特征的任一种。可生物降解的聚合物的例子包括、但不限于聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚氨酯、聚膦腈(polyphasphazenes)、假聚酰胺(pseudo poly(amides))及其共聚物。
技术人员显而易见，聚合物的分子量不是离散(discreet)数字，而是可以以一个分子量范围存在。通过本领域的技术人员熟悉的技术，例如，具有分子量标准品的尺寸排阻色谱法等，可以发现聚合物的平均分子量。聚合物的分子量范围可以影响材料的物理特征和它与活性剂相互作用的方式。因此，聚合物的分子量范围可以影响本发明的延长释放组合物的特征。例如，在某些实施方案中，取决于包括的活性剂和溶剂，当重均分子量范围是约5至约20kDa(千道尔顿)或约7至约15kDa时，可以看到异噁唑啉活性剂的较早释放。当重均分子量是约30至约70kDa(例如，约40至约70kDa或约45至约60kDa)或约90至约200kDa(例如，约100至约150或约105至约130kDa)时，可以观察到异噁唑啉活性剂的较晚释放。在某些实施方案中，具有不同平均分子量的聚合物的组合可能提供组合了使用的不同聚合物的效应的释放速率。
在聚合物化学中的比浓对数粘度(IV)是一种用于测量分子量的粘度测定方法。将它定义为相对粘度的自然对数与聚合物的质量浓度之比，且是基于聚合物溶液穿过狭窄毛细管的流动时间。如本文中关于药学上可接受的聚合物的分子量范围所使用的，术语“低分子量”(LMW)表示具有在0.05-0.29dL/g范围内的比浓对数粘度的聚合物；术语“中分子量”表示具有在0.3-0.55dL/g范围内的比浓对数粘度的聚合物；和高分子量表示具有在0.55-1.0dL/g范围内的比浓对数粘度的聚合物。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂中的药学上可接受的聚合物将具有约0.10-0.20dL/g的比浓对数粘度。在另一个实施方案中，所述延长释放制剂中的药学上可接受的聚合物将具有约0.35-0.50dL/g的比浓对数粘度。
在某些实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯及其共聚物。在另一个实施方案中，所述组合物包括聚丙交酯-乙交酯共聚物(“PLGA”)。PLGA共聚物可以具有不同的分子量范围，且也可以具有丙交酯与乙交酯的不同重量:重量比。该比率可以影响共聚物的性质和它与活性剂相互作用的方式。由于丙交酯基团与乙交酯相比在侧链中含有一个额外甲基，该变化可能影响聚合物的构象并改变聚合物与异噁唑啉活性剂(和/或与异噁唑啉组合的其它活性剂)相互作用的方式。尽管不受理论约束，在一个实施方案中，具有更高丙交酯:乙交酯比率(例如75:25，相对于50:50)的本发明的组合物会导致活性剂和聚合物之间的氢键合的增加，从而导致体内活性剂的更好溶解度。该效应会改善注射部位反应并允许延长释放可注射组合物包括更高量的活性剂，这将转化成更长的药效持续时间。
在本发明的一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约30:70至约99:1。在本发明的另一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约40:60至约80:15。在本发明的另一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约40:60至约60:40。在本发明的另一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约70:30至约80:20。在本发明的另一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约50:50。在本发明的另一个实施方案中，当所述药学上可接受的聚合物是PLGA时，丙交酯与乙交酯的比率是约75:25。
在某些实施方案中，在本发明的延长释放可注射制剂中所含的PLGA的量是约1％至约30％(w/w)，在另一个实施方案中，所述组合物包含约1至约20％(w/w)的PLGA。在另一个实施方案中，所述组合物包含约5至约20％、约8％至约20％(w/w)或约10至约20％(w/w)的PLGA。在另一个实施方案中，所述组合物包含约5至约15％(w/w)的PLGA。在其它实施方案中，在本发明的延长释放可注射制剂中所含的PLGA的量是约3％至约15％(w/w)，或是约10％至约15％(w/w)。在另一个实施方案中，所述组合物包含约7至约13％或约8至约15％(w/w)的PLGA。
在某些实施方案中，PLGA与异噁唑啉活性剂的重量:重量比大于或等于约1:1，例如，约1.1:1至约20:1；例如，约1:1至约10:1、约1.1:1至约10:1或约2:1至约5:1。在其它实施方案中，PLGA与异噁唑啉活性剂的重量:重量比是约1.2:1至约5:1。在另一个实施方案中，PLGA与异噁唑啉活性剂的重量:重量比是约1.2:1至约2:1。在另一个实施方案中，PLGA与异噁唑啉活性剂的重量:重量比是约1.2:1至约1.3:1。
在其它实施方案中，PLGA与异噁唑啉活性剂的重量:重量比是约1.5:1至约1:1.5。在其它实施方案中，异噁唑啉活性剂与PLGA的比率是约1.25:1至约1:1:25。
在本发明的延长释放可注射制剂中使用的溶剂可以是单一溶剂或溶剂的掺合物。这些溶剂的非限制性例子包括：醇类诸如乙醇，1-丙醇，异丙醇，二醇醚(例如，包括，但不限于，二乙二醇单乙基醚(DGME，
)，丁基二甘醇，双丙二醇正丁基醚，乙二醇单乙基醚，乙二醇单甲基醚，双丙二醇单甲基醚，丙二醇单甲基醚，丙二醇单乙基醚，等等)，液体聚乙二醇(PEGs)，包括，但不限于，PEG 200、PEG 300和PEG 400；丙二醇，甘油，甘油酯，包括三乙酸甘油酯(三醋汀)，环状碳酸酯(例如，碳酸乙烯酯(ethylene carbonate)和碳酸丙烯酯(propylene carbonate))，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇(DMI)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，己内酰胺，甘油缩甲醛，丙酮，二甲基亚砜(DMSO)，乙酸乙酯，乳酸乙酯，苯甲酸苄酯，或这些溶剂中的至少两种的混合物。
在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种泊洛沙姆作为溶剂或表面活性剂。泊洛沙姆是一类环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物。泊洛沙姆可以是液体、乳状白色糊或粉末，且由下述结构表示：
其中a是2-130之间的整数，且b是15-67之间的整数(参见，US3,740,421)。泊洛沙姆可得自商业来源诸如BASF和Croda。泊洛沙姆的一个例子是P-124，其在室温为固体。在一个实施方案中，泊洛沙姆P-124具有值a＝12和b＝20。其它泊洛沙姆包括P-128(a＝38和b＝29)、P-181(a＝3和b＝30)、P-188(a＝80和b＝27)、P-237(a＝64和b＝37)、P338(a＝141和b＝44、)和P407(a＝101和b＝56)。在某些实施方案中，当存在时，泊洛沙姆的量是约0.5％至约20(w/w)。在其它实施方案中，当存在时，所述组合物可以具有约1％至约20％(w/w)、约1％至约10％(w/w)或约1至约5％(w/w)的泊洛沙姆。在其它实施方案中，当存在时，泊洛沙姆的量是约1％至约3％(w/w)。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含可与水混溶的溶剂或溶剂混合物。可与水混溶的溶剂是众所周知的，且包括：某些醇，液体聚乙二醇(PEGs),某些泊洛沙姆，二醇和二醇醚和极性非质子溶剂。可与水混溶的醇包括、但不限于乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮缩甘油(异亚丙基甘油)或甘油缩甲醛。极性非质子溶剂包括、但不限于：酰胺诸如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，2-吡咯烷酮，N-烷基吡咯烷酮诸如N-甲基吡咯烷酮和N-辛基吡咯烷酮，二甲基异山梨醇，二甲基亚砜，环状碳酸酯，包括碳酸丙烯酯和碳酸乙烯酯，和某些酮诸如丙酮等。二醇醚包括、但不限于二乙二醇单乙基醚(DGME、
)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、双丙二醇单甲基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚等。
在一个实施方案中，本发明的延长释放制剂包含极性质子溶剂，包括、但不限于，醇诸如乙醇、异丙醇或二醇或二醇醚。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含极性非质子溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide)、二甲基乙酰胺或碳酸丙烯酯。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的组合物包括非水混溶性的溶剂(例如不完全与水混溶的，尽管它们可能在水中具有一些溶解度)。这些溶剂的非限制性例子包括：1-丁醇，2-丁醇，1-戊醇，3-戊醇，苯甲醇，甲基乙基酮(MEK)，三醋汀，脂类，甘油三酯，包括中链甘油三酯诸如C8-C10甘油三酯诸如癸酸/辛酸(capric/caprilic)甘油三酯，丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)，辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol))(非离子的水可分散的表面活性剂，肉豆蔻酸异丙酯，油诸如蓖麻油，大豆油或其它植物油或其衍生物诸如环氧化或氢化植物油诸如环氧化大豆油或氢化蓖麻油，或这些溶剂中的至少两种的混合物。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括中性油作为溶剂。中性油是分级分离的具有C8至C10链长度的植物脂肪酸的甘油三酯。已知两种商购可得的产品为
和
在另一个实施方案中，所述中性油是与亚油酸(约4-5％)组合的、分级分离的具有C8和C10链长度的植物脂肪酸的甘油三酯。一种商购可得的产物被称作
在另一个实施方案中，所述中性油是与琥珀酸组合的、分级分离的具有C8和C10链长度的植物脂肪酸的甘油酯。一种商购可得的产物被称作
在另一个实施方案中，所述中性油是丙二醇脂肪酸酯。在一个实施方案中，所述中性油可以是具有C8和C10链长度的饱和植物脂肪酸的丙二醇二酯。一种商购可得的产物被称作
(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。在另一个实施方案中，所述溶剂可以是两种或更多种中性油的混合物。
应当理解，溶剂的掺合物可以用作延长释放可注射制剂的溶剂。在一个实施方案中，本发明的组合物可以含有水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的掺合物。例如，在一个实施方案中，所述溶剂可以是环状碳酸酯(诸如碳酸丙烯酯)与三醋汀的混合物。当然，水可混溶的溶剂和非水混溶性的溶剂的其它掺合物是可能的。在一个实施方案中，所述溶剂掺合物中的水可混溶的溶剂可以是水可混溶的醇诸如乙醇或异丙醇、甘油缩甲醛或丙酮缩甘油、酰胺诸如2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇或二甲基乙酰胺、二醇诸如丙二醇、甘油或二醇醚。
在另一个实施方案中，所述溶剂掺合物中的非水混溶性的溶剂可以是三醋汀，苯甲醇，甘油三酯，包括C8-C10甘油三酯诸如癸酸/辛酸甘油三酯，丙二醇衍生物(例如丙二醇单月桂酸酯)，辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol))；丙二醇脂肪酸二酯，等等。
在一个实施方案中，所述溶剂可以是水可混溶的溶剂和非水混溶性的溶剂的掺合物，其中水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比是在约10:1至约1:10之间。在另一个实施方案中，水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比可以是约5:1至约1:1。在另一个实施方案中，水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比可以是约3:1至约1:1。在另一个实施方案中，水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比可以是约3:1至约2:1或约2:1至约1:1。
在另一个实施方案中，所述溶剂可以是水可混溶的溶剂和非水混溶性的溶剂的掺合物，其中水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比是约1:2或约1:3。在另一个实施方案中，水可混溶的溶剂与非水混溶性的溶剂的重量:重量比可以是约1:约5、1:约7。
在一个实施方案中，所述溶剂可以是环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)和甘油酯(例如，三醋汀)的掺合物，其中环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)与甘油酯(例如，三醋汀)的重量:重量比是在约10:1至约1:1之间。在一个实施方案中，所述溶剂可以是环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)和甘油酯(例如，三醋汀)的掺合物，其中环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)与甘油酯(例如，三醋汀)的重量:重量比是在约5:1至约1:1之间。在另一个实施方案中，所述溶剂可以是环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)和甘油酯(例如，三醋汀)的掺合物，其中环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)与甘油酯(例如，三醋汀)的重量:重量比是在约3:1至约1:1之间。在另一个实施方案中，所述溶剂可以是环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)和甘油酯(例如，三醋汀)的掺合物，其中环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)与甘油酯(例如，三醋汀)的重量:重量比是在约2:1至约1:1或约3:1至约2:1之间。在其它实施方案中，环状碳酸酯(例如，碳酸丙烯酯)与甘油酯(例如，三醋汀)的重量:重量比范围是1.5:1至约15:1或约2:1至约6:1。
表面活性剂可以以约0.1％至约10％(w/w)、约1％至约10％(w/w)或约5％至约10％(w/w)的浓度存在于本发明的制剂中。更典型地，表面活性剂可以以约0.1％至约5％(w/w)或约1至约5％(w/w)的浓度存在。可以用在所述组合物中的表面活性剂的例子包括、但不限于：单油酸甘油酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇酯30，包括脱水山梨糖醇单油酸酯
聚乙烯醇，聚山梨酸酯，包括聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，月桂基硫酸钠，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆诸如
等)，聚乙二醇蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯35蓖麻油
聚氧乙烯40氢化蓖麻油
聚氧乙烯60氢化蓖麻油
丙二醇单月桂酸酯
甘油酯，包括甘油辛酸酯/癸酸酯
聚乙二醇化甘油酯
PEG 300辛酸/癸酸甘油酯
PEG 400辛酸/癸酸甘油酯
PEG 300油酸甘油酯
PEG 300亚油酸甘油酯
聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包括聚氧乙烯8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯，等)。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包括聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、乙氧基化的硬脂酸酯；CAS No.9004-99-3,9005-08-7)是混合的聚氧乙烯聚合物的单和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸与聚乙二醇的单-和二酯的混合物。可以用在所述组合物中的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。在另一个实施方案中，本发明的制剂可以包括表面活性剂聚乙二醇15 12-羟基硬脂酸酯(来自BASF的
15)，即12-羟基硬脂酸与15摩尔的环氧乙烷的单-和二酯的混合物。这些化合物以及它们的量还是本领域众所周知的。在本发明的另一个实施方案中，本发明的制剂可以包括聚氧乙烯35蓖麻油
作为表面活性剂。在其它实施方案中，本发明的制剂可以包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油
或聚氧乙烯60氢化蓖麻油作为表面活性剂。本发明的制剂还可以包括表面活性剂的组合。
本发明的制剂可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是制剂领域中众所周知的。可以向本发明的制剂中加入抗氧化剂诸如维生素E、α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁羟茴香醚)、BHT(丁基化的羟基甲苯)、BHA和柠檬酸、单硫代甘油、叔丁基氢醌(TBHQ)等。基于制剂的总重量，所述抗氧化剂通常以约0.01至约5.0％的量加入制剂中，其中约0.05至约2.0％是特别优选的。在另一个实施方案中，所述制剂优选地含有约0.05至约1.0％(w/w)的抗氧化剂。
防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯和/或对羟基苯甲酸丙酯)，适当地以在约0.01至约2.0％范围内的量用在所述制剂中，其中约0.05至约1.0％是特别优选的。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、西三溴胺、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
也考虑使制剂的pH稳定的化合物。这样的化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括，例如，选自以下的系统：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，任意式I-VIIa的化合物)；
b)约1％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
-f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，任意式I-VIIa的化合物)；
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约10％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约30％至85％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约30％至85％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约12％至约38％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约40％至约85％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约1％至约20％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约40％至约85％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约15％至约40％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约50％至约80％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约1％至约10％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约50％至约80％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约15％至约38％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约80％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)；
b)约3％至约7％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约80％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体(the eutomer))的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约1％至约28％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约1％至约20％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约50％至约95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约5％至约20％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约1％至约10％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约3％至约20％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约70％至约95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些其它实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约1％至约5％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约70％至约95％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约10-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约8％至约30％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约90％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，当所述组合物包含富集更有活性的对映异构体(优性异构体)的异噁唑啉活性剂时，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约10-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，其富集(S)-对映异构体；
b)约3％至约7％(w/w)的药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)约60％至约90％(w/w)的药学上可接受的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约10％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约30％至约85％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约30％至约85％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约15％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约50％至约80％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约20-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约％至约10％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约50％至约80％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约10％至约40％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约85％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约3％至约7％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约85％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约12％至约38％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约55％至约85％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约5％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约55％至约85％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约10％至约35％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约60％至约85％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯，二甲基异山梨醇，二甲基亚砜，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，N-辛基吡咯烷酮，液体聚乙二醇，泊洛沙姆，醇，包括乙醇、异丙醇、甘油缩甲醛和丙酮缩甘油；和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油三酯和丙二醇酯；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约15-30％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约7％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约60％至约85％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯，二甲基异山梨醇，二甲基亚砜，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，N-辛基吡咯烷酮，液体聚乙二醇，泊洛沙姆，醇，包括乙醇、异丙醇、甘油缩甲醛和丙酮缩甘油；和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油三酯和丙二醇酯；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约28％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约30％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约40％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约20％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约50％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约5％至约20％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约10％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约3％至约20％(w/w)的药学上可接受的聚合物；c)约70％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约5-15％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约1％至约5％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约70％至约95％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约10-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约8％至约28％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约90％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其包含：
a)约10-20％(w/w)的异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VI的化合物)，例如，下式的化合物或其药学上可接受的盐：
b)约3％至约7％(w/w)的药学上可接受的聚合物；
c)约60％至约90％(w/w)的溶剂或溶剂混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)药学上可接受的聚合物；
c)至少一种溶剂或溶剂混合物；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约30％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约98％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约20％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约98％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约5％至约20％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约90％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约5％至约15％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约50％至约95％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其基本上由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约10％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约50％至约95％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)药学上可接受的可生物降解的聚合物；
c)至少一种溶剂，其中所述溶剂是在水中可混溶的极性溶剂；
d)任选的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约30％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约98％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约20％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约98％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约5％至约20％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约40％至约90％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约1％至约10％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约50％至约98％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防动物的寄生虫感染和侵袭的延长释放可注射制剂，其由以下组分组成：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，例如，在以上实施方案中提供的异噁唑啉化合物中的任一种(例如，式I-VIIa中的任一个的化合物)，和任选的至少一种另外的在本申请中指出的活性剂；
b)约5％至约15％(w/w)的PLGA聚合物；
c)约50％至约95％(w/w)的水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物，其中所述水可混溶的溶剂选自：环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、液体聚乙二醇、泊洛沙姆、醇、丙酮缩甘油和酰胺，且所述水不可混溶的溶剂选自：苯甲醇、甘油酯、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇酯和甘油缩甲醛；
d)任选的约0.01％至约2％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的约0.1％至约10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的约0.1％至约5％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
在另一个实施方案中，上述延长释放可注射制剂中的药学上可接受的聚合物可以是聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物，且所述溶剂可以是单一溶剂，诸如，例如环状碳酸酯(例如，碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯)，或溶剂的混合物，其包含，例如，环状碳酸酯、甘油酯(例如，三乙酸甘油酯)、和任选的泊洛沙姆(例如，P-124)，其可以作为溶剂或表面活性剂起作用。在另一个实施方案中，上述的延长释放可注射制剂还可以包括抗氧化剂，例如，丁羟甲苯(BHT)。
本发明的其它实施方案是上面提供的延长释放可注射制剂中的任一种，其中：PLGA与异噁唑啉活性剂与聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物的比率是约1.5:1至约1:1.5(重量:重量)；所述聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物的重均分子量是约5kDa至约20kDa；且所述聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物的浓度是约8％(w/w)至约20％(w/w)(例如，12.5％(w/w)或13％(w/w))。在另一个实施方案中，上面提供的延长释放可注射制剂中的任一种可以进一步包含0.5％(w/w)至约20％(w/w)的泊洛沙姆(例如，约1％(w/w)至约3％(w/w))。在另一个实施方案中，所述聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物可以具有约75:25(重量:重量)的丙交酯与乙交酯之比。
如下制备本发明的延长释放制剂：向所述溶剂或溶剂混合物中加入任何非聚合物赋形剂(例如如果存在的话，抗氧化剂、表面活性剂等)，随后在混合下加入活性成分。当活性成分和非活性赋形剂完全溶解时，在混合下加入药学上可接受的聚合物直到完全溶解。当然，可以通过本领域已知的其它适当方法制备所述组合物，只要得到的制剂是适合使用的均匀液体制剂。
在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本包括”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许比所述组成更多的其他成分的存在，只要所述组成的基本或新颖特征不被比所述组成更多的其他成分的存在改变，但现有技术实施方案除外。术语“由……组成”不包括在权利要求中没有指明的任何要素、步骤或成分。
定义
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。在式(I)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是个体组员的单个列表的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
本文中使用的术语“延长释放”或“延长释放制剂”或“延长释放组合物”是指这样的剂型：其以这样的方式配制以使得其中所含的活性剂在延长的时间段内可被获得，这归因于制剂组分的相互作用结合所述活性剂的天然药代动力学或药效动力学特征。该定义与兽医领域中已知的和被接受的该术语的应用一致，如Marilyn N.Martinez、DanielleLindquist和Sanja Modric在文章“Terminology Challenges:Defining ModifiedRelease Dosage Forms in Veterinary Medicine”(Journal of PharmaceuticalSciences,第99卷,第8期,2010年8月)中所述。
例如，可以理解根据本发明的延长释放制剂提供至少3个月的针对蚤和/或蜱的至少90％的效力，如本文中所述的。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物。动物包括、但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。在某些实施方案中，所述动物是非人动物。
术语“基本上纯的”在本文中用于指示，至少约90％(w/w)纯的、至少约95％(w/w)或至少约98％(w/w)纯的或更高的化合物或对映异构体。
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的、环状的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基或“环烷基”(其被烷基涵盖)包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在某些实施方案中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环状烷基。环烷基的非限制性例子包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文描述的烷基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸酯、膦酸酯，或任意其它不会抑制本发明化合物的生物活性的可行官能团，其是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第三版,1999中教导的。
包括术语“烷基”诸如“烷基环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基氨基”或“二烷基氨基”在内的术语应当理解为包含与其它官能团连接的如上定义的烷基，其中如本领域技术人员理解的，所述基团通过列出的最后一个基团与所述化合物连接。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在某些实施方案中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也预见到碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“C2-C10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。例子包括、但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在某些实施方案中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方案中，炔基可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。也预见到碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文中使用的术语“C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷基。例如C1-C4-卤代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。
术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烯基。
术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的炔基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“烯基氧基”、“炔基氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基氧基”、“卤代炔基氧基”、“环烷氧基”、“环烯基氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯基氧基”分别表示基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基如上面所定义。C1-C6-烷氧基的例子包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
术语“烷基硫基”表示烷基-S-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基硫基”、“环烷基硫基”等表示卤代烷基-S-和环烷基-S-，其中卤代烷基和环烷基如上面所定义。
术语“烷基亚磺酰基”表示烷基-S(O)-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基亚磺酰基”表示卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基磺酰基”表示卤代烷基-S(O)2-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语烷基氨基和二烷基氨基表示烷基-NH-和(烷基)2N-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基氨基”表示卤代烷基-NH-，其中卤代烷基如上面所定义。
术语“烷基羰基”、“烷氧基羰基”、“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”表示烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基如上面所定义。类似地，术语“卤代烷基羰基”、“卤代烷氧基羰基”、“卤代烷基氨基羰基”和“二卤代烷基氨基羰基”表示基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基如上面所定义。
“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括、但不限于：苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个选自以下的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”表示通过二基(diradical)亚烷基桥(-CH2-)n与母体化合物键合的芳基，其中n是1-12，且其中“芳基”如上面所定义。
“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选1-4个杂原子，或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。术语“亚杂芳基”(其中杂芳基是桥连基)应当被相应地理解。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环并”表示完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，3-7元单环或4-7元单环；7-11元二环或10-15元三环环系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选1-4个或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子处连接，且可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括、但不限于：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基磺酰基、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。术语“亚杂二环基”(其中二环杂环基团是桥连基)应当被相应地理解。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如以甲基为例，如氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
术语“富集”是指，当重量:重量比是至少大约1.05或更高时，与其它对映异构体相比倾向于一种对映异构体。优选地，重量:重量比是至少大约1.05或更高，倾向于表现出显著的体外和体内活性的对映异构体(优性异构体)。
立体异构体和多晶型形式
如上面所指出的，本领域技术人员会理解，在本发明的组合物内的某些化合物可以作为光学活性的和外消旋的形式存在，且可以被分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物可以作为单一对映异构体或非对映异构体或作为对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。例如，本领域众所周知，亚砜化合物可以是光学活性的，且可以作为单一对映异构体或外消旋混合物存在。另外，在本发明的组合物内的化合物可以包括一个或多个手性中心，其产生理论数目的光学活性异构体。当在本发明的组合物内的化合物包括n个手性中心时，所述化合物可以包含多达2n种光学异构体。本发明包括这样的组合物：其包含每种化合物的特定对映异构体或非对映异构体，以及具有本文描述的有用性质的本发明化合物的不同对映异构体和/或非对映异构体的混合物。另外，本发明包括这样的组合物：其包含一种或多种构象异构体(例如旋转异构体)以及构象异构体的混合物。异噁唑啉化合物的构象异构体可以通过围绕与芳基或杂芳基环键合的酰胺键(例如与式(IIc)中的萘基键合的酰胺)的旋转受限而产生。可以如下制备光学活性形式：例如，通过选择性结晶技术来拆分外消旋形式，通过从光学活性前体合成，通过手性合成，通过使用手性固定相的色谱分离，或通过酶法拆分。
另外，在本发明的组合物内的化合物可以作为水合物或溶剂合物存在，其中特定化学计算量的水或溶剂与结晶形式的分子结合。本发明的组合物可以包括活性剂的水合物和溶剂合物。在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括多达15％(w/w)、多达20％(w/w)或多达30％(w/w)的特定固体形式。
盐
在本发明的范围内也包括本文提供的本发明化合物的酸或碱盐(在适当时)。
术语“酸盐”包括所述化合物与所有药学上可接受的无机或有机酸的盐。无机酸包括矿物酸(mineral acid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方案中，所述酸是直链或支链、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸(其任选地被卤素或羟基取代)或C6-C12芳族羧酸。这样的酸的例子是碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟酸诸如羟乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的一个例子为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。例子包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语“碱盐”包括所述化合物与所述药学上可接受的无机或有机碱的盐，所述碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。用这类碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括、但不限于锂、钠、钾、镁或钙的盐。用有机碱形成的盐包括常用的烃和杂环胺盐，它们包括例如铵盐(NH4+)、烷基-和二烷基铵盐和环胺的盐，诸如吗啉和哌啶盐。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含有效量的至少一种异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及至少一种其它活性剂。在一个实施方案中，所述延长释放可注射组合物包含有效量的至少一种式(I)至(VIIa)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种全身活性的其它活性剂。
另外的兽医/药物活性成分可以与本发明的组合物一起使用。在某些实施方案中，所述另外的活性剂可以包括、但不限于杀螨剂、抗蠕虫剂、抗寄生虫剂和杀昆虫剂。抗寄生虫剂可以包括杀外寄生虫剂和/或杀内寄生虫剂。
可以被包括在本发明的组合物中的兽医学药剂剂是本领域众所周知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,第5版,Donald C.Plumb编,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,第9版,(2005年1月))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素C、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮
氯氮
+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮
氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫
茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(乙醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200
肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、保松噻、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲
唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(Sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、杀鼠灵钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，本领域已知的芳基吡唑类化合物诸如苯基吡唑类可以与异噁唑啉类化合物组合在本发明的延长释放可注射组合物中。这样的芳基吡唑化合物的例子包括、但不限于氟虫腈、吡啶氟虫腈、乙虫腈和在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自转让给Merial,Ltd.,Duluth,GA)中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种大环内酯或内酰胺，其作为杀螨剂、抗蠕虫剂和/或杀昆虫剂起作用。
所述大环内酯包括、但不限于阿维菌素类诸如阿维菌素、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁和ML-1,694,554和米尔倍霉素类诸如米尔蓓菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟、莫西克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿维菌素，可以参考例如，M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell的著作“Ivermectinand Abamectin”,1989(由Springer Verlag.出版)或
等人(1981),“Avermectins Structure Determination”,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查阅“Veterinary Parasitology”,第49卷,第1期,1993年7月,5-15。对于米尔倍霉素类，除了别的以外，可以参考Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯类是天然产物，或是其半合成衍生物。阿维菌素类和米尔倍霉素类的结构是密切相关的，例如，通过共享复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素类公开在美国专利号4,310,519中，且22,23-二氢阿维菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及美国专利号4,468,390、5,824,653、EP 0 007 812A1、英国专利说明书1390 336、EP 0 002 916和新西兰专利号237 086。天然存在的米尔倍霉素类描述在美国专利号3,950,360以及在“The Merck Index”第12版,S.Budavari,编,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”,WHODrug Information,第17卷,第4期,第263-286页,(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054中。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的延长释放制剂，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘(naphthalane)甲酰胺(式IIc的化合物)以及大环内酯活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的延长释放制剂，其包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘(naphthalane)甲酰胺(式IIc的化合物)以及伊维菌素、爱普瑞菌素、司拉克丁、杀螨菌素肟(milbemycin oxime)或莫西克丁。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的延长释放制剂，其包含富集(S)-对映异构体或作为基本上纯的(S)-对映异构体的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘(naphthalane)甲酰胺(式(S)-IIc的化合物)以及大环内酯活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的延长释放制剂，其包含富集(S)-对映异构体或作为基本上纯的(S)-对映异构体的4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘(naphthalane)甲酰胺(式(S)-IIc的化合物)以及伊维菌素、爱普瑞菌素、司拉克丁、杀螨菌素肟或莫西克丁。
在本发明的另一个实施方案中，本发明包括延长释放可注射制剂，其包含异噁唑啉化合物以及来自被称作昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂类别的系统性起作用的化合物。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(都通过引用并入本文)中。
在一个实施方案中，所述IGR是模仿保幼激素的化合物。保幼激素模仿物的例子包括印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。
在一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂包含有效量的至少一种式(I)至(VI)的异噁唑啉或其药学上可接受的盐以及烯虫酯或吡丙醚。
在另一个实施方案中，所述IGR化合物是几丁质合成抑制剂。几丁质合成抑制剂包括克福隆、灭蝇胺、除虫脲、啶蜱脲、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲,1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在本发明的另一个实施方案中，还可以将杀成虫剂、杀昆虫剂和杀螨剂加入本发明的延长释放制剂中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊素I、除虫菊素II及其混合物)和拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类(包括、但不限于苯菌灵、氯灭杀威、西维因、克百威、灭虫威、速灭威、蜱虱威、残杀威、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。在一个实施方案中，所述组合物可以包括氯菊酯以及异噁唑啉活性剂。
在某些实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包括一种或多种抗线虫剂，所述抗线虫剂包括、但不限于在苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷酸酯类化合物中的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中可能包括苯并咪唑，包括、但不限于，噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环地巴唑、非班太尔、硫菌灵和它的o,o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的延长释放制剂可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。
合适的有机磷酸酯活性剂包括、但不限于蝇毒磷、美曲磷酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和杀虫畏。
在其它实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包括抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪(作为中性化合物或以多种盐形式)、乙胺嗪、苯酚诸如二碘硝酚、砷剂诸如砷酰胺、乙醇胺诸如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲氧乙吡啶；花青染料包括吡维氯铵、恩波维铵和碘二噻宁；异硫氰酸盐包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种天然产物，包括、但不限于潮霉素B、α-蛔蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包括抗吸虫剂。合适的抗吸虫剂包括、但不限于竹桃霉素类诸如竹桃霉素D和mirasan；吡喹酮、依西太尔、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括毒菌酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨酰苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙奈、碘醚柳胺、溴替尼特、溴沙奈和氯氰碘柳胺；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可以有利地用在本发明的延长释放制剂中，包括、但不限于，吡喹酮、依西太尔和各种盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包括对节肢动物寄生虫有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、滴滴涕、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、三硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、二嗪磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌恶磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、甲基毒死蜱、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、辛硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、氯菊酯、苯醚菊酯、除虫菊素类、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、硫氰酰基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)和2-(辛基硫基)乙醇(MGK-874)。
可以与异噁唑啉类化合物组合用在本发明的延长释放制剂中的抗寄生虫剂可以是生物活性肽或蛋白，包括、但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体而作用于神经肌肉接点，从而导致寄生虫的麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是依吗德塞(参见Willson等人,Parasitology,2003年1月,126(Pt 1):79-86)。在另一个实施方案中，所述缩肽是PF1022A或其衍生物。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包含来自新烟碱类杀虫剂的活性剂。所述新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟碱样乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可以与异噁唑啉化合物组合以形成本发明的延长释放可注射制剂的新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是一种众所周知的新烟碱类活性剂，并且是由Bayer Animal Health销售的局部杀寄生虫剂产品
K9
和K9
和来自Piedmont Animal Health的口服软咀嚼制剂AdvantusTM中的关键活性成分。这类药剂描述在例如美国专利号4,742,060或EP 0 892 060中。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以包含烯啶虫胺，即新烟碱类杀虫剂的另一种活性剂。烯啶虫胺具有下述化学结构，且是Novartis Animal Health销售的口服产品CAPSTARTM片剂中的活性成分。
烯啶虫胺当作为口服片剂每天施用时对成年蚤有活性。烯啶虫胺通过干扰正常神经传递而起作用，并导致昆虫的死亡。烯啶虫胺具有对蚤非常快速地起作用。例如，CAPSTARTM片剂在早至施用后30分钟就开始对蚤起作用，且被指示频繁至每天1次使用。但是，与CAPSTARTM片剂一样，仅已知烯啶虫胺当作为全身杀寄生虫剂口服施用时是有效的。
在某些实施方案中，可以与本发明的延长释放制剂组合的杀昆虫剂是缩氨基脲，诸如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本发明的延长释放可注射制剂可以有利地包括本领域已知的异噁唑啉类化合物的组合。这些活性剂描述在WO2007/079162、WO 2007/075459和US2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，球孢子酸及其衍生物(一类已知的杀螨剂、抗蠕虫剂、抗寄生虫剂和杀昆虫剂)可以加入本发明的延长释放制剂中。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，并且描述在例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，全部特此通过引用整体并入。所述制剂可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括全部立体异构体，诸如在上述引用的专利中描述的那些。
在另一个实施方案中，氨基乙腈类(AAD)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(ZOLVIX)等可以加入本发明的延长释放制剂中。这些化合物描述于，例如WO 2004/024704和美国专利号7,084,280(通过引用并入)；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature第452卷,2008年3月13日,176-181。
本发明的组合物还可以包括芳基并氮杂茂(aryloazol)-2-基氰基乙基氨基类化合物，诸如在Soll等人的美国专利号8,088,801(其整体并入本文)中描述的那些，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如在美国专利号7,964,621(其通过引用并入本文)中所述。
本发明的延长释放可注射制剂也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物组合，包括德奎太尔(参见Ostlind等人,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是一类已知的化合物，其包括对某些寄生虫具有活性的螺二氧杂环庚三烯并吲哚核(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics 1991,44,492)。另外，结构上相关的马可福胺(marcfortine)家族的化合物(诸如马可福胺A-C)也是已知的，且可以与本发明的制剂组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考文献，可以参见，例如，WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，全部特此通过引用整体并入。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括由土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)产生的多杀霉素活性剂(参见，例如Salgado V.L.和SparksT.C.,“The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,”Comprehensive Molecular Insect Science,第6卷,第137-173页,2005)或半合成的多杀菌素活性剂。多杀霉素类通常被称作因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且这些组分中的任一种或它们的组合可以用在本发明的组合物中。多杀霉素化合物可以是与12-元大环内酯、中性糖(鼠李糖)和氨基糖(forosamine)稠合的5,6,5-三环环系。这些和其它天然的多杀霉素化合物，包括由须糖多孢菌(Saccharopolysporapagona)产生的21-丁烯基多杀霉素(其可以用在本发明的组合物中)可以通过本领域已知的常规技术发酵产生。可以用在本发明的组合物中的其它多杀霉素化合物公开在美国专利号5,496,931、5,670,364、5,591,606、5,571,901、5,202,242、5,767,253、5,840,861、5,670,486、5,631,155和6,001,981中，都通过引用整体并入本文。多杀霉素化合物可以包括、但不限于多杀霉素A、多杀霉素D、多杀菌素、乙基多杀菌素或它们的组合。多杀菌素是多杀霉素A和多杀霉素D的组合，且乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀霉素J和3’-乙氧基多杀霉素L的组合。
一般而言，在本发明的延长释放制剂中包括约0.1μg至约1000mg的量的另外的活性剂。更典型地，可以以约10μg至约500mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg的量包括另外的活性剂。
在本发明的其它实施方案中，可以在所述组合物中包括另外的活性剂以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方案中，所述另外的活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的另一个实施方案中，以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量包括所述另外的活性剂。
在一个实施方案中，已经令人惊讶地发现本发明的延长释放可注射制剂(其至少包括异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂)是稳定的且对广谱外寄生虫是有效的，并且如果包括另一种活性剂的话，也可能对内寄生虫是有效的，持续延长的时间段；例如，三(3)至十二(12)个月或更长的时间段，同时表现出就注射部位而言有利的性质。
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂的组合。更典型地，在本发明的组合物中的活性剂的量将是约1mg至约3g。在另一个实施方案中，在所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约3g。在另一个实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约2g、约20mg至约1.5g、或约20mg至约1g。在其它实施方案中，在所述组合物中的活性剂的量将是约20mg至约500mg、约30mg至约200mg、或约50mg至约200mg。在另一个实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量将是约50mg至约2g、约50mg至约1g、或约50mg至约500mg。在本发明的另一个实施方案中，存在的活性剂的量将是约100mg至约2g、约100mg至约1g、或约100mg至约500mg。
在另一个实施方案中，活性剂的量以约1mg至约500mg活性剂、约1mg至约100mg、或约1mg至约25mg的量存在。在其它实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量是约10mg、约50mg、或约10mg至约100mg。在其它实施方案中，存在于所述组合物中的活性剂的量是约50mg至约200mg、约100mg至约300mg、约100mg至约400mg、约200mg至约500mg、约300mg至约600mg、约400mg至约800mg、或约500mg至约1000mg。
如下制备本发明的组合物：混合适当量的活性剂、药学上可接受的聚合物、溶剂和任选的抗氧化剂、药学上可接受的添加剂和/或赋形剂以形成本发明的制剂。在某些实施方案中，通过遵循制备上述这些形式的方法可以得到本发明的制剂，制备这些形式的描述参见本领域技术人员已知的一般制剂教科书，例如Remington-The Science and Practiceof Pharmacy(第21版)(2005),Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics(第11版)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第8版),Allen等人编,Lippincott Williams&Wilkins,(2005)。
治疗方法
在本发明的另一个方面，提供了一种用于预防或治疗动物中的寄生虫侵袭/感染的方法，所述方法包括给所述动物施用延长释放可注射制剂，其包含有效量的至少一种异噁唑啉化合物、药学上可接受的聚合物和溶剂。本发明的制剂具有对外寄生虫(例如蚤和蜱)的持久效力，且在某些其中所述组合物包括另外活性剂的实施方案中，它们也可以对伤害动物的内寄生虫有活性。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗或预防家养动物中的寄生虫侵袭或感染的方法，所述方法包括给所述动物施用延长释放可注射制剂，所述制剂包含有效量的至少一种异噁唑啉活性剂。本发明的方法和组合物对其有效的外寄生虫包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇和虱。在某些其中本发明的制剂包括一种或多种对内部寄生虫有活性的另外活性剂的实施方案中，本发明的组合物和方法也可以对内寄生虫是有效的，所述内寄生虫包括、但不限于，动物和人类的消化道的绦虫、线虫、钩虫和蛔虫。
在针对外寄生虫的治疗的一个实施方案中，所述外寄生虫是一种或多种昆虫或蛛形纲动物，包括栉首蚤属(Ctenocephalides)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、革蜱属(Dermacentor)、硬蜱属(Ixodes)、钝眼蜱属(Amblyomma)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、疥螨属(Sarcoptes)、痒螨属(Psoroptes)、耳疥螨属(Otodectes)、皮螨属(Chorioptes)、皮蝇属(Hypoderma)、畜虱属(Damalinia)、毛虱属(Linognathus)、血虱属(Haematopinus)、盲虱属(Solenoptes)、嚼虱属(Trichodectes)和猫羽虱属(Felicola)的那些。
在针对外寄生虫的治疗的另一个实施方案中，所述外寄生虫来自栉首蚤属、扇头蜱属、革蜱属和/或硬蜱属。治疗的外寄生虫包括、但不限于蚤、蜱、螨、蚊、蝇、虱、丽蝇和它们的组合。具体例子包括、但不限于猫和狗蚤(栉首蚤属种诸如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)、犬栉首蚤(Ctenocephalides canis)等)、蜱(扇头蜱属种、硬蜱属种、革蜱属种、钝眼蜱属种等)和螨(蠕形螨属种、疥螨属种、耳疥螨属种等)、虱(嚼虱属种、姬螯螨属种、毛虱属种等)、蚊(伊蚊属种、库蚊属种、按蚊属种等)和蝇(黑角蝇属种包括扰血蝇(Haematobiairritans)、家蝇属种、螫蝇属种包括厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)、皮蝇属种、锥蝇属种等)。
外寄生虫的其它例子包括、但不限于：蜱属扇头蜱属，特别是以下种微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(牛蜱)、消色扇头蜱(Rhipicephalus decoloratus)、具环扇头蜱(Rhipicephalus annulatus)的那些；蝇蛆病诸如人皮蝇(Dermatobia hominis)(在巴西被称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochliomyia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇打击)。蝇，合适的，即其成虫构成寄生虫的那些，诸如扰血蝇(角蝇)和厩螫蝇(厩蝇)；虱诸如牛颚虱(Linognathus vituli)等；和螨诸如疥螨(Sarcoptes scabiei)和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。以上列表不是穷尽性的，且其它外寄生虫是本领域众所周知对动物和人类有害的。这些包括、例如迁移性双翅类幼虫。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物还可以用于治疗内寄生虫，诸如选自裸头绦虫属(Anaplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、毛细线虫属(Capillaria)、古柏线虫属(Cooperia)、复孔绦虫属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、棘球绦虫属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、片形属(Fasciola)、血矛线虫属(Haemonchus)、结节线虫属(Oesophagostomum)、胃线虫属(Ostertagia)、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、管圆线虫属(Angiostrongylus)和毛圆线虫属(Trichostrongylus)的那些蠕虫以及其它。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和预防动物(野生的或家养的)的寄生虫感染和侵袭的方法，所述动物包括家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、禽类(包括鸡)、绵羊、山羊、猪、鹿、火鸡和牛，目的是给这些宿主清除这样的动物经常遇到的寄生虫。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防伴侣动物(包括、但不限于，猫和狗)中的寄生虫感染和侵袭的方法和组合物。所述方法和组合物对于预防或治疗蚤和蜱对猫和狗的寄生虫侵袭是特别有效的。
在另一个实施方案中，将本发明的方法和组合物用于治疗或预防牛或绵羊中的寄生虫感染和侵袭。当治疗家畜动物诸如牛或绵羊时，所述方法和组合物对微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(以前的微小牛蜱(Boophilus microplus))、扰血蝇(Haematobia irritans)(角蝇)、厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩蝇)和绵羊蝇蛆病诸如丝光绿蝇(Lucilia sericata)、铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非被称作丽蝇皮肤蝇蛆病(blowfly strike))是特别有效的。
术语“治疗(“treating”或“treat”或“treatment”)”意图指，将本发明的延长释放制剂施用给具有寄生虫侵袭的动物，以根除侵袭接受治疗的动物的所述寄生虫或减少寄生虫的数目。应当指出，本发明的组合物可以用于预防这样的寄生虫侵袭。
术语“防止”(“prevent”或“prevention”)或“预防”(“prophylaxis”)意图指，在寄生虫感染或侵袭已经发生之前，将本发明的延长释放制剂施用给动物，以便阻止所述感染或侵袭发生。
以如下所述的适合用于控制目标寄生虫至期望程度的杀寄生虫有效量施用本发明的制剂。在本发明的每个方面，可以针对单一害虫或它们的组合施用本发明的化合物和组合物。
“抗寄生虫有效量”是指足以根除侵袭动物的寄生虫或减少侵袭动物的寄生虫的数目的本发明组合物的量。在某些实施方案中，有效量的活性剂实现对靶寄生虫的至少70％效力(相对于对照的％减少)。在其它实施方案中，有效量的活性剂实现对靶害虫的至少80％或至少90％效力。优选地，有效量的活性剂将实现对靶寄生虫的至少95％、至少98％或100％效力。
通常，在1-5天的时间段中作为单剂量或分开剂量施用的约0.001至约100mg/千克体重的剂量将是令人满意的，但是当然可以存在指示更高或更低剂量范围的情况，并且这是在本发明的范围内。为特定宿主和寄生虫确定特定剂量施用方案完全是在从业人员的常规技能范围内。
在某些实施方案中，对于伴侣动物，从本发明的延长释放可注射制剂施用的异噁唑啉活性剂的剂量是在约0.1至约50mg/千克体重之间。更典型地，施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约40mg/kg或约0.5至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，施用的异噁唑啉活性剂的剂量是约10至约40mg/kg、约15至约35mg/kg或约20至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述异噁唑啉活性剂的剂量将是约20至约25mg/kg体重。
在其它实施方案中，施用的剂量可以更低，这取决于所述动物和所施用的异噁唑啉。例如，如果所述组合物包含异噁唑啉化合物的更有活性的对映异构体，可以施用更低的剂量。在某些实施方案中，所述剂量是约0.1至约30mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约0.1至约20mg/kg或约0.1至约10mg/kg体重。在其它实施方案中，所述剂量可以是约1至约20mg/kg体重或约1至约10mg/kg。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约5至约20mg/kg或约10至约20mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约10至约30mg/kg体重。
在用于治疗家畜动物诸如牛或绵羊的其它实施方案中，施用的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约0.1至约40mg/kg体重。更典型地，施用的剂量将是约1至约30mg/kg、约1至约20mg/kg、或约1至约10mg/kg体重。在另一个实施方案中，所述剂量可以是约10至约25mg/kg、约15至约30mg/kg体重、或约20至约30mg/kg体重。
在用于狗或猫中的方法的一个实施方案中，本发明的包含异噁唑啉化合物的延长释放制剂具有持续约3个月或更长的至少约90.0％或更高对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续3个月或更长的至少95.0％或更高的对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续约6个月或更长的至少90％或更高的对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续约6个月或更长的至少95％或更高的对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续约9个月或更长的至少90％或更高的对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续约12个月或更长的至少90％或更高的对蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续2个月或更长的至少约90％的对猫和狗中的蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，本发明的延长释放制剂提供持续约3个月或更长的约95％的对猫和狗中的蚤和/或蜱的效力。在另一个实施方案中，所述组合物提供持续约5个月或更长的约95％的效力。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗或预防动物中的寄生虫侵袭的试剂盒，其包含本发明的延长释放制剂和注射器或施用装置。
实施例
下述非限制性实施例进一步描述了本发明，所述实施例进一步例证了本发明，并且无意也不应当将它们解释为限制本发明的范围。
制剂实施例
通过混合下述成分来制备下述延长释放可注射制剂。除非另外指出，否则每种组分的浓度是重量/重量(w/w)百分比(％)，且MW表示重均分子量。
实施例1:
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
实施例20
实施例21
实施例22
实施例23
实施例24
实施例25
实施例26
效力实施例
下述实施例证实了本发明所述的延长释放可注射组合物对伴侣动物和耕作动物中的外寄生虫的效力。
实施例27
进行研究来确定单次皮下注射本发明的延长释放制剂以后随时间变化的狗血浆中的异噁唑啉化合物(IIc)的水平。因此，在第0天以25mg/kg的剂量将实施例1、2和3的延长释放制剂施用给狗1次。间歇地测量血浆中的化合物(IIc)的浓度以确定所述化合物的浓度是否足以控制蚤。在血流中的化合物(IIc)的浓度与对蚤的效力强烈相关(参见，例如，Letendre等人,Veterinary Parasitology 201(2014)190-197)。因而，已知约20ng/ml的化合物(IIc)浓度可有效地控制狗的蚤(EC90 23ng/ml)。在该研究中，发现化合物(IIc)的浓度在治疗以后至少180天高于20ng/ml。因此，预期实施例1、2和3的延长释放制剂非常有效地控制狗的蚤至少180天。
实施例28
在另一个研究中，在单次皮下注射实施例4和5的延长释放制剂以后测量狗血浆中的异噁唑啉化合物(IIc)的浓度。发现化合物(IIc)的浓度在治疗以后至少约5个月(154天)高于约20ng/ml。因而，预期实施例4和5的延长释放制剂对狗的蚤的高度有效持续至少约5个月。
实施例29
在单独研究中，在单次皮下注射实施例4和5的延长释放制剂以后测量狗血浆中的异噁唑啉化合物(IIc)的浓度。发现化合物(IIc)的浓度在治疗以后大于7个月(238天)高于约20ng/ml。
实施例30
实施例31
实施例32
实施例33
实施例34
实施例35
实施例36
实施例37
实施例38
实施例39
实施例40
实施例41
实施例42
实施例43
实施例44
实施例45
实施例46
实施例47
实施例48
实施例49
实施例50
实施例51
实施例52
实施例53
实施例54
实施例55
实施例56
实施例57
实施例58
实施例59
实施例60
实施例61
实施例62
实施例63
实施例64
效力实施例
实施例65
下述实施例证实了本发明的长效可注射组合物对伴侣动物(狗)中的外寄生虫的效力。
制备了用于下述表1中的治疗组的组合物。除了剂量以外，表中的所有值是％(w/w)：
表1
1重均分子量(kDa)
2碳酸丙烯酯
3泊洛沙姆124
研究了30只比格犬(beagles)以确定本发明的延长释放可注射组合物(上面治疗组2-6的组合物)在治疗后至少180天对蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))的有效性。
形成各5只狗的6个治疗组，每个治疗组接受上面确定的所述延长释放制剂的一次注射(组1是对照)。所有狗在第0天注射1次。在第6、34、69和111天用猫栉首蚤(C.felis)侵袭每只动物。在第7、35、70和112天移除蚤后计数。还在第190天为第5和6组计数蚤。通过第112天，所有治疗组(即，第2-6组)对蚤的减少百分比(也称作效力)为100％。在第190天对蚤的减少百分比为96.9％(第5组)和100.0％(第6组)。
血浆水平
进一步，通过在单次皮下注射上面确定的延长释放组合物之后的特定时间点采集每只动物的单个血液样本，确定异噁唑啉式(S)-IIc的化合物的血浆浓度。发现式(S)-IIc的化合物的浓度在治疗以后183天高于50ng/ml，由此指示治疗组2-6的组合物对蚤和蜱是有效的。
以下编号的段落进一步描述了本发明：
#1.一种用于治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的延长释放可注射组合物，其包含抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂、药学上可接受的聚合物和溶剂或溶剂混合物。
#2根据段落#1的延长释放可注射组合物，其包含：
a)抗寄生虫有效量的至少一种异噁唑啉活性剂，其为：
i)式(I)的异噁唑啉化合物：
其中：
B1、B2和B3各自独立地是C-R或N；
每个R独立地是H、卤素、氰基、-NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基羰基；
R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
Y是任选地被取代的亚苯基、亚萘基、亚茚满基、5或6元亚杂芳基或8-10元稠合亚杂二环基，其中所述任选的取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN或-NO2和NH2-C(＝S)-；
Q是X-NR2R3、基团(-CH2-)(-CH2-)N-R3、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、巯基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或任选地被取代的5或6元碳环基、杂环基或杂芳基环；
X是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；
R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，每个任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；或
R2和R3与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基的取代基取代；
每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧基羰基；
R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；或
R8和R9与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R5的取代基取代；
Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；且
n是0、1或2；和/或
ii)式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；且
n是0、1或2；和/或
iii)式(III)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
A1是氧；且
A2是氧、NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R9是氢、卤素、-CN或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；且
m是0、1或2；和/或
iv)式(IV)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和/或
iv)式(V)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中X1、X2和X3独立地是H、卤素、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和/或
v)式(V)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3独立地是H、Cl、F或CF3；
Y是二基基团
T是未被取代的或被下述基团取代的C1-C6-烷基：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基硫基、羧基、氨甲酰基或C2-C6-烷酰基，其可以是未被取代的或在烷基部分中被卤素取代；和/或
vi)式(VI)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y是氢、氟、氯或溴；
R1是被2-4个选自卤素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基的取代基取代的苯基；
R2是甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基；
R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或R3a和R3b与它们所连接的碳一起组合以形成环戊基环或环己基环；
b)至少一种药学上可接受的聚合物；
c)至少一种溶剂或溶剂混合物；
d)任选的抗氧化剂；和
e)任选的至少一种药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
#3.根据段落#2的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(II)的化合物。
#4.根据段落#3的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2独立地是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基
R4是H或C1-C6烷基；
R5是任选地被一个或多个R7取代的C1-C4烷基；且R7是C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基；且
n是0、1或2。
#5.根据段落#4的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物或其药学上可接受的盐：
#6.根据段落#1或段落#2的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂富集一种对映异构体。
#7.根据段落#6的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(S)-IIc、(S)-IId、(S)-IIe或(S)-IIf的化合物或其药学上可接受的盐：
#8.根据段落#2的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉活性剂是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中：
R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
X是芳基或杂芳基，其可以是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
A1是氧；且
A2是氧、NR2或CR7R8；
G是G-1或G-2；
B1、B2、B3、B4和B5独立地是N或C-R9；
Y是氢、卤素、-CN；或Y是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、芳基或杂环基或杂芳基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；或Y是Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
R2、R3独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、R10S(O)-、R10S(O)2-、R10C(O)-、R10C(S)-、R10R11NC(O)-、R10R11NC(S)-R10OC(O)-；
R4、R5和R6独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、芳基或杂芳基；
R7和R8独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；
R9是氢、卤素、-CN或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其中每个是未被取代的或被卤素、羟基、氨基、烷基-或二(烷基)氨基、烷基、环烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN或-NO2中的一个或多个取代；
R10、R11、R12和R13各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、硫代烷基、烷基硫基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；或
R10与R11一起形成＝O、＝S或＝NR2；或
R12与R13一起形成＝O、＝S或＝NR2；
W是O、S或NR2；
n是1-4；且
m是0、1或2。
#9.根据段落#8的延长释放可注射组合物，其中异噁唑啉试剂是式III-1.001至III-1.025或III-2.00至III-2.018的化合物或其药学上可接受的盐：
化合物III-1.001至III-1.025
化合物III-2.001至III-2.018
#10.根据段落#2的延长释放可注射组合物，其中异噁唑啉活性剂是式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐：
#11.根据段落#2的延长释放可注射组合物，其中异噁唑啉化合物是式(Va)的化合物或其药学上可接受的盐：
#12.根据段落#2的延长释放可注射组合物，其中异噁唑啉化合物是式(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
#13.段落#1至段落#12中的任一段的延长释放组合物，其中所述药学上可接受的聚合物选自：聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二氧杂环己烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚膦腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚苹果酸、聚氨基酸、聚(甲基乙烯基醚)、聚马来酸酐、几丁质、壳聚糖、其共聚物或其三元共聚物、或其组合或混合物。
#14.根据段落#13的延长释放组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物。
#15.根据段落#13的延长释放组合物，其中所述药学上可接受的聚合物是聚己内酯、聚酰胺、聚酸酐或聚原酸酯。
#16.段落#1至段落#15中的任一段的延长释放可注射组合物，其中所述溶剂是醇、液体聚乙二醇、丙二醇、甘油、甘油酯、环状碳酸酯、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇、二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、甘油三酯、丙二醇二酯、泊洛沙姆、或这些溶剂中的至少两种的混合物。
#17.段落#1至段落#15中的任一段的延长释放可注射组合物，其中所述溶剂是水可混溶的溶剂和水不可混溶的溶剂的混合物。
#18.根据段落#1的延长释放可注射组合物，其包含：
a)约5至约20％(w/w)或约15-30％(w/w)的式(II)的异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A1、A2、A3、A4、A5和A6独立地选自CR3和N，前提条件是，A1、A2、A3、A4、A5和A6中的至多3个是N；
B1、B2和B3独立地选自CR2和N；
W是O或S；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R6的取代基取代；
每个R2独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN或-NO2；
R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R5是H、OR10、NR11R12或Q1；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
每个R6独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-CN或-NO2；
每个R7独立地是卤素；C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C7烷基羰基、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷基氨基羰基、C3-C9二烷基氨基羰基、C2-C7卤代烷基羰基、C2-C7卤代烷氧基羰基、C2-C7卤代烷基氨基羰基、C3-C9二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；
每个R8独立地是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C2-C4烷氧基羰基、-CN或-NO2；
每个R9独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6卤代烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；
R10是H；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个卤素取代；
R11是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C7烷基羰基或C2-C7烷氧基羰基；
R12是H；Q3；或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7烷基环烷基或C4-C7环烷基烷基，每个任选地被一个或多个独立地选自R7的取代基取代；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成环，所述环含有2-6个碳原子和任选的一个另外的选自N、S和O的原子，所述环任选地被1-4个独立地选自C1-C2烷基、卤素、-CN、-NO2和C1-C2烷氧基的取代基取代；
Q1是苯基环、5或6元杂环或8、9或10元稠合二环环系，所述环或环系任选地含有1-3个选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的杂原子，每个环或环系任选地被一个或多个独立地选自R8的取代基取代；
每个Q2独立地是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
Q3是苯基环或5或6元杂环，每个环任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；且
n是0、1或2；
b)约1至约30％(w/w)或1至约20％(w/w)的药学上可接受的聚合物，其为聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯和聚乙交酯共聚物；
c)约40至约85％(w/w)的溶剂，其选自环状碳酸酯、二甲基异山梨醇、泊洛沙姆、甘油酯、甘油三酯、液体聚乙二醇和醇或其混合物；
d)任选的约0.01％至约2.0％(w/w)的抗氧化剂；和
e)任选的约0.01％至约5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
#19.根据段落#18的延长释放可注射制剂，其中所述化合物是式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐：
#20.根据段落#18的延长释放可注射制剂，其中所述异噁唑啉化合物是：
或其药学上可接受的盐。
#21.根据段落#1-20中的任一段的延长释放制剂，其还包含有效量的至少一种另外的药学活性剂。
#22.根据段落#21的延长释放制剂，其中所述另外的药学活性剂是大环内酯。
#23.根据段落#22的延长释放制剂，其中所述大环内酯是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁、米尔蓓菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟、莫西克丁或奈马克丁。
#24.一种在有需要的动物中治疗或预防寄生虫3-12个月的方法，所述方法包括给所述动物施用根据段落#1的长效可注射制剂。
#25.根据段落#24的方法，其中所述动物是狗、猫、绵羊或牛。
#26.根据段落#24的方法，其中治疗或预防所述寄生虫约5-6个月。
#27.根据段落#24的方法，其中治疗或预防所述寄生虫约6个月或更长。
#28.根据段落#24的方法，其中所述寄生虫是蚤和/或蜱。
#29.异噁唑啉在制备用于治疗或预防动物表面上或内部的寄生虫侵袭或感染的延长释放可注射制剂中的用途。
*＊*
至此已经详细描述了本发明的不同实施方案，应当理解，由以上段落定义的发明不限于在以上描述中阐述的特定细节，因为其许多显而易见的变化是可能的，而不背离本发明的精神或范围。
Claims (18)
1.一种用于治疗或预防动物中的寄生虫感染或侵袭的延长释放可注射组合物，其包含
a)5-20％(w/w)的式(IIc)的异噁唑啉化合物：
或其药学上可接受的盐；
b)1至30％(w/w)的药学上可接受的聚合物，其为具有40:60至85:15(重量:重量)的丙交酯与乙交酯之比的聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物；
c)40至85％(w/w)的溶剂，其是包含环状碳酸酯和甘油酯的混合物；
d)任选的0.01％至2.0％(w/w)的抗氧化剂；
e)任选的0.1％至10％(w/w)的表面活性剂；和
f)任选的0.01％至5.0％(w/w)的药学上可接受的添加剂、赋形剂或其混合物。
2.根据权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述异噁唑啉化合物是：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的延长释放可注射组合物，其中环状碳酸酯与甘油酯之比是1.5:1至15:1(w/w)。
4.根据权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述环状碳酸酯是碳酸丙烯酯。
5.权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述甘油酯是三醋汀。
6.权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述溶剂是包含碳酸丙烯酯和三醋汀的混合物。
7.根据权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述溶剂混合物还包含泊洛沙姆。
8.根据权利要求7的延长释放可注射组合物，其包含0.5至20％(w/w)的泊洛沙姆。
9.根据权利要求1的延长释放可注射组合物，其中所述聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物与所述式(IIc)的异噁唑啉化合物之比是1.5:1至1:1.5(重量:重量)。
10.根据权利要求9的延长释放可注射组合物，其中所述聚丙交酯和聚乙交酯的共聚物的重均分子量是5至20kDa。
11.根据权利要求1的延长释放可注射组合物,其还包含有效量的至少一种另外的药学活性剂。
12.根据权利要求11的延长释放可注射组合物，其中所述另外的药学活性剂是大环内酯。
13.根据权利要求12的延长释放可注射组合物，其中所述大环内酯是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克丁、依马菌素、爱普瑞菌素、伊维菌素、拉替待克丁、雷皮菌素、司拉克丁、米尔蓓菌素、米尔倍霉素D、杀螨菌素肟、莫西克丁或奈马克丁。
14.根据权利要求1的延长释放可注射组合物在制备用于在有需要的动物中治疗或预防寄生虫3-12个月的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述动物是狗、猫、绵羊或牛。
16.根据权利要求14所述的用途，其中治疗或预防所述寄生虫5-6个月。
17.根据权利要求14所述的用途，其中治疗或预防所述寄生虫6个月或更长。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述寄生虫是蚤和/或蜱。
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