RU2602189C2 - Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения - Google Patents

Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2602189C2
RU2602189C2 RU2013135415/15A RU2013135415A RU2602189C2 RU 2602189 C2 RU2602189 C2 RU 2602189C2 RU 2013135415/15 A RU2013135415/15 A RU 2013135415/15A RU 2013135415 A RU2013135415 A RU 2013135415A RU 2602189 C2 RU2602189 C2 RU 2602189C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
compound
external
methyl
approximately
Prior art date
Application number
RU2013135415/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013135415A (ru
Inventor
Штефан ФУКС
Аня Регина ХЕККЕРОТ
Рамона МЮЛЛЕР
Хайке ВИЛЛЬЯМС
Хартмут ЦОЛЛЕР
Original Assignee
Интервет Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43920659&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2602189(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Интервет Интернэшнл Б.В. filed Critical Интервет Интернэшнл Б.В.
Publication of RU2013135415A publication Critical patent/RU2013135415A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2602189C2 publication Critical patent/RU2602189C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к ветеринарии, а именно способу лечения и профилактики поражения животных паразитами составами для наружного и местного применения. Для этого используют состав, содержащий 1%-50% мас./об. изоксазолинового соединения (I) и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, содержащий 15%-20% мас./об. гликофурола и 5%-95% мас./об. смеси вспомогательных растворителей, таких как диметилацетамид, ацетон и N,N-диэтил-3-метилбензамид. Соединение I представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]бензамид. Состав также может содержать эффективное количество макроциклического лактонного соединения. Группа изобретений обеспечивает косметически приемлемые составы для наружного и местного применения, эффективные в течение длительного периода времени при лечении от эктопаразитов млекопитающих. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил., 4 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к составам, содержащим изоксазолиновое соединение и фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий носитель, предназначенным для местного применения. Настоящее изобретение также относится к улучшенному способу борьбы и предотвращения поражения паразитами у животных.
Предпосылки создания изобретения
Ряд вредителей и паразитов может поражать или инфицировать домашних животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овца, а также животных-компаньонов, таких как кошки и собаки. Эти вредители и паразиты доставляют неудобство как животным, так и их хозяевам.
Эктопаразиты, такие как клещи, зудни, вши, мухи и блохи раздражают животных и могут вызывать заболевание, обусловленное ими самими, или перенося переносимые переносчиком патогены.
Постоянно ведут поиск новых экономичных способов и композиций для предотвращения, лечения и борьбы с паразитами у теплокровных животных.
Новое семейство инсектицидных изоксазолиновых соединений было описано в различных патентных заявках, например, в патентной заявке США 2007/0066617 и международных патентных заявках WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077.
В виду того, что изначально эти изоксазолиновые соединения рассматривали для их использования в области сельского хозяйства, необходимо определить конкретные составы, которые обеспечат их использование в ветеринарии, т.е. безопасное введение для эффективной борьбы с паразитами у животного.
Одним из известных и подходящих способов применения эктопаразитицидного соединения животному является местное нанесение, например, такое как точеное или нанесение орошением.
Однако для составов известного уровня техники и общепринятых эктопаразитицидных составов для наружного и местного применения, в которых используют рекомендуемые растворители для изоксазолиновых соединений, существуют трудности применения эффективных количеств изоксазолиновых соединений, связанные с приемлемым косметическим внешним видом. В частности, большие объемы общепринятых составов для наружного и местного применения могут приводить к стеканию продукта и намокшему внешнему виду шерсти после нанесения, и высококонцентрированные составы могут приводить к нерастворимости (кристаллизации) активного ингредиента, раздражению кожи, а также нежелательным характеристикам продукта, таким как низкая вязкость, недостаточное распространение, слабая испаряемость и неподходящее проникновение.
Таким образом, в данной области существует необходимость в составах для наружного и местного применения и режимах дозирования изоксазолиновых соединений, которые устранят указанные выше недостатки.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к составам для наружного и местного применения для введения изоксазолиновых соединений, в которых устранены недостатки известного уровня техники. Составы по изобретению доставляют эффективные количества изоксазолиновых соединений после местного локального нанесения и обладают приемлемым косметическим внешним видом.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к составу для наружного и местного применения для лечения или профилактики поражения паразитами у животных, который содержит эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового соединения формулы (I)
Figure 00000001
Формула (I),
где
R1=галоген, CF3, OCF3, CN,
n=целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2=C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T=5- или 6-членное кольцо, которое необязательно является замещенным одним или более радикалами Y,
Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два смежных радикала Y совместно образуют цепь, особенно цепь с тремя или четырьмя членами;
Q=X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно является замещенным одним или более радикалами;
X=CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3=водород, метил, галогенэтил, галогенропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, гелогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
Figure 00000002
Figure 00000003
где ZA=водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил,
или R3 и R4 совместно образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000004
и
Figure 00000005
и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, где жидкий носитель содержит гликофурол в качестве растворителя.
В одном из вариантов осуществления жидкий носитель содержит гликофурол в качестве единственного растворителя. В другом варианте осуществления содержится по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый вспомогательный растворитель.
В одном из вариантов осуществления композиция содержит дополнительно эффективное количество макроциклического лактонного соединения, выбранного из ивермектина, моксидектина, оксима милбемицина, селамектина, эмамектина, латидектин и лепимектина или его соли, и/или соединения, регулирующего развитие насекомых, выбранного из феноксикарба, луфенурона, дифлубензурона, новалурона, трифлумурона, флуазурона, циромазина, метопрена и пирипроксифена.
Дугой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики поражения паразитами животного, включающего точечное нанесение или нанесение орошением состава для наружного и местного применения по п.1.
Эти и другие варианты осуществления описаны или понятны из и включены в следующее ниже подробное описание.
Краткое описание чертежей
Фигура 1: Концентрация в плазме соединения A после точечного нанесения составов F, D и G собакам породы бигль.
Фигура 2: Концентрация в плазме соединения A после точечного нанесения состава H собакам породы бигль.
Фигура 3: Соединение A и концентрация в плазме моксидектина после точечного нанесения состава G собакам породы бигль.
Подробное описание изобретения
Состав для наружного и местного применения по изобретению содержит изоксазолиновое соединение формулы (I)
Figure 00000006
Формула (I), где
R1=галоген, CF3, OCF3, CN,
n=целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2=C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T=5- или 6-членное кольцо, которое необязательно является замещенным одним или более радикалами Y,
Y=метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два смежных радикала Y совместно образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;
Q=X2-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более радикалами ZA, ZB ZD;
X=CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3=водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
Figure 00000007
Figure 00000008
R4=водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил, или
R3 и R4 совместно образуют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000009
и
Figure 00000010
,
где ZA=водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, где жидкий носитель содержит гликофурол в качестве растворителя.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления в формуле (I) T выбран из
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.
В предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) Q выбран из
Figure 00000015
где R3, R4, X и ZA являются такими, как определено выше.
Figure 00000016
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой
Figure 00000017
Figure 00000018
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой
Figure 00000019
Figure 00000020
Наиболее предпочтительное соединение имеет формулу (II),
Figure 00000021
Формула II
где
R1a, R1b, R1c независимо друг от друга представляет собой водород, Cl или CF3, предпочтительно R1a и R1c представляют собой Cl, и R1b представляет собой водород,
T представляет собой
Figure 00000022
где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH2,
Q является таким, как описано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой H, и R4 представляет собой -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 или -CH2-CF3.
В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN [864731-61-3]).
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN [928789-76-8]).
Особенно предпочтительное соединение представляет собой
Figure 00000023
(Соединение А)
Особенно предпочтительные соединения формулы (II) представляют собой
Figure 00000024
Figure 00000025
Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их применение в качестве паразитицида описаны, например, в патентной заявке США № US 2007/0066617 и международных патентных заявках WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/ 124998, описания которых, а также цитируемые в настоящем документе ссылки включены посредством ссылки. Известно, что этот класс соединений обладает прекрасной активностью против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.
Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновые соединения всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения.
Если не указано иное, предполагают, что соединение структуры, которая не указывает конкретную конформацию, включает композиции всех возможных конформационных изомеров соединения, а также композиции, содержащие меньшее количество, чем все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой нехиральное соединение.
Изоксазолиновые соединения формулы (I) можно получать тем или иным способом из способов, описанных в патентных заявках US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, или любым другим способом, относящимся к компетенции специалиста в данной области, который является экспертом в химическом синтезе. Для получения химическим путем продуктов по изобретению специалиста в данной области рассматривают, как имеющего в своем распоряжении, в числе прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и документов, которые цитируют в настоящем описании.
Составы по изобретению являются эффективными в течение длительного периода времени при лечении от эктопаразитов млекопитающих, и в частности от блох и клещей у мелких млекопитающих, таких как собаки и кошки. Предпочтительно составы по изобретению сохраняют желаемые физические характеристики в течение длительного периода времени без потери активности активного вещества. Кроме того, составы по изобретению обладают достаточной вязкостью, которая позволяет указанной композиции удерживаться при местном нанесении на кожу или шерсть животного.
Кроме того, составы по настоящему изобретению обладают положительными характеристиками продукта, т.е. они являются стабильными и коммерчески доступными.
Косметическая приемлемость включает (отсутствие) запаха на шерсти и коже, жирности шерсти и кожи на участке нанесения, общий внешний вид шерсти собаки, в частности признаков, таких как сухость, грубый вид, ломкость, тусклость, потеря шерсти и появление остатка шерсти вблизи участка нанесения.
Такая косметическая приемлемость является очень важной для продуктов для местного локального нанесения для животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, т.к. владелец домашнего животного не согласится на продолжительные изменения внешнего вида шерсти своего домашнего животного после введения.
С составами по настоящему изобретению удалось выявить составы для наружного и местного применения, которые обеспечивают введение изоксазолинового соединения с эффективностью длительного действия против клещей и блох, являясь при этом косметически приемлемыми.
Подразумевают, что составы для наружного и местного применения относятся к готовому к применению составу в форме составов для точечного нанесения, нанесения путем орошения или нанесения распылением. Подразумевают, что способ точечного нанесения или путем орошения относится к готовому к применению концентрату, предназначенному для местного или локального нанесения животному. Такой вид состава предназначен для нанесения непосредственно на относительно небольшой участок на животном, предпочтительно на спине и бедре конечности животного или в одной или нескольких точках вдоль линии спины и бедра.
Точечное нанесение представляет собой местное локальное нанесение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения в виде точки у животного, как правило, между двумя лопатками в 1, 2, 3, 4 или 5 областях (точках), если более одной точки, то предпочтительно внизу спины животного. Альтернативно, продукт вводят путем нанесения по линии.
Наносимый орошением состав, как правило, применяют путем выливания по одной или нескольким линиям или точечным нанесением на средней дорсальной части (спине) или лопатках животного. Как правило, состав применяют путем выливания его вдоль спины животного по хребту. Наносимый орошением состав более широко используют для борьбы с паразитами у сельскохозяйственных животных, таких как, например, крупный рогатый скот, свиньи, овца и лошади. Наносимые орошением составы по настоящему изобретению могут находиться в форме жидкости, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, мази, мази или геля. Как правило, наносимый орошением состав представляет собой жидкость.
Состав также можно применять у животного другими общепринятыми способами, включая обтирание пропитанным материалом по меньшей мере в пределах небольшого участка у животного, или нанося его с использованием коммерчески доступного аппликатора, посредством шприца, опрыскиванием или с использованием раскола для опрыскивания.
Наносимый орошением состав или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать изоксазолиновое соединение формулы (I) в пропорции приблизительно от 1 приблизительно до 50%, приблизительно от 10 приблизительно до 45%, от 15 до 40%, от 20 до 35%, от 25 до 30%, приблизительно 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 50% (процентов как масса к объему=масс./об.).
Состав для наружного и местного применения обеспечивает или облегчает изоксазолиновому соединению проникать через кожу и действовать в других частях организма (например, во всем организме). Такой наносимый орошением или точечно наносимый состав можно получать растворением, суспендированием или эмульгированием изоксазолина в подходящем ветеринарно приемлемом носителе.
В одном из вариантов осуществления состав для наружного и местного применения содержит носитель, содержащий гликофурол в качестве единственного растворителя. В одном из вариантов осуществления содержится по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый вспомогательный растворитель.
Гликофурол является хорошо известным химическим соединением. В данной области хорошо известны различные способы синтеза для его получения. Гликофурол (CAS № 9004-76-6 или 31692-85-0), также известный как полиэтиленгликолеый эфир тетрагидрофурфурилового спирта или α-(тетрагидрофуранил)-ω-гидроксиполи(окси-1,2-этандиил) имеет среднюю молекулярную масса приблизительно 190, температуру кипения приблизительно 80- 100°C, плотность приблизительно 1,070-1,090 г/см3 (при 20°C), гидроксильное число приблизительно 300-400, показатель преломления приблизительно 1,4545 (D-линия натрия, 589 мм) (при 40°C) и вязкость приблизительно 8-18 мПа·с (при 20°C). (см. "Handbook of Pharmaceutical Excipients", published by American Pharmaceutical Association/The Pharmaceutical Society of Great Britain (1986), p. 127 и Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 3rd edition (1989), p. 577).
Конкретные свойства гликофурола изменяются в зависимости от композиции и чистоты. Таким образом, категории более низкого качества содержат значительные количества тетрагидрофурфурилового спирта и другие примеси. Синонимы наименования гликофурол являются следующими: гликофурол 75, тетрагликоль, поли(окси-1,2-этандиил), α-(тетрагидрофуранил)-ω-гидрокси- (9Cl). Тетрагликоль также используют в качестве синонима для различного химического соединения тетрагидрофурфурилового спирта.
Наносимый орошением или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать гликофурол в пропорции приблизительно от 1 приблизительно до 50%, предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 35%, от 8 до 25%, от 10 до 23%, от 15 до 20%, приблизительно 10%, 15%, 17%, 20%, 21%, 25% (процентов как масса к объему=масс./об.).
Вспомогательный растворитель для жидкого носителя включает известные фармацевтически приемлемые растворители в данной области составов.
Эти растворители включают, например, ацетон, дихлорметан, ацетонитрил, простой н-бутиловый эфир, монометилацетамид, простой монометиловый эфир дипропиленгликоля, эфиры диэтилфталата и жирных кислот, такие как сложный диэтиловый эфир или диизобутиладипат, воду, алканол, бензилбензоат, простой монометиловый эфир дипропиленгликоля, простой монобутиловый эфир диэтиленгликоля, силикон, диметилацетамид, 2,2-диметил-4-оксиметилен-1,3-диоксолан, N,N-диметилалкамиды (например, N,N-диметилформамид), лимонен, эвкалиптол, диметилсульфоксид, алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидон, 2-пирролидон), жидкие полиоксиэтиленгликоли, метиленгликоль, этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, бутилдигликоль, дипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, светлые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, триацетат глицерина, сорбит, триацетин, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические углеводороды, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как метилэтилкетон, циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как этилацетат, бензилацетат, изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как алкилированные сложные лактатные эфиры, двухосновные сложные эфиры и γ-бутиролактон, и спирты, которые могут быть линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такие как фенилэтиловый спирт, метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт.
Такие растворители также включают сложные эфиры глицерина и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (как правило, C6-C22), такие как масла семян и плодов растений (например, масла оливы, клещевины, семян льна, кунжута, кукурузы (маиса), арахиса, подсолнечника, виноградной косточки, сафлора, семян хлопчатника, сои, рапса, кокоса и ядра кокоса пальмы) и их смеси, например, полиэтоксилированное касторовое масло. Такие растворители также включают алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), где жирные кислоты можно получать гидролизом сложных эфиров глицерина из источников растительного и животного происхождения и можно очищать перегонкой.
В одном из вариантов осуществления растворитель представляет собой гликофурол, и вспомогательный растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диметилформамида, N,N-диэтил-3-метилбензамида (DEET), простого н-бутилового эфира дипропиленгликоля, этилового спирта, изопропанола, метанола, фенилэтилового спирта, изопропанола, простого моноэтилового эфира этиленгликоля, простого монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, простого монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, N-метилпирролидона, 2-пирролидона, лимонена, эвкалиптола, простого моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтилфталата, полиэтоксилированного касторового масла, метилэтилкетона, этил-L-лактата и смеси по меньшей мере двух таких вспомогательных растворителей.
В другом варианте осуществления вспомогательный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилсульфоксида, ацетона, диметилацетамида, N,N-диэтил-3-метилбензамида (DEET), этилового спирта, простого монометилового эфира дипропиленгликоля, метилэтилкетона, этил-L-лактата и смеси по меньшей мере двух таких вспомогательных растворителей.
В другом варианте осуществления органический растворитель в составе для наружного и местного применения представляет собой гликофурол и органический вспомогательный растворитель, выбранный из ацетона, этил-L-лактата, диметилсульфоксида, диметилацетамида и N,N-диэтил-3-метилбензамида (DEET), и предпочтительно представляет собой смесь по меньшей мере двух из ацетона, этил-L-лактата, диметилсульфоксида, диметилацетамида и N,N-диэтил-3-метилбензамида (DEET).
Вспомогательный растворитель может преимущественно содержаться в композиции в соотношении объем/объем (об./об.) по отношению к гликофуролу приблизительно от 4/1 и приблизительно до 1/4 частей.
Наносимый орошением или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать ацетон в пропорции приблизительно от 0 приблизительно до 50%, предпочтительно приблизительно от 4 приблизительно до 35%, приблизительно 4%, 8%, 12% (процентов как объем к объему=об./об.).
Наносимый орошением или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать диметилацетамид в пропорции приблизительно от 0 приблизительно до 70%, предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 60%, приблизительно 32%, 35%, 36%, 38%,40%, 42%, 45%, 60% (процентов как объем к объему=об./об.).
Наносимый орошением или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать диметилсульфоксид в пропорции приблизительно от 0 приблизительно до 50%, предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 45%, приблизительно 35%, 40% (процентов как объем к объему=об./об.).
Наносимый орошением или точечно наносимый состав, как правило, может преимущественно содержать N,N-диэтил-3-метилбензамид в пропорции приблизительно от 0 приблизительно до 30%, предпочтительно приблизительно от 1 приблизительно до 25%, приблизительно 5%, 9%, 10%, 14%, 15%, 17% (процентов как объем к объему=об./об.).
Состав для наружного и местного применения может также содержать один или более дополнительных ингредиентов.
Примерами подходящих дополнительных ингредиентов являются усилители впитывания, усиливающие растекание средства, стабилизаторы, такие как антиоксиданты/консерванты, промоторы адгезии и модификаторы вязкости, ингибиторы кристаллизации, УФ-блокаторы или поглотители и красители. Поверхностно-активные средства, включая анионные, катионные, неионные и амфолитные поверхностно-активные средства, также могут содержаться в этих составах.
В некоторых вариантах осуществления состав для местного применения (в частности наносимый орошением или точечно наносимый состав) содержит носитель, который облегчает абсорбцию или проникновение изоксазолина через кожу в кровоток, другие жидкости организма (лимфу) и/или ткань организма (жировую ткань). Предполагаемые примеры усилителей кожного проникновения включают, например, диметилсульфоксид, изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовое масло, алифатические сложные эфиры, триглицериды и жирные спирты.
Составы для наружного и местного применения также (или альтернативно) могут содержать, например, одно или более усиливающих растекание средств. Эти вещества действуют в качестве носителей, которые способствуют распределению активных ингредиентов по шерсти или коже животного-эксципиента. Они могут включать, например, изопропилмиристат, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды и/или жирные спирты.
Также подходящими могут являться различные комбинации растекающегося масла/растворителей, такие как, например, масляные растворы, спиртовые и изопропаноловые растворы (например, растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта), растворы сложных эфиров монокарбоновых кислот (например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, сложный оксалиновый эфир лауриновой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат и сложные эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с углеродной цепью от 12 до 18 атомов углерода), растворы сложных эфиров дикарбоновых кислот (например, дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и ди-н-бутиладипат), или растворы сложных эфиров алифатических кислот (например, гликоли). Когда в составе содержится усиливающее растекание средство, предпочтительным может являться введение дисперсанта, такого как, например, пирролидин-2-она, N-алкилпирролидин-2-она, ацетона, полиэтиленгликоля или их простого или сложного эфира, пропиленгликоля или синтетических триглицеридов.
Необязательно может содержаться ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, аминной соли, амфотерного поверхностно-активного вещества или поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита, полиоксиэтиленированных сложных эфиров сорбитана, лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия и акриловых производных или смеси таких ингибиторов кристаллизации.
Состав также может содержать антиокислитель, предназначенный предотвращать окисление на воздухе. Особенно предпочтительные антиокислители представляют собой общепринятые в данной области антиокислители и включают, например, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или их смесь.
Подходящие примерные полимеры ("полимерные средства") для гелеобразования и/или склеивания, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимеры метакриловых эфиров, карбоксилированный винилацетат и сополимеры поливинилпропилена (PVP)/винилацетата, полоксамер 124, повидон K17, полисорбат 80 и повидон K90.
Описанные выше дополнительные ингредиенты хорошо известны специалисту в данной области, и их можно получать коммерческим путем или хорошо известными способами.
Состав для наружного и местного применения наносят в виде небольшого объема приблизительно от 0,01 до 1 мл на кг, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 0,1 мл на кг, с общим объемом от 0,3 до 100 мл на животное, предпочтительно ограниченного максимальной величиной приблизительно 50 мл в зависимости от целевых видов.
Для небольших животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, наносимый объем может быть порядка приблизительно от 0,3 приблизительно до 6 мл, предпочтительно порядка приблизительно от 0,4 до 2,0 мл на дозу для кошки и порядка приблизительно от 0,4 приблизительно до 5,0 мл для собаки в зависимости от массы животного.
Примерная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит по массе в расчете на объем приблизительно 1%-50% масс./об. изоксазолинового соединения формулы I, приблизительно от 15 до 20% масс./об. гликофурола, приблизительно 5%-95% масс./об. вспомогательного растворителя или смеси растворителей, такой как один DMA или в комбинации с приблизительно от 10 до 20% масс./об. ацетона и приблизительно от 5 до 25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида.
Примерная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит по массе в расчете на объем приблизительно 1%-50% масс./об. изоксазолинового соединения формулы I, приблизительно от 5 до 25% масс./об. гликофурола, приблизительно от 5% до 95% об./об. вспомогательного растворителя или смеси растворителей, такой как один N,N-диэтил-3-метилбензамид или в комбинации с приблизительно от 10 до 50% об./об. DMA, и/или приблизительно от 10 до 20% масс./об. вспомогательного растворителя.
Примерная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит по массе в расчете на объем приблизительно 1%-50% масс./об. изоксазолинового соединения формулы I, приблизительно от 5 до 25% масс./об. гликофурола, приблизительно от 5% до 95% об./об. вспомогательного растворителя или смеси растворителей, такой как один DMA или в комбинации с приблизительно от 10 до 50% об./об. ацетона и/или приблизительно от 10 до 20% об./об. вспомогательного растворителя.
В одном из вариантов осуществления изобретения состав для наружного и местного применения содержит по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение формулы I и макроциклическое лактонное соединение соединений класса авермектинов или милбемицинов. Макроциклические лактонные соединения представляют собой природные продукты или их полусинтетические производные. Структура по меньшей мере определенных макроциклических лактонных соединений является близкородственной, например, содержанием комплекса 16-членного макроциклического лактонного кольца.
Одно из соединений для применения в объеме настоящего изобретения представляет собой ивермектин. Другой макроциклический лактон представляет собой моксидектин. Моксидектин, также известный как LL-F28249 альфа, известен из патента США № 4916154. Другой макроциклический лактон представляет собой селамектин. Селамектин представляет собой 25-циклогексил-25-ди(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)авермектин B1 моносахарид.
Другое предпочтительное соединение представляет собой милбемицин, в частности оксим милбемицина. Милбемицин, или B41, представляет собой вещество, которое выделяют из ферментационного бульона продуцирующего милбемицин штамма стрептомицетов. Микроорганизм, условия ферментирования и способы выделения описаны в патентах США №№ 3950360 и 3984564.
Эмамектин (4"-дезокси-4"-эпиметиламиноавермектин B1), который можно получать, как описано в патентах США №№ 5288710 и 5399717, представляет собой смесь двух гомологов 4"-дезокси-4"-эпиметиламиноавермектина Bla и 4"-дезокси-4"-эпиметиламиноавермектина B1. Предпочтительно используют соль эмамектина. Эприномектин является химически известным как 4"-эпиацетиламино-4"-дезоксиавермектин B1.
Для латидектина информацию можно найти в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)". World Health Organization (WHO) Drug Information, vol. 17, №4, page 278-279, (2003).
Лепимектин представляет собой смесь (6R,13R,25R)-5-O-диметил-28-дезокси-6,28-эпокси-13-[(Z)-[(метоксиимино)фенилацетил]окси]-25-метилмилбемицина B с (6R,13R,25R)-5-O-диметил-28-дезокси-6,28-эпокси-25-этил-13-[(Z)-[(метоксиимино)фенилацетил]окси]милбемицином B.
Наиболее особенно предпочтительными являются составы для наружного и местного применения, где композиция содержит соединение A и моксидектин, или соединение A и селамектин, или соединение A и милбемицин, или соединение A и эприномектин.
Макроциклические лактонные соединения хорошо известны специалисту в данной области, и их легко получать коммерческим путем или известными в данной области способами.
Эффективное количество макроциклического лактонного соединения составляет предпочтительно приблизительно от 0,001 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно 0,005 мг и приблизительно 10 мг/кг. Пропорции по массе изоксазолинового соединения формулы (I) и макроциклического лактонного соединения предпочтительно составляют приблизительно от 5/1 и приблизительно до 1/0,0001.
Другие пригодные в составах по настоящему изобретению биологически активные соединения можно выбирать из регуляторов развития насекомых (IGR), такие как, например, феноксикарб, луфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.д., таким образом, обеспечивая борьбу на начальном этапе и длительную борьбу с паразитами (на всех стадиях развития насекомых, включая яйца) на индивидууме, являющемся животным, а также в окружающей среде индивидуума, являющегося животным.
Наиболее особенно предпочтительными являются составы для наружного и местного применения, где композиция содержит соединение A и дифлубензурон или соединение A и метопрен, или соединение A и пирипроксифен, или соединение A и феноксикарб, или соединение A и флуазурон.
Эффективное количество соединения IGR предпочтительно составляет приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно 1 мг и приблизительно 10 мг. Пропорции по массе изоксазолинового соединения формулы (I) и соединения IGR предпочтительно составляют приблизительно от 5/1 и приблизительно до 0,000/1.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу постоянной борьбы с паразитом в окружающей среде, в которой животное подвергается значительному воздействию паразитов, где частота введения состава для наружного и местного применения значительно ниже, чем ежесуточное введение. Например, для лечения по изобретению предпочтительно проводить лечение ежемесячно, каждые 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев или 6 месяцев особенно для собак, кошек или жвачных животных (например, крупного рогатого скота или овцы).
Период между лечениями зависит от факторов, таких как паразит(ы), от которого проводят лечение, степени поражения, типа млекопитающего или птицы и окружающей среды, где оно содержится. Уровень квалификации позволяет специалисту определить конкретный период введения для конкретной ситуации.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав для наружного и местного применения изоксазолина формулы (I) вводят для лечения паразитарного заболевания животного (или для получения лекарственного средства для лечения паразитарного заболевания животного). Термин "паразитарное заболевание" включает патологические состояния и заболевания, ассоциированные с или вызываемые непосредственно одним или более эктопаразитами, такие как, например, анемия и блошиный аллергический дерматит. Оно также включают патологические состояния или заболевания, ассоциированные с или вызываемые одним или более патогенами, переносимыми переносчиками, такие как, например, болезнь Лайма, эрлихиоз (в частности эрлихиоз собак) и пятнистая лихорадка Скалистых гор от клещей-переносчиков. Фраза "лечение паразитарного заболевания" означает частичное или полное подавление развития паразитарного заболевания животного, восприимчивого к паразитарному заболеванию, уменьшение или полное устранение симптомов паразитарного заболевания животного с паразитарным заболеванием, и/или частичное или полное излечение паразитарного заболевания животного с паразитарным заболеванием. В основном лечение паразитарного заболевания проводят введением состава по изобретению, содержащего изоксазолин формулы (I) для борьбы с поражением эктопаразитами.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения, где по меньшей мере второстепенная цель борьбы с эктопаразитами в и/или на животном заключается в борьбе с заражением эктопаразитами окружающей среды, которое животное занимает (периодически или постоянно). В некоторых таких вариантах осуществления животное, например, представляет собой животное-компаньон (например, кошку или собаку). Окружающая среда может представлять собой, например, дом или другое укрытие, комнату, загон, стойло или другие средства размещения, спальное место и т.д.
Составы для наружного и местного применения по настоящему изобретению являются особенно подходящими для борьбы с паразитами, которые поражают млекопитающих (включая людей). Индивидуумы, являющиеся млекопитающими, включают приматов (например, обезьян), жвачных животных (например, крупный рогатый скот или молочных коров), свинообразных (например, боровов или свиней), овцу (например, коз или овцу), лошадиных (например, лошадей), собачьих (например, собак), кошачьих (например, домашних кошек), верблюдов, оленей, ослов, буйволов, антилоп, кроликов и грызунов (например, морских свинок, белок, крыс, мышей, песчанок и хомяков). Стоит особо отметить вариант осуществления, где животные, которых необходимо защищать, представляют собой домашних собак (т.е. семейство Canis lupus) и домашних кошек (т.е. Felis catus).
Примеры беспозвоночных вредителей паразитов, с которыми борются введением состава для наружного и местного применения по настоящему изобретению животному, которое необходимо защищать, включают эктопаразитов (членистоногих, клещей и т.д.) и эндопаразитов (гельминтов, например, нематод, трематод, ленточных червей, скребней и т.д.).
В частности, составы по настоящему изобретению являются эффективными против эктопаразитов, включая мух, таких как Haematobia (Lyperosia) irritans (жигалка коровья малая), Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная), Simulium spp. (мошка), Glossina spp. (муха цеце), Hydrotaea irritans (зубоножка), Musca autumnalis (муха полевая), Musca domestica (муха комнатная), Morellia simplex (журчалка), Tabanus spp. (слепень), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (зеленая падальница), Calliphora spp. (мясная муха), Protophormia spp., Oestrus ovis (овод овечий), Culicoides spp. (мокрецы), Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis и Gastrophilus naslis, вшей, таких как Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus и Trichodectes canis, кровососок, таких как Melophagus ovinus, зудней, таких как Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. и Otodectes cyanotis (ушной клещ), клещей, таких как Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. и Haemaphysalis spp., и блох, таких как Ctenocephalides felis (блоха кошачья) и Ctenocephalides canis (блоха собачья).
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые пригодны, например, для проведения описанных выше способов лечения. В основном такой набор включает состав для наружного и местного применения по изобретению, содержащий терапевтически эффективное количество изоксазолина формулы (I) и дополнительный компонент(ы). Дополнительный компонент(ы) может представлять собой, например, один или более из следующих компонентов: диагностическое устройство, инструкции для введения композиции, устройство для введения композиции, контейнер, содержащий эксципиент или другой активный ингредиент для смешивания или введения в комбинации с композицией, или памятку (например, марку для приклеивания на календарь, чтобы напоминать владельцу животного о времени введения следующей дозы композиции).
Как используют в описании и формуле изобретения, термины "приблизительно" и "примерно" означают, что значение находится в статистически значимом диапазоне. Такой диапазон может, как правило, находится в пределах 20%, более конкретно, как правило, 10% и даже более конкретно, как правило, 5% от заданного значения или диапазона. Допустимые отклонения, включаемые в термины "приблизительно" и "примерно", зависят от конкретной исследуемой системы, и специалист в данной области может легко их определят.
Как применяют в настоящем описании, термин "масс./масс." означает масса/масса, термин "масс./об." означает масса/объем, и термин "мг/кг" означает миллиграммы на килограмм массы тела.
Другие преимущества и признаки изобретения станут понятны при чтении следующего ниже описания, приводимого в качестве неограничивающих примеров.
Пример 1
Получение композиции A
Рассчитанное количество, например, 6,25 грамм 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамида (соединения A) взвешивали и пересыпали в колбу. Добавляли необходимые объемы эксципиентов, например, 10 мл DMA и 5 мл гликофурола. Соединение A растворяли при умеренном перемешивании или встряхивании. Этот раствор доводили ацетоном до конечного объема 25 мл.
Композицию B-K таблицы 2 и составы таблицы 3 получали в основном теми же способами, которые описаны выше в настоящем описании для композиции A. Альтернативный подход получения заключался в получении навесок эксципиентов. Необходимую массу рассчитывали с учетом плотности каждого продукта. Или изменяли порядок добавления, например, эксципиенты перемешивали и вводили соединение A на более поздней стадии.
Оценивали физико-химические параметры, которые указывают на стабильность составов для местного и наружного (например, точечного) нанесения. Композиции от A до K таблицы 2 тестировали следующими ниже способами:
Вязкость: ньютоновскую вязкость (η) определяли посредством ротационного вискозиметра в чашке с двумя зазорами и роторной системы при 20°C.
Испаряемость: испаряемость определяли на записывающих массу весах, помещенных в вытяжной шкаф. Кювету для образца нагревали до 50°C в течение 4 часов, и регистрировали потерю массы.
Диаметр растекания: диаметр растекания определяли измерением диаметра трех 20 мкл пятен тестируемого продукта на листе пластмассы.
Поглощение воды: поглощение воды определяли определением концентрации воды тестируемого продукта при контакте с окружающей атмосферой при температуре 25°C через одни сутки. Кроме того, также регистрировали физическое состояние тестируемого продукта, например, представлял ли он собой прозрачный раствор.
Растворимость: получали насыщенный раствор, т.е. раствор тестируемого соединения при контактировании с нерастворенными частицами тестируемого соединения, и постоянно перемешивали, регистрировали температуру. Содержание соединения в растворимой фазе определяли ВЭЖХ приблизительно через 24 часа. Результат содержания принимали за растворимость. В некоторых случаях содержание вновь определяли через 48 часов и более низкий из двух результатов принимали за растворимость.
Совместимость: получали двойные смеси тестируемого соединения и эксципиентов и хранили их при определенных условиях хранения, например, при 40°C, 75% относительной влажности. В начале исследования и после определенных периодов хранения образцы анализировали на внешний вид, содержание и разложение продуктов.
Физико-химические параметры составов таблицы 2 приведены в таблице 2a.
Результаты в таблице 2a и эксперименты in vivo, где составы наносили собакам, демонстрируют, что тестируемые составы являются подходящими для локального местного нанесения изоксазолиновых соединений животному.
Пример 2
Испытания in vivo - точечное нанесение составов собакам
Составы таблицы 2 точечно наносили собакам в дозе 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамида (соединения A) 25 мг/кг массы тела. У собак наблюдали за местной и общей переносимостью лечения и оценивали косметический внешний вид участка нанесения. Образцы плазмы получали у всех собак перед нанесением и через 2, 4, 8 часов после нанесения, на сутки 0, С1, С3, С7, С14 и затем еженедельно до С56. В плазме анализировали содержание соединения A ВЭЖХ-MS/MS.
Результаты: Средняя концентрация соединения A в плазме собаки приведена на фигурах 1 и 2.
Не наблюдали местных или общих побочных реакций. Косметический внешний вид являлся приемлемым для составов, в случае, если детектировали только незначительные эффекты на внешний вид в течение короткого периода времени.
Пример 3
Испытания in vivo - точечное нанесение состава, содержащего соединение A и моксидектин, собакам
Состав N таблицы 2 точечно наносили собакам в дозе соединения A 25 мг/кг массы тела и дозе моксидектина 2,5 мг/кг массы тела. У собак наблюдали за местной и общей переносимостью лечения и оценивали косметический внешний вид участка нанесения. Образцы плазмы получали у всех собак до нанесения и через 2, 4, 8 часов после нанесения, на сутки 0, С1, С3, С7 и С14, а затем еженедельно до С56. В плазме анализировали концентрацию соединения A и моксидектина.
Результаты: Средняя концентрация в плазме соединения A и моксидектина у собак приведена на фигуре 3.
Не наблюдали локальных или общих побочных реакций. Косметический внешний вид являлся приемлемым.
Пример 4
Оценка эффективности тестируемых составов против клещей у собак
В этой оценки использовали собак породы бигль смешанного пола и разделяли на группы лечения и контроля. На сутки С-2 каждую собаку заражали 50 некормлеными взрослыми клещами R. sanguineus.
На сутки 0 собаки получали лечение (указанные в таблице 1 составы) в дозе 25 мг/кг масса тела соединения A. Составы наносили с использованием одноразовой пипетки. Дозу наносили в виде линии на дорсальном участке шеи у основания черепа.
Одну группу оставляли без лечения. У собак наблюдали за развитием любых мгновенных реакций на лечение и наблюдали за побочными реакциями после лечения, воспалением кожи и поведением тестируемых составов во время лечения приблизительно чрез 2, 4 и 8 часов и на сутки 1, 2 и 7 после проведения лечения. В дальнейшем собак наблюдали один раз в сутки в течение оставшегося периода исследования.
Всех клещей удаляли через 48 часов после обработки. Удаляемых клещей оценивали по следующим категориям: нет эффективности: для - свободных живых, живых прикрепленных - живых насосавшихся кровью/не насосавшихся и мертвых - не насосавшихся кровью, есть эффективность: для мертвых свободных, мертвых прикрепленных не насосавшихся кровью.
Подсчеты клещей обрабатывали и использовали средние геометрические для расчета процента эффективности лечений. Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результат исследований эффективности in vivo
Состав № Характеристики исследования Эффективность против клещей через 2 суток [среднее геометрическое, %]
D R. sanguineus, 4 собаки, номинальные группы контроля 86,0-93,3
F R. sanguineus, 4 собаки, номинальные группы контроля 94,8-97,5
G R. sanguineus, 4 собаки, номинальные группы контроля 96,5-98,3
H R. sanguineus, 6 собак, номинальные группы контроля 91,8-96,1
E I. ricinus, 6 кошек, 30 мг/кг 90,0
Таблица 2
Состав № Активное вещество (мг) Гликофурол (мл) DEET (мл) Ацетон (мл) DMSO (мл) DMA (мл) Этиллактат (мл) Лимонен (мл) Полоксамер 124 (мг)
A 500 до 1 мл     0,35        
B 280 0,20 0,11 0,41   0,36      
C 500 до 1 мл     0,35       0,05
D 250 0,20   0,22   0,40      
E 280 0,17 0,14 0,14   0,36      
F 250 0,20   0,17   0,40   0,05  
G 250 0,20 0,10 0,18   0,35      
H 280 0,20 0,10     0,35 0,16    
I 280 0,20 0,10 0,16   0,35      
J 280 0,17 0,14 0,10   0,36 0,04    
K 280 0,15 0,17 0,14   0,35      
Таблица 2а
Физико-химические параметры составов
Состав № Растворимость [мг/мл] Вязкость [мПа·с] Испаряемость [%] Растекание [мм] Поглощение воды после 1 суток [внешний вид, %]
A          
B   9,44 35,05    
C          
D 620,4 3,87 48,63 17,9 Мутный, 19,22
E   8,63 34,91    
F 591,0 4,20 43,35 19,04 Мутный, 43,72
G 611,5 5,72 35,58 18,88 Прозрачный, 39,22
H 601,7 13,51 36,26 22,21 Прозрачный, 34,73
I 617,2 5,79 35,72 19,76 Прозрачный, 29,84
J   8,09 32,82    
K   6,82 34,72    
Таблица 3
Составы соединения А, эксципиента: количество (мл или мг) (до общ. об.=до общего объема)
Активное вещество [мг] 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 400 333 280 280
Ацетон [мл] до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об.   до общ. об. до общ. об.   0,12
DEET                       0,05 0,1       0,1 0,1
Диметилизосорбид         0,05                          
DMA [мл] 0,4 0,4 0,35 0,4 0,4 0,45 0,4 0,4 0,45 0,45 0,45 0,4 0,35 0,4 0,4 0,4 0,35 0,35
DMSO [мл]                                    
Этил-L-лактат [мл]                                 до общ. об. до общ. об.
Гликофурол [мл] 0,2 0,25 0,25 0,2 0,2 0,25 0,15 0,15 0,2 0,15 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Лимонен [мл]       0,05     0,15 0,05 0,05         utv        
Таблица 3 продолж.
Составы соединения А, эксципиента: количество (мл или мг) (до общ. об.=до общего объема)
Активное вещество [мг] 280 280 280 280 280 280 280 280 280 280 500 500 500 500 500 500 500
Ацетон [мл] 0,08 0,04 до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об.              
DEET 0,1 0,1 0,15 0,17 0,07 0,15 0,09 0,11 0,14 0,14              
Диметилизосорбид                                  
DMA [мл] 0,35 0,35 0,42 0,35 0,4 0,32 0,38 0,36 0,36 0,6              
DMSO [мл]                     0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,4  
Этил-L-лактат [мл] до общ. об. до общ. об.               0,04              
Гликофурол [мл] 0,2 0,2 0,1 0,15 0,2 0,2 0,2 0,2 0,17 0,17 до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об. до общ. об.
Лимонен [мл]                                  
Моксидектин [мг]                                  
NMP [мл]                                 0,35
Полоксамер 124 [мг]                           0,05      
Полиэтоксилированное касторовое масло [мл]                       0,05          
Полисорбат 80 [мл]                         0,05        
Повидон K17 [мг]                             50    
Сорбит [мг]                               50  
до общ. об.=до объема 1 мл

Claims (8)

1. Состав для наружного и местного применения для лечения или профилактики поражения паразитами у животных, который содержит по массе в расчете на объем:
приблизительно 1%-50% мас./об. 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамида;
приблизительно от 15 до 20% мас./об. гликофурола; и
приблизительно 5%-95% мас./об. вспомогательного растворителя или смеси растворителей, такой как один диметилацетамид, или в комбинации с приблизительно от 10 до 20% об./об. ацетона и приблизительно от 5%-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида.
2. Состав для наружного и местного применения по п. 1, где смесь растворителей содержит диметилацетамид в комбинации с приблизительно 10%-20% мас./об. ацетона и приблизительно 5%-25% мас./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида.
3. Состав для наружного и местного применения по п. 1 или 2, где состав содержит приблизительно 20%-35% мас./об. 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамида.
4. Состав для наружного и местного применения по п. 3, где состав содержит приблизительно 28% мас./об. 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамида.
5. Состав для наружного и местного применения по п. 1, где животным является собака или кошка.
6. Состав для наружного и местного применения по п. 1, где композиция дополнительно содержит эффективное количество макроциклического лактонного соединения, выбранного из моксидектина, оксима милбемицина, селамектина, эмамектина, латидектина и лепимектина или его соли, и/или соединение, регулирующее развитие насекомых, выбранное из феноксикарба, луфенурона, дифлубензурона, новалурона, трифлумурона, флуазурона, циромазина, метопрена и пирипроксифена.
7. Способ лечения или профилактики поражения паразитами животного, включающий точечное нанесение или нанесение путем орошения состава для наружного и местного применения по п. 1.
8. Способ по п. 4, где состав для наружного и местного применения дополнительно содержит эффективное количество макроциклического лактонного соединения, выбранного из моксидектина, оксима милбемицина, селамектина, эмамектина, латидектина и лепимектина или его соли, и/или соединение, регулирующее развитие насекомых, выбранное из феноксикарба, луфенурона, дифлубензурона, новалурона, трифлумурона, флуазурона, циромазина, метопрена и пирипроксифена.
RU2013135415/15A 2010-12-27 2011-12-22 Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения RU2602189C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10197090.3 2010-12-27
EP10197090 2010-12-27
US201161430241P 2011-01-06 2011-01-06
US61/430,241 2011-01-06
PCT/EP2011/073830 WO2012089623A1 (en) 2010-12-27 2011-12-22 Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013135415A RU2013135415A (ru) 2015-02-10
RU2602189C2 true RU2602189C2 (ru) 2016-11-10

Family

ID=43920659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013135415/15A RU2602189C2 (ru) 2010-12-27 2011-12-22 Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20130274302A1 (ru)
EP (1) EP2658541B1 (ru)
JP (3) JP2014506249A (ru)
KR (2) KR101920476B1 (ru)
CN (2) CN103260620A (ru)
AU (1) AU2011351579B2 (ru)
BR (1) BR112013015498A2 (ru)
CA (1) CA2822853C (ru)
DK (1) DK2658541T3 (ru)
ES (1) ES2908254T3 (ru)
HU (1) HUE058290T2 (ru)
MX (1) MX348079B (ru)
NZ (1) NZ611474A (ru)
PL (1) PL2658541T3 (ru)
PT (1) PT2658541T (ru)
RU (1) RU2602189C2 (ru)
WO (1) WO2012089623A1 (ru)
ZA (1) ZA201304515B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014506249A (ja) * 2010-12-27 2014-03-13 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー グリコフロールを含む経表面局所イソオキサゾリン製剤
WO2012089622A2 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation
CA2848317C (en) 2011-09-12 2021-01-19 Merial Limited Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.
AU2013217633B2 (en) 2012-02-06 2017-01-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
AU2013201479C1 (en) * 2012-03-13 2017-11-09 Elanco New Zealand Long Acting Compositions
EP3063144B1 (en) 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
EP2875726A1 (fr) * 2013-11-13 2015-05-27 Ceva Animal Health Nouvelles applications de compositions vétérinaires dans le traitement contre les parasites
EP4306168A3 (en) 2013-12-20 2024-03-13 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
MX2016008119A (es) * 2013-12-20 2016-09-16 Intervet Int Bv Uso de derivados de isoxazolina para el tratamiento o prevencion de infestaciones por artropodos en aves de corral.
EP3131398B1 (en) 2014-04-17 2019-10-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
WO2016102437A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Intervet International B.V. Use of isoxazoline compounds for treating demodicosis
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
CN108055825B (zh) 2015-04-08 2021-03-30 勃林格殷格翰动物保健美国公司 包含异噁唑啉活性剂的延长释放可注射制剂、其方法和用途
BR112017024773A2 (pt) 2015-05-20 2018-11-06 Merial, Inc. compostos depsipeptídeos anti-helmínticos
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
AU2017344097A1 (en) 2016-10-14 2019-05-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
WO2018093920A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Merial, Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
US11589586B2 (en) 2017-08-14 2023-02-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
WO2019101961A1 (en) * 2017-11-23 2019-05-31 Ceva Sante Animale Composition containing moxidectin for treating parasites infestations
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
EP3883648A1 (en) 2018-11-20 2021-09-29 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
WO2020191091A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
WO2021010843A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Donaghys Limited Transdermal solvent system and methods of use
WO2021242481A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
BR112022024156A2 (pt) 2020-05-29 2023-02-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos heterocílicos antelmínticos
EP4262789A1 (en) 2020-12-21 2023-10-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds
US20240116854A1 (en) 2021-01-27 2024-04-11 Intervet Inc. Cyclopropylamide compounds against parasites in fish
WO2022162016A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Intervet International B.V. Cyclopropylamide compounds against parasites in fish
US20230312207A1 (en) 2022-02-17 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method and system for providing a fluid product mailer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006042099A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Wyeth Amitraz compositions
WO2009024541A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics
RU2426590C2 (ru) * 2003-07-18 2011-08-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984564A (en) 1972-06-08 1976-10-05 Sankyo Company Limited Antibiotic substances B-41, their production and their use as insecticides and acaricides
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
GB8331037D0 (en) * 1983-11-21 1983-12-29 May & Baker Ltd Compositions of matter
US4916154A (en) 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
IL98599A (en) 1990-06-28 1995-06-29 Merck & Co Inc Stable salts of "4-deoxy-" 4-epi-methylamino abramectin and insecticides containing them
US5399717A (en) 1993-09-29 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Glycosidation route to 4"-epi-methylamino-4"-deoxyavermectin B1
US20050192319A1 (en) 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
US8119150B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
CA2521268C (en) * 2003-04-04 2012-10-16 Merial Ltd. Topical anthelmintic veterinary formulations
KR101197482B1 (ko) 2004-03-05 2012-11-09 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 벤즈아미드 화합물 및 유해생물 방제제
DE102004021281A1 (de) 2004-04-29 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PL2957284T3 (pl) 2007-06-27 2018-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych
FR2925337B1 (fr) * 2007-12-21 2010-01-15 Virbac Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole et du glycofurol, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique pour lutter contre les puces
US8377942B2 (en) 2008-12-18 2013-02-19 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
EP2379537B9 (en) 2008-12-19 2017-07-12 Novartis AG Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
WO2010128095A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Ectoparasiticidal compositions
BR112012014921B1 (pt) 2009-12-17 2020-11-03 Merial, Inc. compostos dihidroazol parasiticidas e composições compreendendo os mesmos
DK178277B1 (da) * 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
JP2014506249A (ja) * 2010-12-27 2014-03-13 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー グリコフロールを含む経表面局所イソオキサゾリン製剤
WO2012089622A2 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2426590C2 (ru) * 2003-07-18 2011-08-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением
WO2006042099A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Wyeth Amitraz compositions
WO2009024541A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013135415A (ru) 2015-02-10
JP6357508B2 (ja) 2018-07-11
MX348079B (es) 2017-05-25
BR112013015498A2 (pt) 2016-11-01
AU2011351579B2 (en) 2016-04-21
KR20180125618A (ko) 2018-11-23
EP2658541B1 (en) 2022-01-26
WO2012089623A1 (en) 2012-07-05
KR20130130762A (ko) 2013-12-02
US20150011596A1 (en) 2015-01-08
JP2014506249A (ja) 2014-03-13
CN103260620A (zh) 2013-08-21
ZA201304515B (en) 2014-03-26
DK2658541T3 (da) 2022-04-04
CA2822853C (en) 2021-05-11
KR101920476B1 (ko) 2018-11-21
PT2658541T (pt) 2022-03-11
ES2908254T3 (es) 2022-04-28
CN108125951A (zh) 2018-06-08
HUE058290T2 (hu) 2022-07-28
AU2011351579A1 (en) 2013-06-20
CA2822853A1 (en) 2012-07-05
JP2018154657A (ja) 2018-10-04
JP2016216489A (ja) 2016-12-22
EP2658541A1 (en) 2013-11-06
KR101992589B1 (ko) 2019-06-24
JP6539384B2 (ja) 2019-07-03
MX2013007501A (es) 2013-08-01
PL2658541T3 (pl) 2022-04-04
US20130274302A1 (en) 2013-10-17
NZ611474A (en) 2015-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2602189C2 (ru) Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения
US10864195B2 (en) Topical localized isoxazoline formulation
AU2011351578B2 (en) Topical localized isoxazoline formulation
KR102193090B1 (ko) 국소 적용 이속사졸린 제제