TW202241417A - 包含異㗁唑啉化合物之殺蟲劑項圈 - Google Patents

包含異㗁唑啉化合物之殺蟲劑項圈 Download PDF

Info

Publication number
TW202241417A
TW202241417A TW110147956A TW110147956A TW202241417A TW 202241417 A TW202241417 A TW 202241417A TW 110147956 A TW110147956 A TW 110147956A TW 110147956 A TW110147956 A TW 110147956A TW 202241417 A TW202241417 A TW 202241417A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
external device
formula
insect repellent
alkyl
group
Prior art date
Application number
TW110147956A
Other languages
English (en)
Inventor
詹姆士 亞倫
山穆 大衛 貝爾
克里斯汀 漢默特 埃佩
希爾 迪 費洛伊斯 洛伊克 派翠克 勒
威力 Ｗ 李
傑森 Ｊ 洛克林
Original Assignee
美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司
美國喬治亞大學研究基金會公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司, 美國喬治亞大學研究基金會公司 filed Critical 美商百靈佳殷格翰動物保健美國有限公司
Publication of TW202241417A publication Critical patent/TW202241417A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K27/00—Leads or collars, e.g. for dogs
    • A01K27/007—Leads or collars, e.g. for dogs with insecticide-dispensing means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K27/00—Leads or collars, e.g. for dogs
    • A01K27/001—Collars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P7/00—Arthropodicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L27/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L27/02—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Compositions of derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C08L27/04—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a halogen; Compositions of derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment containing chlorine atoms
    • C08L27/06—Homopolymers or copolymers of vinyl chloride

Abstract

本文提供包含殺蟲性異㗁唑啉活性劑之長效抗蟲劑裝置，其外用於動物上以治療及/或預防體外寄生蟲之寄生蟲侵擾且以及在一些實施例中寄生蟲感染。本發明亦闡述該等抗蟲劑外部裝置用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之方法及用途。

Description

包含異㗁唑啉化合物之殺蟲劑項圈
本發明係關於包含抗蟲性異㗁唑啉活性劑之外部抗蟲劑裝置。在一實施例中，本發明係關於用於寵物、尤其貓及狗之抗蟲劑項圈。本發明之抗蟲劑項圈可有效抵抗該等動物之體外寄生蟲、尤其蚤類及蜱類。本發明亦係關於異㗁唑啉化合物用於製造該等項圈或外部裝置之用途以及與其相關之治療方法。
動物(例如哺乳動物及鳥)通常易受寄生蟲侵擾/感染。該等寄生蟲可為體外寄生蟲(例如蚤類、蜱類及寄生蠅)及體內寄生蟲(例如線蟲類及其他蠕蟲)。家養動物(例如貓及狗)通常經下列體外寄生蟲中之一或多者侵擾： -蚤類(例如櫛頭蚤屬( Ctenocephalidesspp.)，例如貓櫛頭蚤( Ctenocephalides felis)及諸如此類)； -蜱類(例如扇頭蜱屬( Rhipicephalusspp.)、硬蜱屬( Ixodesspp.)、革蜱屬( Dermacentorspp.)、鈍眼蜱屬( Amblyommaspp.)及諸如此類)； -蟎類(例如脂蟎屬( Demodexspp.)、疥蟎屬( Sarcoptesspp.)、耳蟎屬( Otodectesspp.)及諸如此類)； -蝨類(例如齧毛蝨屬( Trichodectesspp.)、姬螯蟎屬( Cheyletiellaspp.)、毛蝨屬( Linognathusspp.)及諸如此類)； -蚊類(伊蚊屬( Aedesspp.)、庫蚊屬( Culexspp.)、按蚊屬( Anophelesspp.)及諸如此類)；及 -蠅類(黑角蠅屬( Haematobiaspp.)、家蠅屬( Muscaspp.)、廄蠅屬( Stomoxysspp.)、皮蠅屬( Dermatobiaspp.)、錐蠅屬( Cochliomyiaspp.) 及諸如此類 ) 。
蚤類係一種特殊問題，此乃因其不僅不良地影響動物或人類之健康，且其亦引起較大心理壓力。此外，蚤類亦可將病原體傳播至動物及人類，例如絛蟲(犬複孔絛蟲( Dipylidium caninum))。
類似地，蜱類亦有害於動物或人類之身心健康。然而，與蜱類有關之最嚴重問題在於，其係人類及動物中之病原體載體。可由蜱類傳播之主要疾病包括回歸熱(由伯氏疏螺旋體( Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease))、焦蟲病(或由巴貝蟲屬( Babesiaspp.)引起之梨形蟲病)及立克次體症(例如洛基山斑疹熱(Rocky Mountain spotted fever))。蜱類亦釋放在宿主中引起發炎或癱瘓之毒素。有時，該等毒素對宿主係致命的。
同樣，農場動物亦易受寄生蟲侵擾。舉例而言，家牛及其他牛類受大量寄生蟲影響。在某些地區之家牛中盛行之寄生蟲係扇頭蜱屬之蜱類，尤其係微小牛蜱( microplus) (牛蜱)、褪色牛蜱( decoloratus)及具環牛蜱( annulatus)物種者。諸如微小扇頭蜱( Rhipicephalus microplus) (先前之微小方頭蜱( Boophilus microplus) )等蜱類難以控制，此乃因其可在農場動物放牧之農場中產卵。此種蜱類可視為單宿主蜱且在一種動物上度過不成熟及成年階段，然後雌性充血且脫離宿主以在環境中產卵。蜱之生命週期為大約三至四週。除家牛外，微小扇頭蜱亦可侵擾水牛、馬、驢、山羊、綿羊、鹿、豬及狗。動物上之沉重蜱負擔可降低產量並損害生皮，且傳播諸如焦蟲病(「牛熱」)及邊蟲病等疾病。
動物及人類亦經受體內寄生蟲感染，包括(例如)由分類為絛蟲(條蟲)、線蟲(蛔蟲)及吸蟲(扁蟲或肝蛭)之寄生蟲蠕蟲類引起之蠕蟲病。該等寄生蟲會不良地影響動物之營養並對豬、綿羊、馬及家牛造成嚴重經濟損失，且影響伴侶動物及家禽。出現於動物及人類之胃腸道中之其他寄生蟲包括來自鉤蟲屬 (Ancylostoma)、板口線蟲屬( Necator)、蛔蟲屬( Ascaris)、類圓線蟲屬( Strongyloides)、毛線蟲屬( Trichinella)、毛細線蟲屬( Capillaria)、弓蛔蟲屬( Toxocara)、弓蛔線蟲屬 (Toxascaris)、鞭蟲屬( Trichiris)、蟯蟲屬( Enterobius)者及發現於血液或其他組織及器官中之寄生蟲(例如絲蟲及腸外期之類圓線蟲屬、弓蛔蟲屬及毛線蟲屬)。
已證實，某些異㗁唑啉化合物可有效抵抗危害動物之寄生蟲。舉例而言，US 7,964,204 (頒予DuPont，其全部內容以引用方式併入本文中)揭示下式(I)之異㗁唑啉化合物，該等化合物可有效抵抗體外寄生蟲及/或體內寄生蟲。
Figure 02_image003
(I)
另外，公開專利申請案第US 2010/0254960 A1號、第WO 2007/070606 A2號、第WO 2007/123855 A2號、第WO 2010/003923 A1號、第US 2010/0137372 A1號、第US 2010/0179194 A2號、第US 2011/0086886 A2號、第US 2011/0059988 A1號、第US 2010/0179195 A1號及第WO 2007/075459 A2號以及美國專利第7,951,828號及第7,662,972號(皆以引用方式併入本文中)闡述各種其他殺蟲性異㗁唑啉化合物。闡述各種其他殺蟲性異㗁唑啉化合物及包含其之組合物之其他公開專利申請案包括WO 2007/079162 A1、WO 2008/154528 A1、WO 2009/002809 A2、WO 2011/149749 A1、WO 2014/439475 A1、US 8,466,115、WO 2012/120399 A1、WO 2014/039484 A1、WO 2014/189837A1 (Zoetis)及WO2012/120135 A1 (Novartis)。WO 2012/089623 A1闡述包含四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)之外用局部異㗁唑啉組合物。WO 2013/039948 A1提供包含至少一種異㗁唑啉活性劑之外用獸醫學組合物，且WO 2013/119442 A1提供包含至少一種異㗁唑啉活性劑之口服獸醫學組合物(例如軟嚼劑)。除外用及口服劑型外，亦可使用外用固體抗蟲劑外部裝置，其中該等裝置包含基質，該基質通常係納入有效量之活性物質且能夠隨時間將其釋放之生物可接受之聚合物基質。據信，異㗁唑啉化合物經由接觸暴露展現較差或較弱之殺昆蟲活性。用於貓及狗之含有異㗁唑啉活性劑之現有產品呈口服劑型或經真皮點塗溶液形式(例如用於狗之NexGard ®(阿福拉納(afoxolaner))咀嚼片、Bravecto ®(氟雷拉納(fluralaner))咀嚼片、Bravecto ®(氟雷拉納外用溶液)、Simparica™ (沙羅拉納(sarolaner))咀嚼片及Credilio™ (洛替拉納(lotilaner))可咀嚼錠劑)。舉例而言，參見Williams等人，「 Fluralaner activity against life stages of ticks using Rhipicephalus sanguineus and Ornithodoros moubat IN in vitro contact and feeding assays,」 Parasites & vectors, 8(1), p.90.)。因此，外部可戴式裝置(例如含有異㗁唑啉活性劑之殺蟲劑項圈)之強效殺體外寄生蟲效能將係意想不到的。
儘管存在高活性異㗁唑啉活性劑及包含異㗁唑啉活性劑(單獨或與上述文件中所闡述之其他活性劑組合)之組合物，但需要其他獸醫學組合物及方法來提供較高靈活性及較長效能持續時間以使寵物主人保護其寵物免受體外寄生蟲及(可能)體內寄生蟲影響。更具體而言，需要研發包含異㗁唑啉化合物且有效抵抗寄生蟲(例如蚤類及蜱類)較長持續時間(例如三(3)至六(6)個月或更長)之長效外部裝置組合物。
在第一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防動物中之寄生蟲感染及/或侵擾之新穎及發明性之外用長效抗蟲劑裝置(例如抗蟲劑項圈)，其包含抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉活性劑。
在第二態樣中，本發明提供用於治療動物中之寄生蟲感染感染及/或侵擾之新穎及發明性之外用長效抗蟲劑裝置(例如抗蟲劑項圈)，其包含抗蟲有效量之替戈拉納(tigolaner)。替戈拉納列示於BCPC殺蟲劑通用名稱彙編(Compendium of Pesticide Common Names) (www.bcpc.org)中，其具有殺蟎蟲及殺昆蟲活性以及類似於異㗁唑啉化合物之作用模式。在一實施例中，本發明之固體抗蟲劑外部裝置含有有效量之替戈拉納或替戈拉納衍生物、鹽及類似物以用於治療及/或預防動物中之寄生蟲感染及/或侵擾。
本發明之固體抗蟲劑外部裝置係(例如)頸圈、頸圈吊墜(垂飾)、耳標、連接至肢體或身體部分之項圈。在一些實施例中，抗蟲劑外部裝置係垂飾、耳標及尤其頸圈。
在一些實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置包含聚合物基質，該聚合物基質含有一或多種異㗁唑啉活性劑視情況與其他殺蟲性活性劑及適當地其他輔助物質及添加劑之組合。因此，裝置中所包括之任何其他輔助物質及添加劑係不同於裝置聚合物基質中之聚合物之物質。
本發明進一步提供治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾及在一些實施例中寄生蟲感染之方法，其包含向動物施加本發明之抗蟲劑外部裝置以較長持續時間內向動物遞送有效濃度之活性成分。所提供方法可長時間遞送有效濃度之活性成分(亦即活性劑)。
根據本發明之第一及第二態樣，包含異㗁唑啉活性劑或替戈拉納或替戈拉納衍生物、鹽及類似物(下文之「替戈拉納化合物」)之本發明之長效抗蟲劑外部裝置組合物展示較長效能持續時間。另外，本發明之抗蟲劑外部裝置組合物之單一投與通常提供針對一或多種寄生蟲(例如體外寄生蟲)之強效活性，同時亦提供較長活性持續時間。
本發明涵蓋包含本文所闡述之異㗁唑啉化合物或替戈拉納化合物之抗蟲劑外部裝置之用途或獸醫學用途，其用於治療及/或預防動物(野生或家養，包括家畜及伴侶動物，例如貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞及家牛)中或上之寄生蟲感染及/或侵擾以使該等宿主擺脫該等動物通常遇到之寄生蟲。
本發明亦提供將異㗁唑啉活性劑或替戈拉納化合物投與動物之方法，其係藉由向動物施加包含有效量之異㗁唑啉活性劑或替戈拉納化合物之抗蟲劑外部裝置且由此治療或預防動物中之寄生蟲感染及/或侵擾來達成。
令人吃驚地，已發現，與含有業內已知之異㗁唑啉活性劑之其他組合物或其他已知抗蟲劑外部裝置組合物相比，本文所闡述之含有異㗁唑啉之抗蟲劑外部裝置組合物(例如抗蟲劑項圈)在較長持續時間內展現針對有害寄生蟲(例如體外寄生蟲，例如蚤類及蜱類)之優良廣譜效能。
本發明亦提供異㗁唑啉活性劑或替戈拉納化合物之用途，其用以製備用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之長效抗蟲劑外部裝置組合物。
在一實施例中，本發明提供一種長效抗蟲劑外部裝置組合物，其包含抗蟲有效量之至少一種下文所展示之式(I)異㗁唑啉或其醫藥上或獸醫學上可接受之鹽與可接受之聚合物基質的組合，其中變量A 1、A 2、A 3、A 4、A 5、A 6、B 1、B 2、B 3、R 1、R 2、R 4、R 5、W及n定義於本文中。
Figure 02_image005
(I)
在另一實施例中，本發明提供一種長效抗蟲劑外部裝置，其包含抗蟲有效量之式(Ia)之異㗁唑啉活性劑：
Figure 02_image007
(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽與可接受之聚合物基質之組合。式(Ia)化合物係4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異㗁唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(INN阿福拉納)。
在另一實施例中，本發明提供一種長效抗蟲劑外部裝置，其包含式(Ic)之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image009
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽；其中X 1、X 2及X 3各自獨立地係H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。在另一實施例中，本發明提供包含式(Ic)之化合物(其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3)之抗蟲劑外部裝置，其已針對外部寄生蟲展示令人吃驚之極佳效能。
在另一實施例中，本發明提供一種長效固體抗蟲劑外部裝置組合物，其包含抗蟲有效量之式(Id)之異㗁唑啉活性劑：
Figure 02_image011
(Id) 或其醫藥上或獸醫學上可接受之鹽與可接受之聚合物基質之組合。
在其他實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含抗蟲有效量之本文所闡述之式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽與適宜聚合物基質之組合。
在其他實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置組合物可進一步包含一或多種其他活性劑。在一實施例中，長效抗蟲劑外部裝置組合物可包含至少一種大環內酯活性劑，包括(但不限於)阿維菌素(avermectin)或米爾倍黴素(milbemycin)。在一些實施例中，阿維菌素或米爾倍黴素活性劑係埃普利諾菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、塞拉菌素(selamectin)、彌拜菌素(milbemectin)、米爾倍黴素D、米爾貝肟(milbemycin oxime)或莫西菌素(moxidectin)。
本發明之長效抗蟲劑外部裝置組合物中所使用之異㗁唑啉化合物可高度有效地抵抗節肢動物害蟲及寄生蟲，且可用於保護動物(包括家畜及伴侶動物，例如貓、狗、馬、雞、綿羊、山羊、豬、火雞及家牛)免受侵擾或感染該等動物之寄生蟲影響。
本發明之一目標在於，在本發明內並不涵蓋任何先前已知產品、製備該產品之製程或使用該產品之方法，從而申請者保留權利並由此揭示對任何先前已知產品、製程或方法之免責聲明。另外應注意，本發明在本發明範圍內並不意欲涵蓋任何不符合USPTO (35 U.S.C. §112，第一段)或EPO (EPC之第83條)之書面說明要求及賦能要求之產品、製備該產品之製程或使用該產品的方法，從而申請者可保留權利並由此揭示對於任何先前所闡述產品、製程該產品之製程或使用該產品之方法的免責聲明。
相關申請案之交叉參考本申請案主張2020年12月21日提出申請之美國臨時申請案第63/128,362號之權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置及裝置組合物，其包含抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉化合物及可接受之聚合物基質。
在第一態樣中，本發明提供用於治療或預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之新穎及發明性之長效抗蟲劑外部裝置組合物，其包含抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉化合物、一或多種賦形劑及/或可接受之聚合物基質(如本文所定義)。
在一實施例中，本發明提供用於治療或預防動物中之寄生蟲感染及/或侵擾之新穎及發明性之長效抗蟲劑外部裝置，其包含抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉化合物與抗蟲有效量之一或多種其他活性劑、一或多種賦形劑及/或可接受之聚合物基質之組合(如本文所定義)。
亦提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之方法及用途，其包含向有需要之動物投與包含抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉化合物、一或多種賦形劑及可接受之聚合物基質之抗蟲劑外部裝置。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉活性劑，其係： i)   式(I)之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image013
(I) 其中： A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6獨立地選自由CR 3及N組成之群，條件係A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6中之至多3者係N； B 1、B 2及B 3獨立地選自由CR 2及N組成之群； W係O或S； R 1係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 6之取代基取代； 每一R 2獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN、-SF 5或-NO 2； 每一R 3獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN、-SF 5或-NO 2； R 4係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 5係H、OR 10、NR 11R 12或Q 1；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 4及R 5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； 每一R 6獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、-CN或-NO 2； 每一R 7獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基、C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基、羥基、-NH 2、-CN或-NO 2或Q 2； 每一R 8獨立地係鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN或-NO 2； 每一R 9獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN、-SF 5、-NO 2、苯基或吡啶基； R 10係H；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個鹵素取代； R 11係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 12係H；Q 3；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 11及R 12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； Q 1係苯環、5-或6員雜環或視情況含有一至三個選自最多1個O、最多1個S及最多3個N之雜原子之8-、9-或10員稠合雙環系統，每一環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R 8之取代基取代； 每一Q 2獨立地係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代； Q 3係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代；且 n為0、1、2或3；或其醫藥上可接受之鹽；及/或 ii)式(II)之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image015
(II) 其中： R 1係烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環烷基、鹵代環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自未經取代或經鹵素、羥基、胺基、烷基-或二(烷基)胺基、烷基、環烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、R 7S(O)-、R 7S(O) 2-、R 7C(O)-、R 7R 8NC(O)-、R 7OC(O)-、R 7C(O)O-、R 7C(O)NR 8-、-CN或-NO 2中之一或多者取代； X係芳基或雜芳基，其可未經取代或由鹵素、羥基、胺基、烷基-或二(烷基)胺基、烷基、環烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、R 7S(O)-、R 7S(O) 2-、R 7C(O)-、R 7R 8NC(O)-、R 7OC(O)-、R 7C(O)O-、R 7C(O)NR 8-、-CN或-NO 2中之一或多者取代； A 1係氧；且 A 2係氧、NR 2或CR 7R 8； G係G-1或G-2；
Figure 02_image017
G-1                       G-2 B 1、B 2、B 3、B 4及B 5獨立地係N或C-R 9； Y係氫、鹵素、-CN；或Y係烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、芳基或雜環基或雜芳基，其各自未經取代或經鹵素、羥基、胺基、烷基-或二(烷基)胺基、烷基、環烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、R 7S(O)-、R 7S(O) 2-、R 7C(O)-、R 7R 8NC(O)-、R 7OC(O)-、R 7C(O)O-、R 7C(O)NR 8-、-CN或-NO 2中之一或多者取代；或Y係Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12或Y-13；
Figure 02_image019
R 2、R 3獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、硫基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環烷基、R 10S(O)-、R 10S(O) 2-、R 10C(O)-、R 10C(S)-、R 10R 11NC(O)-、R 10R 11NC(S)-、R 10OC(O)-； R 4、R 5及R 6獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、硫基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環烷基、芳基或雜芳基； R 7及R 8獨立地係氫、烷基、鹵代烷基、硫基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基； R 9係氫、鹵素、-CN、或烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、環烷基、鹵代環烷基、烷基環烷基或環烷基烷基，其各自未經取代或經鹵素、羥基、胺基、烷基-或二(烷基)胺基、烷基、環烷基、鹵代烷基、烯基、鹵代烯基、炔基、鹵代炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、R 7S(O)-、R 7S(O) 2-、R 7C(O)-、R 7R 8NC(O)-、R 7OC(O)-、R 7C(O)O-、R 7C(O)NR 8-、-CN或-NO 2中之一或多者取代； R 10、R 11、R 12及R 13各自獨立地氫、烷基、鹵代烷基、硫基烷基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烯基、鹵代烯基、炔基或鹵代炔基；或 R 10與R 11一起形成=O、=S或=NR 2；或 R 12與R 13一起形成=O、=S或=NR 2； W係O、S或NR 2； n為1-4；且 m為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽；及/或 iii)式(III)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image021
(III) (INN氟雷拉納) 或其醫藥上可接受之鹽，及/或 iv)式(IV)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image023
(IV) 或其醫藥上可接受之鹽，及/或 v)式(V)之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image025
(V) 其中R 1、R 2及R 3獨立地係H、Cl、F或CF 3； Y係二價基團
Figure 02_image027
；且 T係C 1-C 6-烷基，其未經取代或由鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、C 1-C 6-烷氧基、C 1-C 6-鹵代烷氧基、C 1-C 6-烷硫基、C 1-C 6-烷硫基、羧基、胺甲醯基或C 2-C 6-烷醯基(其可未經取代或在烷基部分中由鹵素取代)取代；或其醫藥上可接受之鹽；及/或 vi)式(VI)之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image028
(VI) 其中Y係氫、氟、氯或溴； R 1係經2-4個選自鹵素、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基之取代基取代之苯基； R 2係甲基、氟甲基、三氟甲基或全氟乙基； R 3a及R 3b獨立地選自氫、甲基、乙基或氟甲基；或R 3a及R 3b與其所連接之碳一起以形成環戊基環或環己基環；或其醫藥上可接受之鹽； b)     可接受之聚合物基質；及 c)     視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之式(Ia)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image030
(Ia) (INN阿福拉納) 或其醫藥上可接受之鹽； b)     可接受之聚合物基質；及 c)     視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)     抗蟲有效量之式(Ib)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image032
(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 R 2獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基 R 4係H或C 1-C 6烷基； R 5係視情況經一或多個R 7取代之C 1-C 4烷基；且R 7係C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基、C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基(例如-CH 2C(O)NHCH 2CF 3)；且n為0、1或2； b)   可接受之聚合物基質；及 c)   視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之式(Ic)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image034
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1、X 2及X 3各自獨立地係H、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含式(Ic)化合物，其中X 1及X 3獨立地係鹵素且X 2係氫。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含式(Ic)化合物，其中X 1、X 2及X 3各自獨立地係鹵素。
在本發明之另一實施例中，長效抗蟲劑外部裝置包含式(Ic)化合物，其中X 1及X 3各自獨立地係鹵素且X 2係C 1-C 3鹵代烷基。
在再一實施例中，本發明提供包含式(Ic)化合物之長效抗蟲劑外部裝置，其中X 1及X 2獨立地係鹵素且X 3係C 1-C 3鹵代烷基。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ic)化合物之長效抗蟲劑外部裝置，其中X 1及X 2獨立地係鹵素且X 3係CF 3。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ic)化合物之長效抗蟲劑外部裝置，其中X 1及X 3係氯且X 2係氫。
在又一實施例中，本發明提供包含式(Ic)化合物之長效抗蟲劑外部裝置，其中X 1係氯，X 2係且X 3係CF 3。
在另一實施例中，本發明提供包含式(Ic)化合物之長效抗蟲劑外部裝置，其中X 1及X 3係氯且X 2係氟。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之式(Ic)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image036
(Ic) 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1及X 3各自獨立地鹵素或C 1-C 3鹵代烷基；且 X 2係鹵素或氫； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1及X 2各自獨立地係氯或氟；且 X 3係氯或CF 3； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽 其中 X 1及X 3各自係氯；且 X 2係氟或氫； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1係氯； X 2係氟；且 X 3係CF 3； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1及X 3係氯；且 X 2係氟； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1、X 2及X 3各自係氯； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之如上文所展示之式(Ic)之異㗁唑啉化合物， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 X 1、X 2及X 3各自獨立地係氯或氟； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種式(Id)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image038
(Id) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種如上文所闡述之式(II)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽， b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種式II-1.001至II-1.025或II-2.001-II-2.018之異㗁唑啉化合物：
Figure 02_image040
化合物II-1.001至II-1.025
化合物 編號 (Z) p B 5 B 4 B 3 B 2 B 1 R 15 R 16
1.001 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H N H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.002 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H N H CH 2CF 3
1.003 3,5- (CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H N CH 3 CH 2CO 2CH 3
1.004 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H N CH 3 CH 2CO 2H
1.005 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H N CH 3 CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.006 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H N H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.007 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H N H CH 2CH 2SCH 3
1.008 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.009 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
1.010 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
1.011 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.012 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
1.013 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
1.014 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.015 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
1.016 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
1.017 3,5-Cl 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.018 3,5-Cl 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CF 3
1.019 3,5-Cl 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CH 2SCH 3
1.020 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.021 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CF 3
1.022 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CH 2SCH 3
1.023 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
1.024 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CF 3
1.025 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-Me C-H C-Me H CH 2CH 2SCH 3
Figure 02_image042
化合物II-2.001至II-2.018
化合物 編號 (Z) p B 5 B 4 B 3 B 2 B 1 R 15 R 16
2.001 3,5-Cl 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.002 3,5-Cl 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CF 3
2.003 3,5-Cl 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
2.004 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.005 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CF 3
2.006 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
2.007 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H N C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.008 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CF 3
2.009 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H N C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
2.010 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.011 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
2.012 3,5-Cl 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
2.013 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.014 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
2.015 3,5-(CF 3) 2 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
2.016 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2C(O)NHCH 2CF 3
2.017 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CF 3
2.018 3-Cl,5-CF 3 C-H C-H C-H C-H C-H H CH 2CH 2SCH 3
或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種如上文所闡述之式II-1.001至II-1.025或II-2.001-II-2.018之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之式(III)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image044
(III) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之式(IV)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image046
(IV) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)      抗蟲有效量之至少一種式(V)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image048
(V) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含 a)  抗蟲有效量之式(Va)之異㗁唑啉化合物
Figure 02_image050
(Va) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含 a)  抗蟲有效量之至少一種式(VI)化合物
Figure 02_image052
(VI) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  抗蟲有效量之至少一種式(VIa)化合物
Figure 02_image054
(VIa) 或其醫藥上可接受之鹽； b)   可接受之聚合物基質；及 c)   視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防(防治)動物中或其上之寄生蟲感染及/或侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)   抗蟲有效量之至少一種式(VII)化合物
Figure 02_image056
(VII) (INN：替戈拉納) 或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質；及 c)  視情況至少一種醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。 立體異構體上文所展示之式(I)至式(VIa)之化合物可以立體異構體形式存在，且本文所繪示之結構式涵蓋每一存在之個別立體異構體。在本發明組合物內之化合物包括n個對掌性中心之情形下，該等化合物可包含最多2 n種光學異構體。本發明涵蓋包含每一化合物之特定對映異構體或非對映異構體以及本發明化合物之不同對映異構體及/或非對映異構體之混合物的組合物，其擁有本文所闡述之有用性質。另外，本發明涵蓋包含一或多種構形異構體(例如旋轉異構體)以及構形異構體混合物之組合物。可(例如)藉由限制圍繞鍵結至芳基或雜芳基環之醯胺鍵(例如結至式(I)中之萘基之醯胺鍵)之旋轉來產生異㗁唑啉化合物之構形異構體。為避免疑問，在異㗁唑啉化合物(例如本文所闡述之任一異㗁唑啉活性劑如)包括兩種或更多種立體異構體(例如( S)-及( R)-對映異構體)時，本文所繪示之不明確包括立體化學構形之式涵蓋每一可能立體異構體。熟習此項技術者應理解，活性異㗁唑啉化合物之一種立體異構體可相對於另一對映異構體具有較高活性及/或可展現有益性質。另外，熟習此項技術者業內知曉如何來分離、富集及/或選擇性製備本文所闡述之異㗁唑啉化合物之立體異構體。本文所闡述之異㗁唑啉化合物在5員異㗁唑啉環中含有對掌性四級碳原子(在下述結構中由星號(*)展示)；因此，該等化合物含有至少兩種可能立體異構體。作為式(Ia)化合物之一實例，源自四級碳之兩種可能立體異構體展示為式( S)-Ia及( R)-Ia：
Figure 02_image058
( S)-Ia
Figure 02_image060
( R)-Ia 上述式( S)-Ia化合物在對掌性碳原子處具有( S)構形且式( R)-Ia化合物具有( R)構形。本文所繪製之分子繪圖遵循繪示立體化學之標準慣例。為指示立體構形，自圖式平面上升且朝向觀察者之鍵由實心楔形表示，其中楔形之寬端連接至自圖式平面朝向觀察者上升之原子。自圖式平面下降且遠離觀察者之鍵由虛線楔形表示，其中楔形之窄端連接至進一步遠離觀察者之原子。等寬線指示與使用實心或虛線楔形展示之鍵方向相反或中性之鍵；等寬線亦繪示分子或分子部分中並不意欲指定特定立體構形之鍵。
可藉由業內已知方法來製備異㗁唑啉化合物之光學活性形式，例如藉由使用選擇性結晶技術拆分外消旋形成、藉由自光學活性前體進行合成、藉由對掌性合成、藉由使用對掌性固定相進行層析分離或藉由酶促拆分。
應瞭解，除式(Ia)化合物外，式(I)、式(Ib)、式(Ic)、(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)及式(VIa)之其他異㗁唑啉化合物亦因異㗁唑啉環上之四級碳原子而具有至少兩種可能對映異構體。另外，某些化合物可在一或多種取代基中包括其他對掌性中心，從而產生非對映異構體。
在本發明之一實施例中，據信，更具生物活性之對映異構體係式( S)-Ia (可基於其他產品類型(例如口服、可注射及點塗組合物)中之式(Ia)化合物之對映異構體之殺蟲性有效性的先前研究來理解)。在本發明之一實施例中，更具生物活性之對映異構體係式( S)-Ia。類似地，據信，式(Ib)、(Ic)、(Id)及(II)至(VIa)之異㗁唑啉化合物之更具生物活性之對映異構體在異㗁唑啉環的對掌性碳處具有( S)構形。在某些實施例中，本發明之異㗁唑啉化合物或包含該化合物之組合物富集顯示顯著活體外及活體內活性與有益毒性特徵之對映異構體(優映體)，與之相比，富集另一相應對映異構體(劣映體)之化合物或組合物顯示顯著較低之活體外及活體內活性。
在對映異構體富集時，一種對映異構體較另一對映異構體以較大量存在，且可藉由表達對映異構體過量(「ee」)來定義富集程度，對映異構體過量定義為(2x-l)·100%，其中x係混合物中之主要對映異構體之莫耳分數(舉例而言，20%之ee對應於60:40之對映異構體比率)。在一些實施例中，本發明組合物包含具有至少50%對映異構體過量之化合物。在其他實施例中，本發明組合物包含較具活性異構體具有至少75%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量或至少94%對映異構體過量之化合物。尤其應注意較具活性異構體之對映異構體純實施例(優映體)。
本發明包含外消旋混合物，例如式(I)至(VIa)之異㗁唑啉化合物之等量對映異構體。本發明亦包括與外消旋混合物相比富集一種對映異構體之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。亦包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物之基本上純之對映異構體。
因此，在一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含抗蟲有效量之至少一種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之異㗁唑啉(其實質上富集一種對映異構體)或其醫藥上可接受之鹽。術語「實質上富集」意指，化合物以至少約1.5或更高之重量:重量比率富集期望對映異構體。在另一實施例中，本發明之長效組合物包含至少一種以至少2:1、至少5:1或至少10:1之重量:重量比率富集一種對映異構體之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之異㗁唑啉化合物。在另一實施例中，該等組合物包含至少一種式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物(其以至少15:1或至少20:1之重量:重量比率富集一種對映異構體)或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，存在於本發明組合物中之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之異㗁唑啉化合物係基本上純之對映異構體。
在本發明之另一實施例中，該等組合物包含以至少大約1.5:1或2:1之重量:重量比率富集( S)-對映異構體之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在又一實施例中，本發明組合物包含以至少約5:1或更大之重量:重量比率富集( S)-對映異構體之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含以至少大約10:1、20:1或更大之重量:重量比率富集(S)-對映異構體式之(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含基本上係純( S)-對映異構體之式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。
在一實施例中，本發明組合物包含實質上富集對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含實質上富集(S)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在另一實施例中，本發明之長效固體抗蟲劑外部裝置包含實質上富集( R)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。
在本發明之另一實施例中，該等組合物包含以至少大約1.5:1或2:1或更大之重量:重量比率富集(S)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在又一實施例中，本發明組合物包含以至少約5:1或更大之重量:重量比率富集(S)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含以至少大約10:1、20:1或更大之重量:重量比率富集(S)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含基本上係純( S)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。
在本發明之另一實施例中，該等組合物包含以至少大約2:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在又一實施例中，本發明組合物包含以至少約5:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含以至少約10:1、20:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含基本上係純( R)-對映異構體之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)之化合物。
在本發明之另一實施例中，該等組合物包含以至少大約2:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在又一實施例中，本發明組合物包含以至少約5:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含以至少大約10:1、20:1或更大之重量:重量比率富集( R)-對映異構體之式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。在再一實施例中，本發明組合物包含基本上係純( R)-對映異構體之式(II)、式(II-1.1001)至式(II-1.025)、式(II-2.001)至式(II-2.018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)或式(VIa)之化合物。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含抗蟲有效量之至少一種揭示於以下案件中之異㗁唑啉：WO 2007/079162、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2007/070606及US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及US 2007/0066617、WO 2008/122375、WO 2014/439475 A1及WO2012 120135A1，該等案件全部內容之皆以引用方式併入本文中。
在又一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含抗蟲有效量之至少一種闡述於WO 2009/02451A2及WO 2011/075591A1中之異㗁唑啉化合物，該等案件之全部內容皆以引用方式併入本文中。
在一實施例中，本發明組合物可包含約0.5% (w/w)至約50% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽(呈外消旋混合物形式或富集對映異構體，如上文所闡述)。在另一實施例中，本發明組合物可包含約1% (w/w)至約40% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明組合物可包含約1% (w/w)至約30% (w/w)、約1% (w/w)至約20% (w/w)或約1% (w/w)至約15% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明組合物可包含約0.5% (w/w)至約10% (w/w)或約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明組合物可包含約5% (w/w)至約40% (w/w)或約5% (w/w)至約30% (w/w)之本文所闡述之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該等組合物可包含約10%至約40% (w/w)之本文所闡述之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明組合物可包含約15%至約40% (w/w)、約15%至約35% (w/w)或約15%至約30% (w/w)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，本發明之長效固體抗蟲劑外部裝置包含上述化合物及組合物中之一或多者。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效固體抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至50% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至40% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至30% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至20% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)   約5% (w/w)至40% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)   可接受之聚合物基質； c)   視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)   視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)   約5% (w/w)至30% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)   可接受之聚合物基質； c)   視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)   視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)   約10% (w/w)至40% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約15% (w/w)至40% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約15% (w/w)至30% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約20% (w/w)至50% (w/w)之異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如上述式I至VIa中之任一化合物)或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約5% (w/w)至約50% (w/w)之式(Ia)之異㗁唑啉活性劑(例如式I-VIa化合物)，例如下式之化合物：
Figure 02_image062
(Ia)，
Figure 02_image064
( S)-Ia，
Figure 02_image066
(Ic) 其中X 1、X 2及X 3獨立地係氯、氟或CF 3；
Figure 02_image068
( S)-Ic 其中X 1、X 2及X 3獨立地係氯、氟或CF 3；
Figure 02_image070
(Id)，
Figure 02_image072
(S)-Id，
Figure 02_image074
(III)，
Figure 02_image076
( S)-III，
Figure 02_image078
(IV)，
Figure 02_image080
( S)-IV (INN沙羅拉納)，
Figure 02_image082
(Va)，
Figure 02_image084
( S)-Va，
Figure 02_image086
(VIa)或
Figure 02_image088
( S)-VIa， 或其醫藥上可接受之鹽； b)   可接受之聚合物基質； c)   視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約5% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； 或其醫藥上可接受之鹽， b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約5% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約10% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約10% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至約50% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽，其如上文所闡述呈外消旋混合物形式或富含對映異構體； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至約40% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在又一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約1% (w/w)至約30% (w/w)、約1% (w/w)至約20% (w/w)或約1% (w/w)至約15% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。 b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約0.5% (w/w)至約10% (w/w)或約0.5%至約5% (w/w)之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(VI)或(VIa)中之任一者之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約5% (w/w)至約40% (w/w)或約5% (w/w)至約30% (w/w)之本文所闡述之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽。 b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約10%至約40% (w/w)之本文所闡述之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在又一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其包含： a)  約15%至約40% (w/w)、約15%至約35% (w/w)或約15%至約30% (w/w)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
本發明之另一實施例提供用於治療及/或預防動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如式I-VIa化合物)及視情況至少一種如本申請案中所確定之其他活性劑； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約5% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； 或其醫藥上可接受之鹽， b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約5% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約10% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約10% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X 1係氯，X 2係氟且X 3係CF 3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約5%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
本發明之另一實施例係用於治療及/或預防動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  抗蟲有效量之至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上述實施例中所提供之任一異㗁唑啉化合物，例如式I-VIa化合物)及視情況至少一種如本申請案中所鑑別之其他活性劑； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約1% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約5% (w/w)至15% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：(Ia)、( S)-Ia、(Ic)，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；(Id)或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； 或其醫藥上可接受之鹽， b)  可接受之聚合物基質； c)  optionally約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約5% (w/w)至20% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約10% (w/w)至30% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在其他實施例中，本發明提供用於治療及/或防治動物中或其上之寄生蟲感染及侵擾之長效抗蟲劑外部裝置，其基本上由以下各項組成： a)  約10% (w/w)至40% (w/w)之如上文所展示之以下各式之異㗁唑啉活性劑：( S)-Ia、( S)-Ic，其中X1係氯，X2係氟且X3係CF3；或 (S)-Id；或其醫藥上可接受之鹽； b)  可接受之聚合物基質； c)  視情況約1%至約50% (w/w)之一或多種增塑劑；及 d)  視情況約0.01%至約5.0% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
在本發明及申請專利範圍中，諸如「包含(comprises、comprising)」、「含有」、「具有」及諸如此類等術語可具有美國專利法中針對其指定之含義，且可意指「包括(includes、including)」及諸如此類；「基本上由……組成」或「基本上組成」同樣具有美國專利法中所指定之含義，且該術語具有開放性，從而容許存在未列舉內容，只要未列舉者之存在不改變所列舉者之基本或新穎特徵即可，但不包含先前技術之實施例。術語「由……組成」不包含申請專利範圍中未指定之任何要素、步驟或成分。 定義除非另外指定，否則本文所用之術語具有其業內慣常含義。式(I)變量之定義中所提及之有機部分(如術語鹵素)係個別群組成員之個別清單的集合術語。每一情形下之前綴C n-C m指示基團中之可能碳原子數。
術語「動物」在本文中用於包括所有哺乳動物、鳥及魚且亦包括所有脊椎動物。動物包括(但不限於)貓、狗、家牛、雞、母牛、鹿、山羊、馬、美洲鴕、豬、綿羊及犛牛。其亦包括處於所有發育階段(包括胚胎及胎兒階段)之個別動物。在一些實施例中，動物係非人類動物。
本文所用之表達「有效量」意指在將組合物投與動物之後組合物中足以對靶寄生蟲誘發期望生物反應之活性劑濃度，如藉由業內已知及/或本文實例中所闡述方法所量測。在一些實施例中，與未處理對照相比，組合物中之「有效量」活性劑提供針對靶寄生蟲之至少70%之效能。在其他實施例中，與未處理對照相比，「有效量」之活性劑提供至少80%或至少85%之效能。更通常地，「有效量」之活性劑提供針對靶寄生蟲之至少90%、至少93%、至少95%或至少97%之效能。在某些實施例中，術語「有效量」可提供高達100%之效能。
在某些實施例中，表達「有效量」包括提供活性劑之峰值平均血漿濃度(Cmax)。在某些實施例中，本發明提供至少50 ng/mL活性劑之Cmax。在其他實施例中，本發明提供至少10 ng/mL或至少20 ng/mL活性劑之Cmax。在其他實施例中，本發明提供至少15、至少25、至少30、至少35、至少40或至少45 ng/mL活性劑之Cmax。
術語「治療(treating或treat或treatment)」欲指將本發明之長效抗蟲劑外部裝置投與具有寄生蟲侵擾之動物以根除寄生蟲或減小侵擾經受治療之動物之寄生蟲的數量。應注意，本發明之抗蟲劑外部裝置可用於預防此一寄生蟲侵擾。
術語「預防(prevent、prevention)」或「防治」欲指在發生寄生蟲感染或侵擾之前向動物投與本發明之長效抗蟲劑外部裝置以防止發生該感染或侵擾。預防亦可意指在寄生蟲可能繁殖之前將其有效殺死，由此長期控制該等寄生蟲。藉由在攻擊動物之新寄生蟲可能發生繁殖而確立侵擾或感染之前將其殺死，以推薦規則間隔投與長效抗蟲劑外部裝置可有效預防動物中之新寄生蟲侵擾或感染。
術語「外部裝置」係指包含至少一種適於外連接至動物(包括(例如)以項圈或耳標等形式環繞動物之頸部)之聚合基質之固體組合物。「抗蟲劑外部裝置」在裝置中含有一或多種抗蟲劑活性劑。在一些實施例中，聚合基質可視情況含有其他賦形劑，包括(但不限於)一或多種增塑劑、一或多種穩定劑、一或多種抗氧化劑、一或多種潤滑劑、一或多種填充劑、一或多種著色劑及諸如此類。外部裝置亦可含有不同聚合基質之混合物。
術語「可接受之聚合物基質」係指可以外部可佩戴裝置形式安全用於伴侶動物上之聚合物或聚合物混合物之基質。可接受之聚合物基質具有適宜撓性以容許其附著至伴侶動物。抗蟲劑項圈在業內已眾所周知且可接受之聚合物基質可利用商業抗蟲劑項圈中所使用之已知聚合物。在其他實施例中，可接受之聚合物基質可含有不通常用於商業抗蟲劑項圈中但可安全投與伴侶動物之聚合物或聚合物混合物。
術語「基本上純」在本文中用於指示，化合物或對映異構體至少約90%純、至少約95%純、至少約98%純或更高。
術語「烷基」係指飽和直鏈、具支鏈、一級、二級或三級烴，包括具有1至20個原子者。在一些實施例中，烷基包括C 1-C 12、C 1-C 10、C 1-C 8、C 1-C 6或C 1-C 4烷基。C 1-C 10烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基及癸基及其異構體。C 1-C 4-烷基意指(例如)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
環狀烷基或「環烷基」包括具有3至10個碳原子及單一或多個縮合環者。在一些實施例中，環烷基包括C 4-C 7或C 3-C 4環狀烷基。環烷基之非限制性實例包括金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及諸如此類。
本文所闡述之烷基可未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之部分取代：烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、羧基、醯基、醯基氧基、胺基、烷基-或二烷基胺基、醯胺基、芳基胺基、烷氧基、芳基氧基、硝基、氰基、疊氮基、硫醇、亞胺基、磺酸、硫酸酯、磺醯基、硫烷基、亞磺醯基、胺磺醯基、酯、膦醯基、氧膦基、磷醯基、膦、硫基酯、硫醚、醯鹵、酐、肟、肼、胺基甲酸酯、磷酸、磷酸酯、膦酸酯或任何其他不抑制本發明化合物之生物活性之可行官能基，該等部分未經保護或受限於經保護，如熟習此項技術者所已知且(例如) Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，第三版，1999 (以引用方式併入本文中)中所教示。
包括術語「烷基」之術語(例如「烷基環烷基」、「環烷基烷基」、「烷基胺基」或「二烷基胺基」)應理解為包含連接至其他官能基之如上文所定義之烷基，其中該基團經由所列示最後基團連接至化合物，如由熟習此項技術者所理解。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在一些實施例中，烯基可包括C 2-C 20烯基。在其他實施例中，烯基包括C 2-C 12、C 2-C 10、C 2-C 8、C 2-C 6或C 2-C 4烯基。在烯基之一實施例中，雙鍵數為1-3。在烯基之另一實施例中，雙鍵數為一或二。端視烯基部分在分子上之位置，亦考慮碳-碳雙鍵數及碳數之其他範圍。「C 2-C 10-烯基」可在鏈中包括一個以上雙鍵。實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈及具支鏈碳鏈。在炔基之一實施例中，三鍵數為1-3；在炔基之另一實施例中，三鍵數為一或二。在一些實施例中，炔基包括C 2-C 20炔基。在其他實施例中，炔基可包括C 2-C 12、C 2-C 10、C 2-C 8、C 2-C 6或C 2-C 4炔基。端視烯基部分在分子上之位置，亦考慮碳-碳三鍵數及碳數之其他範圍。舉例而言，本文所用之術語「C 2-C 10-炔基」係指具有2至10個碳原子且含有至少一個三鍵之直鏈或具支鏈不飽和烴基，例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基及諸如此類。
術語「鹵代烷基」係指由一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烷基。舉例而言，C 1-C 4-鹵代烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及諸如此類。
術語「鹵代烯基」係指由一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之烯基。
術語「鹵代炔基」係指由一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之炔基。
「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「烯基氧基」、「炔基氧基」、「鹵代烷氧基」、「鹵代烯基氧基」、「鹵代炔基氧基」、「環烷氧基」、「環烯基氧基」、「鹵代環烷氧基」及「鹵代環烯基氧基」分別係指基團烯基-O-、炔基-O-、鹵代烷基-O-、鹵代烯基-O-、鹵代炔基-O-、環烷基-O-、環烯基-O-、鹵代環烷基-O-及鹵基環烯基-O-，其中烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、環烷基、環烯基、鹵代環烷基及鹵基環烯基係如上文所定義。C 1-C 6-烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、C 2H 5-CH 2O-、(CH 3) 2CHO-、正丁氧基、C 2H 5-CH(CH 3)O-、(CH 3) 2CH-CH 2O-、(CH 3) 3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及諸如此類。
術語「烷硫基」係指烷基-S-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵代烷硫基」、「環烷硫基」及諸如此類係指鹵代烷基-S-及環烷基-S-，其中鹵代烷基及環烷基係如上文所定義。
術語「烷基亞磺醯基」係指烷基-S(O)-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵代烷基亞磺醯基」係指鹵代烷基-S(O)-，其中鹵代烷基係如上文所定義。
術語「烷基磺醯基」係指烷基-S(O) 2-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵代烷基磺醯基」係指鹵代烷基-S(O) 2-，其中鹵代烷基係如上文所定義。
術語烷基胺基及二烷基胺基係指烷基-NH-及(烷基) 2N-，其中烷基係如上文所定義。類似地，術語「鹵代烷基胺基」係指鹵代烷基-NH-，其中鹵代烷基係如上文所定義。
術語「烷基羰基」、「烷氧基羰基」、「烷基胺基羰基」及「二烷基胺基羰基」係指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基胺基-C(O)-及二烷基胺基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基胺基及二烷基胺基係如上文所定義。類似地，術語「鹵代烷基羰基」、「鹵代烷氧基羰基」、「鹵代烷基胺基羰基」及「二鹵代烷基胺基羰基」係指基團鹵代烷基-C(O)-、鹵代烷氧基-C(O)-、鹵代烷基胺基-C(O)-及二鹵代烷基胺基-C(O)-，其中鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基胺基及二鹵代烷基胺基係如上文所定義。
「芳基」係指具有6至14個碳原子與單環或多個縮合環之單價芳香族碳環基團。在一些實施例中，芳基包括C 6-C 10芳基。芳基包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、四氫萘基、苯基環丙基及二氫茚基。芳基可未經取代或由一或多個選自以下之部分取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、巰基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、鹵代環烷基、鹵基環烯基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、鹵代烷氧基、鹵代烯基氧基、鹵代炔基氧基、環烷氧基、環烯基氧基、鹵基環烷氧基、鹵基環烯基氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、環烷硫基、鹵基環烷硫基、烷基亞磺醯基、烯基亞磺醯基、炔基-亞磺醯基、鹵代烷基亞磺醯基、鹵代烯基亞磺醯基、鹵代炔基亞磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、鹵代烷基-磺醯基、鹵代烯基磺醯基、鹵代炔基磺醯基、烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、二(烷基)胺基、二(烯基)-胺基、二(炔基)胺基或三烷基矽基。
術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經由雙自由基伸烷基橋(-CH 2-) n鍵結至母體化合物之芳基，其中n為1-12且其中「芳基」係如上文所定義。
「雜芳基」係指具有1至15個碳原子、較佳地1至10個碳原子且在環內具有一或多個氧、氮及硫雜原子、較佳地1至4個雜原子或1至3個雜原子之單價芳香族基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化。該等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環，條件係連接點係經由雜芳基環原子。較佳雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。雜芳基環可未經取代或由一或多個如上文針對芳基所闡述之部分取代。
「雜環基」、「雜環(heterocyclic或heterocyclo)」係指在環中具有一或多個氧、硫或氮雜原子、較佳地1至4個或1至3個雜原子之完全飽和或不飽和之環狀基團，例如3至7員單環或4至7員單環、7至11員雙環或10至15員三環系統。氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜環基團可連接於環或環系統之任何雜原子或碳原子處且可未經取代或由一或多個如上文針對芳基所闡述之部分取代。
實例性單環雜環基團包括(但不限於)吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、㗁二唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸基、硫嗎啉基碸基、1,3-二氧雜環戊烷基及四氫-1,1-二側氧基噻吩基、三唑基、三嗪基及諸如此類。
實例性雙環雜環基團包括(但不限於)吲哚基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噻吩基、奎寧環基、喹啉基,四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、㖕啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、四氫喹啉基及諸如此類。
實例性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲啉基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及諸如此類。
鹵素意指原子氟、氯、溴及碘。 名稱「鹵基」 (例如如術語鹵代烷基中所示)係指自單取代至全鹵基取代之所有取代程度(例如如使用氯甲基(-CH 2Cl)、二氯甲基(-CHCl 2)、三氯甲基(-CCl 3)形式之甲基所示)。
術語「富集」意指，在重量:重量比率為至少大約1.05或更高時偏好於顯示顯著活體外及活體內活性之對映異構體(優映體)。 鹽在本發明範圍內亦在適用時考慮本文所提供之本發明化合物之酸式或鹼式鹽。
術語「酸式鹽」涵蓋化合物與所有醫藥上可接受之無機或有機酸之鹽。無機酸包括礦物酸，例如氫鹵酸(例如氫溴酸及鹽酸)、硫酸、磷酸及硝酸。有機酸包括所有醫藥上可接受之脂肪族、脂環族及芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸及脂肪酸。在酸之一實施例中，酸係直鏈或具支鏈、飽和或不飽和C 1-C 20脂肪族羧酸(其視情況由鹵素或由羥基取代)或C 6-C 12芳香族羧酸。該等酸之實例係碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、(-羥基酸(例如羥乙酸及乳酸)、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸及水楊酸。二羧酸之實例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸及馬來酸。三羧酸之一實例係檸檬酸。脂肪酸包括具有4至24個碳原子之所有醫藥上可接受之飽和或不飽和脂肪族或芳香族羧酸。實例包括丁酸、異丁酸、第二丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸及苯基硬脂酸。其他酸包括葡萄糖酸、葡庚糖酸及乳糖酸。
術語「鹼式鹽」涵蓋化合物與所有醫藥上可接受之無機或有機鹼之鹽，包括鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)。使用該等鹼形成之鹽包括(例如)鹼金屬及鹼土金屬鹽，包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。使用有機鹼形成之鹽包括常見烴及雜環胺鹽(其包括(例如)銨鹽(NH4 +)、烷基-及二烷基銨鹽)以及環狀胺之鹽(例如嗎啉及六氫吡啶鹽)。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含有效量之至少一種異㗁唑啉或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他活性劑之組合。在一實施例中，長效抗蟲劑外部裝置包含有效量之至少一種式(I)至(VI)之異㗁唑啉化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種其他活性劑之組合。 其他獸醫學 / 醫藥活性成分其他獸醫學/醫藥活性成分可與本發明組合物一起使用。在一些實施例中，其他活性劑可包括(但不限於)殺蟎蟲劑、驅蠕蟲劑、抗蟲劑及殺昆蟲劑。抗蟲劑可包括殺體外寄生蟲劑及/或殺體內寄生蟲劑。
可包括於本發明組合物中之獸醫學醫藥藥劑在業內已眾所周知(例如參見 Plumb’ Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C. Plumb編輯，Blackwell Publishing, (2005)或 The Merck Veterinary Manual，第9版，(2005年1月))且包括(但不限於)阿卡波糖(acarbose)、馬來酸乙醯丙嗪(acepromazine maleate)、醋胺酚(acetaminophen)、乙醯唑胺(acetazolamide)、乙醯唑胺鈉、乙酸、醋羥胺酸(acetohydroxamic acid)、乙醯半胱胺酸、阿維A (acitretin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿苯達唑(albendazole)、硫酸舒喘靈(albuterol sulfate)、阿芬太尼(alfentanil)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿普唑侖(alprazolam)、烯丙孕素(altrenogest)、金剛烷胺(amantadine)、硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、胺基己酸、胺戊醯胺硫酸氫鹽(aminopentamide hydrogen sulfate)、胺茶鹼(aminophylline)/茶鹼(theophylline)、胺碘達隆(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)、氯化銨、鉬酸銨、阿莫西林(amoxicillin)、克拉維酸鉀(clavulanate potassium)、去氧膽酸兩性黴素(Bamphotericin Bdesoxycholate)、脂質基兩性黴素B、胺苄西林(ampicillin)、安普羅銨(amprolium)、抗酸藥(antacid) (口服)、抗蛇毒血清(antivenin)、阿撲嗎啡(apomorphione)、硫酸安普黴素(apramycin sulfate)、抗壞血酸、天門冬醯胺酶、阿斯匹因(aspiring)、阿替洛爾(atenolol)、阿替美唑(atipamezole)、苯磺酸阿曲庫銨(atracurium besylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、金諾芬(aurnofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、阿紮哌隆(azaperone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、阿奇黴素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、巴比妥酸鹽(barbiturate)、貝那普利(benazepril)、倍他米松(betamethasone)、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)、比沙可啶(bisacodyl)、次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、十一碳烯酸去甲睪酮(boldenone undecylenate)、溴化物、甲磺酸溴隱亭(bromocriptine mesylate)、布地奈德(budenoside)、丁丙諾啡(buprenorphine)、丁螺環酮(buspirone)、白消安(busulfan)、酒石酸布托啡諾(butorphanoltartrate)、卡麥角林(cabergoline)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、骨化三醇(calcitrol)、鈣鹽、卡托普利(captopril)、卡茚西林鈉(carbenicillin indanyl sodium)、卡比馬唑(carbimazole)、卡鉑(carboplatin)、卡尼汀(carnitine)、卡洛芬(carprofen)、卡維地洛(carvedilol)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑林鈉(cefazolin sodium)、頭孢克肟(cefixime)、克洛索隆 (clorsulon)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、頭孢替坦二鈉(cefotetan disodium)、頭孢西丁鈉(cefoxitin sodium)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢噻夫鈉(ceftiofur sodium)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢曲松鈉(ceftiaxone sodium)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢菌素(cephalosporin)、頭孢匹林(cephapirin)、木炭(活性)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯黴素(chloramphenicol)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯氮卓+/-克利溴銨(clidinium bromide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、馬來酸氯苯吡胺(chlorpheniramine maleate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯四環素(chlortetracycline)、絨毛膜促性腺素(chorionicgonadotropin)(HCG)、鉻、西咪替丁(cimetidine)、環丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、順鉑(cisplatin)、檸檬酸鹽、克拉黴素(clarithromycin)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、克侖特羅(clenbuterol)、克林黴素(clindamycin)、氯法齊明(clofazimine)、氯米帕明(clomipramine)、氯硝西泮(claonazepam)、可樂定(clonidine)、氯前列烯醇鈉(cloprostenol sodium)、二鉀氯氮卓(clorazepate dipotassium)、克洛索隆、氯唑西林(cloxacillin)、磷酸可待因(codeine phosphate)、秋水仙鹼(colchicine)、促皮質素(corticotrophin) (ACTH)、二十四肽促皮質素(cosyntropin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素(cyclosporine)、賽庚啶(cyproheptadine)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)/地考喹酯D (actinomycin D)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達那唑(danazol)、丹曲林鈉(dantrolene sodium)、胺苯碸(dapsone)、地考喹酯(decoquinate)、甲磺酸去鐵胺(deferoxamine mesylate)、地拉考昔(deracoxib)、乙酸德舍瑞林(deslorelin acetate)、乙酸去胺加壓素(desmopressin acetate)、三甲乙酸去氧皮質酮(desoxycorticosterone pivalate)、地托咪定(detomidine)、地塞米松(dexamethasone)、右泛醇(dexpanthenol)、右雷佐生(dexraazoxane)、右旋糖酐、地西泮(diazepam)、二氮嗪(diazoxide) (口服)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙氯西林(dicloxacillin)、檸檬酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol) (DES)、二氟沙星(difloxacin)、地高辛(digoxin)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol) (DHT)、地爾硫卓(diltiazem)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二巰丙醇(dimercaprol)/BAL、二甲基亞碸、地諾前列素(dinoprost tromethamine)、苯海拉明(diphenylhydramine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多庫酯鈉(docusate)/DSS、多拉司瓊(dolasetron mesylate)、多潘立酮(domperidone)、多巴胺(dopamine)、多拉菌素(doramectin)、多沙普侖(doxapram)、多塞平(doxepin)、多柔比星(doxorubicin)、多西環素(doxycycline)、依地酸鈣二鈉(edetate calcium disodium)、依地酸鈣鈉(calcium EDTA)、依酚氯銨(edrophonium chloride)、依那普利(enalapril)/依那普利拉(enalaprilat)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、恩氟沙星(enrofloxacin)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、腎上腺素(epinephrine)、重組人腎紅細胞生成素(epoetin)/紅細胞生成素(erythropoietin)、依立諾克丁(eprinomectin)、依西太爾(epsiprantel)、紅黴素(erythromycin)、艾司洛爾(esmolol)、雌二醇環戊丙酸脂(estradiol cypionate)、依他尼酸(ethacrynic acid)/依地尼酸鈉(ethacrynate sodium)、乙醇(酒精)、依替膦酸鈉(etidronate sodium)、依託度酸(etodolac)、依託咪酯(etomidate)、含有戊巴比妥(pentobarbital)之安樂死試劑(euthanasia agent)、法莫替丁(famotidine)、脂肪酸(必需/ω)、非爾胺酯(felbamate)、芬太尼(fentanyl)、硫酸亞鐵、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、費普尼(fipronil)、氟苯尼考(florfenicol)、氟康唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、乙酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)、氟馬西尼(flumazenil)、氟米松(flumethasone)、氟尼辛葡胺(flunixin meglumine)、氟尿嘧啶(fluorouracil) (5-FU)、氟西汀(fluoxetine)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(fomepizole) (4-MP)、呋喃唑酮(furazolidone)、呋塞米(furosemide)、加巴噴丁(gabapentin)、吉西他濱(gemcitabine)、硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、胰高血糖素(glucagon)、糖皮質激素試劑(glucocorticoid agent)、葡糖胺/硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、麩醯胺酸、格列本脲(glyburide)、甘油(口服)、格隆溴銨(glycopyrrolate)、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黃黴素(grisseofulvin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、氟烷(halothane)、小牛血紅蛋白-200 (hemoglobin glutamer-200) (OXYGLOBIN®)、肝素、羥乙基澱粉(hetastarch)、玻璃酸鈉(hyaluronate sodium)、哈德唑林(hydrazaline)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基脲、羥嗪(hydroxyzine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、吡蟲啉(imidacloprid)、二丙酸咪多卡(imidocarb dipropinate)、伊米配能-西司他丁鈉(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪(imipramine)、乳酸胺力農(inamrinone lactate)、胰島素、干擾素α-2a (人類重組干擾素)、碘化物(鈉/鉀)、吐根(ipecac) (糖漿)、胺碘苯丙酸鈉(ipodate sodium)、右旋糖酐鐵(iron dextran)、異氟醚(isoflurane)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異維a酸(isotretinoin)、異克舒林(isoxsuprine)、伊曲康唑(itraconazole)、伊維菌素、高嶺土/果膠、氯胺酮(ketamine)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、乳果糖、亮丙瑞林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、左乙拉西坦(levetiracetam)、左甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、利多卡因(lidocaine)、林可黴素(lincomycin)、三碘甲狀腺胺酸鈉(liothyronine sodium)、賴諾普利(lisinopril)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、氯芬奴隆(lufenuron)、離胺酸、鎂、甘露醇、馬波沙星(marbofloxacin)、氮芥(mechlorethamine)、美克洛嗪(meclizine)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美托咪啶(medetomidine)、中鏈甘油三酸酯、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美拉索明(melarsomine)、褪黑激素(melatonin)、美洛昔康(meloxican)、美法侖(melphalan)、哌替啶(meperidine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美羅培南(meropenem)、二甲雙胍(metformin)、美沙酮(methadone)、醋甲唑胺(methazolamide)、孟德立酸烏洛托品(methenamine mandelate)/馬尿酸烏洛托品(methenamine hippurate)、甲巰咪唑(methimazole)、甲硫胺酸(methionine)、美索巴莫(methocarbamol)、美索比妥鈉(methohexital sodium)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、亞甲藍(methylene blue)、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、美托洛爾(metoprolol)、甲硝唑(metronidaxole)、美西律(mexiletine)、米勃酮(mibolerlone)、咪達唑侖(midazolam)、米爾貝肟、礦物油、米諾環素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、莫昔克丁(moxidectin)、納洛酮(naloxone)、癸酸南諾龍(mandrolone decanoate)、萘普生(naproxen)、催眠性(阿片)激動劑鎮痛藥、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、新斯的明(neostigmine)、菸醯胺、硝唑尼特(nitazoxanide)、尼藤吡藍(nitenpyram)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、硝酸甘油(nitroglycerin)、硝普鈉(nitroprusside sodium)、尼紮替丁(nizatidine)、新生黴素鈉(novobiocin sodium)、製黴菌素(nystatin)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、奧柳氮鈉(olsalazine sodium)、奧美拉唑(omeprozole)、昂丹司瓊(ondansetron)、阿片止瀉藥(opiate antidiarrheals)、奧比沙星(orbifloxacin)、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、奧沙西泮(oxazepam)、氯化羥丁寧(oxibutynin chloride)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、土黴素(oxytretracycline)、催產素(oxytocin)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮庫溴銨(pancuronium bromide)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、帕羅西汀(parozetine)、青黴胺(pencillamine)、一般資訊青黴素(general information penicillin)、青黴素G、青黴素V鉀、噴他佐辛(pentazocine)、戊巴比妥鈉(pentobarbital sodium)、木聚硫鈉(pentosan聚sulfate sodium)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)、苯巴比妥(Phenobarbital)、酚苄明(phenoxybenzamine)、保泰松(pheylbutazone)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenypropanolamine)、苯妥英鈉(phenytoin sodium)、信息素(pheromone)、非經腸磷酸鹽、植物甲萘醌(phytonadione)/維他命K-1、匹莫苯(pimobendan)、六氫吡嗪、吡利黴素(pirlimycin)、吡羅昔康(piroxicam)、聚硫酸化糖胺聚糖(polysulfated glycosaminoglycan)、泊那珠利(ponazuril)、氯化鉀、氯解磷定(pralidoxime chloride)、哌唑嗪(prazosin)、潑尼松龍(prednisolone)/潑尼松(prednisone)、撲米酮(primidone)、普魯卡因胺(procainamide)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、痤瘡丙酸桿菌注射劑(propionibacterium acnes injection)、二異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、車前子親水膠漿(psyllium hydrophilic mucilloid)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、奎納克林(quinacrine)、奎尼丁(quinidine)、雷尼替丁(ranitidine)、利福平(rifampin)、s-腺蛋胺酸(s-adenosyl-methionine) (SAMe)、鹽水/高滲瀉藥、司拉克丁(selamectin)、司立吉林(selegiline)/l-地普雷尼爾(l-deprenyl)、舍曲林(sertraline)、司維拉姆(sevelamer)、七氟烷(sevoflurane)、西利馬林(silymarin)/乳荊、碳酸氫鈉、聚苯乙烯磺酸鈉、葡萄糖酸銻鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、垂體生長激素(somatotropin)、索他洛爾(sotalol)、大觀黴素(spectinomycin)、螺內酯(spironolactone)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈激酶(streptokinase)、鏈脲菌素(streptozocin)、二巰琥珀酸(succimer)、氯化琥珀醯膽鹼、硫糖鋁(sucralfate)、枸櫞酸舒芬太尼(sufentanil citrate)、磺胺氯噠嗪鈉(sulfachlorpyridazine sodium)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)/甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲基異㗁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶、磺胺地美辛(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛(sulfadimethoxine)/奧美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、牛磺酸(taurine)、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、睪酮(testosterone)、四環素(tetracycline)、硫胂胺鈉(thiacetarsamide sodium)、硫胺素(thiamine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫噴妥鈉(thiopental sodium)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林二鈉(ticarcilin disodium)、替來他明(tiletamine)/唑拉西泮(zolazepam)、替米考星(tilmocsin)、硫普羅寧(tiopronin)、硫酸妥布黴素(tobramycin sulfate)、妥卡尼(tocainide)、妥拉唑啉(tolazoline)、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯(topiramate)、曲馬朵(tramadol)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀(trientine)、曲洛司坦(trilostane)、含有潑尼松龍之酒石酸異丁嗪(trimepraxine tartrate)、曲吡那敏(tripelennamine)、泰洛星(tylosin)、熊去氧膽酸(urdosiol)、丙戊酸、釩、萬古黴素(vancomycin)、加壓素(vasopressin)、維庫溴銨(vecuronium bromide)、維拉帕米(verapamil)、硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)、維他命E/硒、華法林鈉(warfarin sodium)、賽拉嗪(xylazine)、育亨賓(yohimbine)、紮魯司特(zafirlukast)、齊多夫定(zidovudine) (AZT)、乙酸鋅/硫酸鋅、唑尼沙胺(zonisamide)及其混合物。
在本發明之一實施例中，業內已知之芳基吡唑化合物(例如苯基吡唑)可與異㗁唑啉化合物組合於本發明之長效抗蟲劑外部裝置中。該芳基吡唑化合物之實例包括(但不限於)闡述於美國專利第6,001,384號、第6,010,710號、第6,083,519號、第6,096,329號、第6,174,540號、第6,685,954號及第6,998,131號(皆以引用方式併入本文中，各自讓與Merial, Ltd., Duluth, GA)中者。在一特定實施例中，抗蟲劑外部裝置可包括費普尼。
在本發明之另一實施例中，可將一或多種用作殺蟎蟲劑、驅蠕蟲劑及/或殺昆蟲劑之大環內酯或內醯胺添加至本發明之抗蟲劑外部裝置組合物中。
大環內酯包括(但不限於)阿維菌素(例如阿巴菌素(abamectin)、地馬菌素(dimadectin)、多拉菌素、依馬菌素(emamectin)、埃普利諾菌素、伊維菌素、拉替菌素(latidectin)、萊培菌素(lepimectin)、塞拉菌素及ML-1,694,554)及米爾倍黴素(例如彌拜菌素、米爾倍黴素D、米爾貝肟、莫西菌素及奈馬菌素(nemadectin))。亦包括該等阿維菌素及米爾倍黴素之5-側氧基及5-肟衍生物。芳基吡唑化合物與大環內酯之組合之實例包括(但不限於)闡述於美國專利第6,426,333號、第6,482,425號、第6,962,713號及第6,998,131號(皆以引用方式併入本文中-各自讓與Merial, Ltd., Duluth, GA)中者。
大環內酯化合物為業內所已知且可易於在商業上或經由業內已知之合成技術來獲得。可參照廣泛利用之技術及商業文獻。對於阿維菌素、伊維菌素及阿巴菌素而言，可參照(例如)著作「Ivermectin and Abamectin」, 1989，M.H. Fischer及H. Mrozik、William C. Campbell，由Springer Verlag.公開；或Albers-Schönberg等人(1981), 「Avermectins Structure Determination」, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221。對於多拉菌素而言，可查詢「Veterinary Parasitology」，第49卷，第1期，1993年7月，5-15。對於米爾倍黴素而言，可尤其參照Davies H.G.等人，1986, 「Avermectins and Milbemycins」, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121；Mrozik H.等人，1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336；美國專利第4,134,973號及EP 0 677 054。
　大環內酯係天然產物或其半合成衍生物。　　  阿維菌素及米爾倍黴素之結構密切相關，例如共有複雜之16員大環內酯環。天然阿維菌素產品揭示於美國專利第4,310,519號中且22,23-二氫阿維菌素化合物揭示於美國專利第4,199,569號中。亦尤其提及美國專利第4,468,390號、第5,824,653號、EP 0 007 812 A1、英國專利說明書1 390 336、EP 0 002 916及新西蘭專利第237 086號。天然米爾倍黴素闡述於美國專利第3,950,360號以及引用於「The Merck Index」第12版，S. Budavari編輯，Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)中之各個參考文獻中。拉替菌素闡述於「International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)」, WHO Drug Information，第17卷，第4期，pp. 263- 286, (2003)中。該等種類之化合物之半合成衍生物在業內已眾所周知且闡述於(例如)美國專利第5,077,308號、第4,859,657號、第4,963,582號、第4,855,317號、第4,871,719號、第4,874,749號、第4,427,663號、第4,310,519號、第4,199,569號、第5,055,596號、第4,973,711號、第4,978,677號、第4,920,148號及EP 0 667 054中。
在另一實施例中，本發明包含含有異㗁唑啉化合物與來自稱為昆蟲生長調控劑(IGR)之殺蟎蟲劑或殺昆蟲劑種類之化合物之組合的長效抗蟲劑外部裝置組合物。屬此群組之化合物為從業人員所熟知且代表寬範圍之不同化學種類。該等化合物皆藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來發揮作用。昆蟲生長調控劑闡述於(例如)美國專利第3,748,356號、第3,818,047號、第4,225,598號、第4,798,837號、第4,751,225號、EP 0 179 022或U.K. 2 140 010以及美國專利第6,096,329號及第6,685,954號(皆以引用方式併入本文中)中。
在一實施例中，IGR係模擬保幼激素之化合物。保幼激素模擬物之實例包括印楝素(azadirachtin)、戴芬蘭(diofenolan)、苯醚威(fenoxycarb)、烯蟲乙酯(hydroprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)、甲氧普烯(methoprene)、吡丙醚(pyriproxyfen)、四氫印楝素及4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2H)-酮。
在一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置包含有效量之至少一種式(I)至(VIa)之異㗁唑啉或其醫藥上可接受之鹽與甲氧普烯或吡丙醚之組合。
在另一實施例中，IGR化合物係幾丁質合成抑制劑。幾丁質合成抑制劑包括氯氟佐隆(fluazuron)、環丙馬秦(cyromazine)、二氟苯隆(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟蟲脲(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、氯芬奴隆、蟲醯肼(tebufenozide)、氟苯脲(teflubenzuron)、殺鈴脲(triflumuron)、諾華隆(novaluron)、1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲醯基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲及1-(2,6-二氟苯甲醯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。
在本發明之又一實施例中，亦可將殺成蟲性殺昆蟲劑及殺蟎蟲劑添加至本發明之長效抗蟲劑外部裝置中。該等藥劑包括除蟲菊酯(pyrethrin) (其包括瓜葉菊素(cinerin) I、瓜葉菊素II、茉酮菊素(jasmolin) I、茉酮菊素II、除蟲菊素(pyrethrin) I、除蟲菊素II及其混合物)及擬除蟲菊酯(pyrethroid)及胺基甲酸酯(包括(但不限於)苯菌靈(benomyl)、氯滅殺威(carbanolate)、胺甲萘(carbaryl)、蟲蟎威(carbofuran)、滅蟲威(methiocarb)、速滅威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)、殘殺威(propoxur)、涕滅威(aldicarb)、丁叉威(butocarboxim)、殺線威(oxamyl)、抗蟲威(thiocarboxime)及久效威(thiofanox))。在一實施例中，該等組合物可包括撲滅司林(permethrin)與異㗁唑啉活性劑之組合。在一實施例中，該等組合物可包括氟氯苯菊酯(flumethrin)與異㗁唑啉活性劑之組合。在一實施例中，該等組合物可包括溴氰菊酯(deltamethrin)與異㗁唑啉活性劑之組合。
在一些實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括一或多種抗線蟲劑，該等抗線蟲劑包括(但不限於)苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氫嘧啶及有機磷酸酯種類化合物之活性劑。在一些實施例中，苯并咪唑包括(但不限於)噻苯噠唑(thiabendazole)、坎苯達唑(cambendazole)、帕苯達唑(parbendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、阿苯達唑、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、噻嘧啶(pyrantel)、硫芬酯(thiophanate)且其o,o-二甲基類似物可包括於該等組合物中。
在其他實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括咪唑并噻唑化合物(包括(但不限於)四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)及布他米唑(butamisole))。在再其他實施例中，本發明之長效組合物可包括四氫嘧啶活性劑(包括(但不限於)噻嘧啶、奧克太爾(oxantel)及莫侖太爾(morantel))。適宜有機磷酸酯活性劑包括(但不限於)庫馬磷(coumaphos)、三氯磷酸酯(trichlorfon)、哈洛克酮(haloxon)、萘肽磷(naftalofos)及敵敵畏(dichlorvos)、庚烯磷(heptenophos)、速滅磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、TEPP及司替羅磷(tetrachlorvinphos)。
在其他實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括抗線蟲化合物吩噻嗪及六氫吡嗪(呈化合物或各種鹽形式)、乙胺嗪、酚(例如二碘硝酚(disophenol))、砷劑(例如砷醯胺)、乙醇胺(例如苄芬寧(bephenium)、氯苯磺酸噻苯氧銨(thenium closylate)及甲氧乙吡啶(methyluridine))；花青染料，包括吡維氯銨(pyrvinium chloride)、恩波維銨(pyrvinium pamoate)及碘二噻寧(dithiazanine iodide)；異硫氰酸酯，包括雙硫氰苯(bitoscanate)、舒拉明鈉(suramin sodium)、酞己炔酯(phthalofyne)；及各種天然產物，包括(但不限於)潮黴素B (hygromycin B)、α-山道年(a-santonin)及紅藻胺酸(kainic acid)。
在其他實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括抗吸蟲劑。適宜抗吸蟲劑包括(但不限於)米列西(miracil)，例如米列西D及米拉傘(mirasan)；吡喹酮(praziquantel)、氯硝西泮(clonazepam)及其3-甲基衍生物、奧替普拉(oltipraz)、硫恩酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、奧沙尼喹(oxamniquine)、硝硫氰胺(amoscanate)、尼立達唑(niridazole)、硝羥碘苄腈(nitroxynil)、業內已知之各種雙酚化合物(包括六氯酚(hexachlorophene)、硫氯酚(bithionol)、硫氯酚亞碸及雙氯硝基酚(menichlopholan))；各種水楊苯胺化合物，包括三溴沙侖(tribromsalane)、羥氯紮胺(oxyclozanide)、二氯尼特(diloxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)及氯生太爾(closantel)；三氯苯達唑(triclabendazole)、地芬尼泰(diamfenetide)、克洛索隆、三氯苯六氫吡嗪(hetolin)及依米丁(emetine)。
抗絛蟲化合物亦可有利地用於本發明之長效組合物中，包括(但不限於)吡喹酮、呈各種鹽形式之檳榔鹼(arecoline)、丁萘脒(bunamidine)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝硫氰酯(nitroscanate)、巴龍黴素(paromomycin)及巴龍黴素II。
在其他實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括有效抵抗節肢動物寄生蟲之其他活性劑。適宜活性劑包括(但不限於)溴烯殺(bromocyclen)、氯丹(chlordane)、DDT、硫丹(endosulfan)、林旦(lindane)、甲氧氯(methoxychlor)、毒殺芬(toxaphene)、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、卡波硫磷(carbophenothion)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、毒死蜱(chlorpyrifos)、巴毒磷(crotoxyphos)、賽滅磷(cythioate)、敵匹硫磷(diazinon)、除線磷(dichlorenthion)、樂果(diemthoate)、敵惡磷(dioxathion)、乙硫磷(ethion)、胺磺磷(famphur)、殺螟松(fenitrothion)、倍硫磷(fenthion)、福司吡酯(fospirate)、碘硫磷(iodofenphos)、馬拉硫磷(malathion)、三溴磷(naled)、伏殺硫磷(phosalone)、亞胺硫磷(phosmet)、肟硫磷(phoxim)、異丙氧磷(propetamphos)、皮繩磷(runnel)、司替羅磷(stirofos)、丙烯除蟲菊(allethrin)、三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、溴氰菊酯、氰戊菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、撲滅司林、苯氧司林(phenothrin)、除蟲菊酯、苄呋菊酯(resmethrin)、苯甲酸苄基酯、二硫化碳、克羅米通(crotamiton)、二氟苯隆、二苯胺、雙硫侖(disulfiram)、硫氰乙酸異龍腦(isobornyl thiocyanato acetate)、甲氧普烯、舒非侖(monosulfiram)、胡椒基丁醚(pirenonylbutoxide)、魚藤酮(rotenone)、乙酸三苯錫(triphenyltin acetate)、氫氧化三苯錫(triphenyltin hydroxide)、避蚊胺(deet)、鄰苯二甲酸二甲酯及化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氫-4,7-甲醇-1H-異吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二甲酸酯(MGK-326)及2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
可與異㗁唑啉化合物組合於本發明之長效抗蟲劑外部裝置中之抗蟲劑可為縮酚酸肽，縮酚酸肽在神經肌肉接點處藉由刺激屬胰泌素受體家族之胰泌素受體來發揮作用以使寄生蟲癱瘓及死亡。9  在一實施例中，縮酚酸肽係由Sasaki等人自真菌無孢菌群( Mycelia sterilia)分離之24員環狀縮酚酸肽(參見 J. Antibiotics45: 692-697 ( 1992))，已發現其展現針對各種體內寄生蟲之廣泛活體內驅蠕蟲活性與低毒性。該等化合物尤其闡述於(例如)美國專利第5,514,773號、第5,747,448號、第5,646,244號、第5,874,530號中，該等專利以引用方式併入本文中。在縮酚酸肽之一實施例中，縮酚酸肽係艾默德斯(emodepside) (參見Willson等人， Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86)。在另一實施例中，縮酚酸肽係PF1022A或其衍生物。在其他實施例中，環狀縮酚酸肽活性劑係闡述於美國專利第10,081,656號及第10,344,056號(其全部內容皆以引用方式併入本文中)中之化合物。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包含來自新菸鹼類殺蟲劑之活性劑。新菸鹼結合且抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。在一實施例中，可與異㗁唑啉化合物組合以形成本發明之長效抗蟲劑外部裝置之新菸鹼殺昆蟲劑係吡蟲啉。吡蟲啉係熟知新菸鹼活性劑，且係外用殺蟲劑產品Advantage ®、Advantage ®II、K9 Advantix ®及K9 Advantix ®II (由Bayer Animal Health出售)及口服軟嚼組合物Advantus™ (來自Piedmont Animal Health)中之關鍵活性成分。此類藥劑闡述於(例如)美國專利第4,742,060號或EP 0 892 060中。在另一實施例中，新菸鹼活性劑可為亞滅培(acetamiprid)。在另一實施例中，本發明之固體抗蟲劑外部裝置可包括活性劑尼藤吡藍。尼藤吡藍係由Novartis Animal Health出售之口服產品CAPSTAR™錠劑中之活性成分。
在又一實施例中，本發明提供包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異㗁唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(式Ia化合物)與尼藤吡藍之組合之本發明之長效組合物。
在又一實施例中，本發明提供包含4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異㗁唑基]-N-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺(式Ia化合物)與吡蟲啉之組合之本發明之長效組合物。
在某些實施例中，可與本發明之長效組合物組合之殺昆蟲劑係縮胺基脲，例如氰氟蟲腙(metaflumizone)。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置可有利地包括業內已知之異㗁唑啉化合物之組合。該等活性劑闡述於WO 2007/079162、WO 2007/075459及US 2009/0133319、WO 2007/070606及US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及US 2007/0066617以及WO 2008/122375 (其全部內容皆以引用方式併入本文中)中。
在本發明之另一實施例中，可將環孢子酸及其衍生物(已知殺蟎蟲劑、驅蠕蟲劑、抗蟲劑及殺昆蟲劑之種類)添加至本發明之長效抗蟲劑外部裝置中。該等化合物可用於治療或預防人類及動物中之感染且闡述於(例如)美國專利第5,399,582號、第5,962,499號、第6,221,894號及第6,399,786號(其全部內容皆以引用方式併入本文中)中。抗蟲劑外部裝置可包括業內之一或多種已知環孢子酸衍生物(包括所有立體異構體)，例如闡述於上文所引用專利中者。
在另一實施例中，可將胺基乙腈類(AAD)化合物之驅蠕蟲化合物(例如莫盤太爾(monepantel) (ZOLVIX)及諸如此類)添加至本發明之長效抗蟲劑外部裝置中。該等化合物闡述於(例如)以下文獻中：WO 2004/024704及美國專利第7,084,280號(以引用方式併入)；Sager等人，Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky等人，Nature第452卷，2008年3月13日，176-181。
本發明之抗蟲劑外部裝置亦可包括芳基㗁唑-2-基氰基乙基胺基化合物(例如闡述於頒予Soll等人之美國專利第8,088,801號中者，該專利之全部內容併入本文中)及該等化合物之硫基醯胺衍生物(如美國專利第7,964,621號中所闡述，該專利以引用方式併入本文中)。
本發明之長效抗蟲劑外部裝置亦可與對郝青醯胺(paraherquamide)化合物及該等化合物之衍生物(包括得曲恩特(derquantel))進行組合(參見Ostlind等人， Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及Ostlind等人， Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408)。對郝青醯胺家族之化合物係已知種類之化合物，其包括對某些寄生蟲具有活性之螺二氧呯基吲哚核心(參見 Tet. Lett.1981, 22, 135； J. Antibiotics1990, 43, 1380；及 J. Antibiotics1991, 44, 492)。另外，亦已知結構相關之馬克福聽(marcfortine)家族化合物(例如馬克福聽A-C)且其可與本發明組合物進行組合(參見 J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及 Tet. Lett. 1981, 22, 1977)。可提及之其他對郝青醯胺衍生物可參見(例如) WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、美國專利5,703,078及美國專利5,750,695，該等案件之全部內容皆以引用方式併入本文中。
一般而言，其他活性劑以介於約0.1 µg與約1000 mg之間之量包括於本發明之長效抗蟲劑外部裝置中。更通常地，可以約10 µg至約500 mg、約1 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg或約10 mg至約100 mg之量包括其他活性劑。
在本發明之其他實施例中，可在抗蟲劑外部裝置中包括其他活性劑以遞送約5 µg/kg至約50 mg/kg動物重量之劑量。在其他實施例中，其他活性劑可以足以遞送約0.01 mg/kg動物重量至約30 mg/kg動物重量、約0.1 mg/kg動物重量至約20 mg/kg動物重量或約0.1 mg/kg動物重量至約10 mg/kg動物重量之劑量之量存在。在其他實施例中，其他活性劑可以約5 µg/kg動物重量至約200 (g/kg動物重量或約0.1 mg/kg動物重量至約1 mg/kg動物重量之劑量存在。在本發明之再一實施例中，以介於約0.5 mg/kg至約50 mg/kg之間之劑量包括其他活性劑。 組合物本發明之抗蟲劑外部裝置包含至少一種適於附著至動物之外部之聚合物。聚合物基質必須擁有足夠之強度及柔韌性以確保其在製造及使用期間不會破裂或變脆。其必須具有適當耐用性以抵抗正常磨損。另外，聚合物基質必須容許活性化合物充分遷移至裝置表面以遞送至動物中。
在本發明範圍內，可使用通常用於製備抗蟲劑項圈之基質。彈性體(尤其熱彈性體)及熱塑性塑膠(包括(例如)撓性熱塑性聚烯烴)適於用作抗蟲劑外部裝置之載體物質或基底。熱彈性體及熱塑性塑膠最適於用作如本文所闡述本發明之抗蟲劑外部裝置之聚合物基質。
如熟習此項技術者所理解，熱彈性體及熱塑性塑膠係可(例如)藉由擠出或注入模製熱處理之聚合物。可提及聚酯、聚乙烯基樹脂及丙烯酸聚合物，包括聚乙烯基樹脂(例如聚氯乙烯(PVC)- 氯乙烯共聚物、聚乙烯(例如HDPE或LLDPE)及聚丙烯、EPDM (乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚苯乙烯(PS)及共聚物)，其與上文所提及之活性化合物足夠相容。在另一實施例中，本發明之外部裝置組合物包含聚酯，例如聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)、聚丙交酯(PLA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚羥基烷酸酯(PHA)及聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)。
在一實施例中，可使用PVC (聚氯乙烯) (如美國專利第3,318,769號、第3,852,416號及第4,150,109號及第5,437,869號(皆以引用方式併入本文中)中所闡述)及其他乙烯基聚合物來製備本發明之抗蟲劑外部裝置。聚乙烯基樹脂包括聚鹵乙烯，例如聚氯乙烯、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯及聚氟乙烯；聚乙烯基苯，例如聚苯乙烯及聚乙烯基甲苯。在一些實施例中，可利用聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯及EPDM。適於用作本發明之抗蟲劑外部裝置之基質之其他塑膠(亦即聚合物)係熱塑性彈性體。該等材料含有以物理方式納入或以化學方式鍵結於熱塑性可處理聚合物中之彈性體相。其區別於聚合物摻合物，在後者中彈性體相係聚合骨架之組分。因熱塑性彈性體之構造，硬區及軟區彼此同時存在。就此而言，硬區形成結晶網狀結構或連續相，其間隙中填充有彈性體段。因該構造，該等材料具有橡膠樣性質。就此而言，可提及熱塑性聚烯烴(TPO)及苯乙烯嵌段共聚物(例如參見EP 542078)。
可用於本發明中之聚合物基質包括(但不限於)下列各項： 1. 乙烯基聚合物：包括(但不限於)聚氯乙烯(PVC)；聚二氯亞乙烯(PVDC)；聚二氟亞乙烯(PVDF)；聚乙烯(PE)；聚丙烯(PP)；氯化聚乙烯(CPE)；氯化聚丙烯(CPP)；乙烯-丙烯共聚物；聚乙酸乙烯酯(PVAc)；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)；聚氯乙烯-乙酸乙烯酯；聚氟乙烯；聚苯乙烯及聚苯乙烯共聚物；聚異丁烯(PIB)；苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)；苯乙烯-異戊二烯橡膠(SIS)； 2. 聚酯：聚對苯二甲酸乙二酯(PET)及共聚物；聚丙交酯(PLA)及共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)；聚己內酯(PCL)及共聚物；聚羥基烷酸酯(PHA)；聚琥珀酸丁二酯(PBS)；聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)；及聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)； 3. 耐綸(nylon)：包括(但不限於)耐綸6；耐綸66；耐綸12； 4. 聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯共聚物：包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚丙烯酸甲酯(PMA)；聚甲基丙烯酸乙酯 (PEMA)；聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)；及其共聚物； 5. 生物聚合物：纖維質聚合物，例如乙酸纖維素(CA)；乙基纖維素(EC)等； 6. 聚合物摻合物：含有任何上述個別聚合物中之一或多者之聚合物摻合物之任何組合。
在某些實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置包括含有至少一種以下聚合物之聚合物基質：乙烯基聚合物、聚酯、耐綸、聚丙烯酸酯(或聚甲基丙烯酸酯)、纖維質聚合物或熱塑性聚胺基甲酸酯。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚二氯亞乙烯(PVDC)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、苯乙烯-異戊二烯橡膠(SIS)或其組合。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，聚酯包含聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，聚合物基質包含選自以下之生物可降解聚酯：聚琥珀酸丁二酯(PBS)；聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)及/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)；聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。在一些實施例中，聚合物基質較佳地包含生物可降解聚酯。在某些實施例中，生物可降解聚酯係聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)及/或聚琥珀酸丁二酯(PBS)及/或聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，聚合物基質包含選自由以下組成之群之耐綸：耐綸6、耐綸66及耐綸12。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，聚合物基質包含至少一種選自由以下組成之群之聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)及其共聚物。
在本發明之抗蟲劑裝置之一些實施例中，聚合物基質包含纖維質聚合物乙酸纖維素(CA)及/或乙基纖維素(EC)。
在本發明之抗蟲劑裝置之某些實施例中，聚合物基質包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中之任一者。在一實施例中，聚合物基質較佳地包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中之任一者。在又一實施例中，聚合物基質較佳地包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或由其組成。
在實施例中，可使用增塑劑來軟化醫藥上可接受之聚合物。舉例而言，可使用增塑劑來軟化用於產生基於聚烯烴、尤其聚乙烯基樹脂之抗蟲劑外部裝置之固體乙烯基樹脂。擬使用增塑劑取決於樹脂及其與增塑劑之相容性。適宜增塑劑之實例係(例如)己二酸酯、鄰苯二甲酸酯、磷酸酯及檸檬酸酯，例如磷酸酯及己二酸酯(例如己二酸二丁酯及己二酸二正丁酯)。亦可使用其他酯，例如壬二酸、馬來酸、蓖麻毒蛋白油酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、油酸、癸二酸、硬脂酸及偏苯三酸之酯以及複合線性聚酯、聚合增塑劑及環氧化大豆油。
在實施例中，較佳地將一或多種增塑劑添加至基於PVC之基質中，該等增塑劑尤其係選自下列化合物：鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸雙-(2-乙基己基)酯(DEHP)、癸二酸二辛酯、己二酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、乙醯檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙基己基酯、鄰苯二甲酸二-正丁酯、鄰苯二甲酸苄基酯丁基酯、乙醯檸檬酸三丁酯、磷酸三甲苯酚基酯及磷酸2-乙基己基酯二苯基酯。
在其他實施例中，在一級殘餘增塑劑及二級增塑劑(例如乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、三醋汀、二乙二醇單乙基醚及磷酸三苯基酯)存在下使用基於PVC之基質。
在實施例中，以約5重量至50重量%之量來採用增塑劑。在一些實施例中，以約1重量%至50重量%之量來採用增塑劑。在其他實施例中，以佔總組合物約15重量%至45重量%之量來採用增塑劑。在其他實施例中，以佔總組合物約5重量%至45重量%之量來採用增塑劑。在其他實施例中，可包括濃度為約5重量%至約30重量%、約5重量%至約25重量%或約5重量%至約20重量%之增塑劑。在再其他實施例中，可以約5重量%至約15重量%或約5重量%至約10重量%之濃度來採用增塑劑。在另一實施例中，可以佔組合物約20重量%至約40重量%或約25重量%至約35重量%之濃度來包括增塑劑。
在其他實施例中，抗蟲劑外部裝置亦包含至少一種選自穩定劑、潤滑劑、脫模劑、填充劑及著色材料之其他組分。適宜穩定劑係抗氧化劑及在處理(例如擠出)期間保護外部裝置免於紫外輻射及不期望 破裂之試劑。一些穩定劑(例如環氧化大豆油)亦用作二級增塑劑。可用潤滑劑之實例係硬脂酸鹽(例如硬脂酸鋅)、硬脂酸及低分子量聚乙烯。
在實施例中，其他組分佔總組合物之至多約10重量%。在一實施例中，其他組分之量可為佔組合物之約1重量%至約10重量%或約2重量%至約8重量%。在又一實施例中，其他組分之濃度可包含約1重量%至約5重量%或約2重量%至約6重量%。
在實施例中，抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置可包含兩種或更多種聚合基質，其中每一基質可具有不同之濃度及/或組成。藉由使用包含兩種或更多種聚合基質之本發明項圈或其他外部裝置，可遞送兩種或更多種活性劑，此可有效且持久地抵抗體外寄生蟲(例如蚤類及蜱類)且在某些實施例中抵抗危害動物之體內寄生蟲。亦可期望使用兩種或更多種聚合基質以用於藥物相容性、藥物釋放特徵、優良機械性質、成本等目的。
另外，藉由利用兩種或更多種具有不同濃度及/或組成之聚合基質，可製備確保有效且持久地抵抗體外寄生蟲(例如蚤類及蜱類)且在某些實施例中亦可有效抵抗危害動物之體內寄生蟲之本發明項圈或其他外部裝置。在本發明之一實施例中，可在抗蟲劑外部裝置組合物中使用兩種或更多種聚合物之摻合物。摻和對組合物中所包括之活性劑具有不同親和力之聚合物可用於改良活性劑自聚合物基質之釋放速率。此可用於縮短或延伸抗蟲劑組合物之效能持續時間。
可製得在大於3、6、8或9個月內針對體外寄生蟲產生至少70%效能之本發明之抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置。在其他實施例中，本發明之抗蟲劑項圈或抗蟲劑外部裝置在至少3、6、8或9個月內針對體外寄生蟲提供至少80%或至少90%之效能。在又一實施例中，本發明之抗蟲劑項圈或抗蟲劑外部裝置在至少3、6、8或9個月內針對體外寄生蟲提供至少95%之效能。在一些實施例中，本發明項圈可在長達12或15個月內提供針對寄生蟲之效能，即使在取下項圈或外部裝置相對較長之時段時。在取下項圈或外部裝置時，動物之有效保護持續時間仍可再延長1至2個月。
通常，在產生本發明之抗蟲劑外部裝置時，根據已知方法混合不同組分且根據業內已知之擠出及注入模製方法進行模製。產生外部裝置之處理方法之選擇通常在技術上取決於聚合基質之流變學性質及期望抗蟲劑外部裝置之形狀。在實施例中，產生本發明之外部裝置之製程可包括下列方法中之一或多者：澆注、注入模製、擠出、壓延、輥壓、捏合、衝壓、彎曲及熱形成。
考慮將塗層施加至本發明之抗蟲劑外部裝置中。
出於本發明目的，術語外部裝置應理解為係指可在外部連接至動物以與項圈提供相同功能之任何裝置。藉由改變基質之濃度及/或組成，可製得有效且持久地抵抗蚤類及蜱類之本發明之抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置。可製得在至少3、6、8或9個月、尤其大於或等於12或15個月內、甚至在取下抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置相對較長時段時具有效能之抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置。在取下抗蟲劑項圈或其他抗蟲劑外部裝置時，有效保護之持續時間可在一些實施例中持續1至2個月。
本發明之長效抗蟲劑外部裝置可包括醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。醫藥上可接受之添加劑及賦形劑包括(但不限於)著色劑、填充劑、表面活性劑、抗氧化劑、UV穩定劑、防腐劑、pH穩定劑(例如緩衝劑)、潤滑劑、助流劑及其他非活性賦形劑。在另一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置可包含約0.01%至約20% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。在其他實施例中，抗蟲劑外部裝置可包含約0.01%至約5% (w/w)、約0.1%至約10% (w/w)或約0.1%至約5% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。在其他實施例中，抗蟲劑外部裝置可包含約5% (w/w)至約15% (w/w)或約5% (w/w)至約10% (w/w)之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。在又一實施例中，抗蟲劑外部裝置可包含約7%至約10%之醫藥上可接受之添加劑、賦形劑或其混合物。
新穎及發明性之抗蟲劑外部裝置可含有其他惰性成分，例如抗氧化劑、防腐劑或pH穩定劑。該等化合物在組合物技術中已眾所周知。可向本發明之抗蟲劑外部裝置中添加抗氧化劑，例如維他命E、α生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸基酯、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA (丁基化羥基茴香醚)、BHT (丁基化羥基甲苯)、BHA及檸檬酸、單硫代甘油、第三丁基氫醌(TBHQ)及諸如此類。基於抗蟲劑外部裝置之總重量(w/w)，抗氧化劑通常以約0.01%至約3%或約0.01% (w/w)至約2% (w/w)之量包括於本發明之抗蟲劑外部裝置中。在另一實施例中，抗蟲劑外部裝置含有約0.05% (w/w)至約1.0% (w/w)之一種抗氧化劑或抗氧化劑混合物。
防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯及/或對羥基苯甲酸丙酯))適宜地以介於約0.01%至約2.0%之間之量(約0.05%至約1.0%尤佳)用於組合物中。其他防腐劑包括苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲酸、苄基醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、十六烷基三甲基溴化銨(cetrimide)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及諸如此類。該等化合物之較佳範圍包括約0.01%至約5%。
亦考慮穩定組合物pH之化合物。同樣，業內之從業人員熟知該等化合物以及如何使用該等化合物。緩衝系統包括(例如)選自由以下組成之群之系統：乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘胺酸/甘胺酸鹽、tris、麩胺酸/麩胺酸鹽及碳酸鈉。
亦考慮影響活性劑自抗蟲劑外部裝置之釋放之化合物。
劑型可含有約0.5 mg至約5 g活性劑或活性劑組合。更通常地，本發明之抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約1 mg至約3 g。在另一實施例中，抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約20 mg至約3 g。在另一實施例中，存在於抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約20 mg至約2 g、約20 mg至約1.5 g或約20 mg至約1 g。在其他實施例中，抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約20 mg至約500 mg、約30 mg至約200 mg或約50 mg至約200 mg。在再一實施例中，存在於抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約50 mg至約2 g、約50 mg至約1 g或約50 mg至約500 mg。在本發明之又一實施例中，所存在活性劑之量為約100 mg至約2 g、約100 mg至約1 g或約100 mg至約500 mg。
在另一實施例中，存在於本發明之抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約1 mg至約500 mg活性劑、約1 mg至約100 mg或約1 mg至約25 mg。在再其他實施例中，存在於抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約10 mg、約50 mg或約10 mg至約100 mg。在其他實施例中，存在於抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約400 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約800 mg或約500 mg至約1000 mg。在一些實施例中，存在於本發明之抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量較佳地大於1000 mg、大於2000 mg、大於3000 mg、大於4000 mg及大於5000 mg (例如約5500 mg或大於5500 mg)。
許多項圈重約20-50 g，因此佔如本文所例示項圈之約11% (w/w)之活性劑等效於約5.5 g或5500 mg活性劑。因此，在一些實施例中，存在於本發明之抗蟲劑外部裝置中之活性劑之量為約1% (w/w)至40% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑。在其他實施例中，活性劑之量為約1% (w/w)至30% (w/w)、約1% (w/w)至20% (w/w)及約1% (w/w)至15% (w/w)。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約1% (w/w)至約40% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約30% (w/w)至約80% (w/w)聚乙烯基聚合物、約1% (w/w)至約40% (w/w)或約10% (w/w)至約40% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在另一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約30% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約40% (w/w)至約70% (w/w)聚乙烯基聚合物、約5% (w/w)至約35% (w/w)或約15% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在另一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚乙烯基聚合物、約15% (w/w)至約35% (w/w)或約25% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約1% (w/w)至約40% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約30% (w/w)至約80% (w/w)聚合物、約1% (w/w)至約40% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在另一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約30% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約40% (w/w)至約70% (w/w)聚合物、約5% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在另一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種異㗁唑啉活性劑(例如上文所闡述者)、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚合物、約15% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及視情況約0.5% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(I)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑及約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(Ia)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(Ib)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑及約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(Ic)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(Id)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(II)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式II-1.001至II-1.025之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式II-2.001至II-2.018之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(III)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(IV)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(V)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(Va)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(VI)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(VIa)之異㗁唑啉活性劑、約45% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)上述式(S)-Ia之異㗁唑啉活性劑、約50% (w/w)至約65% (w/w)聚氯乙烯(PVC)聚合物、約25% (w/w)至約35% (w/w)鄰苯二甲酸酯增塑劑、約1% (w/w)至約5% (w/w)之穩定劑或潤滑劑(例如硬脂酸鹽)及視情況一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(I)之異㗁唑啉活性劑、約65% (w/w)至約95% (w/w)聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)聚合物、約0% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及約0% (w/w)至約5% (w/w)一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(I)之異㗁唑啉活性劑、約65% (w/w)至約95% (w/w)聚琥珀酸丁二酯(PBS)聚合物、約0% (w/w)至約35% (w/w)增塑劑及約0% (w/w)至約5% (w/w)一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(I)之異㗁唑啉活性劑、約65% (w/w)至約95% (w/w)乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、約0% (w/w)至約15% (w/w)增塑劑及約0% (w/w)至約5% (w/w)一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置(例如寄生蟲項圈)可包含約5% (w/w)至約20% (w/w)至少一種上述式(I)之異㗁唑啉活性劑、約65% (w/w)至約95% (w/w)乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA) (其中乙酸乙烯酯(VA)含量為5%至40%)、約0% (w/w)至約15% (w/w)增塑劑及約0% (w/w)至約5% (w/w)一或多種醫藥上可接受之添加劑或賦形劑。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含 i)     有效量之至少一種係式(Ia)或(Id)化合物之殺蟲性活性劑：
Figure 02_image090
(Ia)
Figure 02_image092
(Id)； ii)    聚合物基質，其由聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)及聚氯乙烯中之至少一者組成； iii)   視情況增塑劑；及 iv)    視情況穩定劑及/或抗氧化劑。
在另一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含 i)     有效量之至少一種係式(Ia)或(Id)化合物之殺蟲性活性劑：
Figure 02_image094
(Ia)
Figure 02_image096
(Id)； ii)     聚合物基質，其由含有5%至95%乙酸乙烯酯之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)組成； iii)    視情況增塑劑；及 iv)    視情況穩定劑及/或抗氧化劑。
在某些本發明實施例中，上文所提及之EVA聚合物基質含有10-50%之乙酸乙烯酯；在另一實施例中，乙酸乙烯酯含量較佳為10-30%；在又一實施例中，乙酸乙烯酯含量為約12%。
在某些本發明實施例中，上文所提及之EVA聚合物基質含有5-50%之乙酸乙烯酯；在另一實施例中，乙酸乙烯酯含量較佳為5-30%；在又一實施例中，乙酸乙烯酯含量為約12%。
在本發明之抗蟲劑外部裝置之某些實施例中，聚合物基質由聚琥珀酸丁二酯組成。在某些實施例中，本發明之抗蟲劑外部裝置不包括增塑劑。
在本發明之抗蟲劑外部裝置之另一實施例中，聚合物基質由聚琥珀酸丁二酯組成，且抗蟲劑外部裝置包括增塑劑；在一實施例中，聚合物基質由聚琥珀酸丁二酯與作為增塑劑之檸檬酸三乙酯(例如約10%檸檬酸三乙酯)組成。
在一實施例中，本發明提供用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含 i)     有效量之至少一種係式(Ia)或(Id)化合物之殺蟲性活性劑：
Figure 02_image098
(Ia)
Figure 02_image100
(Id)； ii)     聚合物基質，其由聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)組成； iii)    視情況增塑劑；及 iv)    視情況穩定劑及/或抗氧化劑。 治療方法在本發明之另一態樣中，提供預防及/或治療動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之方法，其包含向動物投與本發明之長效抗蟲劑外部裝置，該裝置包含有效量之至少一種異㗁唑啉化合物、醫藥上可接受之聚合物基質及視情況增塑劑、抗氧化劑、醫藥上可接受之添加劑及/或賦形劑。本發明組合物具有針對體外寄生蟲(例如蚤類及蜱類)之持久效能，且在某些實施例中當與其他活性劑組合時亦可有效抵抗危害動物之體內寄生蟲。
自本發明之抗蟲劑外部裝置以適於將所論述寄生蟲控制至期望程度之殺蟲有效量(如下文所闡述)來投與/釋放本發明組合物。在本發明之每一態樣中，可施加自抗蟲劑外部裝置釋放之本發明之化合物及組合物以抵抗單一害蟲或其組合。
在伴侶動物之一些實施例中，自本發明之抗蟲劑外部裝置投與之異㗁唑啉活性劑之劑量介於約0.1 mg/kg體重至約50 mg/kg體重之間。更通常地，所投與異㗁唑啉活性劑之劑量為約0.5 mg/kg體重至約30 mg/kg體重或約0.5 mg/kg體重至約30 mg/kg體重。在又一實施例中，異㗁唑啉活性劑之劑量為約0.5 mg/kg體重至約20 mg/kg體重、約0.5 mg/kg體重至約10 mg/kg體重或約0.5 mg/kg體重至約5 mg/kg體重。在另一實施例中，劑量為約0.5 mg/kg體重至約2.5 mg/kg體重。在另一實施例中，所投與異㗁唑啉活性劑之劑量為約10 mg/kg體重至約30 mg/kg、約15 mg/kg體重至約30 mg/kg體重或約20 mg/kg體重至約30 mg/kg體重。
在其他實施例中，投與劑量可端視動物及所投與異㗁唑啉而降低。舉例而言，若抗蟲劑外部裝置包含異㗁唑啉化合物之較具活性之對映異構體，則可投與較低劑量。在一些實施例中，劑量為約0.1 mg/kg體重至約30 mg/kg體重。在另一實施例中，劑量可為約0.1 mg/kg體重至約20 mg/kg體重或約0.1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重。在另一實施例中，使用約0.1 mg/kg體重至約5 mg/kg體重、約0.1 mg/kg體重至約2.5 mg/kg體重之劑量。在其他實施例中，劑量可為約1 mg/kg體重至約20 mg/kg體重或約1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重。在又一實施例中，劑量可為約5 mg/kg體重至約20 mg/kg體重或約10 mg/kg體重至約20 mg/kg體重。
在治療家畜動物(例如家牛或綿羊)之其他實施例中，所投與異㗁唑啉活性劑之劑量可為約0.1 mg/kg體重至約40 mg/kg體重。更通常地，投與劑量為約1 mg/kg體重至約30 mg/kg體重、約1 mg/kg體重至約20 mg/kg體重或約1 mg/kg體重至約10 mg/kg體重。在又一實施例中，劑量可為約10 mg/kg體重至約25 mg/kg體重、約15 mg/kg體重至約30 mg/kg體重或約20-30 mg/kg體重。
在一些實施例中，異㗁唑啉活性劑之劑量係藉由本發明之抗蟲劑外部裝置經1、2或3個月時間段所投與之劑量。
在一些實施例中，藉由本發明之抗蟲劑外部裝置所投與異㗁唑啉活性劑之劑量係藉由外部裝置經3個或更多個月(例如經至少4、5、6、7、8及9個或更多個月)遞送之異㗁唑啉的劑量。
在一些實施例中，經一定時間段投與之異㗁唑啉活性劑之劑量可為約100、200、300、400或大於500 mg/kg動物體重。在一實施例中，劑量為至少550 mg/kg體重。在另一實施例中，劑量為至少600、650、700、750、800、850或900 mg異㗁唑啉/kg動物體重，該劑量係藉由長效抗蟲劑外部裝置在動物佩戴該裝置之時間段內所遞送。
在家畜動物(例如家牛或綿羊)中之使用方法之一實施例中，包含異㗁唑啉化合物之本發明之長效抗蟲劑外部裝置在約3個月或更長時間內針對體外寄生蟲(包括(但不限於)蜱類、蟎蟲類、蝨類及寄生蠅)具有至少約90.0%或更高之效能。在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在約3個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供至少95.0%或更高之效能。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在家畜動物(例如家牛或綿羊)中於兩個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供至少約80%之效能。在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在家畜動物(例如家牛或綿羊)中於至少約2個月內針對體外寄生蟲提供約90%之效能。在再一實施例中，抗蟲劑外部裝置在約2個月或更長時間內提供約95%之效能。在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在家畜動物(例如家牛或綿羊)中於約3個月、6個月、9個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供約90%之效能。在再一實施例中，抗蟲劑外部裝置在約3個月或更長時間內提供約95%之效能。在再一實施例中，抗蟲劑外部裝置在約6個月或更長時間內提供約95%之效能。在另一實施例中，抗蟲劑外部裝置在約9個月或更長時間內提供約95%之效能。
在另一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在約3個月或更長時間內針對體外寄生蟲具有至少約80%之效能。在再一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在3個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供至少約90%之效能。在又一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在3個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供至少約95%之效能。在再一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在家畜動物(例如家牛或綿羊)中於約3個月至約6個月或更長時間內針對體外寄生蟲提供至少80%或至少90%之效能。在又一實施例中，本發明之長效抗蟲劑外部裝置在家畜動物(例如家牛或綿羊)中於約9個月或更長時間內對體外寄生蟲提供針至少80%或至少90%之效能。 實例藉由下列非限制性實例來進一步闡述本發明，該等非限制性實例進一步闡釋本發明且並不意欲且不應將其其詮釋為限制本發明範圍。
使用各種聚合物基質製備含有異㗁唑啉活性劑阿福拉納(Ia)、艾司索拉納(esafoxolaner) (阿福拉納之活性對映異構體) ( (S)-Ia)及在苯環上具有3-氯-4-氟-5-三氟甲基取代之類似物之活性對映異構體(亦即經改質以包括4-氟基團之艾司索拉納) ( (S)-Id)作為代表性異㗁唑啉化合物之項圈，且評估其控制狗上之體外寄生蟲之有效性。 實例 1 ： 含有異㗁唑啉活性劑之項圈之製備。使用下表1中所陳述之條件來產生每一既定聚合物之項圈。使用具有圓錐形雙螺桿之Thermo Scientific HAAKE Minilab II微型混合器進行擠出。循環時間應足以充分混合活性劑及聚合物。針對既定聚合物逐漸增加活性劑載量直至所得項圈變得觸黏為止，且將活性劑載量保持低於該測試臨限值。在各試樣之間清洗擠出機以防止交叉污染。使用相同方法製備用於活體外及活體內研究之試樣，只是將用於動物研究之試樣加熱並在擠出之後拉伸以確保項圈足夠長而舒適地環繞狗頸。
如表1中所示，與PVC相比，在PBS中可存在較高載量之異㗁唑啉活性劑，從而指示活性劑對PBS之親和力較高。 表1：項圈配方及製造參數。
所加載活性劑 聚合物 基質 製造商 聚合物 等級 活性劑載量 擠出溫度 循環 時間 螺桿速度
(Ia) 聚氯乙烯(PVC) Roscom 201-80 clear 01 11% 165℃ 3 min 100轉/min
(S)-Id 聚氯乙烯(PVC) Roscom 201-80 clear 01 11% 165℃ 3 min 100轉/min
(S)-Ia 聚氯乙烯(PVC) Roscom 201-80 clear 01 11% 165℃ 3 min 100轉/min
(Ia) 聚琥珀酸丁二酯(PBS) PTT MCC Biochem FZ91 40% 150℃ 3 min 100rpm，減緩至25rpm以供擠出
(S)-Id 聚琥珀酸丁二酯(PBS) PTT MCC Biochem FZ91 40% 150℃ 3 min 100rpm，減緩至25rpm以供擠出
(S)-Ia 聚琥珀酸丁二酯(PBS) PTT MCC Biochem FZ91 40% 150℃ 3 min 100rpm，減緩至25rpm以供擠出
使用FTIR證實活性劑之存在。實施掠射角ATR-FTIR以證實在擠出之後聚合物基質內之活性劑。所用聚合物基質PVC 80及不同分子之對比在1160 cm -1及1640 cm -1處產生峰差異，如圖1 -圖3中所展示。項圈試樣於PVC80中之11% ( S)-Ia、於PVC80中之11% ( S)-Id及於PVC80中之11% Ia展示特徵性異㗁唑啉活性劑峰之重疊峰，從而證實在擠出及處理之後PVC基質中存在異㗁唑啉活性劑(( S)-Ia、( S)-Id或Ia)。
對上述項圈以及純異㗁唑啉化合物及PVC基質材料實施差示掃描量熱法(DSC)。圖4係 (S)-Ia之對比。純 (S)-Ia在約145℃處具有獨特熔融峰。在納入PVC基質中之後，熔融峰完全消失，從而產生 (S)-Ia於PVC中之完全非晶形分散液。針對含有異㗁唑啉化合物Ia及 (S)-Id之PVC項圈觀察到類似現象。不期望受限於理論，據信，此轉變指示，藥物可在聚合物基質內相對自由地移動，且最終使得藥物能夠擴散出項圈並遷移至狗身體中。
藉由下列闡釋含有異㗁唑啉活性劑之外部寄生蟲項圈組合物之實例性組合物之非限制性實例來進一步闡述本發明： 調配物1：     PVC                                   50.0% (w/w) 穩定劑                                 0.5% (w/w) 環氧化大豆油                        5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                     34.5% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                     10.0%(w/w) 調配物2：    PVC                                    50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          30.0% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                   14.5%(w/w) 調配物3：     PVC      50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   30.0% (w/w) 式(Ia)化合物                        14.5%(w/w) 調配物4：     PVC                                  50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          14.5% (w/w) 式(Ia)化合物                        30.0%(w/w) 調配物5：     EPDM                               50.0% (w/w) 穩定劑                               0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   34.5% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                   10.0%(w/w) 調配物6：     EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          30.0% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                   14.5%(w/w) 調配物7：     EPDM                                50.0% (w/w) 硬脂酸鹽  0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   30.0% (w/w) 式(Ia)化合物                        14.5%(w/w) 調配物8：     EPDM                                50.0% (w/w) 硬脂酸鹽  0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          14.5% (w/w) 式(Ia)化合物                        30.0%(w/w) 調配物9：     PVC                                  50.0% (w/w) 硬脂酸鹽  0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   34.5% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                   10.0%(w/w) 調配物10：    PVC                                  50.0% (w/w) 硬脂酸鹽  0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          30.0% (w/w) 異㗁唑啉活性劑                   14.5%(w/w) 調配物11：    PVC                                  50.0% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   30.0% (w/w) 式( S)-Ia化合物                     15.0%(w/w) 調配物12：    PVC                                  50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          19.5% (w/w) 式( S)-Ia化合物                     30.0%(w/w) 調配物13：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   34.5% (w/w) 式( S)-Ia化合物                     10.0%(w/w) 調配物14：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑     0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          30.0% (w/w) 式( S)-Ia化合物                     14.5%(w/w) 調配物15：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   30.0% (w/w) 式Ic化合物，其中X 1、X 3= Cl，X 2係F                          14.5%(w/w) 調配物16：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          14.5% (w/w) 式Ic化合物，其中X 1、X 3= Cl，X 2係F                          30.0%(w/w) 調配物17：    PVC                                   50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          14.5% (w/w) 式(Id)化合物                       30.0%(w/w) 調配物18：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   34.5% (w/w) 式(Id)化合物                       10.0%(w/w) 調配物19：    PVC                                   50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 磷酸2-乙基酯二苯基酯          14.5% (w/w) 式(Id)化合物                       30.0%(w/w) 調配物20：    EPDM                                50.0% (w/w) 穩定劑                                0.5% (w/w) 環氧化大豆油                      5.0% (w/w) 己二酸二異辛酯                   34.5% (w/w) 式(Id)化合物                       10.0%(w/w) 另外，產生表2中所闡述之包含聚氯乙烯(PVC)基質及阿福拉納之項圈調配物。藉由擠出或注入模製產生表2中所闡述之每一既定調配物之項圈。擠出條件條件為155℃、25 rpm螺桿速度及零循環。注入模製條件為150℃氣缸、45℃模具及在600psi下保持5秒。 表2：PVC項圈調配物。
阿福拉納， wt% PVC, wt% 鄰苯二甲酸雙 (2- 乙基己基 ) 酯 ， wt% 硬脂酸鋅， wt% 阿克蠟 (acrawax)， wt%
0 66.45 29.9 2.66 0.9
5 63.1 28.4 2.5 0.9
7 61.8 27.8 2.5 0.9
9 60.4 27.2 2.4 0.9
11 5931 26.7 2.3 0.9
實例 2 ： 包含異㗁唑啉活性劑之抗蟲劑外部裝置組合物針對蚤類 ( 貓櫛頭蚤 ) 之活體外效能。測定暴露於經處理濾紙及含有異㗁唑啉活性劑 (S)-Ia、 (S)-Id及(Ia)之外部裝置組合物(抗蟲劑項圈)之貓櫛頭蚤之活體外易感性，其中項圈包含聚氯乙烯(PVC)基質或聚琥珀酸丁二酯(PBS)基質。 表3：活體外蚤暴露有效性之測試組。
處理編號 研究材料 活性劑載量 處理日期 20 隻蚤各自之重複小瓶數
1 未處理對照 PVC項圈 NA 第0天 3
2 未處理對照 PBS項圈 NA 第0天 3
3 PVC + (S)-Ia 11% 第0天 3
4 PBS + (S)-Ia 40% 第0天 3
5 PVC + (S)-Id 11% 第0天 3
6 PBS + (S)-Id 40% 第0天 3
7 PVC + (Ia) 11% 第0天 3
8 PBS + (Ia) 40% 第0天 3
9 過濾紙上之僅丙酮對照 NA 第0天 3
10 過濾紙上之 (S)-Ia 10 mg/mL 第0天 3
11 過濾紙上之 (S)-Ie 10 mg/mL 第0天 3
12 過濾紙上之(Ia) 10 mg/mL 第0天 3
為測定暴露於經處理濾紙或包含異㗁唑啉活性劑之項圈組合物之貓櫛頭蚤之活體外易感性，根據表3中所概述之測試組將大約20隻蚤轉移至含有項圈或濾紙之小瓶中。在第0天，將大約20隻蚤置於含有項圈(包含如表3中所概述之活性劑)之27 × 55 mm、5打蘭玻璃小瓶或含有經處理濾紙之60 mm × 40 mm玻璃小瓶中。向組9-12中所測試之濾紙加載500 µL含有溶於丙酮中之活性劑之10 mg/mL溶液。每條項圈具有10 cm之長度且每一過濾紙具有21 cm 2之面積。將測試小瓶置於大約28℃及大約80% RH之環境室中。
在第1天於初始暴露之後24 (±1)小時時對每一小瓶中之死亡蚤之數量進行計數。若蚤不能維持直立姿勢，將其計為死亡。表3中所概述各個測試組之活體外蚤暴露有效性匯總於表4中。 表4：活體外蚤暴露有效性結果。
處理編號 小瓶 1 活蚤數 小瓶 2 活蚤數 小瓶 3 活蚤數 幾何平均 活蚤數 活蚤減少 百分比
1 (對照PVC) 19 19 21 19.6 N/A
2 (對照PBS) 20 20 20 20.0 N/A
3 PVC + (S)-Ia 0 0 0 0 100%
4 PBS + (S)-Ia 20 20 19 19.7 1.7%
5 PVC + (S)-Id 2 0 0 0.4 99.6%
6 PBS + (S)-Id 19 18 20 19.0 5.1%
7 PVC + (Ia) 1 2 1 1.3 98.7%
8 PBS + (Ia) 18 18 20 18.6 6.8%
9 (對照過濾紙) 19 21 21 20.3 N/A
10 過濾紙上之 (S)-Ia 19 20 18 19.0 6.5%
11 過濾紙上之 (S)-Ie 19 20 15 12.0 12.0%
12過濾紙上之(Ia) 19 21 19 19.6 3.3%
該等研究數據證實，包含調配於PVC中之異㗁唑啉活性劑之抗蟲劑項圈組合物有效地殺死與項圈材料接觸之蚤類。與之相比，在活體外接觸分析中，含有自含有異㗁唑啉化合物之PBS及濾紙產生之項圈條帶之組對蚤類並無影響。
實例 3 ： 包含異㗁唑啉活性劑之 PVC 項圈組合物針對狗上之蚤類 ( 貓櫛頭蚤 ) 及蜱類 ( 血紅扇頭蜱 ( Rhipicephalus sanguineus)) 之活體內效能。研究24隻狗以測定包含調配於PVC基質中之異㗁唑啉活性劑之項圈針對貓櫛頭蚤及血紅扇頭蜱之誘導侵擾的有效性。
在治療應用之前(亦即在項圈施加之前)，使用大約100隻貓櫛頭蚤在第-5天侵擾狗，且基於在侵擾之後48 (±2)小時測得之其蚤計數隨機化至治療組。
形成各自含有6隻狗之4個治療組。組1中之狗未經治療(施加不含異㗁唑啉活性之空白項圈)。使用表5中所闡述之項圈組合物治療組2、3及4中之狗。所有狗皆在第0天治療一次(亦即，在第0天將項圈裝於狗上)。
使用大約100隻貓櫛頭蚤在項圈施加後第4、12、27、41、89及109天再侵擾狗。在侵擾之後48小時進行蚤計數，第89及109天侵擾除外，其係評估於侵擾之後24小時。
亦使用大約50隻血紅扇頭蜱在第19及55天或使用大約50隻變異革蜱( D. variabilis)在第67天侵擾所有狗。在實施於第19天之侵擾之後72小時及在實施於第55及67天之侵擾之後48小時對蜱類進行計數。
蚤效能列示於表6中且蜱效能列示於下表7中 。
至第166天(包括第166天)，所有治療組之蚤類減少百分比(亦稱為每一治療組與未治療組相比之基於算術平均蚤計數之效能)為至少89% (參見表6)。
至第153天(包括第153天)，所有治療組之蜱類減少百分比為至少58% (參見表7)。
該等研究數據證實，包含異㗁唑啉活性劑之寄生蟲項圈組合物提供針對狗上之蚤類及蜱類之極佳效能。 表5：項圈組合物之活體內蚤及蜱暴露有效性之測試組。
治療編號 研究材料 活性劑載量 途徑 治療 日期 動物總數
1 空白對照 (僅PVC) NA 頸項圈 0 6
2 PVC項圈+ (Ia) 11% 頸項圈 0 6
3 PVC項圈+ (S)-Ia 11% 頸項圈 0 6
4 PVC項圈+ (S)-Id 11% 頸項圈 0 6
表6：項圈施加之蚤效能。
治療 編號 蚤類減少 %
   第 6 天 第 14 天 第 29 天 第 43 天 第 90 天 第 110 天 第 138 天 第 166 天
組 2
減少% 100.0 100.0 100.0 100.0 94.8 92.2 91.5 88.9
組 3
減少% 100.0 99.7 100.0 100.0 99.6 100 98.9 100.0
組 4
減少% 100.0 100.0 100.0 100.0 98.7 97.7 97.2 90.6
表7：項圈施加之蜱效能。
治療編號 蜱類減少 %
   第 22 天 第 57 天 第 69 天 第 125 天 第 153 天
組 2
減少% 100.0 100.0 91.3 81.3 74.6
組 3
減少% 100.0 100.0 99.2 93.6 82.5
組 4
減少% 100.0 100.0 94.3 91.8 57.7
PK數據：自所有狗定期獲取血樣且分析血漿中之藥物濃度(繪示於圖5中)。如所指示，所有三種異㗁唑啉化合物皆大量存在於狗血中，從而表明該等異㗁唑啉化合物經真皮滲透穿過狗皮並進入血流中。換言之，該等化合物可能藉由全身性機制發揮作用，但其係以外用項圈劑型來施加。該等PK數據似乎亦與表6及7中之蚤及蜱效能數據相關(舉例而言，化合物( S)-Ia最佳，( S)-Id次之，且Ia第三)。
狗毛中之異㗁唑啉化合物： 在第110天自每一狗之以下5個不同區域收集毛髮試樣：(1)胸部中央、(2)下背/尾部區、(3)右胸、(4)左胸及(5)項圈部位上方之頸頂/顱底。使用適宜生物分析方法來分析狗毛中之三種異㗁唑啉化合物。圖6展示 (S)-Id之結果。壓倒性地，PVC/異㗁唑啉項圈所處之「頸頂」具有最高藥物含量，但在整個狗身體中存在可檢測之異㗁唑啉化合物含量。其他兩種異㗁唑啉化合物Ia及( S)-Ia之結果極為類似。此模式表明，異㗁唑啉化合物首先自項圈遷移至狗毛，然後滲透穿過皮膚而進入血流中。
實例 4 ：含有其他聚合物基質之項圈針對製備含有異㗁唑啉化合物之項圈評估若干新聚合物，包括聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚己內酯(PCL)及聚丙交酯(PLA)。為軟化一些聚合物之剛性，使用檸檬酸三乙酯(TEC)作為增塑劑。表8係含有化合物( S)-Ia作為模型異㗁唑啉化合物之項圈調配物之匯總。
將所有聚合物樹脂低溫研磨成細粉且然後個別地與化合物 (S)-Ia混合。製備600g批次試樣且每一批次具有11wt%之目標活性載量。使用刮勺混合手動所有混合物以確保調配物之均勻性。配方展示於表8中。在Leistritz 18mm雙螺桿擠出機中於表9中所列示之製程參數下來形成項圈。在擠出後手動連接代扣以供PK (亦即藥物動力學)研究。 表8.含有非PVC聚合物之實驗項圈之配方
聚合物，wt% 製造商 等級 TEC, wt% 活性劑(S-Ia)，wt%
EVA Celanese 12% VA - 11
PBS MCC Biochem FZ91 - 11 (供給)
PBS MCC Biochem FZ91 10 10 (實際)
PBSA MCC Biochem FD92 - 9 (實際)
PCL Ingevity 6500D 20 11 (供給)
PLA Natureworks 4060D 10 11 (供給)
表9.含有各種聚合物之項圈之擠出條件
基質 螺桿速度(RPM) 溫度 (℃)
區 1 區 2 區 3 區 4 區 5 區 6 區 7
EVA 50 180 180 180 170 150 150 150
PBS 50 155 155 145 125 125 125 125
PBS + 10% TEC 50 155 155 145 125 125 125 125
PBSA 50 150 150 115 115 95 84 78
PCL + 20% TEC 50 155 155 145 100 85 85 70
PLA + 10% TEC 50 180 180 180 180 180 175 140
DSC 測試分析所得項圈以及異㗁唑啉化合物 (S)-Ia及相應聚合物之DSC。圖7係基於EVA之項圈之對比且圖8係基於PBSA之項圈之對比。如圖7及圖8中所展示，化合物 (S)-Ia在項圈中變得完全非晶形。其亦藉由降低熔點來塑化EVA及PBSA。
項圈之機械性質對於每一聚合物及試樣類型而言，將7-8克聚合物樹脂材料添加至配備有PolySoft OS及PolySoft Monitor軟體之HAAKE MiniLab II雙螺桿擠出機(Waltham MA, USA)中。在添加材料之前將擠出機平衡於期望溫度下，且在加載至HAAKE MiniJet注入模製單元之筒中之前循環材料。注入模製每一試樣組之兩個ASTM V型狗骨。
使用配備有1 kN加載單元及氣動夾具之Shimadzu Autograph AGS-X拉伸測試儀(Kyoto, Japan)測試所擠出「狗骨」試樣。以10mm/分鐘之速率拉動試樣且記錄數據直至試樣破裂為止。一式兩份實施拉伸測試以確立粗略標準偏差。使用所配備TRAPEZIUMX軟體計算楊氏模數(Young’s Modulus)、斷裂應變、屈服強度(若存在)及斷裂應力。 表10.實驗項圈之手感及尺寸
排序 基質 手感 尺寸， mm
寬度 厚度
1 EVA (12% VA) 柔軟，撓性，但強勁。感覺極好 13.0 1.8
2 PVC ( 圈 1) 柔軟，撓性，強度良好。感覺良好 3.8 1.4
3 PBSA 極強勁，但略微過剛 9.6 4.3
4 PBS+10% TEC 極強勁。略微過剛，但仍易彎 9.0 3.0
5 PBS 極強勁，但極具剛性(且仍可彎曲) 8.5 3.8
6 PLA+10% TEC 強勁，但過脆(不相容)。＞在硬彎時易斷 6.4 3.3
7 PCL+20% TEC 不形成項圈。熔融擠出物之硬化過慢 --- ---
表11.所選實驗項圈之機械性質
項圈基質 拉伸強度 ( 斷裂應力， MPa) 勁度 ( 楊氏模數， MPa) 伸長率 ( 斷裂應變， %)
主要商業項圈 ( 參考 ) 5 5 178
EVA 6 15 241
PVC 8 21 109
PBSA 21 160 452
PBS + 10% TEC 35 247 232
PBS 37 361 199
藥物動力學 (PK) 研究：將30隻體重為7.85 kg至16.87 kg (平均11.93 kg)且年齡為8.3 - 94.0個月(平均值：46.4)之健康比格狗(Beagle dog) (10隻雌性及20隻雄性)分成5個治療組，且每組6隻狗。在研究之第0天將實驗頸圈施加至所有狗中。在項圈施加後1、4、7、14、21、28、35及42天時收集血樣。在第-7天收集投藥前血樣。沒有狗在研究期間丟失項圈。
圖9展示使用EVA、PBS、PBS/TEC及PBSA項圈(各含有化合物 (S)-Ia)之4組之PK特徵。類似於使用PVC項圈之PK研究(圖5)，所有4組之Cmax皆介於50 ng/mL與300 ng/mL之間。因此，含有EVA、PBS、PBS/TEC及PBSA之項圈預計可針對蚤類及蜱類與PVC項圈具有類似效能。
藉由下列編號段落來進一步闡述本發明： #1.    一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)   有效量之式(I)之異㗁唑啉活性劑：
Figure 02_image102
(I) 其中： A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6獨立地選自由CR 3及N組成之群，條件係A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6中之至多3者係N； B 1、B 2及B 3獨立地選自由CR 2及N組成之群； W係O或S； R 1係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 6之取代基取代； 每一R 2獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN、-SF 5或-NO 2； 每一R 3獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN、-SF 5或-NO 2； R 4係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 5係H、OR 10、NR 11R 12或Q 1；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 4及R 5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； 每一R 6獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、-CN或-NO 2； 每一R 7獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基、C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基、羥基、-NH 2、-CN或-NO 2或Q 2； 每一R 8獨立地係鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN、-SF 5或-NO 2； 每一R 9獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN、-SF 5、-NO 2、苯基或吡啶基； R 10係H；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個鹵素取代； R 11係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 12係H；Q 3；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 11及R 12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； Q 1係苯環、5-或6員雜環或視情況含有一至三個選自最多1個O、最多1個S及最多3個N之雜原子之8-、9-或10員稠合雙環系統，每一環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R 8之取代基取代； 每一Q 2獨立地係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代； Q 3係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代；且 n為0、1、2或3；或其醫藥上可接受之鹽；及 ii)     聚合物基質。 #2. 如段落1之抗蟲劑外部裝置，其中：R 1係C 1-C 3鹵代烷基。 #3. 如段落1或2之抗蟲劑外部裝置，其中：B 1、B 2及B 3獨立地係CR 2；且R 2係氫、鹵素或C 1-C 3鹵代烷基。 #4. 如段落1至3中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中：A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6各自獨立地係CR 3；且R 3係氫、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。 #5.  如段落1至4中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中R 4係氫、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。 #6.  如段落1至5中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中：R 5係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代。 #7. 如段落6之抗蟲劑外部裝置，其中：R 7係鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基或C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基。 #8. 如段落7之抗蟲劑外部裝置，其中：R 7係C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基或C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基。 #9. 如段落1至8中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物具有式(Ia)或(Id)：
Figure 02_image104
(Ia)；
Figure 02_image106
(Id)。 #10. 如段落1至8中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物具有式( S)-Ia或( S)-Id：
Figure 02_image108
(S)-Ia；
Figure 02_image110
(S)-Id。 #11. 如段落1至10中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物係以約1% (w/w)至約40% (w/w)之濃度存在。 #12. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)   有效量之至少一種殺蟲性活性劑，其係： a)  式(VII)化合物：
Figure 02_image112
(VII)； 及/或 b)  式(VII)化合物之醫藥上可接受之鹽或衍生物；及 ii)  聚合物基質。 #13. 如段落1至12中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含至少一種以下聚合物：乙烯基聚合物、聚酯、耐綸(nylon)、聚丙烯酸酯、纖維質聚合物或熱塑性聚胺基甲酸酯。 #14.  如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚二氯亞乙烯(PVDC)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、苯乙烯-異戊二烯橡膠(SIS)或其組合。 #15.  如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚酯包含聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。 #16. 如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含選自以下之生物可降解聚酯：聚琥珀酸丁二酯(PBS)；聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)及/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)；聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。 #17.  如段落16之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含以下生物可降解聚酯：聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)及/或聚琥珀酸丁二酯(PBS)及/或聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)。 #18.  如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含選自由以下組成之群之耐綸：耐綸6、耐綸66及耐綸12。 #19. 如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含至少一種選自由以下組成之群之聚丙烯酸酯：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)及其共聚物。 #20. 如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該纖維質聚合物係乙酸纖維素(CA)及/或乙基纖維素(EC)。 #21. 如段落13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中之任一者。 #22.  如段落21之抗蟲劑裝置，其中該聚合物基質包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。 #23.  如段落1至22中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該外部裝置進一步包含增塑劑、視情況穩定劑及視情況抗氧化劑。 #24. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)   有效量之至少一種殺蟲性活性劑，其係式(Ia)或(Id)之化合物：
Figure 02_image114
(Ia)
Figure 02_image116
(Id)； ii)     聚合物基質，其由聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)及聚氯乙烯中之至少一者組成； iii)    視情況增塑劑；及 iv)    視情況穩定劑及/或抗氧化劑。 #25.  如段落24之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質由含有5%至95%乙酸乙烯酯、較佳地5%至50%乙酸乙烯酯及最佳地5%至30%乙酸乙烯酯之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)組成。 #26.  如段落24之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質由聚琥珀酸丁二酯與檸檬酸三乙酯組成。 #27.  如段落1至26中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該抗蟲劑外部裝置進一步包含一或多種其他活性劑。 #28.  一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之方法，其包含向有需要之動物施加如段落1至27中任一項之抗蟲劑外部裝置。 #29.  一種式(I)之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造抗蟲劑外部裝置。 * * *
儘管已如此詳細地闡述本發明之各個實施例，但應理解，由上述段落定義之本發明並不限於上述說明中所陳述之特定細節，此乃因可對其實施多種明顯修改而不背離本發明之精神或範圍。
圖1 (「擠出及處理後之PVC基質中之( S)-Ia之證實。」)展示1) PVC80基質、2)化合物( S)-Ia及3)在擠出及處理之後含有11% (w/w)化合物( S)-Ia之PVC80基質之疊加傅裡葉轉變紅外光譜術(Fourier-transform infrared spectroscopy, 「FTIR」)光譜。 圖2 (「擠出及處理後之PVC基質中之( S)-Id之證實。」)展示1) PVC80基質、2)化合物( S)-Id及3)在擠出及處理之後含有11% (w/w)化合物( S)-Id之PVC80基質之疊加FTIR光譜。 圖3 (「擠出及處理後之PVC基質中之(Ia)之證實。」)展示1) PVC80基質、2)化合物(Ia)及3)在擠出及處理之後含有11% (w/w)化合物(Ia)之PVC80基質之疊加FTIR光譜。 圖4 展示含有化合物 (S)-Ia之PVC項圈、PVC基質及化合物 (S)-Ia之差示掃描量熱法(「DSC」)曲線。 圖5 展示佩戴基於PVC之異㗁唑啉項圈(含有化合物(Ia)、 (S)-Ia及 (S)-Id))之狗之血漿藥物濃度。 圖6 展示在佩戴含有化合物 (S)-Id之項圈166天之後狗之不同部分之毛髮中的藥物濃度(比較胸部中央、下背或尾部區、右胸、左胸及頸頂/顱底中之藥物濃度)。 圖7 展示含有化合物 (S)-Ia之EVA項圈、EVA基質及化合物 (S)-Ia之DSC曲線。 圖8 展示含有化合物( S)-Ia之PBSA項圈、PBSA基質及化合物 (S)-Ia之DSC曲線。 圖9 展示在佩戴含有各種包括異㗁唑啉化合物( S)-Ia之非PVC聚合物之項圈之後狗之藥物動力學(「PK」)數據。
Figure 110147956-A0101-11-0002-1

Claims (29)

  1. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲感染或侵擾之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)有效量之式(I)之異㗁唑啉活性劑：
    Figure 03_image001
    (I) 其中： A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6獨立地選自由CR 3及N組成之群，條件係A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6中之至多3者係N； B 1、B 2及B 3獨立地選自由CR 2及N組成之群； W係O或S； R 1係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 6之取代基取代； 每一R 2獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN或-NO 2； 每一R 3獨立地係H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN或-NO 2； R 4係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 5係H、OR 10、NR 11R 12或Q 1；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 4及R 5與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； 每一R 6獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、-CN或-NO 2； 每一R 7獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基、C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基、羥基、-NH 2、-CN或-NO 2或Q 2； 每一R 8獨立地係鹵素、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、C 2-C 4烷氧基羰基、-CN或-NO 2； 每一R 9獨立地係鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6鹵代環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6鹵代烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6鹵代烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 6二烷基胺基、-CN、-NO 2、苯基或吡啶基； R 10係H；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個鹵素取代； R 11係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基、C 4-C 7環烷基烷基、C 2-C 7烷基羰基或C 2-C 7烷氧基羰基； R 12係H；Q 3；或C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代；或 R 11及R 12與其所連接之氮一起形成含有2至6個碳原子及視情況一個選自由N、S及O組成之群之其他原子之環，該環視情況經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C 1-C 2烷基、鹵素、-CN、-NO 2及C 1-C 2烷氧基； Q 1係苯環、5-或6員雜環或視情況含有一至三個選自最多1個O、最多1個S及最多3個N之雜原子之8-、9-或10員稠合雙環系統，每一環或環系統視情況經一或多個獨立地選自R 8之取代基取代； 每一Q 2獨立地係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代； Q 3係苯環或5-或6員雜環，每一環視情況經一或多個獨立地選自R 9之取代基取代；且 n為0、1、2或3；或其醫藥上可接受之鹽；及 ii)聚合物基質。
  2. 如請求項1之抗蟲劑外部裝置，其中： R 1係C 1-C 3鹵代烷基。
  3. 如請求項1或2之抗蟲劑外部裝置，其中： B 1、B 2及B 3獨立地係CR 2；且 R 2係氫、鹵素或C 1-C 3鹵代烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中： A 1、A 2、A 3、A 4、A 5及A 6各自獨立地係CR 3；且 R 3係氫、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中： R 4係氫、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中： R 5係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 7烷基環烷基或C 4-C 7環烷基烷基，其各自視情況經一或多個獨立地選自R 7之取代基取代。
  7. 如請求項6之抗蟲劑外部裝置，其中： R 7係鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6烷基亞磺醯基、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基胺基、C 2-C 8二烷基胺基、C 3-C 6環烷基胺基、C 2-C 7烷基羰基、C 2-C 7烷氧基羰基、C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基或C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基。
  8. 如請求項7之抗蟲劑外部裝置，其中： R 7係C 2-C 7烷基胺基羰基、C 3-C 9二烷基胺基羰基、C 2-C 7鹵代烷基羰基、C 2-C 7鹵代烷氧基羰基、C 2-C 7鹵代烷基胺基羰基或C 3-C 9二鹵代烷基胺基羰基。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物具有式(Ia)或(Id)：
    Figure 03_image119
    (Ia)；
    Figure 03_image121
    (Id)。
  10. 如請求項1至8中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物具有式( S)-Ia或( S)-Id：
    Figure 03_image123
    (S)-Ia；
    Figure 03_image125
    (S)-Id。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該式(I)化合物係以約1% (w/w)至約40% (w/w)之濃度存在。
  12. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)有效量之至少一種殺蟲性活性劑，其係： a)式(VII)化合物：
    Figure 03_image127
    (VII)； 及/或 b)式(VII)化合物之醫藥上可接受之鹽或衍生物；及 ii)聚合物基質。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含至少一種以下聚合物：乙烯基聚合物、聚酯、耐綸(nylon)、聚丙烯酸酯、纖維質聚合物或熱塑性聚胺基甲酸酯。
  14. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該乙烯基聚合物包含聚氯乙烯(PVC)、聚二氯亞乙烯(PVDC)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、氯化聚乙烯(CPE)、氯化聚丙烯(CPP)、乙烯-丙烯共聚物、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯、聚氟乙烯、聚苯乙烯、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、苯乙烯-異戊二烯橡膠(SIS)或其組合。
  15. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚酯包含聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、PET共聚物、聚丙交酯(PLA)、PLA共聚物、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。
  16. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含選自以下之生物可降解聚酯：聚琥珀酸丁二酯(PBS)；聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)；聚丙交酯(PLA)及/或共聚物；聚丙交酯-共-乙交酯) (PLGA)；聚己內酯(PCL)、PCL共聚物、聚羥基烷酸酯(PHA)、聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)或其組合。
  17. 如請求項16之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含以下生物可降解聚酯：聚琥珀酸-共-己二酸丁二酯(PBSA)及/或聚琥珀酸丁二酯(PBS)及/或聚己二酸-對苯二甲酸丁二酯(PBAT)。
  18. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含選自由以下組成之群之耐綸：耐綸6、耐綸66及耐綸12。
  19. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含至少一種選自由以下組成之群之聚丙烯酸酯：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)及其共聚物。
  20. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該纖維質聚合物係乙酸纖維素(CA)及/或乙基纖維素(EC)。
  21. 如請求項13之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氯乙烯-乙酸乙烯酯或其混合物中之任一者。
  22. 如請求項21之抗蟲劑裝置，其中該聚合物基質包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。
  23. 如請求項1至22中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該外部裝置進一步包含增塑劑、視情況穩定劑及視情況抗氧化劑。
  24. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾或感染之抗蟲劑外部裝置，其包含： i)有效量之至少一種殺蟲性活性劑，其係式(Ia)或(Id)之化合物：
    Figure 03_image129
    (Ia)
    Figure 03_image131
    (Id)； ii)聚合物基質，其由聚琥珀酸丁二酯(PBS)、聚琥珀酸-己二酸丁二酯(PBSA)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)及聚氯乙烯中之至少一者組成； iii)視情況增塑劑；及 iv)視情況穩定劑及/或抗氧化劑。
  25. 如請求項24之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質由含有5%至95%乙酸乙烯酯、較佳地5%至50%乙酸乙烯酯及最佳地5%至30%乙酸乙烯酯之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)組成。
  26. 如請求項24之抗蟲劑外部裝置，其中該聚合物基質由聚琥珀酸丁二酯與檸檬酸三乙酯組成。
  27. 如請求項1至10及12至26中任一項之抗蟲劑外部裝置，其中該抗蟲劑外部裝置進一步包含一或多種其他活性劑。
  28. 一種用於治療及/或預防動物中之寄生蟲侵擾及/或感染之方法，其包含向有需要之動物施加如請求項1至27中任一項之抗蟲劑外部裝置。
  29. 一種式(I)之異㗁唑啉活性劑或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造抗蟲劑外部裝置。
TW110147956A 2020-12-21 2021-12-21 包含異㗁唑啉化合物之殺蟲劑項圈 TW202241417A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063128362P 2020-12-21 2020-12-21
US63/128,362 2020-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202241417A true TW202241417A (zh) 2022-11-01

Family

ID=79259396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110147956A TW202241417A (zh) 2020-12-21 2021-12-21 包含異㗁唑啉化合物之殺蟲劑項圈

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220201983A1 (zh)
EP (1) EP4262789A1 (zh)
JP (1) JP2024504208A (zh)
CN (1) CN116897044A (zh)
AR (1) AR124439A1 (zh)
AU (1) AU2021410052A1 (zh)
CA (1) CA3205997A1 (zh)
TW (1) TW202241417A (zh)
UY (1) UY39577A (zh)
WO (1) WO2022140728A1 (zh)

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (zh) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (zh) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
FR2555408B2 (fr) * 1983-04-14 1986-11-21 Rombi Max Collier insecticide et son procede de fabrication
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0246739B1 (en) 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
DE4137272A1 (de) 1991-11-13 1993-05-19 Bayer Ag Wirkstoffhaltige formkoerper auf basis thermoplastisch verarbeitbarer elastomerer styrol-butylen-blockcopolymerer, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur kontrolle von schaedlingen
EP0634408B1 (en) 1992-03-17 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
CN1073560C (zh) 1993-02-19 2001-10-24 明治制果株式会社 环缩酚酸肽pf1022衍生物
EP0718293B1 (en) 1993-09-06 2002-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodepsipeptide compound
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US5885607A (en) * 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
ATE270039T1 (de) * 2000-05-18 2004-07-15 Laszlo Rozsa Zusammensetzung mit verzögerter freisetzung enthaltend einen wirkstoff in einem plastischen träger sowie daraus hergestellte formkörper
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
KR20090005201A (ko) 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
BRPI0811635B1 (pt) 2007-05-15 2018-11-06 Aventis Agriculture compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, processos para fazê-los e uso dos mesmos
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
ATE550648T1 (de) 2007-06-22 2012-04-15 Genera Istrazivanja D O O Adamts4 als blut-biomarker und therapeutisches ziel bei chronischem nierenversagen
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
NO2957284T3 (zh) 2007-06-27 2018-06-16
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
ES2399572T3 (es) * 2007-10-03 2013-04-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Compuestos de naftaleno isoxazolina para el control de plagas de invertebrados
BRPI0915665B1 (pt) 2008-07-09 2018-01-02 Basf Se Misturas pesticidas, métodos para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, uso de uma mistura, e, composição pesticida ou parasiticida
EA026649B1 (ru) 2008-10-21 2017-05-31 Мериал, Инк. Тиоамидные соединения, способ их получения и способ их применения
PT2513104E (pt) 2009-12-17 2016-06-03 Merial Inc Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos
MA34247B1 (fr) * 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
KR101920476B1 (ko) 2010-12-27 2018-11-21 인터벳 인터내셔널 비.브이. 글리코푸롤을 포함하는 국소 적용 이속사졸린 제제
AR085657A1 (es) 2011-03-10 2013-10-16 Novartis Ag Compuestos de isoxazol
BR112013023068B8 (pt) 2011-03-10 2022-11-22 Zoetis Llc Derivados de isoxazolina espirocíclica, seu uso e seu processo de preparação, e composições veterinárias
ES2715000T3 (es) 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
PL2811998T3 (pl) 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania
CA2882546A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Zoetis Llc Spirocyclic isoxazolines as antiparasitic agents
US9706481B2 (en) 2013-03-15 2017-07-11 Futurewei Technologies, Inc. System and method for time-power frequency hopping for D2D discovery
WO2014189837A1 (en) 2013-05-20 2014-11-27 Zoetis Llc Long-acting spiro-isoxazoline antiparasitic compositions
AR104714A1 (es) 2015-05-20 2017-08-09 Merial Inc Compuestos depsipeptídicos como antihelmínticos
FR3039991A1 (fr) * 2015-08-12 2017-02-17 Ab7 Innovation Composition antidouleur comprenant un derive de l'acide salicylique
KR102427124B1 (ko) 2015-12-28 2022-07-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 뎁시펩티드 화합물
MX2019012813A (es) * 2017-04-26 2020-01-14 Basf Se Derivados de succinimida sustituida como plaguicidas.
WO2019115492A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
US20220168278A1 (en) * 2019-04-03 2022-06-02 Virbac Low dose fluralaner compositions for protection against parasitic invertebrate pest
US11627723B2 (en) * 2019-07-09 2023-04-18 Solano S.P. Ltd. Slow release flea and tick collar

Also Published As

Publication number Publication date
EP4262789A1 (en) 2023-10-25
JP2024504208A (ja) 2024-01-30
CA3205997A1 (en) 2022-06-30
US20220201983A1 (en) 2022-06-30
WO2022140728A1 (en) 2022-06-30
UY39577A (es) 2022-07-29
CN116897044A (zh) 2023-10-17
AR124439A1 (es) 2023-03-29
AU2021410052A1 (en) 2023-08-03
WO2022140728A8 (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230087923A1 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
US11484528B2 (en) Long-acting injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
US9770449B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2020210266B2 (en) Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
EP3145925B1 (en) Anthelmintic compounds
US10251863B2 (en) Parasiticidal compositions comprising indole derivatives, methods and uses thereof
US20220201983A1 (en) Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
AU2015202084B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
AU2016247183B2 (en) Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof
BR112017018442B1 (pt) Composições injetáveis de ação prolongada compreendendo um agente ativo de isoxazolina, métodos e usos das mesmas