EA026947B1 - Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения - Google Patents

Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA026947B1
EA026947B1 EA201400340A EA201400340A EA026947B1 EA 026947 B1 EA026947 B1 EA 026947B1 EA 201400340 A EA201400340 A EA 201400340A EA 201400340 A EA201400340 A EA 201400340A EA 026947 B1 EA026947 B1 EA 026947B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
topical
compound
compositions
active
veterinary composition
Prior art date
Application number
EA201400340A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400340A1 (ru
Inventor
Марк Д. Солл
Джозеф К. Розентель
Джеймс Пейт
Наталья Шаб
Моника Теджвани-Мотвани
Кэрол Белански
Original Assignee
Мериал, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47018471&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026947(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мериал, Инк. filed Critical Мериал, Инк.
Publication of EA201400340A1 publication Critical patent/EA201400340A1/ru
Publication of EA026947B1 publication Critical patent/EA026947B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Изобретение относится к топическим композициям для борьбы с наружными паразитами и внутренними паразитами животных, которые содержат по меньшей мере одно изоксазолиновое активное соединение формулы (I) ниже и фармацевтически приемлемый носитель, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными компонентами, где переменные А, А, А, А, А, А, В, В, В, R, R, R, R, W, n определены в описании. Кроме того, в этом изобретении разработаны усовершенствованные способы истребления, подавления и предупреждения паразитарных инфекций и заражения паразитами животных, которые включают введение нуждающемуся животному композиций изобретения.

Description

Изобретение относится к топическим ветеринарным композициям, содержащим по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент для подавления наружных паразитов и внутренних паразитов у животных; применению указанных композиций против наружных паразитов и/или внутренних паразитов и к способам предупреждения или лечения зараженных животных, инфицированных паразитами.
Предшествующий уровень техники
Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто восприимчивы к заражению/инфицированию паразитами. Указанные паразиты могут быть наружными паразитами, такими как насекомые, и внутренними паразитами, такими как нематоды и другие черви. Одомашненные животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или несколькими из следующих наружных паразитов:
блохи (например, ОспоссркаМск крр., киск ак ОспоссркаМск ГсПк и т.п.);
иксодовые клещи (например, виды КИр1серЬа1и8, виды 1\оДск, виды ОсгтассШог. виды АтЫуота и
т.п.);
клещи (например, Остобсх виды, §агсор1ск виды, ОюбссЮк виды и т.п.); вши (например, МсНобссЮк виды, СЬсу1сйс11а виды, ЫдпопаШик виды и т.п.); москиты (Асбск виды, Си1и\ виды, АпорЬс1ск виды и т.п.);
мухи (Нста1оЫ1а виды, Микса виды, §1отоксик виды, Оста1оЫ|а виды, Сос1уот1а виды и т.п.).
Блохи представляют особую проблему, поскольку не только оказывают вредное воздействие на здоровье животных или людей, но также создают множество психологических стрессов. Более того, блохи также являются переносчиками болезнетворных возбудителей у животных и людей, таких как тыквовидный цепень (И1руМшт сатпит).
Аналогично, иксодовые клещи также наносят вред физическому и психологическому здоровью животных или людей. Однако наиболее серьезная проблема, связанная с иксодовыми клещами, заключается в том, что они являются переносчиками болезнетворных возбудителей у людей, а также животных. Основными заболеваниями, которые вызывают иксодовые клещи, включают в себя боррелиоз (болезнь Ьутс, вызванная спирохетой ВоггсБа ЫигдБогГсп), бабезиоз (или пироплазмоз, вызванный ВаЫск1а видом) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также выделяют токсины, которые вызывают воспаление или паралич в организме хозяина. Изредка, указанные токсины являются губительными для хозяина.
Подобным образом, сельскохозяйственные животные также восприимчивы к инфицированию паразитами. Например, крупный рогатый скот поражается множеством паразитов. Среди сельскохозяйственных животных самыми главными паразитами являются иксодовые клещи рода КЫрюсрМик, особенно из видов тюгор1и5 (иксодовые клещи крупного рогатого скота), Дссо1ога1и5 и аппи1а1ик. Особенно трудно бороться с иксодовыми клещами, такими как КЫрюсрЬа1и5 тюгор1и5 (раньше называемые ВоорШик т1сгор1ик), поскольку они обитают на пастбище, где пасутся сельскохозяйственные животные. Полагают, что этот вид иксодовых клещей является паразитом одного хозяина и в течение стадий недоразвитости и зрелости находятся на одном животном, прежде чем самка наливается кровью и отваливается от хозяина, чтобы отложить яйца в окружающей среде. Жизненный цикл иксодового клеща составляет приблизительно от трех до четырех недель. Кроме крупного рогатого скота, КЫрюсрМик тюгор1и5 может инвазировать на основе буйволов, лошадей, ослов, козлов, овец, оленей, свиней и собак. Тяжелое бремя иксодовых клещей может снижать продуктивность и повреждать шкуру животных, а также передавать заболевания, такие как бабезиоз (лихорадка крупного рогатого скота) и анаплазмоз, вызванный простейшими паразитами.
Животные и люди также страдают от инфицирования внутренними паразитами, в том числе, например от гельминтоза, который наиболее часто вызван группой паразитических червей квалифицированных как цестоды (ленточные черви), нематоды (круглые черви) и трематоды (плоские черви или сосальщики). Эти паразиты оказывают негативное действие на питание животных и приводят к значительным экономическим потерям в свиноводстве, овцеводстве, разведении лошадей и скотоводстве, а также поражают домашних животных и домашних птиц. Другие паразиты, которые встречаются в желудочнокишечном тракте животных и людей включают Апсу1ок1ота, №са1ог, Аксапк, §Боп§у1оМс5, 1г1сЫпс11а, СарШапа, Тохосага, Тохаксапк, БтсБтк, ЕйсгоЫшк и паразиты, которые находятся в крови или других тканях и органах, такие как филярийные черви и внекишечные стадии §Бо§у1оМс5, Тохосага и 1пс1ипс11а.
Недавно было продемонстрировано, что изоксазол- и изоксазолинсодержащие соединения являются эффективными против паразитов, который наносят вред животным. Например, в заявке США 2010/0234219 А1 (фирма ИиРоп!) раскрыты изоксазолиновые соединения согласно формуле (I)
- 1 026947
которые обладают активностью против наружных паразитов и/или внутренних паразитов.
Кроме того, в опубликованных патентных заявках № И8 2010/0254960 А1, АО 2007/070606 А2, АО 2007/123855 А2, АО 2010/003923 А1, И8 7951828 и И87662972, И8 2010/0137372 А1, И8 2010/0179194 А2, И8 2011/0086886 А2, И8 2011/0059988 А1, И8 2010/0179195 А1 и АО 2007/075459 А2 и в патентах США № 7951828 и 7662972 описаны различные другие изоксазолиновые соединения против паразитов. В документе АО 2012/089623 описаны локализованные топические изоксазолиновые рецептуры, содержащие гликофурол.
Несмотря на композиции, содержащие изоксазолиновые активные ингредиенты индивидуально или в комбинации с другими активными реагентами, описанными в приведенных выше документах, существует потребность в ветеринарных композициях и способах с улучшенной эффективностью, биологической доступностью и спектром действия для защиты животных от внутренних паразитов и/или наружных паразитов. Оптимальные композиции должны обеспечивать контакт и/или соматическую активность, обладать эффективностью, быстро проявлять активность, обладать длительным периодом активности и быть безопасным для животного-реципиента и их владельцев-людей. Настоящее изобретение посвящено указанной потребности.
Включение путем ссылки.
Все приведенные выше заявки, и все цитированные в них документы или приведенные в ходе их рассмотрения (документы, цитированные по заявке) и все документы, цитированные или приведенные в документах, цитированных по заявке и все документы, цитированные или приведенные в этом изобретении (документы, цитированные изобретении), и все документы, цитированные или приведенные в цитированных документах описания, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, технических характеристиках изделия, и технологических картах для любых продуктов, упомянутых в изобретении или в любом документе, который включен в описание как ссылка, таким образом, включен в изобретение как ссылка и может быть использован при практическом осуществлении изобретения.
Цитирование или идентификация любого документа в этом патенте не является признанием, что указанный документ доступен как уровень техники для настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к топическим композициям, содержащим по меньшей мере один изоксазолин, индивидуально или в комбинации с другими активными реагентами, и их применения для борьбы с паразитами у (или на) теплокровных животных и птицах. Согласно настоящему изобретению, было установлено, что указанные композиции обычно демонстрируют желательную биологическую доступность, и могут обеспечить контактную и/или соматическую активность. Кроме того, композиции также обеспечивают желательный профиль безопасности в отношении реципиентов - теплокровных животных и птиц. Кроме того, было обнаружено, что однократное введение указанных композиций обычно обеспечивает значительную активность против одного или нескольких наружных паразитов, хотя также имеется тенденция к приобретению быстрой начальной активности, долговременной активности и/или желательный профиль безопасности.
Настоящее изобретение охватывает использование или ветеринарное применение изоксазолиновых композиций для лечения или профилактики инфицирования паразитами и заражение паразитами животных (как диких, так и одомашненных), в том числе домашний скот и комнатные животные, такие как кошки, собаки, лошади, цыплята, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления этих хозяев от паразитов, с которыми обычно сталкиваются указанные животные.
В особенно предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой топическую рецептуру для точечного применения. В другом предпочтительном варианте осуществления, особенно хорошо подходящем для домашнего скота, композиция является топической рецептурой для обливания. Кроме того, изобретение включает другие топические композиции, содержащие изоксазолиновый активный реагент, в том числе распыляемые растворы, аэрозоли, пены и т.п.
В некоторых вариантах осуществления топическая ветеринарная композиция включает в себя фармацевтически приемлемый носитель, где указанный носитель содержит диэфиры дикарбоновой кислоты, сложный эфир гликоля, простой эфир гликоля, эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоль или сложный эфир полиэтиленгликоля, масло, спирт, сложный эфир глицерина, простой эфир глицерина, пропиленгликоль, этиленгликоль, гликолькарбонат, диметиловый эфир изосорбита, Ν-метилпирролидон или их смеси.
- 2 026947
В одном варианте осуществления диэфир дикарбоновой кислоты представляет собой диэфир СбС1б-дикарбоновой кислоты, включая (но без ограничения указанным) диэтилсебацинат или диизопропиладипинат.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый носитель композиции содержит смесь диэфира дикарбоновой кислоты и сложный эфир пропиленгликоля, эфир жирной кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль, масло, Сб-С2о-алифатический спирт с длинной цепью, С1-С8-спирт, простой эфир гликоля или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель топической ветеринарной композиции изобретения дополнительно содержит смешанный сложный эфир сахарозы и уксусной, и изомасляной кислоты, низкоплавкий воск, твёрдый жир или блочный сополимер этиленоксида и пропиленоксида или их комбинацию.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит диметиловый эфир изосорбита, формаль глицерина, пропиленкарбонат, триацетин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиэтиленгликоль 400 или бензиловый спирт или их смесь.
Кроме того, в изобретении разработаны способы лечения или предупреждения заражения и инфицирования животных паразитами, которые включают введение животному эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один изоксазолин. Неожиданно было установлено, что композиции и рецептуры изобретения, приведенные в описании, демонстрируют более высокий, быстрый и широкий спектр эффективности против вредных наружных паразитов, и в течение длительного времени, по сравнению с композициями, известными из уровня техники.
В одном варианте осуществления в изобретении разработаны топические ветеринарные композиции, которые содержат эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолина формулы (I), в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым жидким носителем, где указанный носитель включает диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината
где А1, А2, А3, А4, А5 и Аб представляют собой СН;
В1, В2 и В3 независимо представляют собой СК2; представляет собой О;
К1 означает С1-Сб-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами; каждый К2 независимо означает Н, галоген или С1 -Сб-галоидалкил;
К4 представляет собой Н или С1-Сб-алкил;
К5 означает С1-Сб-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7;
К7 означает С2-С7-алкиламинокарбонил или С2-С7-галоидалкиламинокарбонил; η означает 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления топические ветеринарные композиции и способы включают 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-Ы-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид в качестве активного агента.
В других вариантах осуществления, кроме того, композиции могут содержать один или несколько дополнительных активных агентов. В одном варианте осуществления композиции содержат по меньшей мере один активный реагент - макроциклический лактон, в том числе (но без ограничения указанным) авермектины или милбемицины. В некоторых вариантах активным реагентом - авермектином или милбемицином является эприномектин, ивермектин, селамектин, милбемектин, милбемицин Ό, милбемициноксим или моксидектин.
В другом варианте осуществления топические композиции изобретения включают комбинации изоксазолинового активного реагента с неоникотиноидным активным реагентом - нитенпирамом.
В других вариантах осуществления композиции и способы изобретения дополнительно могут включать активный реагент - регулятор роста насекомых (ЮК), в том числе (но без ограничения указанным) метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, люфенурон или новалурон. В другом предпочтительном варианте композиции изобретения содержат неоникотиноидный активный реагент, такой как нитенпирам. В других вариантах осуществления композиции и способы содержат по меньшей мере один из числа следующих: тиабендазол, оксибендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, триклабендазол, фебантел, левамизол, пирантел, морантел, празиквантел, клозантел, клорзу- 3 026947 лон, аминоацетонитрильный активный реагент или активный реагент арилоазол-2-илцианоэтиламино.
Целью изобретения не является включение любого ранее известного продукта в изобретение, способа получения продукта или способа применения продукта, так что Заявитель оставляет за собой право и таким образом, описывает дискламацию любого ранее известного продукта, процесса или способа. Кроме того, отмечается, что изобретение не подразумевает охвата в объеме изобретения любого продукта, процесса, или получения продукта, или способа применения продукта, который не соответствует письменному описанию и снятие запрета требований И8РТО (35 И.8.С. §112, первый параграф) или ЕРО (статья 83 ЕРС), так что заявитель оставляет за собой право и таким образом, описывает дискламацию любого ранее известного продукта, процесса или способа получения продукта, или способа применения продукта.
Эти и другие варианты осуществления описаны или являются очевидными из следующего ниже подробного описания и входят в состав изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, который демонстрирует длительно сохраняемую эффективность композиции для точечного применения, содержащей соединение А, против блох С1епосерЬаШе8 ГсЙ5 у кошек (пример 9).
Фиг. 2 представляет собой график, который демонстрирует длительно сохраняемую эффективность композиции для обливания, содержащей соединение А, против КЫр1серЬа1и8 (ВоорЫ1и8) т1стор1и8 у крупного рогатого скота, на основе числа сброшенных иксодовых клещей (пример 15).
Фиг. 3 представляет собой график, который демонстрирует длительно сохраняемую эффективность композиции для обливания, содержащей соединение А, против КЫр1серЬа1и8 (ВоорЫ1и8) т1стор1и8 у крупного рогатого скота, на основе массы сброшенных иксодовых клещей (пример 15).
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении разработаны новые и патентоспособные топические композиции, содержащие по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, которые являются подходящими для топического применения для животных.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предпочтительно включают рецептуры для точечного применения или для обливания, которые наносятся на локальную область тела животного. Рецептуры топических распыляемых растворов, аэрозоли или пены, которые обычно включают пониженную концентрацию активного агента, также входят в состав изобретения. Указанные рецептуры обеспечивают неожиданно эффективную защиту животных от паразитов в течение длительного периода времени. Кроме того, рецептуры обеспечивают очень быстрое уничтожение паразитов, заражающих животных.
Кроме того, предложены способы и их применение для лечения и/или предупреждения инфицирования паразитами и заражения паразитами животных, которые включают введение животному эффективного количества рецептуры изобретения.
Изобретение включает в себя, по меньшей мере, следующие признаки:
(a) топическая ветеринарная композиция, которая демонстрирует более высокую активность против паразитов животных, содержащая по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных;
(b) топическая ветеринарная композиция, которая демонстрирует более длительно сохраняемую эффективность, которая содержит по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение формулы (I), описанное в изобретении, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных;
(c) топическая ветеринарная композиция, которая демонстрирует более длительно сохраняемую эффективность, которая содержит по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент в комбинации с одним или несколькими другими активными реагентами, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных;
(Ц) топическая ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество изоксазолинового активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных, где носитель не содержит гликофурол;
(е) топическая ветеринарная композиция, содержащая эффективное количество изоксазолинового активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных, где носитель не является бинарной смесью пропиленгликоля и формаля глицерина;
(Г) способ лечения или предупреждения инфицирования паразитами и заражения паразитами животных, который включает введение эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;
(д) способ лечения или предупреждения инфицирования паразитами и заражение паразитами жи- 4 026947 вотных, который включает введение эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных;
(Ь) способы лечения или предупреждения инфицирования паразитами и заражения паразитами животных, который включает введение эффективного количества композиции, содержащей по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент в комбинации с одним или несколькими другими активными реагентами, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и которая является подходящей для топического применения на животных;
(т) применение ветеринарной композиции, содержащей по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение, включающее соединение формулы (I), вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для лечения или предохранения животных от паразитов.
В настоящем описании и в формуле изобретения такие термины, как содержит, включающий, содержащий и имеющий и т.п., могут иметь значение, приписанное в патентном законодательстве США и может означать включает, включающий и т.п.; подобным образом, выражения практически состоящий или практически содержит имеют значение, приписанное в патентном законодательстве США, причем термины имеют возможность расширения, допуская наличие большего, чем то, что перечислено при условии, что основные или новые характеристики того, что перечислено не изменяется при наличии большего, чем то, что перечислено, но исключает варианты уровня техники.
Определения.
Используемые в изобретении термины будут иметь обычные значения в уровне техники, если не указано другое. Органические функциональные группы, упомянутые в определениях переменных формулы (I), представляют собой - подобно термину галоген - собирательные термины для индивидуального перечисления членов отдельной группы. Приставка Сп-Ст в каждом случае указывает возможное число атомов углерода в группе.
Термин животное используется в изобретении для включения всех млекопитающих, птиц и рыб, а также включает в себя всех позвоночных животных. Термин животные включает в себя (но не ограничивается) кошек, собак, крупный рогатый скот, цыплят, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Кроме того, термин включает индивидуальное животное на всех стадиях развития, включая эмбриональное и зародышевое состояния. В некоторых вариантах животное может не быть человеком.
Термин жирная кислота относится к карбоновым кислотам, имеющим от 4 до 26 атомов углерода.
Термины жирный спирт или алифатический спирт с длинной цепью относятся к алифатическим спиртам, содержащим от 6 до 20 атомов углерода.
Термин низкоплавкий относится к веществам, которые являются твёрдыми при комнатной температуре, но переходят в жидкое состояние ниже 50°С.
Термин алкил относится к насыщенным линейным, разветвлённым, циклическим, первичным, вторичным или третичным углеводородам, в том числе те, которые имеют от 1 до 20 атомов. В некоторых вариантах алкильные группы могут включать С1-С12, С1-С10, С1-С8, С1-С6 или С1-С4-алкильные группы. Примеры С1-С10-алкила включают (но не ограничиваются указанным), метил, этил, пропил, 1метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. Термин С1-С4-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Циклические алкильные группы или циклоалкил, которые входят в определение алкил, включают группы от 3 до 10 атомов углерода, имеют одно или множество конденсированных колец. В некоторых вариантах циклоалкильные группы включают в себя С4-С- или Сз-С4-циклические алкильные группы. Не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
Описанные в изобретении алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоида, галоидалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамонила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, галида кислоты, ангидрида, оксима, гидразина, карбамата, фосфорной кислоты, фосфата, фосфоната, или любой другой практической функциональной группы, которая не ингибирует биологическую активность соединений изобретения, или незащищенных, или защищенных в случае необходимости, что известно специалистам в этой области техники, например, как рекомендуется в книге Огееие, с1 а1., Защитные группы в органическом синтезе, 1оЬи \УПсу и §ои8, третье издание, 1999, которая включена в изобретение как ссылка.
Выражения, включающие термин алкил, такие как алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, ал- 5 026947 киламино или диалкиламино, следует понимать, как содержащие алкильную группу, которая определена выше, связанную с другой функциональной группой, где группа связывается с соединением через последнюю указанную группу, что понятно специалистам в этой области техники.
Термин алкенил относится к линейным, а также разветвлённым углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. В некоторых вариантах алкенильные группы могут включать С2-С2о-алкенильные группы. В других вариантах осуществления, алкенил включает С2-С12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С4-алкенильные группы. В одном варианте осуществления алкенила, количество двойных связей составляет 1-3. В другом варианте алкенила, количество двойных связей составляет одну или две. Другие варианты углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода также предполагаются, в зависимости от положения алкенильной группы в молекуле. Группы С2С10-алкенил могут включать больше чем одну двойную связь в цепи. Примеры включают (но не ограничиваются указанным), этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил,
1- метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил- 1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил2- бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2метил-1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил,
1.1- диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил- 1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-дим:етил-3-бутенил, 2,2диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.
Термин алкинил относится к линейным, а также разветвлённым углеродным цепям, в которых имеется по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. В одном варианте осуществления алкинила количество тройных связей составляет 1-3; в другом варианте алкинила количество тройных связей составляет одну или две. В некоторых вариантах алкинильные группы включают С2-С20-алкинильные группы. В других вариантах алкинильные группы могут включать С2-С12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С4алкинильные группы. Другие варианты углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода также предполагаются, в зависимости от положения алкенильной группы в молекуле. Например, используемый в изобретении термин С2-Сю-алкинил относится к линейной или разветвлённой ненасыщенной углеводородной группе, имеющей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, нбут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, нгекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.
Термин галоидалкил относится к алкильной группе, которая определена в изобретении и которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Например, С1-С4-галоидалкил включает (но не ограничивается указанным) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил,
2.2- дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и т.п.
Термин галоидалкенил относится к алкенильной группе, которая определена в изобретении и которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Термин галоидалкинил относится к алкинильной группе, которая определена в изобретении и которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
Термин алкокси относится к группе алкил-О, где алкил такой, как определено выше. Аналогично, термины алкенилокси, алкинилокси, галоидалкокси, галоидалкенилокси, галоидалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоидциклоалкокси, и галоидциклоалкенилокси относятся к соответствующим группам алкенил-О-, алкинил-О-, галоидалкил-О-, галоидалкенил-О-, галоидалкинилО-, циклоалкил-О-, циклоалкенил-О-, галоидциклоалкил-О-, и галоидциклоалкенил-О-, где алкенил, алкинил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоидциклоалкил, и галоидциклоалкенил такие, как определено выше. Примеры группы С1-С6-алкокси включают (но не ограничиваются указанным), метокси, этокси, С2Н5-СН2О-, (СН3)2СНО-, н-бутокси, С2Н5-СН(СН3)О-, (СН3)2СН-СН2О-, (СН3)3СО-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1- 6 026947 метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п.
Термин алкилтио относится к группе алкил-8-, где алкил такой, как определено выше. Аналогично, термины галоидалкилтио, циклоалкилтио и т.п., относятся к галоидалкил-8- и циклоалкил-8-, где галоидалкил и циклоалкил такие, как определено выше.
Термин алкилсульфинил относится к группе алкил-8(О)-, где алкил такой, как определено выше. Аналогично, термин галоидалкилсульфинил относится к галоидалкил-8(О)-, где галоидалкил такой, как определено выше.
Термин алкилсульфонил относится к группе алкил-8(О)2-, где алкил такой, как определено выше. Аналогично, термин галоидалкилсульфонил относится к группе галоидалкил-8(О)2-, где галоидалкил такой, как определено выше.
Термины алкиламино и диалкиламино относятся к группам алкил-ΝΗ- и (алкил)2Ы-, где алкил такой, как определено выше. Аналогично, термин галоидалкиламино относится к группе галоидалкилΝΗ-, где галоидалкил такой, как определено выше.
Термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, и диалкиламинокарбонил относятся к группам алкил-С(О)-, алкокси-С(О)-, алкиламино-С(О)- и диалкиламино-С(О)-, где алкил, алкокси, алкиламино и диалкиламино такие, как определено выше. Аналогично, термины галоидалкилкарбонил, галоидалкоксикарбонил, галоидалкиламинокарбонил и дигалоидалкиламинокарбонил относятся к группам галоидалкил-С(О)-, галоидалкокси-С(О)-, галоидалкиламино-С(О)- и дигалоидалкиламино-С(О)-, где группы галоидалкил, галоидалкокси, галоидалкиламино и дигалоидалкиламино такие, как определено выше.
Арил относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода и единственное кольцо или несколько конденсированных колец. В некоторых вариантах арильные группы включают С6-Сю-арильные группы. Арильные группы включают (но не ограничиваются указанным), фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галоидалкила, галоидалкенила, галоидалкинила, галоидциклоалкила, галоидциклоалкенила, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоидалкокси, галоидалкенилокси, галоидалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоидциклоалкокси, галоидциклоалкенилокси, алкилтио, галоидалкилтио, циклоалкилтио, галоидциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинила, алкинил-сульфинила, галоидалкилсульфинила, галоидалкенилсульфинила, галоидалкинилсульфинила, алкилсульфонила, алкенилсульфонила, алкинилсульфонила, галоидалкилсульфонила, галоидалкенилсульфонила, галоидалкинилсульфонила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или триалкилсилила.
Термины аралкил или арилалкил относятся к арильной группе, которая связана с родственным соединением с помощью бирадикального алкиленового мостика, (-СН2-)П, где η означает 1-12, причем арил такой, как определено выше.
Гетероарил относится к одновалентной ароматической группе, имеющей от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, и один или несколько гетероатомов - кислорода, азота, и серы внутри кольца, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены. Указанные гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец, при условии, что место присоединения приходится на атом гетероарильного кольца. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил, и бензотиофенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими группами, которые описаны выше для арила.
Термины гетероциклил, гетероциклический или гетероцикло относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным, циклическим группам, например трех-семичленным моноциклическим или четырех-семичленным моноциклическим; 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим кольчатым системам, в кольце которых имеется один или несколько гетероатомов - кислорода, серы или азота, предпочтительно от 1 до 4 или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, причем азотные гетероатомы необязательно могут быть подвергнуты кватернизации. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольчатой системы и могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими функциональными группами, которые описаны выше для арильных групп.
Характерные моноциклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным), пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил,
- 7 026947 имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил-сульфоксид, тиаморфолинил-сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1диоксотиенил, триазолил, триазинил и т.п.
Характерные бициклические гетероциклические группы включают (но не ограничиваются указанным), индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолил, тетрагидроизохинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такие как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такие как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолил и т.п.
Характерные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
Термин галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение галоид (например, как видно из термина галоидалкил) относится ко всем степеням замещения, от однократного замещения до пергалоидного замещения (например, как демонстрируется для метила: хлорметил (-СН2С1), дихлорметил (-СНС12), трихлорметил (-СС13)).
Стереоизомеры и полиморфные формы.
Специалисты в этой области техники могут признать, что некоторые соединения в рамках композиций изобретения могут существовать и выделяться в виде оптически активных и рацемических форм. Соединения, имеющие один или несколько хиральных центров, в том числе при атоме серы, могут находиться в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно из уровня техники, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут находиться в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения в рамках композиций изобретения могут включать один или несколько хиральных центров, что приводит к теоретически возможному числу оптически активных изомеров. Когда соединения в рамках композиций изобретения включают η хиральных центров, эти соединения могут содержать до 2η оптических изомеров. Настоящее изобретение также включает в себя специфические энантиомеры или диастереомеры каждого соединения в виде смесей различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений изобретения, которые обладают полезными свойствами, описанными в изобретении. Оптически активные формы могут быть получены, например, путем расщепления рацемических форм с использованием методик селективной кристаллизации, путем синтеза из оптически активных предшественников, с помощью хирального синтеза, путем хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы или путем ферментативного расщепления.
Соединения в рамках композиций настоящего изобретения также могут находиться в различных твёрдых фазах, таких как различные кристаллические формы, или в аморфном твердом состоянии. Настоящее изобретение включает в себя различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений изобретения.
Кроме того, соединения в рамках композиций изобретения могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя связано с молекулой в кристаллической форме. Композиции изобретения могут включать гидраты и сольваты активных реагентов. В некоторых вариантах композиции изобретения могут включать до 15% (по массе), до 20% (по массе), или до 30% (по массе) конкретной твёрдой формы.
Соли.
Кроме того, предполагается, что в объем изобретения входят кислотные или основные соли соединений, разработанных в изобретении, когда это применимо.
Термин кислотная соль означает соли соединений с любыми фармацевтически приемлемыми неорганических или органических кислот. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как гидрогалоидные кислоты, например, бромисто-водородная кислота и хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорные кислоты и азотная кислота. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. В одном варианте осуществления кислот, указанные кислоты являются линейными или разветвлёнными, насыщенными или ненасыщенными С1-С20-алифатическими карбоновыми кислотами, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильными группами, или Сб-С12-ароматическими карбоновыми кислотами. Примерами таких кислот являются углекислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислот, валериановая кислота, α-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту и малеиновую кислоту. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически приемлемые насыщенные или ненасыщенные
- 8 026947 алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолеиновую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин основная соль означает соли соединений со всеми фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями, в том числе с гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Соли, образовавшиеся с такими основаниями, включают, например, соли щелочных металл и щелочно-земельных металлов, в том числе (но без ограничения указанным) соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Соли, образовавшиеся с органическими основаниями, включают обычные соли углеводородных аминов и гетероциклических аминов, которые включают, например, аммонийные соли (ΝΗ4+), алкил- и диалкиламмонийных соли, и соли циклических аминов, такие как соли морфолина и пиперидина.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет топические ветеринарные композиции, содержащие эффективные количества по меньшей мере одного изоксазолина формулы (I), указанной ниже, в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым жидким носителем
где А1, А2, А3,
А4, А5 и А6 независимо представляют собой СК3 или Ν, при условии, что по большей
А5 и А6 означают Ν;
мере три из А1, А2, А3, А4,
В1, В2 и В3 независимо означают СК2 или Ν; означает О или 8;
К1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К6;
каждый радикал К2 независимо означает Н, галоген, алкил, галоидалкил, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, галоидалкилтио, алкилсульфинил, галоидалкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидалкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, -ΟΝ или -ΝΟ2;
каждый К3 независимо означает Н, галоген, алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, галоидалкилтио, алкилсульфинил, галоидалкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидалкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, -ΟΝ или -ΝΟ2;
К4 представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;
К5 означает Н, ОК1, ΝΚ11Κ12 или р1; или алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7; или
К4 и К5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 2 до 6 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом выбранными из группы, состоящей из Ν, 8 и О, причем указанное кольцо необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2 и алкокси;
каждый радикал К6 независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, -ΟΝ или -ΝΟ2;
каждый К7 независимо означает галоген; алкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, галоидалкилкарбонил, галоидалкоксикарбонил, галоидалкиламинокарбонил, дигалоидалкиламинокарбонил, гидрокси, -ΝΗ2, -ΟΝ или -ΝΟ2; или р2;
каждый К8 независимо означает галоген, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, галоидалкилтио, алкилсульфинил, галоидалкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидалкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, -ΟΝ или -ΝΟ2;
каждый К9 независимо означает галоген, алкил, галоидалкил, циклоалкил, галоидциклоалкил, алкокси, галоидалкокси, алкилтио, галоидалкилтио, алкилсульфинил, галоидалкилсульфинил, алкилсульфонил, галоидалкилсульфонил, алкиламино, диалкиламино, -ΟΝ, -ΝΟ2, фенил или пиридинил;
К10 представляет собой Н; или алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
К11 означает Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, алкил- 9 026947 карбонил или алкоксикарбонил;
К12 означает Н, р3 или алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7; или
К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 2 до 6 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом, выбранный из группы, состоящей из Ν, δ и О, причем указанное кольцо необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2 и алкокси;
θ' представляет собой фенильное кольцо, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо или 8-, 9или 10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, необязательно содержащую от 1 до трех гетероатомов, выбранных из 1 атома Ο, 1 атома δ и до 3 атомов Ν, причем каждое кольцо или кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К8;
каждый р2 независимо означает фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К9;
р3’ представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К9;
η означает 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет топические ветеринарные композиции, содержащие эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолина формулы (I), ниже, в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым жидким носителем
где А1, А2, А3, А4, А5 и А6 независимо означают СК3 или Ν, при условии, что по большей мере 3 из
А4, А5 и А6 представляют собой Ν;
заместителей А1, А2, А
В1, В2 и В3 независимо означают СК2 или Ν представляет собой О или δ;
К1 означает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К6;
каждый К2 независимо означает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6галоидалкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галоидалкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6галоидалкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-галоидалкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, С2-С6диалкиламино, С2-С4-алкоксикарбонил, -ΟΝ или -ΝΟ2;
каждый К3 независимо означает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С3-С6-циклоалкил, С3С6-галоидциклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоидалкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галоидалкилтио, С1С6-алкилсульфинил, С1-С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-галоидалкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, С2-С6-диалкиламино, -ΟΝ или -ΝΟ2;
К4 представляет собой Н, С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7алкилциклоалкил, С4-С7-циклоалкилалкил, С2-С7-алкилкарбонил или С2-С7-алкоксикарбонил;
К5 означает Н, Ο^0, ИК11К12 или р1; или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7; или
К4 и К5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 2 до 6 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом, выбранный из группы, состоящей из Ν, δ и О, причем указанное кольцо необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С2-алкила, галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2 и С1-С2-алкокси;
каждый радикал К6 независимо означает галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкилтио, С1С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, -ΡΝ или -ΝΟ2;
каждый К7 независимо означает галоген; С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, С2-С8-диалкиламино, С3-С6циклоалкиламино, С2-С7-алкилкарбонил, С2-С7-алкоксикарбонил, С2-С7-алкиламинокарбонил, С3-С9диалкиламинокарбонил, С2-С7-галоидалкилкарбонил, С2-С7-галоидалкоксикарбонил, С2-С7- 10 026947 галоидалкиламинокарбонил, С3-С9-дигалоидалкиламинокарбонил, гидрокси, -ΝΗ2, -ΟΝ или -ΝΟ2; или О ; каждый К8 независимо означает галоген, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоидалкокси, С1-С6-алкилгио, С1С6-галоидалкилтио, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6галоидалкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, С2-С6-диалкиламино, С2-С4-алкоксикарбонил, -6Ν или -ΝΟ2;
каждый К9 независимо означает галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6галоидциклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоидалкокси, С1-С6-алкилтио, С1-С6-галоидалкилгио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6-галоидалкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, С1-С6-галоидалкилсульфонил, С1-С6-алкиламино, С2-С6-диалкиламино, -ίΝ, -ΝΟ2, фенил или пиридинил;
К10 представляет собой Н; или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
К11 означает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7алкилциклоалкил, С4-С7-циклоалкилалкил, С2-С7-алкилкарбонил или С2-С7-алкоксикарбонил;
К12 означает Н, О'3 или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил, С4-С7алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7; или
К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, содержащее от 2 до 6 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом, выбранный из группы, состоящей из Ν, δ и О, причем указанное кольцо необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1 -С2-алкила, галогена, -С№, -ΝΟ2 и С1 -С2-алкокси;
θ' представляет собой фенильное кольцо, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, или 8-, 9или 10-членную конденсированную бициклическую кольцевую систему, необязательно содержащую один-три гетероатома, выбранных из 1 атома О, 1 атома δ и до 3 атомов Ν, причем каждое кольцо или кольцевая система необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К8;
каждый О независимо означает фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К9;
О представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем каждое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К9;
η означает 0, 1 или 2.
В одном варианте осуществления формулы (I) XV означает атом О. В другом варианте осуществления V означает атом δ.
В другом варианте осуществления формулы (I) каждый заместитель А1, А2, А3, А4 представляет собой СК3.
В другом варианте формулы (I) каждый В1, В2 и В3 означает СК2.
В еще одном варианте формулы (I) V означает О и каждый А1, А2, А3, А бой СК3.
В еще одном варианте формулы (I) V означает О; каждый А1, А2, А3, А4 бой СК3; каждый В1, В2 и В3 означает СК2.
В другом варианте осуществления формулы (I) каждый А1, А2, А3, А4.
А5 и А6 представляет соА5 и А6 представляет соА5 и А6 означает СН.
В другом варианте осуществления формулы (I) каждый В1, В2 и В3 означает СК2; К2 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил или С1-С6-галоидалкил.
В еще одном варианте формулы (I)
К1 представляет собой С1-С3-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими группами К 6;
К2 независимо означает Н, галоген, С1-С6-галоидалкил, С1-С6-галоидалкокси или -С^ каждый К3 независимо означает Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-галоидалкил, С3-С6-циклоалкил, С3С6-галоидциклоалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоидалкокси, ^Ν или-ΝΟ^
В еще одном варианте изобретение предоставляет композицию, содержащую изоксазолин формулы (I), в которой
V представляет собой О или δ;
К4 означает Н или С1-С6-алкил;
К5 означает группу -СН^^ЯНС^СР^ каждый из заместителей А1=А2=А3=А4=А5=А6 означает СН;
К1 является С1-С6-алкилом, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К6;
К6 представляет собой галоген или С1-С6-алкил;
В1, В2 и В3 независимо означают СН, С-галоген, С-С1-С6-алкил, С-С1-С6-галоидалкил или С-С1-С6алкокси.
В другом варианте осуществления формулы (I)
- 11 026947
В1, В2 и В3 независимо означают СК2; является атомом О;
К4 означает Н, С1-Сб-алкил, С2-С7-алкилкарбонил или С2-С7-алкоксикарбонил;
К5 представляет собой Н, ЫК11К12 или 0' или С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С4-алкинил, С3-С4циклоалкил, С4-С7-алкилциклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими К7.
В еще одном варианте формулы (I)
К1 является С1-С3-алкилом, необязательно замещенным галогеном; каждый К2 независимо означает Н, СР3, ОСР3, галоген или -ΟΝ;
каждый К3 независимо означает Н, С1-С4-алкил, С1-С4-галоидалкил, С3-Сб-циклоалкил, С1-С4алкокси или -СК каждый К7 независимо означает галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4-алкилсульфонил, С2-С4-алкилкарбонил, С2-С4-алкоксикарбонил, С2-С5алкиламинокарбонил, С2-С5-галоидалкилкарбонил, С2-С5-галоидалкоксикарбонил, С2-С5галоидалкиламинокарбонил, -КН2, -С№ или ΝΟ2; или 02.
В еще одном варианте формулы (I)
К4 представляет собой Н;
К7 означает С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими К7;
каждый К7 независимо означает галоген или О2 и каждый 0 независимо означает фенил, пиридинил или тиазолил.
В еще одном варианте формулы (I)
К1 является группой СР3;
каждый А1, А2, А3, А4, А5 и Аб означает СК3;
В2 представляет собой СК2;
каждый К3 независимо означает Н, С1-С4-алкил или -СК
В другом варианте осуществления
В2 представляет собой СН;
каждый В1 и В3 означает СК2, где каждый К2 независимо означает галоген или С1-С3-галоидалкил; каждый А1, А2, А3, А4, А5 и Аб представляет собой СК3;
К3 означает Н;
η означает 2.
В еще одном варианте формулы (I)
К1 является группой СР3;
каждый А1, А2, А3, А4, А5 и Аб представляет собой СК3;
В является группой СН;
каждый В1 и В3 означает СК2;
каждый К3 независимо означает Н или С1 -С4-алкил;
каждый К2 независимо означает галоген или С1-С3-галоидалкил;
К4 является атомом Н;
К5 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими К7;
К7 означает С2-С7-алкилкарбонил, С2-С7-алкоксикарбонил, С2-С7-алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, С2-С7-галоидалкилкарбонил, С2-С7-галоидалкоксикарбонил, галоидалкиламинокарбонил, С3-С9-дигалоидалкиламинокарбонил.
В еще одном варианте формулы (I)
К1 является группой СР3; каждый А1, А2, А3, А4, А5 и Аб означает СН;
В2 представляет собой СН;
каждый В1 и В3 означает СК2;
каждый К2 независимо означает галоген или С1-С3-галоидалкил;
К4 является атомом Н;
С3-С9С2-С7К5 представляет собой С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими К7
С2-С7
К7 означает С2-С7-алкиламинокарбонил, С3-С9-диалкиламинокарбонил, галоидалкиламинокарбонил или С3-С9-дигалоидалкиламинокарбонил.
В предпочтительном варианте осуществления предложена топическая композиция, содержащая изоксазолиновый активный ингредиент формулы (I), в которой
К1 является группой СР3; означает атом О;
каждый А1, А2, А3 В2 означает СН;
В означает хлор;
В2 означает СР3;
К4 означает Н;
А4, А5 и Аб представляет собой СН;
- 12 026947
К5 означает СНССО^СНяСРэ; η означает 2.
В предпочтительном варианте осуществления изоксазолиновое соединение представляет собой 4[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]^-[2-оксо-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (соединение А).
В другом варианте осуществления композиции изобретения могут включать одно или несколько изоксазолиновых соединений, описанных в документах АО 2007/079162, АО 2007/075459 и И8 2009/0133319, АО 2007/070606 и И8 2009/0143410, АО 2009/003075, АО 2009/002809, АО 2009/024541, АО 2005/085216 и И8 2007/0066617 и АО 2008/122375, которые все полностью включены в изобретение как ссылки.
В другом предпочтительном варианте изобретение предоставляет топические композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, описанный в АО 2009/02451 А2 и АО 2011/075591 А1, которые оба полностью включены в изобретение как ссылки, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В другом предпочтительном варианте изобретение предоставляет топические композиции, содержащие соединение 11-1, описанное в АО 2009/02451 А2, которое имеет структуру:
в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, описанным в изобретении.
В еще одном варианте изобретение предоставляет топические композиции, содержащие одно или несколько изоксазолиновых соединений формул от 1.001 до 1.025 и от 2.001 до 2.018, описанных в АО 2011075591, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, описанным в изобретении:
к14
Соединения от 1.001 до 1.025
Соединение (Ζ)ρ Βί в4 в3 В2 в1 к|! к“ М$/МН+ Время реакции (мин) Метод ЬСМ5
1.001 3,5-С12 с-н с-н с-н С-Н N н СН2С(О)1ЧНСН2СРз 582 2,21 1
1.002 3,5-С12 с-н С-Н с-н С-Н N н СН2СР3 525 2,32 1
1.003 3.5- (СР5), С-Н с-н с-н С-Н N СН·, СН2СО2СН-, 597 2,06 1
1.004 3,5-(СР3)2 с-н с-н с-н С-Н N СНз СН2СО2Н 583 2,07 1
1.005 3,5-(СР3), с-н с-н с-н С-Н N СНз СН2С(О)ЫНСН3СР3 664 2,14 1
1.006 3,5-(СР3)2 С-Н с-н с-н С-Н N н СНгС(О)ЫНСН2СР3 650 2,18 1
1.007 3,5-(СГ3)2 С-Н с-н с-н С-Н N н СН2СН25СН3 585 2,31 1
1.008 3,5-(СР,)2 с-н с-н с-н С-Н С-Н н СН2С(О)ННСН1СР- 648 2,18 1
1.009 3,5-(СР,)2 С-Н с-н с-н С-Н С-Н Н СН3СН2ЗСН5 584 2,24 1
1.010 3,5-(СР3)2 с-н с-н с-н С-Н С-Н н СН2СР3
1.011 3,5-С12 с-н с-н с-н С-Н С-Н Н СНзСОЫНСН.СР; 581 2,20 1
1.012 3.5-С1, с-н с-н с-н с-н с-н н СН2СР3
1.013 3,5-СЬ с-н с-н с-н с-н с-н н СНСН,5СН. 516 2.26 1
1.014 3-С1,5-СР3 с-н с-н с-н с-н С-Н н СН2С(О)Ъ1НСН2СР5
1.015 3-С1,5-СР3 С-Н с-н с-н с-н с-н н СН2СР3
1.016 3-С1.5-СР, С-Н с-н с-н с-н с-н Н СН2СН25СН3
1.017 3,5-СЬ С-Н с-н С-Ме С-Н С-Ме н СН2С(О)ЫНСН2СР3 609 2,12 1
1.018 3,5-С12 С-Н с-н С-Ме с-н С-Ме Н СН2СР3 552 2,17 1
1.019 3,5-С12 с-н с-н С-Ме с-н С-Ме Н СН2СН2ЗСН3 544 2,18 1
1.020 3.5-(СР3); с-н с-н С-Ме с-н С-Ме Н СН2С(О)МНСН?СР3
1.021 3,5-(СР3)2 С-Н с-н С-Ме с-н С-Ме Н СН2СР5
1.022 3,5-(СР3)2 С-Н с-н С-Ме с-н С-Ме н СН3СН25СН3
1.023 3-С1,5-СР3 с-н с-н С-Ме с-н С-Ме н сн2с(о)кнсн2ср3
1.024 3-С1,5-СР3 с-н с-н С-Ме с-н С-Ме н СН2СР3
1.025 3-С1,5-СР3 с-н с-н С-Ме с-н С-Ме н СН2СН2$СН3
- 13 026947
Соединения от 2.001 до 2.018
Соединение № (Ζ)ρ В5 в4 в' вг в1 к15 к16 М5/МН’ Время реакции (мин) Метод ЬСМ8
2.001 3,5-С12 С-Н с-н N с-н с-н н СН,С(О)ИНСН2СР3
2.002 3,5-С12 с-н С-Н N с-н с-н н СН3СР3
2.003 3,5-С12 с-н с-н N с-н С-Н н сн2сн2зсн3
2.004 3,5ЧСГ,)2 с-н с-н N с-н с-н н СН2С(О}МНСН2СГ3 650 1,85 ί
2.005 З^ЧСРзЬ с-н с-н N с-н с-н н СН2СР5
2.006 3,5-(СР3), с-н с-н N с-н с-н н СН2СН2ЗСН3
2.007 3-С1,5-СР3 с-н С-н N с-н с-н н αι,οΰΐΜΚΉ2ίτ3
2.008 3-С1,5-СР3 с-н с-н N с-н с-н н СН2СР3
2.009 ЗС1,5-СР3 с-н с-н N с-н с-н н сн2сн2зсн3
2.010 3,5-С13 с-н с-н С-Н с-н с-н н СН2С(<ЖНСН3СГЧ
2.011 3,5-С12 С-Н с-н с-н с-н с-н н СН2СГ,
2.012 3,5-СЬ С-Н с-н с-н с-н с-н н СН2СН2ЗСН3
2.013 3,5-(СР3)2 с-н с-н С-Н с-н С-Н н сн2с(О)чнсн2ср3
2.014 3,5-(СР3)2 с-н с-н с-н с-н с-н н СН2СР3
2.015 3,5-(СР3)2 с-н с-н с-н с-н с-н н СН2СН28СН3
2.016 3-С1,5-СР3 С-Н с-н с-н с-н с-н н С11,С1О)\НСН,СК3
2.017 3-С1,5-СР3 С-Н с-н с-н с-н с-н н СН2СР3
2.018 3-С1.5-СР, с-н с-н с-н с-н с-н н СН2СН28СН3
М5 - масс-спектрометрия; ЬСМ5 - жидкостная хромато-масс-спектрометрия
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет топическую композицию, содержащую по меньшей мере один изоксазолин формулы (I), в комбинации по меньшей мере с одним другим активным реагентом, и фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Дополнительные ветеринарно/фармацевтически активные компоненты могут быть использованы с композициями изобретения. В некоторых вариантах дополнительные активные реагенты могут включать (но не ограничиваются указанным) акарициды, антигельминтные, антипаразитические и инсектицидные препараты. Антипаразитические препараты могут включать как эктопаразитические, так и/или эндопаразитические агенты.
Ветеринарно-фармацевтические препараты, которые могут быть включены в композиции изобретения, являются хорошо известными из уровня техники (например, смотрите Справочник ветеринарных препаратов (Р1ишЬ' УеЮппагу Эгид НапбЬоок), 5-е издание, ред. ЭопаИ С. Р1ишЬ, В1аск\\е11 РиЫЫйпд. (2005) или Ветеринарный справочник (Тйе Мегск Уе1еппагу Мапиа1), 9-е издание, (январь 2005)) и включают (но не ограничиваются указанным) акарбозу, малеат ацетопромазина, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, алтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамид-гидросульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитриптилин, безилат млодипина хлористый аммоний, молибденат аммония, атоксициллин, клавуланат калия, дезоксихолат амфотерицина В, амфотерицин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (оральные), антивенин, апоморфион, апрамицин сульфат, аскорбиновая кислота, аспарагиназа, аспиринг, атенолол, атипамезол, атракуриум безилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, основный салицилат висмута, блеомицин сульфат, болденон ундециленат, бромиды, бромкриптин мезилат, буденозид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, буторфанол тартрат, каберголин, кальцитонин сальмон, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрия, карбимазол, карбоплатина, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрия, цефиксим, клорзулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, динатрийцефотетан, цефокситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефалексин, цефалоспорин, цефапирин, древесный уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазэпоксид, хлордиазэпоксид +/- бромид клидиния, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (НСС), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатина, соли лимонной кислоты, кларитромицин, клемастин фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрия, дикалий клоразепат, клорзулон, клоксациллин, кодеинфосфат, колхицин, кортикотропин (АСТЧ), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин Ό, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декоквинат, дефероксамин мезилат, деракоксиб, деслорелин ацетат,
- 14 026947 десмопрессин ацетат, десоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (орально), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазин цитрат, диэтилстилбэстрол (ΌΕδ), дифлоксацин, дигоксин дигидротахистерол (ΌΗΤ), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/ВАЬ, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, диизопирамид фосфат, добутамин, докузат/ϋδδ, долазетрон мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, кальций эдетат динатрий, кальций ЭДТУК, эдрофоний хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрин сульфат, эпинефрин, эоэтин/эритропоэтин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, препараты эвтаназии те/пентобарбитал, фамотидин, жирные кислоты (существенные/омега), фелбамат, фентанил, сульфат двухвалентного железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглюмин, фторурацил (5РИ), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуроземид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные препараты, глюкозамин/хондроитинсульфат, глютамин, глибурид, глицерин (орально), гликопирролат, гонадорелин, гризеофульвин, гваифенезин, галотан, гемоглобин глютамер-200 (ΟΧΥΟΕΟΒΙΝ®), гепарин, хитакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (рекомбинантный, человеческий), иодид (натрия/калия), ипекакуана (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, лейпролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лизиноприл, ломустин (ΟΟΝυ), люфенурон, лизин, магний, маннит, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенаминовая кислота, медетомидин, среднецепочечные триглицериды, ацетат медроксипрогэфирона, ацетат мегэстрола, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/соль гиппуровой кислоты, метимазоле, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый голубой, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам милбемициноксим, минеральное масло, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиумсодержащие) агонистанальгетик, неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, олсалазин натрия, омепрозол, ондансетрон, опиумсодержащее средство от диспепсии, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, динатрий памидронат, панкреплипаза, панцироний бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пенцилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин О, пенициллин V калий, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентозан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенипропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парэнтеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатированный гликозаминогликан, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празозин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелин бромид, пропионилбактериальное уревое заражение, пропофол, пропранолол, протамин сульфат, псевдоэфедрин, РкуШит гидрофильный муциллоид, пиридостигмин бромид, пириламин малеат, пириметамин, акрихин, квинидин, ранитидин, рифампин, 5-аденозил метионин (8АМе), солевое/гиперосмотическое слабительное средство, селамектин, селегилин/1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/молочный чертополох, бикарбонат натрия, полистирол сульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, солатол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиметоксин/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиамулин, динатрий тикарцилин, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, телфенамиковая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин татрат водн./преднизолон, трипеленнамин, тилозин, урдосиол, валеропропановая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векуроний бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин Е/селен, варфарин натрия, ксислазин, иохимбин, зафирлукаст, зидовудин (ΑΖΤ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.
В одном варианте осуществления арилпиразоловые соединения, такие как известные из уровня техники фенилпиразолы, могут комбинироваться с изоксазолиновыми соединениями в топических композициях изобретения. Примеры указанных арилпиразоловых соединений включают, но не ограничиваются указанными в патентах США № 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131
- 15 026947 (описания которых включены в изобретение как ссылки, каждый из которых переуступлен фирме Мепа1, Ий., ИиЫЬ, сА).
В другом варианте осуществления один или несколько макроциклических лактонов или лактамов, которые оказывают акарицидное, антигельминтное и/или инсектицидное действие, могут быть добавлены в композиции изобретения.
Макроциклические лактоны включают (но не ограничиваются указанным), авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин и МЬ-1,694,554, и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин И, моксидектин и немадектин. Кроме того, в состав входят 5-оксо- и 5-оксимные производные указанных авермектинов и милбемицинов. Примеры комбинаций арилпиразоловых соединений с макроциклическими лактонами включают, но не ограничиваются указанными в патентах США № 6426333; 6482425; 6962713 и 6998131 (описания которых включены в изобретение как ссылки, каждый из которых переуступлен фирме Мепа1,
Ий., ΟυΙυΐΗ, сА).
Макроциклические лактоновые соединения известны из уровня техники и могут быть легко получены в промышленности или с использованием синтетических приемов, известных из уровня техники. Приведены ссылки на общедоступные технические и промышленные документы. Для авермектинов, ивермектина и абамектина, можно сослаться, например, на работы Ивермектин и абамектин, 1989, авторы М.Н. Р18сйет и Н. ΜΐΌ/ίΚ, \УППат С. СашрЪе11, издательство 8рттдет Уег1ад., или А1Ьег8-8сйопЬегд и др. (1981), АуегтесШъ 81гис1иге Ие!етт1пайоп (Структурное определение авермектинов), I. Ат. Сйет. 8ос, 103, 4216-4221. Для дорамектина можно обратиться к публикации в УеЮппагу Рата8Йо1оду, том 49, № 1, июль 1993, 5-15. В случае милбемицинов, кроме того, можно сослаться на работы: Иау1е8 Н.С. и др., 1986, Авермектины и милбемицины, ИаР Ргой. Кер., 3, 87-121, Мго/|к Н. и др., 1983, 8уп1йе818 о£ МПЪетусйъ £гот Ауегтесйпк (Синтез милбемицинов из авермектинов), Тейайейтоп Ьей., 24, 5333-5336, и патенты: США № 4134973 и ЕР 0677054.
Макроциклические лактоны представляют собой или природные продукты или являются их полусинтетическими производными. Структуры авермектинов и милбемицинов являются весьма близкими, например, в них совместно используется комплекс с 16-членным кольцом макроциклического лактона. Природные продукты авермектинов описаны в патенте США № 4310519 и 22,23-дигидроавермектиновые соединения описаны в патенте США № 4199569. Кроме того, можно упомянуть патенты: США № 4468390, 5824653, ЕР 0007812 А1, заявку на патент Великобритании 1390336, ЕР 0002916, и патент Новой Зеландии № 237086, среди прочих. Милбемицины природного происхождения описаны в патенте США № 3950360, а также в различных ссылках, приведенных в справочнике Тйе Мегск 1пйех 12е издание, 8. Вийауатр Ей., Мегск & Со., 1пс. ^Ьйейоике 8!айоп, Иете 1ет8еу (1996). Латидектин описан в 1п!етпайопа1 Иопргорт1е1агу Иатек £от Рйаттасеийса1 8иЬ81апсе8 (ΙΝΝ), \УНО Игид Шоттайоп, том 17, № 4, с. 263- 286 (2003). Полусинтетические производные соединений этих классов хорошо известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США № 5077308; 4859657; 4963582; 4855317; 4871719; 4874749; 4427663; 4310519; 4199569; 5055596; 4973711;4978677;4920148 и ЕР 0667054.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение включает в себя топическую композицию, содержащую изоксазолиновое соединение в комбинации с классом акарицидов или инсектицидов, известных в качестве регуляторов роста насекомых (1СК). Соединения, принадлежащие к указанной группе, хорошо известны практикующим специалистам и представляют собой обширный диапазон различных химических классов. Все эти соединения действуют путем вмешательства в развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США № 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, ЕР 0179022 или и.К. 2140 010, а также в патентах США № 6096329 и 6685954 (которые все включены в изобретение как ссылки).
В одном варианте осуществления 1СК представляет собой соединение, которое имитирует ювенильный гормон. Примеры имитаторов ювенильных гормонов включают азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, метопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин и 4-хлор-2(2-хлор-2метил-пропил)-5-(6-иодо-3-пиридилметокси)-пиридазин-3(2Н)-он.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, композиции изобретения содержат изоксазолиновое соединение формулы (Ι) в комбинации с метопреном или пирипроксифеном и фармацевтически приемлемым носителем. Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие изоксазолиновое соединение формулы (Ι) в комбинации с метопреном или пирипроксифеном обладают более высокой длительно сохраняемой эффективностью, которую нельзя было предсказать на основе активности каждого индивидуального компонента.
В другом варианте осуществления 1СК соединение является ингибитором синтеза хитина. Ингибиторы синтеза хитина включают хлорфлуазурон, циромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклохурон, флуфенохурон, гексафлуморон, люфенурон, тебуфенозид, тефлубензурон, трифлуморон, новалурон, 1(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенилмочевину и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенилмочевину.
В еще одном варианте изобретения, адультицидные инсектициды и акарициды также могут быть
- 16 026947 добавлены в композицию изобретения. Указанные выше включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, ясмолин I, ясмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, и карбаматы, в том числе (но без ограничения указанным) беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс.
В некоторых вариантах композиции изобретения могут включать один или несколько антинематоидных препаратов, в том числе (но без ограничения указанным) активные реагенты из классов соединений: бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины и органофосфаты. В некоторых вариантах бензимидазолы включают (но без ограничения указанным) тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат, и их о,о-диметиловые аналоги могут быть включены в композиции.
В других вариантах осуществления композиции могут включать имидазотиазоловые соединения, в том числе (но без ограничения указанным) тетрамизол, левамизол и бутамизол. В некоторых других вариантах осуществления композиции изобретения могут включать тетрагидропиримидиновые активные реагенты, в том числе (но без ограничения указанным) пирантел, оксантел, и морантел. Подходящие органофосфатные активные реагенты включают (но не ограничиваются указанным) кумафос, трихлофон, галоксон, нафталофос и дихлорвос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, ТЕРР и тетрахлорвинфос.
В других вариантах осуществления композиции могут включать антинематодные соединения - фенотиазин и пиперазин, в качестве нейтрального соединения или в различных солевых формах, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дисофенол, мышьяковистые препараты, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефений, тений-клозилат и метиридин; цианиновые красители, в том числе пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин иодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин и различные природные продукты, в том числе (но без ограничения указанным) гигромицин В, асантонин и каиновая кислота.
В других вариантах осуществления композиции изобретения могут включать антитремадоидные препараты. Подходящие антитрематоидные препараты включают (но не ограничиваются указанным) мирацилы, такие как мирацил Ό и мирасан; празиквантел, клоназепам и его 3-метильное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамниквин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные из уровня техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол-сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, в том числе трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромханид и клозантел; триклабендазол, диамфенетид, клорзулон, хетолин и эметин.
Антицестоидные соединения также могут быть выгодно использованы в композициях изобретения, в том числе (но без ограничения указанным) ареколин в различных солевых формах, бунамидин, никлозамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В некоторых других вариантах осуществления, композиции изобретения могут включать другие активные препараты, которые являются эффективными против артроподовых паразитов. Подходящие активные препараты включают (но не ограничиваются указанным) бромциклен, хлордан, ΌΌΤ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, этилбромофос, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фоспират, иодофенфос, малатион, налед (органофосфатный инсектицид), фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианато ацетат, метопрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, ацетат трифенилолова, гидроксид трифенилолова, диэтил(мета)толуамид, диметилфталат и соединения: 1,5а,6,9,9а,9Ь-гексагидро-4а(4Н)дибензофуранкарбоксальдегид (МСК-11), 2-(2-этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1Низоиндол-1,3(2Н)дион (МСК-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (МСК-326) и 2(октилтио)этанол (МСК-874).
В особенно предпочтительном варианте осуществления, топические композиции изобретения будут включать перметрин, в комбинации с изоксазолиновым активным ингредиентом.
Антипаразитический препарат, который может сочетаться с соединением изобретения с образованием композиции, может быть биологически активным пептидом или белком, в том числе (но без ограничения указанным) депсипептиды, которые действуют на нервно-мышечное соединение путем стимулирования пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству секретинового рецептора, что приводит к параличу и гибели паразитов. В одном варианте осуществления депсипептида он представляет собой эмодепсид (см. ХУПЕоп и др., Рага8Йо1о§у, .Таи. 2003, 126 (часть 1): с.79-86).
В другом варианте осуществления композиции изобретения могут содержать активный реагент из класса неоникотиноидных пестицидов. Неоникотиноиды связывают и ингибируют специфически никотиновые ацетилхолиновые рецепторы насекомых. В одном варианте осуществления неоникотиноидный инсектицидный препарат, который можно комбинировать с изоксазолиновым соединением с образованием топической композиции изобретения, представляет собой имидаклоприд. Имидаклоприд является хорошо известным неоникотиноидным активным препаратом и является активным компонентом в топи- 17 026947 ческих поражающих паразитов продуктах: Абуайаде®, АбуаШаде® II, К9 Лбуаийх® и К9 Лбуаийх® II, продаваемых фирмой Вауег Ашта1 НеаНй. Препараты этого класса описаны, например, в патенте США № 4742060 или в ЕР 0892060.
В другом варианте осуществления топические композиции изобретения могут содержать нитенпирам, другой активный препарат неоникотиноидного класса пестицидов. Нитенпирам имеет следующую химическую структуру и является активным компонентом орального продукта - таблеток САР8ТАК™, продаваемых фирмой ΝονηΠίδ Ашта1 НеаНй.
ΗΝ^
Нитенпирам обладает активностью против взрослых блох, при ежедневном приеме в виде пероральных таблеток. Нитенпирам функционирует путем вмешательства в нормальную нейротрансмиссию, что приводит к гибели насекомого. Нитенпирам обладает весьма быстрым действием против блох. Например, таблетки САР8ТАК™ начинают действовать против блох уже после 30 мин после введения, причем в большинстве случаев их использование назначается 1 раз в день. Однако известно, что нитенпирам является эффективным только при пероральном назначении в качестве соматического средства от паразитов, в виде таблеток САР8ТАК™. Поэтому оказалось неочевидным и неожиданным, что топические композиции изобретения, содержащие комбинацию нитенпирама с изоксазолиновым активным препаратом, демонстрируют весьма быстрое действие нитенпирама, поскольку для этого активного препарата не наблюдалась активность при топическом введении. Топические композиции изобретения, содержащие комбинации изоксазолинового активного препарата с длительным сроком службы и быстрым действием активного препарата, такого как неоникотиноидный активный препарат - нитенпирам, обеспечивают оптимальное сочетание быстроты действия и длительности сохранения активности против наружных паразитов.
Нитенпирам обладает довольно малой величиной логарифма коэффициента распределения (1одР) в системе октанол/вода (-0,64) и относительно высокой растворимостью в воде - 840 г/л при 20°С и рН 7 (см. приложение к справочнику 8ирр1етей 1о Сотреибшт оп СоШтшпд Ебисайои Гог 1йе ргасйстд уе1епиапаи, том 23, № 3(а), март 2001), что указывает на малую вероятность его применения для топической подачи. С учетом довольно малой величины 1одР нитенпирама и весьма высокой растворимости в воде, специалист в этой области техники довольно скептически относился бы к возможности эффективной подачи этого активного препарата в топической композиции. Эффективность топических композиций изобретения, которые содержат нитенпирам, является еще более неожиданной с учетом физикохимических свойств указанного соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, разработаны топические композиции, содержащие по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение в комбинации с ЮК и неоникотиноидным активным препаратом. В еще одном предпочтительном варианте изобретение предоставляет топические композиции, содержащие изоксазолиновое соединение формулы (I) вместе с ЮК, который имитирует ювенильный гормон и нитенпирам. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретение предоставляет топические композиции для точечного применения или композиции для обливания, содержащие 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3изоксазолил]-Ю[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (соединение А) в комбинации с (8)-метопреном или пирипроксифеном и нитенпирамом.
В другом варианте осуществления разработаны топические композиции изобретения для точечного применения или композиции для обливания, которые содержат 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-Ю[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1нафталинкарбоксамид (соединение А) в комбинации с соединениями: нитенпирам, (8)-метопрен или пирипроксифен и авермектин или милбемицин. В еще одном варианте изобретения предоставлены топические композиции, которые содержат 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5(трифторметил)-3-изоксазолил]-Ю[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (соединение А), в комбинации с соединениями: нитенпирам и/или (8)-метопрен, или пирипроксифен и/или авермектин, или милбемицин и/или празиквантел. В этом варианте осуществления присутствие соединений авермектина или милбемицина и/или празиквантела обеспечивает сильную активность против внутренних паразитов, дополнительно к активности против наружных паразитов.
В некоторых вариантах осуществления инсектицидный препарат, который может комбинироваться с композициями изобретения, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизои.
В другом варианте осуществления композиции изобретения могут выгодно включать комбинацию изоксазолиновых соединений, известных из уровня техники. Такие активные препараты описаны в документах \О 2007/079162, \\'О 2007/075459 и И8 2009/0133319, \\'О 2007/070606 и И8 2009/0143410, \\'О 2009/003075, \\'О 2009/002809, \\'О 2009/024541, \\'О 2005/085216 и И8 2007/0066617 и \О 2008/122375, которые все полностью включены в изобретение как ссылки.
В другом варианте осуществления в композиции изобретения могут быть добавлены нодулиспоро- 18 026947 вая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, антигельминтных, антипаразитических и инсектицидных препаратов). Эти соединения применяются для лечения или предупреждения инфекционных заболеваний у людей и животных, и они описаны, например, в патентах США № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, которые все, таким образом, полностью включены в изобретение как ссылки. Композиции могут включать одну или несколько известных из уровня техники производных нодулиспоровой кислоты, в том числе все стереоизомера, такие как описанные цитированных выше патентах.
В другом варианте осуществления антигельминтные соединения класса аминоацетонитрильных (ΆΆΌ) соединений, таких как монерантел (ΖΟΕνίΧ), и т.п., могут быть добавлены в композиции изобретения. Указанные соединения описаны, например, в АО 2004/024704 и патенте США № 7084280 (включены со ссылкой); в статьях 8адег и др., Vеΐе^^ηа^у Рата§Ео1оду, 2009, 159, 49-54; Катткку и др., ЫаШге том 452, 13 марта 2008, с. 176-181. Кроме того, композиции изобретения могут включать арилоазол-2-илцианоэтиламиновые соединения, такие как описанные в патенте США № 8088801 выданном 8о11 и др., который полностью включен в изобретение, и тиоамидные производные указанных соединений, описанных в патенте США № 7964621, который включен в изобретение как ссылка.
Кроме того, композиции изобретения могут комбинироваться с парагерквамидными соединениями и производными указанных соединений, в том числе дерквантелом (см. ОчПпЦ е1 а1., КекеагсЕ ίη Vеΐе^^пагу 8с1епсе, 1990, 48, 260-61; и Οδίίίηά е1 а1., МеШса1 апЦ Vеΐе^^ηа^у Еп1ото1оду. 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений представляет собой известный класс соединений, которые включают спиродиоксепино-индольное ядро, с активностью против определенных паразитов (см. статьи в Те1. ЬеЕ. 1981, 22, 135; ί. ЛпЕЫоЕск 1990, 43, 1380 и ί. ЛпйЫойск 1991, 44, 492). Кроме того, также известны структурно родственное семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины А-С, и они могут комбинироваться с композициями изобретения (см. ί. СЕет. 8ос. - СЕет. Сотт. 1980, 601 и Те1. ЬеЕ. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на парагерквамидные производные можно найти, например, в документах АО 91/09961, АО 92/22555, АО 97/03988, АО 01/076370, АО 09/004432, в патентах США № 5703078 и 5750695, которые все, таким образом, полностью включены в изобретение как ссылки.
В общем, дополнительный активный агент вводится в композицию в количестве приблизительно между 0,1 мкг и 1000 мг. Более типично дополнительный активный агент может вводиться в количестве приблизительно от 10 мкг до 500 мг, приблизительно от 1 до 300 мг, приблизительно от 10 до 200 мг или приблизительно от 10 до 100 мг.
В других вариантах осуществления изобретения дополнительный активный агент может вводиться в композицию для того, чтобы подавать дозу приблизительно от 5 мкг/кг до 50 мг/кг от массы животного. В других вариантах осуществления дополнительный активный агент может присутствовать в количестве, которое достаточно для подачи дозы приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг, приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг, или приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг от массы животного. В других вариантах осуществления дополнительный активный агент может присутствовать в количестве приблизительно от 5 до 200 мкг/кг или приблизительно от 0,1 до приблизительно 1 мг/кг от массы животного. В еще одном варианте изобретения дополнительный активный агент вводится в количестве приблизительно от 0,5 до 50 мг/кг.
Неожиданно было обнаружено, что топические композиции изобретения, которые включают по меньшей мере один изоксазолиновый активный препарат и фармацевтически приемлемый носитель, который подходит для топического применения для животных, являются стабильными и эффективными против широкого спектра наружных паразитов в течение продолжительного времени.
В предпочтительном варианте осуществления композиций изобретения, топическая композиция может находиться в виде жидкого раствора или суспензии, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, приемлемый для применения на шкуре животного. Топические, кожные и подкожные рецептуры могут включать эмульсии, кремы, притирания, гели, пасты, порошки, шампуни, рецептуры для обливания, готовые к употреблению рецептуры, растворы и суспензии для точечного применения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, разработаны топические композиции, подходящие для топического введения в локальную область тела животного, в том числе композиции в виде рецептур для точечного применения или композиций для обливаний. В другом варианте осуществления топические композиции могут находиться в виде рецептур распыляемого раствора, аэрозоля или пенистой рецептуры, подходящей для введения животному. В некоторых вариантах рецептуры жидкого раствора или суспензии, содержащие изоксазолиновые активные ингредиенты, могут быть в форме распыляемого раствора, подаваемого дозирующим насосом или дозирующим аэрозолем.
Изоксазолиновые активные ингредиенты, такие как в формуле (I), являются соматически активными, так что наружные паразиты поражаются, когда они сосут кровь из организма хозяина. Следовательно, требуется минимальная концентрация соединений при соматической циркуляции в организме животных. Однако в некоторых случаях изоксазолиновый активный ингредиент также может обладать активностью при контакте паразита с поверхностью тела животного. Таким образом, в некоторых вариантах топического применения композиции согласно изобретению могут обеспечить подачу активных ингредиентов и их распределение, с топическим покрытием всей шерсти и/или также могут обеспечить рас- 19 026947 пределение активного ингредиента с помощью сальных желез животных. Когда соединение распределяется во всех сальных железах, указанные сальные железы могут служить резервуаром, и таким образом, может обеспечиваться продолжительное воздействие, например, по меньшей мере один месяц или больше. Например, С’осНе! и сотрудники сообщили о распределении фипронила, 1-арилпиразолового соединения, в роговом слое, в жизнеспособном эпидермисе и сальных железах и эпителиальных слоях у собак бигль (порода собак) после точечного введения (см. С’осНе! и др., Еиг. Е Эгид Ме1аЬ. РНагтасоктеЕ 1997, 22(3), 211-21б). С использованием лекарственного средства с радиоизотопом 14С, в этой работе продемонстрировано, что фипронил перемещается из места нанесения и распределяется по всей коже, где он постоянно детектируется в течение 5б дней после обработки.
Топическое применение композиций согласно изобретению обеспечивает эффективную трансдермальную подачу активного ингредиента через кожу в систему соматической циркуляции при достаточной концентрации, чтобы обеспечить отличную эффективность против наружных паразитов. В другом предпочтительном варианте композиции изобретения распределение активного ингредиента достигается как топически, по всему шерстному покрову животных, так и трансдермально в кровоток. В этом варианте топические композиции обеспечивают высокий уровень эффективности при неожиданно низкой концентрации изоксазолинового активного ингредиента в плазме.
Внешний слой эпидермиса, роговой слой, образует основной барьер для выхода воды, а также проникновения чужеродных веществ в систему циркуляции. Имеется уникальная мембрана, состоящая из мертвых тонкопластинчатых клеток, корнеоцитов, которые заполнены плотным кератином, между которыми находится богатый липидами слой, состоящий из многочисленных двойных слоев липидов. Общая согласованность заключается в том, что большинство чужеродных веществ проходит сквозь богатый липидами слой между пластинчатыми клетками. Подача активных веществ через кожу представляет собой значительную проблему, с учетом роли кожи как барьера, предотвращающего проникновение посторонних веществ. Для того чтобы активный компонент прошел сквозь роговой слой, ему необходимо последовательно проникнуть через двойные слои и, следовательно, пересечь множество гидрофильнолипофильных поверхностей раздела. В связи с эффективным барьером кожи, трансдермальная подача обычно свойственна только для сильнодействующих соединений, для которых требуется лишь небольшая доза.
Только материалы, которые обладают хорошими характеристиками растворимости в маслах, а также в воде, будут способны эффективно и относительно легко проникать через кожу. Одна из главных проблем при обработке кожи или использование кожи для подачи вещества в систему соматической циркуляции, возникает от требования, что активное вещество должно обладать соответствующими физикохимическими свойствами, чтобы попасть в место действия или циркуляции. Если вещество является чрезмерно гидрофильным, оно останется на поверхности кожи. Если вещество является чрезмерно липофильным, оно будет проникать внутрь богатого липидами слоя между клетками, и возникнут затруднения для более глубокого проникновения. Только небольшие соединения, обладающие сбалансированной растворимостью в маслах и воде и 1од Р~2 (коэффициент распределения в смеси октанол/вода), могут проникать сквозь роговой слой и в систему соматической циркуляции в достаточной степени (см. Кеппе! В. §1оап (ред.) (1992), РгоДгидз: Тор1са1 апД Оси1аг Эгид ИеБуегу, с. б, Магсе1 Иеккег, Кем Уогк). Примеры включают никотин и нитроглицерин (ТНГ). Однако даже эти вещества не поглощаются в значительной степени. Таким образом, многие соединения непригодны для трансдермальной подачи из-за присущих им физико-химических свойств.
Следует понимать, что способность активного ингредиента распределяться или топически, или трансдермально зависит от физико-химических характеристик соединения, а также от неактивных вспомогательных агентов композиции, которые могут индуцировать проникновение активного препарата в кожу. Хотя отсутствует общий способ подачи любого активного ингредиента или топически по всему шерстному покрову животного, или трансдермально в организм животного, известны некоторые приемы для усиления проникновения активных препаратов в шкуру животных. Обычно в композиции используются вещества, называемые усилители проникновения, предназначенные для трансдермальной подачи лекарственных средств с целью увеличения количества активного вещества, которое подавается в систему соматической циркуляции. Усилители проникновения представляют собой соединения различных классов, в том числе определенные растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), пирролидоны, этанол, пропиленгликоль, этилацетат, диметилацетамид и другие, которые способны разрушать барьерную функцию рогового слоя. Было показано, что другие вещества также способны увеличивать поток некоторых активных ингредиентов через кожу. Они включают липофильные соединения, такие как лаурокапрам (Азон); жирные кислоты или спирты, такие как олеиновая кислота, олеиловый спирт, линолеиловая кислота и т.п.; некоторые эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, метилноаноат, метилкапрат и другие. Кроме того, известны смеси некоторых усилителей проникновения с пропиленгликолем, которые усиливают подачу определенных активных ингредиентов. Например, см. книгу РЬагтасеиДса1 8кш Репе1га1юп ЕпНапсетеШ, под редакцией КеппеШ А. ^аИегз и 1опа1кап НаДдгай, Магсе1 Иеккег, ]пс. Кем Уогк, 1993; Σ8ΒΝ 0-8247-9017-0.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рецептуры композиций составляют с целью ре- 20 026947 гулирования скорости проникновения изоксазолинового соединения для того, чтобы поддерживать эффективную концентрацию активного вещества в плазме в течение длительного периода времени и значительно продлить период эффективности. Так, в одном варианте осуществления изобретения составляют рецептуры топических композиций с системой носителя, который индуцирует распространение изоксазолинового активного ингредиента (ингредиентов) внутри кожи, чтобы получить эффект резервуара и регулировать скорость проникновения соединения в систему соматической циркуляции в течение длительного периода времени. Таким образом, изобретение предоставляет топические композиции, которые демонстрируют неожиданно длительно сохраняемую эффективность против наружных паразитов. Необходимо отметить, что указанный подход применим только для ингредиентов с высокой активностью, с которыми можно добиться желательной паразитицидной эффективности при низкой концентрации в плазме, поскольку для соединений с малой активностью невозможно получить эффективную концентрацию.
Обнаружено, что топические композиции настоящего изобретения, содержащие изоксазолиновый активный препарат в носителе, содержащем липофильный растворитель или систему липофильного растворителя, обладают отличной эффективностью против наружных паразитов в течение длительного периода времени. Несмотря на нежелательность ограничения теорией, полагают, что неактивные вспомогательные агенты в определенных топических композициях изобретения способствуют распространению изоксазолинового активного ингредиента внутри кожи в течение более длительного периода времени, наряду с тем, что обеспечивается постоянная диффузия активного препарата в систему циркуляции со скоростью, которая обеспечивает необходимую концентрацию активного вещества в кровотоке, которая будет эффективной против наружных паразитов в течение более длительного периода времени. Это отличается от подходов в традиционных топических композициях, которые разрабатываются с целью усиления перехода активных ингредиентов через кожу животного в систему соматической циркуляции чтобы быстро получить желательный биологический эффект. Таким образом, в одном варианте осуществления в настоящем изобретении используются неактивные вспомогательные агенты, которые препятствуют быстрому проникновению изоксазолиновых активных ингредиентов в систему соматической циркуляции.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет топические композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент в фармацевтически приемлемом носителе, где носитель не включает соединение, усиливающее проникновение изоксазолинового активного ингредиента. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет топические композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, где носитель содержит растворитель или растворяющую систему, которая способствуют распространению изоксазолинового активного ингредиента в коже животных в течение более длительного периода времени.
В одном варианте осуществления изобретения, включающем носитель, который увеличивает длительность эффективности топических композиций, указанный носитель может содержать растворитель, выбранный из эфиров карбоновых кислот, диэфиров дикарбоновых кислот, эфиров жирных кислот или диэфиров жирных дикислот, или их комбинации, в том числе (но без ограничения указанным) изопропил пальмитат, изостеарил лактат, диизопропиладипинат, дибутиладипинат, диэтил себацинат, дибутил себацинат, октил пальмитат, полиэтиленгликоль (ПЭГ) стеарат и цетеарил октаноат; масла, включая (но без ограничения указанным) минеральное масло, диглицериды, триглицериды, масло жожобы, лецитин и касторовое масло, или их комбинации; алифатические спирты с длинной цепью, такие как изостеариловый спирт и т.п.; жирные спирты и их сложные эфиры, в том числе, например, цетиловый спирт, цетеариловый спирт и т.п., или их комбинации; полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой, в том числе (но без ограничения указанным) ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600 и ПЭГ 1000, или их комбинации; и простые эфиры гликолей, включая (но без ограничения указанным) моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Тгап8си1о1®), бутилдигликоль, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля и монометиловый эфир дипропиленгликоля, или их комбинации; или комбинации из двух или более указанных растворителей.
Вспомогательные агенты, которые также могут способствовать распространению активного ингредиента в коже в течение более длительного периода времени и могут быть введены в композиции изобретения включают (но не ограничиваются указанным), смешанные сложные эфиры сахарозы и карбоновых кислот, в том числе изобутират ацетат сахарозы (ИБАС) и т.п.; воски с низкой температурой плавления, гидрированные растительные масла, глицериды каприловой/каприновой кислоты; сложные эфиры глицерина, включая, например, триацетин, глицерин моноолеат, глицерин монолинолеат, стеарат глицерина, дистеарат глицерина и т.п.; триглицериды, в том числе, например, триглицериды каприловой, каприновой/миристиновой/стеариновой кислот; термопластичные полимеры, такие как Плуроник и полоксамеры, включая, например, Ьи1го1 Р127 как таковой или в смеси с другими полоксамерами; или их комбинации.
В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый носитель для топических композиций содержит смесь диэфира дикарбоновой кислоты, индивидуального или в комбинации
- 21 026947 с одним или несколькими дополнительными растворителями, перечисленными выше, и/или маслянистое липофильное вещество, в том числе жидкий или низкоплавкий липофильный активный препарат, такой как (8)-метопрен, пирипроксифен и/или перметрин; и/или смешанный сложный эфир сахарозы и карбоновых кислот, в том числе смешанный сложный эфир сахарозы и уксусной и изомасляной кислот, такой как изобутират ацетат сахарозы (ИБАС), и/или низкоплавкие воски и/или твёрдые жиры.
Несмотря на нежелательность ограничения теорией, включение определенных липофильных растворителей в топические композиции изобретения увеличивает время пребывания изоксазолинового активного ингредиента внутри кожи, наряду с тем, что обеспечивается эффективная концентрация активного ингредиента, который медленно проходит в систему циркуляции с целью достижения желательной эффективности в течение более длительного периода времени.
В предпочтительном варианте осуществления диэфир дикарбоновой кислоты представляет собой диэтилсебацинат или диизопропиладипинат. В другом варианте осуществления смесь растворителей, включающая эфир дикарбоновой кислоты, содержит гликоль или полигликоль, или гликоль, или простой или сложный эфир полигликоля, в том числе (но без ограничения указанным) этиленгликоль (ЭГ), пропиленгликоль (ПГ), жидкие полиоксиэтиленгликоли (ПЭГи) различных сортов, в том числе ПЭГ 400, ЭГ или ПГ монокаприлат, ЭГ или ПГ каприлат, ЭГ или ПГ монолаурат, ЭГ или ПГ дикаприлат/дикапрат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (МЭДГ, Тгап8си!о1®), бутил дигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, и т.п., или их комбинации; простой эфир, включая (но без ограничения указанным) диметиловый эфир изосорбита; сложный эфир или диэфир кислоты, в том числе (но без ограничения указанным) триацетин, лаурил лактат; и другие растворители, включая формаль глицерина, или их смеси.
В предпочтительных вариантах осуществления носитель для топических композиций содержит диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, такой как диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат, диизопропиладипинат, дибутиладипинат, или их комбинации, индивидуально или в комбинации с растворителями, выбранными из:
a) сложного эфира пропиленгликоля (ПГ), в том числе ПГ монокаприлат, ПГ каприлат, ПГ монолаурат, ПГ дикаприлат/дикапрат, или их комбинации;
b) эфирного растворителя, включая диметиловый эфир изосорбита, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (также известен как МЭДГ или Тгап8си!о1®), или их комбинации;
c) эфира карбоновой кислоты, включая (но без ограничения указанным) триацетин, лаурил-лактат, изопропил-пальмитат, диизопропил-себацинат, или их комбинации;
б) другие маслянистые или липофильные органические растворители, включая формаль глицерина и т.п.
В некоторых вариантах дополнительные растворители, объединенные с эфиром карбоновой кислоты или диэфиром дикарбоновой кислоты, присутствуют в количестве по меньшей мере приблизительно 1% (по объему), по меньшей мере приблизительно 5% (по объему), по меньшей мере приблизительно 9,0% (по объему), по меньшей мере приблизительно 13% (по объему), по меньшей мере приблизительно 17% (по объему) или по меньшей мере приблизительно 20% (по объему). Предпочтительно дополнительные растворители могут присутствовать в количестве по меньшей мере приблизительно 9% (по объему).
В других вариантах осуществления дополнительные растворители могут присутствовать в количестве приблизительно 5-70% (по объему), приблизительно 10-60% (по объему), приблизительно 10-50% (по объему), приблизительно 15-60% (по объему) или приблизительно 15-50%) (по объему). В предпочтительных вариантах дополнительные растворители могут присутствовать в количестве приблизительно 20-70% (по объему), приблизительно 20-60% (по объему), 0-50% (по объему) или приблизительно 2550% (по объему).
Фармацевтически приемлемый носитель может включать, подходящие носители или разбавители, которые обычно используются в области рецептур, включая водные или органические растворители или смеси растворителей. Эти органические растворители могут быть найдены, например, в справочнике Ремингтона (ЕетшдФп РЬагтасеибса1 8с1спсс5). 21-е издание (2005). Другие растворители и/или добавки, которые могут быть использованы в топических композициях, включают (но не ограничиваются указанным), эфиры и сложные эфиры ПЭГ, включая (но без ограничения указанным) ПЭГ эфиры карбоновых кислот и дикарбоновых кислот и ПЭГ эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, включая триацетин, глицериды каприловой/каприновой кислоты (М1§1уо1 812®) и т.п.; простые эфиры глицерина, включая формаль глицерина; пропиленгликоль дикаприлат/дикапрат (М1§1уо1 840®), лаурил-лактат, триацетин, диизопропиладипинат (ДИПА, также известен как СЕКАРНУЪ 230), диизобутиладипинат, диметиловый эфир изосорбита (ДМЭИ), ацетилтрибутил-цитрат, олеиновую кислоту; эфиры карбоновых кислот, включая эфиры дикислот, кетоны, включая ацетон, метилизобутилкетон (МИК), метилэтилкетон и т.п.; ацетонитрил, Ц-С^-спирты, включая бензиловый спирт, метанол, этиловый спирт, изопропанол, и бутанол; ароматические простые эфиры, такие как анизол; амиды, включая диметилацетамид, мономе- 22 026947 тилацетамид и диметилформамид; диметилсульфоксид (ДМСО), этиленгликоль, пропиленгликоль, гликолькарбонат, включая (но без ограничения указанным) пропиленкарбонат и бутиленкарбонат; 2пирролидон, Ν-метилпирролидон, С1-С12-алкиловые эфиры карбоновых кислот, включая бутил- или октилацетат и бензилацетат; С1-С12-алкиловые эфиры дикарбоновых кислот; ариловые сложные эфиры, включая бензилбензоат, этил бензоат и т.п.; и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух из указанных растворителей.
Однако в одном варианте осуществления, изобретение предоставляет топические композиции, содержащие по меньшей мере один изоксазолиновый активный препарат, необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными препаратами, в фармацевтически приемлемом носителе, причем носитель не содержит гликофурол. В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель топических композиций не содержит бинарную смесь пропиленгликоля и формаля глицерина.
В качестве носителя или разбавителя, также могут быть упомянуты растительные масла, такие как (но без ограничения) соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, виноградное масло, подсолнечное масло и др.; минеральные масла, такие как (но без ограничения указанным) петролатум, парафиновое масло, силиконовое масло и др.; алифатические или циклические углеводороды, включая лимонен или в качестве альтернативы, например, триглицериды со средней цепочкой (такие как С8-С12), или их смеси.
В одном варианте осуществления растворители и/или добавки, которые регулируют скорость проникновения активного вещества, могут быть добавлены в композицию, содержащую одну из рецептур носителя, описанных в изобретении, включая носители, содержащие диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, такой как диэтилсебацинат или т.п. В другом варианте осуществления растворители и/или добавки, которые регулируют скорость проникновения активного вещества, могут быть добавлены в носители, содержащие другие растворители, описанные в изобретении, или могут быть использованы индивидуально в композиции.
Специалисты в этой области техники могут признать, что природа шкуры различных животных будет отличаться, причем может быть более или менее проницаемой для изоксазолинового активного ингредиента. Например, удерживание изоксазолинового активного ингредиента на шкуре кошки может быть более трудным, чем для собаки. Следовательно, в некоторых случаях, для определенных животных в топических композициях изобретения может быть использован растворитель, который усиливает проникновение изоксазолинового активного ингредиента через шкуру животных, в отличие от растворителей и вспомогательных агентов, которые удерживают активный ингредиент на шкуре животных в течение более длительного периода времени. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретения предоставлены топические композиции, которые включают растворители, усиливающие проникновение изоксазолиновых активных ингредиентов через шкуру животного. Указанные растворители обеспечивают более значительную долю активного ингредиента в коже и таким образом, улучшают эффективность и ее продолжительность во времени. В этом варианте осуществления растворитель, усиливающий проникновение, обеспечивает более значительную долю изоксазолинового активного ингредиента, проникшего через кожу в систему соматической циркуляции. Специалисты в этой области техники могут признать, что этот эффект обеспечит более значительный уровень эффективности при меньших дозах активного вещества.
Селективные растворители, которые усиливают проникновение изоксазолинового активного ингредиента, включают (но не ограничиваются указанным) диметиловый эфир изосорбита; и простые эфиры гликоля, включая (но без ограничения указанным) моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (МЭДГ, Тгапзси1о1®). бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля и т.п. Могут быть использованы другие растворители, которые усиливают проникновение изоксазолинового активного ингредиента, описанные ниже.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый носитель композиции может содержать С2-С20-алифатические спирты с длинной цепью или их сложные эфиры. В другом варианте осуществления носитель содержит С1-С12-спирты или их сложные эфиры, С1-С4-спирты или их сложные эфиры, или С3-С8-спирты или их сложные эфиры. В некоторых вариантах изобретения сложные эфиры, образовавшиеся из спирта, включают эфиры С1-С12-карбоновых кислот или дикислот, или эфиров С6-С16-карбоновых кислот или дикислот. Сложные эфиры включают (но не ограничиваются указанным) ацетаты, такие как этилацетат и т.п.; и эфиры С1-С12-спиртов и дикарбоновой кислоты или гидроксизамещенных карбоновых кислот.
В другом варианте осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит С4-С22жирные кислоты или их эфиры, включая эфиры с С6-С20-спиртами с длинной цепью, С1-С12-спиртами, С1-С4-спиртами или С3-С8-спиртами; С10-С18-насыщенными жирными кислотами или их эфирами, включая сложные эфиры с С6-С20-спиртами с длинной цепью, С1-С12-спиртами, С1-С4-спиртами или С3-С8спиртами; С10-С18-ненасыщенными жирными кислотами или их эфирами, включая сложные эфиры с С6С20-спиртами с длинной цепью, С1-С12-спиртами, С1-С4-спиртами или С3-С8-спиртами; моноэфирами или
- 23 026947 диэфирами С6-С16-алифатических карбоновых кислот и карбоновых дикислот, включая сложные эфиры с С6-С20-спиртами с длинной цепью, Ц-С^-спиртами, Ц-С4-спиртами или С3-С8-спиртами или их смесями. В других вариантах осуществления носитель может включать Сд-Сю, Ц-С8 или С1-С6-спирты или их сложные эфиры.
В другом варианте осуществления композиции изобретения содержат ароматические спирты или их сложные эфиры. В одном предпочтительном варианте топические композиции изобретения могут включать бензиловый спирт в качестве растворителя.
В другом варианте осуществления предпочтительные растворители включают С1-С12-алкиловые эфиры карбоновых кислот, такие как бутилацетат, октилацетат, лаурил-лактат или изопропил-пальмитат, и С1-С12-алкиловые эфиры дикарбоновых кислот, включая диизопропиладипинат, диэтилсебацинат и диизопропилсебацинат. В других вариантах осуществления носители могут включать С1-С10, С1-С8 или С1-С6-алкиловые эфиры карбоновых кислот или Οι-Сю, С1-С8 или С1-С6-алкиловые диэфиры дикарбоновых кислот. В одном варианте осуществления карбоновая кислота или дикарбоновая кислота представляет собой С4-С22-жирную кислоту или дикарбоновую кислоту. В другом варианте осуществления карбоновая кислота или дикарбоновая кислот представляет собой Ц-С^-карбоновую кислоту или дикарбоновую кислоту. В других вариантах осуществления карбоновая кислота или дикарбоновая кислота представляет собой С1-С10, С1-С8 или С1-С6-карбоновую кислоту или дикарбоновую кислоту.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления носитель или разбавитель включают производное глицерина, включая (но без ограничения указанным) сложные моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), сложные диэфиры глицерина (например, диглицериды), сложные триэфиры глицерина (например, триглицериды такие как триацетин), или формаль глицерина, или их смеси. Формаль глицерина представляет собой смесь 5-гидрокси-1,3-диоксана и 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана (приблизительно 60:40), которые являются циклическими эфирными соединениями, произведенными из глицерина и содержащими 2 атома кислорода в структуре кольца, и замещенными спиртовой группой. Формаль глицерина представляет собой растворитель со слабым запахом и низкой токсичностью для самых разных областей применения в фармацевтической и косметической промышленности, включая антипаразитные ветеринарные композиции.
В другом варианте осуществления изобретения органические растворители могут содержать диизопропиладипинат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, 2пирролидон, Ν-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, бензиловый спирт, октилацетат, пропиленкарбонат, олеиновую кислоту или смесь по меньшей мере двух из указанных растворителей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения носитель содержит диметиловый эфир изосорбита. Диметиловый эфир изосорбита (ДМЭИ) представляет собой растворитель и носитель высокой чистоты, который обеспечивает механизм усиления безопасной, эффективной подачи активных компонентов продуктов личной гигиены и фармацевтических композиций. Кроме того, диметиловый эфир изосорбита иногда используется в качестве усилителя эпидермального проникновения для того, чтобы обеспечить усиленное проникновение активных ингредиентов в эпидермис. Этот эфир также может обеспечить подачу активных ингредиентов внутрь кожи наряду с тем, что он препятствует кристаллизаци активного ингредиента, что может сильно ограничивать эффективность композиции. Диметиловый эфир изосорбита обладает растворимостью во многих компонентах, включая воду, хлопковое масло, изопропанол, изопропил-миристат, пропиленгликоль, Полисорбат 20, и Полисорбат 80.
В других вариантах осуществления носитель или разбавитель может содержать производное гликоля, включая (но без ограничения указанным) пропиленгликоль, этиленгликоль; простые эфиры гликоля и простые эфиры полигликолей, включая (но без ограничения указанным) бутилдигликоль, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (МЭДГ или Тгаи8си1о1®).
В предпочтительном варианте осуществления топические композиции изобретения, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент (ингредиенты), растворены в фармацевтически приемлемом носителе, содержащем один или несколько растворителей. В некоторых вариантах осуществления изобретения растворители включают (но не ограничиваются указанным), диметиловый эфир изосорбита (ДМЭИ), формаль глицерина (метилидиноглицерин или формаль глицерина), триацетин, жидкие полиэтиленгликоли, включая ПЭГ 400, диизопропиладипинат (ДИПА), изопропил-пальмитат, силиконовые флюиды, включая Силиконовый флюид 200 и Силиконовый флюид 1еЧ и/или Силиконовый флюид 2сЧ и т.п.; пропиленгликоль (или другие алифатические двухатомные спирты), бензиловый спирт, сложные эфиры пропиленгликоля, включая пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат, пропиленкарбонат, пропиленгликоль монокаприлат, пропиленгликоль дикаприлат, пропиленгликоль монолаурат и пропиленгликоль дилаурат; алкиловые эфиры дикарбоновых кислот, включая диэтилсебацинат (ДЭС), диизопропилсебацинат; и эфиры или диэфиры жирных кислот, или их комбинации.
В варианте осуществления изобретения, композиции могут включать поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, неионными или амфотер- 24 026947 ными поверхностно-активными веществами. Анионные поверхностно-активные вещества включают (но не ограничиваются указанным) стеараты щелочных металлов; стеарат кальция; стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты; додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты и т.п. Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают (но не ограничиваются указанным) водорастворимые соли четвертичного аммония формулы; цетилтриметиламмоний бромид и октадециламин-гидрохлорид. Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях, включают (но не ограничиваются указанным) полиоксиэтилированные (ПЭГ илированные) сложные эфиры, включая (но без ограничения указанным) сложные эфиры сорбита и эфиры жирных кислот; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, сложные полиэфиры глицерина, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты, и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, включая (но без ограничения указанным) блочные сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, такие как полоксамеры и т.п. (например, сорта Ьи!го1® Р и сорта Ь от фирмы ВА8Р, включая Ьи!го1® Р68, Р87, Р 108 и Р 127 и другие), и т.п. Дополнительные примеры поверхностно-активных веществ включают (но не ограничиваются указанным) САРКУОЬ™ 90 (пропиленгликоль монокаприлат), САРКУОЬ™ ПГМС (пропиленгликоль монокаприлат), которые являются маслянистыми жидкостями, имеющими коэффициент ГЛБ (гидрофильныйлипофильный баланс) 6 и 5 соответственно. Они могут быть использованы в топических композициях в качестве компонента поверхностно-активного вещества в микроэмульсиях и в качестве солюбилизатора/усилителя проникновения.
Используемые в изобретении коэффициенты ГЛБ имеют следующее общее значение: соединения с коэффициентом ГЛБ < 10 обладают тенденцией к растворению в липидах (не растворимы в воде), и растворители с ГЛБ > 10 обладают тенденцией к растворению в воде. Поверхностно-активные вещества, имеющие коэффициент ГЛБ между 4 и 8 обычно используются в качестве противопенных препаратов. Поверхностно-активные вещества, имеющие ГЛБ от 7 до 11, могут быть использованы в качестве водомасляных (в/м) эмульгаторов. Коэффициент ГЛБ от 12 до 16 обычно свидетельствует о том, что поверхностно-активное вещество может быть использовано в эмульсиях масла в воде, и ГЛБ от 1 до 14 является характеристикой смачивающего агента. Коэффициент ГЛБ от 12 до 15 является типичной характеристикой моющих веществ, и ГЛБ от 16 до 20 указывает на солюбилизатор или гидротропный агент. Существует значительное перекрывание диапазонов/областей применения, и специалист в этой области техники легко поймет, что индивидуально коэффициент ГЛБ нельзя использовать для предсказания, будет ли конкретное поверхностно-активное вещество выполнять специфическую функцию (например, противопенный препарат, эмульгатор, смачивающий агент, солюбилизатор, гидротропный агент). Следовательно, в общем, определение подходящих системы растворителя, активного препарата, поверхностноактивного вещества (веществ) и других вспомогательных агентов обязательно включает в себя нестандартные эксперименты и исследовательские работы.
Кроме того, композиции могут включать поверхностно-активные вещества, такие как олеиловые макроголглицериды (полиоксил-глицериды, например, ЬАВКАРШ® М1944С8 и ЬАВКАРШ® М2125С8, которые оба имеют ГЛБ = 4). Указанные соединения также могут быть использованы, например, в качестве масляной фазы для эмульсий, микроэмульсий и в качестве усилителя проникновения.
В другом варианте осуществления полиоксил-глицериды могут включать полиэтиленгликольглицериды каприловой/каприновой кислоты, такие как РАВКА8ОЬ® М2125С8, которые об (ГЛБ = 14). Топически это вещество используется как поверхностно-активное вещество в микроэмульсиях, а также может играть роль агента растворимости/усилителя проникновения в топических композициях.
В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой ЬАИКООЬ¥СОЬ™90 (пропиленгликоль-монолаурат), имеющий коэффициент ГЛБ= 5. Он является компонентом поверхностно-активного вещества для микроэмульсий в топических композициях, а также может играть роль агента растворимости/усилителя проникновения в топических композициях. В некоторых вариантах поверхностно-активное вещество представляет собой РЬиКОЬ® ОЬЕЮИЕ СС497 (полиглицерил-олеат), имеющий ГЛБ = 6.
Некоторые растворители, подходящие для топических композиций могут быть охарактеризованы, как имеющие хорошие свойства распространения, наряду с тем, что другие растворители для топических композиций могут быть охарактеризованы по способности усиливать проникновение активных препаратов через кожный барьер в систему соматической циркуляции (смотрите, например, книгу РкагтассиБса1 8кш Рспс!гаБоп ЕпНапсстсШ, редакторы 1опа!Бап НаДдгай и К.А. ХУаНсгк, Магсс1 Эскксг, 1пс. №\ν Уогк 1993). В некоторых случаях растворители, подходящие для топических композиций, могут иметь хорошие характеристики распространения, а также характеристики проникновения. ДИПА, диизопропилсебацинат, ДЭС и М1§1уо1 840 обладают хорошими характеристиками распространения, а также проникновения. ТгапксШоН ДМЭИ, лаурил- лактат, пропиленгликоль-каприлат, пропиленгликоль-монокаприлат и пропиленгликоль- монолаурат обладают хорошими характеристиками проникновения, однако, полагают что они имеют особенно хорошие свойства распространения. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции могут содержать смеси растворителей, которые будут усиливать способность
- 25 026947 распространения и/или усиливать проникающую способность композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения разработаны рецептуры, в которых носитель содержит растворители, которые демонстрируют хорошие характеристики распространения и проникновения, включая (но без ограничения указанным) ДИПА, диизопропилсебацинат, ДЭС и Μί§1γο1® 840. В других вариантах изобретение предоставляет композиции, в которых носитель содержит растворители, которые демонстрируют хорошие характеристики распространения. В еще одном варианте изобретения разработаны композиции, в которых носитель содержит растворители, которые усиливают проникновение активного ингредиента через кожу в систему соматической циркуляции.
В одном варианте осуществления композиция демонстрирует длительно сохраняемую эффективность и обеспечивает защиту домашних животных от паразитов по меньшей мере один месяц. В одном варианте осуществления композиция содержит носитель, который включает растворяющую систему, состоящую из алкиловых эфиров карбоновых кислот или диэфиров дикарбоновых кислот. В другом варианте осуществления композиция содержит смесь растворителей, содержащих алкиловые эфиры карбоновых кислот или диэфиры дикарбоновых кислот.
В другом варианте осуществления композиции изобретения в течение довольно длительного периода сохраняют по меньшей мере 90% эффективность против блох и/или иксодовых клещей, т.е. в течение периода по меньшей мере 1 месяц, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев против блох и/или иксодовых клещей. В одном варианте осуществления композиция длительного действия содержит носитель, который включает алкиловые эфиры карбоновых кислот или диэфиры дикарбоновых кислот, в том числе диэтилсебацинат и диизопропиладипинат. В другом варианте осуществления композиция длительного действия содержит алкиловые эфиры карбоновых кислот или диэфиры дикарбоновых кислот в комбинации с сорастворителем, включая (но без ограничения указанным) сложный эфир пропиленгликоля (ПГ), в том числе ПГ монокаприлат, ПГ каприлат, ПГ монолаурат и ПГ дикаприлат/дикапрат; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (МЭДГ, Тгап8си1о1®), минеральное масло, триглицериды, диглицериды, изостеариловый спирт, изостеарил-лактат, дибутиладипинат, дибутил-себацинат; полиэтиленгликоли (ПЭГи), включая ПЭГ 400, ПЭГ стеарат; лецитин, касторовое масло и производные касторового масла, пленкообразующие, миристил-миристат, диметиконол аргинин, ацетилизобутират сахарозы, и т.п., или их комбинации.
В еще одном варианте осуществления композиции длительного действия, которые обеспечивают 90% эффективность против блох и/или иксодовых клещей по меньшей мере в течение 1 месяца, по меньшей мере 2 месяца, по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев, содержат носитель, который включает диметиловый эфир изосорбита. Как рассмотрено выше, ДМЭИ является известным усилителем проникновения, и использование растворителя в некоторых топических рецептурах изобретения приводит к увеличению подачи активного ингредиента в систему соматической циркуляции. В частности, было установлено, что использование ДМЭИ в топических композициях для кошек неожиданно приводит к эффективности по меньшей мере в течение 3 месяцев, по меньшей мере 4 месяца, по меньшей мере 5 месяцев или даже по меньшей мере 6 месяцев против блох.
В еще одном варианте осуществления композиции длительного действия, которые обеспечивают по меньшей мере 90% эффективность против блох и/или иксодовых клещей, содержат простой эфир гликоля, включая (но без ограничения указанным) моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (МЭДГ, Тгап8си1о1®), бутил дигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля и т.п.
Как рассмотрено выше, изоксазолиновые активные ингредиенты, такие как вещества формулы (I), и особенно 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-Н-[2-оксо2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталин-карбоксамид (соединение А), являются соматически активными, так что наружные паразиты поражаются, когда сосут кровь хозяина для своего питания. Следовательно, требуется минимальная концентрация соединений в системе соматической циркуляции животных, чтобы эффективно уничтожать наружных паразитов, таких как иксодовые клещи и блохи. Неожиданно было обнаружено, что топические композиции изобретения, содержащие изоксазолиновое активное соединение, обеспечивают отличную эффективность против блох и иксодовых клещей при непредвиденной, очень низкой концентрации в плазме. В некоторых вариантах, топические композиции изобретения, содержащие селективные растворители и вспомогательные агенты, включая диалкиловые эфиры дикарбоновых кислот, такие как диэтилсебацинат и т.п., обеспечивают постоянную низкую концентрацию активного ингредиента в течение длительного периода времени. В некоторых вариантах концентрация активного ингредиента в плазме, которая является достаточной для получения по меньшей мере 90% эффективности против блох и/или иксодовых клещей, является меньше или равной приблизительно 200 нг/мл, или меньше или равной приблизительно 150 нг/мл. В других предпочтительных вариантах осуществления концентрация изоксазолинового активного соединения в плазме, необходимая для
- 26 026947 достижения 90% эффективности против блох и/или иксодовых клещей, является меньше или равной приблизительно 100 нг/мл, меньше или равной приблизительно 75 нг/мл, или даже меньше или равной приблизительно 50 нг/мл. В других вариантах осуществления изобретения, концентрация изоксазолинового активного соединения в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности против блох и/или иксодовых клещей, составляет приблизительно 75-100 нг/мл, приблизительно 50-75 нг/мл или приблизительно 30-50 нг/мл.
Более того, также неожиданно было установлено, что концентрация изоксазолинового активного соединения (соединение А) в плазме, необходимая для достижения по меньшей мере 90% эффективности против некоторых видов иксодовых клещей, по сравнению с необработанными организмами или контрольной группой, обработанной плацебо, значительно меньше, чем концентрация в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности при другом способе введения, при котором достигается высокое соматическое воздействие, такие как оральное или впрыскиваемое введение. Было установлено, что концентрация изоксазолинового активного ингредиента, необходимая для достижения 90% эффективности против иксодовых клещей видов А. атепсаиит, Ό. уапаЪШк и К. каидшиеик на собаках, была приблизительно на 42, 36 и 32% ниже, чем концентрация, необходимая для орального введения (см. Пример 13). Этот эффект является неожиданным и непредвиденным для активного ингредиента, который является активным против наружных паразитов за счет поглощения крови в качестве питания, как для соединений изоксазолинового класса. Несмотря на нежелательность ограничения теорией, пониженная концентрация в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности для топических композиций изобретения, может указывать на то, что композиции обеспечивают защиту против наружных паразитов путем топического действия на поверхности тела животных, а также соматического действия. Повышенная эффективность топических композиций изобретения против указанных видов иксодовых клещей при существенно более низкой концентрации в плазме, может обеспечить более длительный период эффективности, на основе способности неактивных вспомогательных агентов в композициях изобретения, чтобы получить медленную подачу эффективного количества изоксазолиновых активных соединений в кровоток из места применения.
Как указано выше, неожиданно было установлено, что добавление некоторых других активных агентов наряду с изоксазолиновым активным соединением в топические композиции изобретения значительно повышает длительно сохраняемую эффективность композиций. Например, включение ЮК активного препарата, такого как метопрен, имитирующий ювенильный гормон, в топические композиции, приводит к значительному увеличению длительно сохраняемой эффективности против наружных паразитов. Таким образом, в одном предпочтительном вариант осуществления изобретение предоставляет топические композиции весьма длительного действия, содержащие по меньшей мере одно изоксазолиновое активное соединение в комбинации с регулятором роста насекомых (ЮК). Предпочтительно ЮК может быть имитатором ювенильного гормона, включающим азадирахтин, диофенолан, феноксикарб, гидропрен, кинопрен, пирипроксифен, тетрагидроазадирахтин или 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропил)-5(6-иодо-3-пиридилметокси)пиридизин-3(2Н)-он, как указано в изобретении. Более предпочтительно, ЮК может быть метопреном или пирипроксифеном. Как описано в не ограничивающих примерах, включение ЮК (§)-метопрена с изоксазолиновым активным соединением приводит к значительному увеличению длительной эффективности. Этот эффект является неожиданным и непредвиденным, так как метопрен не является адультицидом (см. примеры 1-3).
В другом варианте осуществления изобретения неожиданно было установлено, что включение неоникотиноидного активного агента, такого как нитенпирам, в топические композиции изобретения значительно увеличивает скорость уничтожения блох под действием композиции. Так, например, топическая композиция, содержащая нитенпирам в комбинации с изоксазолиновым активным соединением и необязательно ЮК активным агентом и/или другими маслянистыми активными агентами и/или активными агентами с низкой температурой плавления, такими как перметрин, обеспечивают эффективность по меньшей мере 90% против блох, уже через 12 ч после введение топической композиции, а также обеспечивают эффективность длительного действия. В других вариантах изобретения, топические композиции обеспечивают эффективность по меньшей мере 90% против блох уже через 9 ч или 6 ч после введения. В одном варианте осуществления изобретения, композиции, содержащие комбинацию нитенпирама и изоксазолинового активного ингредиента, обеспечивают эффективность по меньшей мере 90% против блох уже через 12 ч, 9 ч или 6 ч после обработки, и эффективность по меньшей мере 90% в течение периода по меньшей мере 1 месяц. В других вариантах осуществления композиции, содержащие комбинацию нитенпирама и изоксазолинового активного соединения, обеспечивают по меньшей мере 90% эффективность уже через 12 ч, 9 ч или 6 ч после обработки и эффективность по меньшей мере 90% в течение периода по меньшей мере 2 месяца или по меньшей мере 3 месяца, или больше. Быстрое и длительное действие защиты, предоставляемое комбинацией неоникотиноидного нитенпирама и изоксазолинового активного соединения, является весьма неожиданным и непредвиденным, поскольку известно, что нитенпирам является эффективным только при оральном введении, как с продуктом САР8ТАК™ ТаЪ1е1ч
В других вариантах осуществления композиции изобретения могут находиться в виде эмульсий
- 27 026947 масло в воде или вода в масле. В некоторых вариантах осуществления масляная фаза может представлять собой растительные масла, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящие эмульгирующие препараты включают фосфатиды природного происхождения, например, соевые, лецитин и сложные эфиры или частичные эфиры, произведенные из жирных кислот и гекситоловые ангидриды, например, моноэфир сорбита и олеиновой кислоты, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтилен-сорбит и т.п. В некоторых вариантах эмульсии также могут содержать консервирующие средства.
В другом варианте осуществления композиция изобретения находится в виде микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя.
Микроэмульсии обычно представляют собой четвертичные системы, содержащие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество и компонент поверхностно-активного вещества. Обычно микроэмульсии представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости. Микроэмульсии включают в себя стабильные дисперсии микрокапель водной фазы в масляной фазе или, наоборот, микрокапель масляной фазы в водной фазе. Обычно размер этих микрокапель составляет меньше, чем 200 нм (от 1000 до 100000 нм для эмульсий). Межфазная пленка включает в себя чередование молекул поверхностно-активных (ПА) и поверхностно-активных компонентов (ко-ПА), причем за счет уменьшения межфазного натяжения обеспечивается самопроизвольное образование микроэмульсии.
В одном варианте осуществления масляной фазы, указанная фаза может образоваться из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или в качестве альтернативы, из смеси указанных соединений. В одном варианте осуществления масляная фаза содержит триглицериды. В другом варианте осуществления масляной фазы триглицериды представляют собой триглицериды со средней цепью, например, триглицерид С8-Сюкаприловой/каприновой кислот. В другом варианте осуществления масляная фаза будет составлять объемную долю в диапазоне, выбранном из группы, состоящей из приблизительно от 1 до приблизительно 20%; приблизительно от 2 до 15%; приблизительно от 7 до 10% и приблизительно от 8 до 9% от объема микроэмульсии.
Обычно водная фаза содержит, например, воду или производные гликоля, такие как пропиленгликоль, простые эфиры гликоля, полиэтиленгликолей или глицерина. В одном варианте осуществления гликолевых производных, гликоль выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. Обычно доля водной фазы будет составлять приблизительно от 1 до приблизительно 10 об.% или приблизительно от 1 до 4 об.% микроэмульсии.
Поверхностно-активные вещества для микроэмульсии обычно включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полиглигликолизированные С8-Сю-глицериды или полиглицерил-6-диолеат, или комбинации указанных поверхностно-активных веществ. Кроме указанных поверхностно-активных веществ, компоненты поверхностно-активных вещества включают спирты с короткой цепью, такие как этанол и пропанол. Кроме того, в качестве поверхностно-активных веществ могут быть использованы полоксамеры и плуроник Р127.
Некоторые соединения являются общими для трех рассмотренных выше компонентов, т.е. водная фаза, поверхностно-активное вещество и компонент поверхностно-активного вещества. Однако это относится к компетенции практикующего специалиста - использовать различные соединения для каждого компонента в той же композиции.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активного компонента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, конопляном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин и т.п. Эти масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт и т.п. Указанные композиции могут предохраняться путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота или другие известные предохраняющие средства.
Водные суспензии могут содержать активные препараты в смеси со вспомогательными агентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие вспомогательные агенты включают суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и смола акации; диспергирующие или смачивающие препараты могут быть фосфатидом природного происхождения, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида со спиртами с длинной цепью, например, гептадекаэтиленеоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, произведенными из жирных кислот и гекситола, такими как моно-олеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, произведенными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, например, моноолеат полиоксиэтилен-сорбита. Кроме того, водные суспензии могут содержать одно или несколько предохраняющих средств, например, этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или несколько окрашивающих веществ.
- 28 026947
В композиции изобретения могут быть добавлены красящие вещества. Рассматриваемые в настоящем изобретении красящие вещества являются общеизвестными из уровня техники. Конкретные красящие вещества включают, например, красители ЕЭ&С В1ие #1 Л1ит1пит Ьаке, жжёный сахар, красящие вещества на основе оксида железа или любые смеси из указанных выше. Особенно предпочтительными являются органические красители и диоксид титана. Предпочтительными являются диапазоны приблизительно от 0,01 до приблизительно 2% (мас./об.), более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 0,5% (мас./об.).
В предпочтительном варианте осуществления композиции изобретения имеют форму рецептуры для точечного применения, т.е. применяются на локализованных участках тела животного, но не на всей шкуре животного или на большей части шкуры животного. В одном варианте осуществления локализованный участок находится в области загривка. Композиции для точечного применения согласно настоящему изобретению обеспечивают продолжительный и широкий спектр эффективности против наружных паразитов и/или внутренних паразитов, когда раствор применяется для животного. Композиции для точечного применения обеспечивают топическое введение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического применения на локализованных участках тела животного, главным образом, в области загривка.
Композиции для точечного применения являются хорошо известным приемом для топической подачи определенных антипаразитических препаратов на ограниченной области тела хозяина. Однако не все соединения пригодны для композиций для точечного применения, поскольку физико-химические характеристики активного ингредиента могут не обеспечить эффективное топическое или трансдермальное распределение соединения. В патентах США № 5045536 6395765; 6096329; 7262214; 6426333; 6482425; 6962713; 6998131 и 7531186, описание которых включено в изобретение как ссылка, описаны композиции для точечного применения. В документе νΟ 01/957715, который также включен в изобретение как ссылка, описан способ подавления наружных паразитов у мелких грызунов, а также прерывание или предупреждения заболеваний мелких грызунов, вызванных членистоногими, который включает в себя нанесение топической композиции, такой как композиция для точечного применения, на шкуру или шерсть грызунов.
Композиции для точечного применения могут быть приготовлены путем растворения активных компонентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно, композиция для точечного применения может быть приготовлена путем инкапсуляции активных компонентов, который оставляют пленку терапевтического препарата на поверхности тела животного. Указанные рецептуры могут изменяться с учетом массы терапевтического препарата в комбинации, в зависимости от вида обрабатываемого животного-хозяина, серьезности и типа заражения и массы тела хозяина.
В композиции для точечного применения фармацевтически приемлемый носитель может быть жидким носителем, как описано в изобретении, и другими носителями, которые описаны в уровне техники, например, в патенте США № 6395765 и других патентах, перечисленных в предшествующем параграфе. В некоторых вариантах жидкие носители необязательно могут содержать ингибитор кристаллизации, такой как ингибиторы кристаллизации, описанные ниже, или их смеси, которые ингибируют образование кристаллов или осаждение активных компонентов.
Обычно ветеринарно приемлемый носитель может содержать разбавитель или носитель, в котором растворимы активные препараты. Для специалистов в этой области техники будет очевидно, что носитель или разбавитель топических композиций должен обеспечить подачу активных ингредиентов в заданное местоположение без осаждения активных веществ из раствора или без образования кристаллов. В некоторых вариантах носитель или разбавитель композиции будет применяться для предотвращения осаждения или кристаллизации активных веществ. В других вариантах осуществления композиции могут включать компонент, ингибирующий кристаллизацию, дополнительно к носителю или разбавителю.
Ингибиторы кристаллизации, которые применяются в изобретении, включают (но без ограничения указанным):
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидона, включая Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, полиэтиленгликола, сополимеры, полиоксиэтилен и полиоксипропилен, бензиновый спирт, маннит, глицерин, сорбит или полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбита; лецитин или натрий-карбоксиметилцеллюлозу; или акриловые производные, такие как полимеры, произведенные из акриловых мономеров, включая полиакрилаты или полиметакрилаты; и растворители, описанные в изобретении, которые ингибируют кристаллизацию активных веществ, и подобных соединений;
(b) анионные поверхностно-активные вещества, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеараты натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают (но без ограничения указанным) лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, кокосовое масло);
(c) катионные поверхностно-активные вещества, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы П+К'КК'КУ, в которой радикалы К являются идентичными или различными, не- 29 026947 обязательно гидроксилированными углеводородными радикалами, и Υ представляет собой анион сильной кислоты, такой как галидный, сульфатный и сульфонатный анион; цетилтриметил аммоний бромид является одним из катионных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы;
(Ц) аминные соли формулы Ν+ΗΚ'ΚΚ'Υ-, в которой радикалы К являются одинаковыми или различными, необязательно гидроксилированными углеводородными радикалами, и Υ представляет собой анион минеральной или органической кислоты; гидрохлорид октадециламина является одним из катионных поверхностно-активных веществ, которое может быть использовано;
(е) неионные поверхностно-активные вещества, такие как необязательно полиоксиэтилированные сложные эфиры сорбита, например Полисорбат 80, или полиоксиэтилированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, включая гидрированное касторовое масло и его производные, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
(Г) амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилзамещенные соединения бетаина; или (д) смесь по меньшей мере двух соединений, указанных выше в пунктах (а)-(Г).
В одном варианте осуществления ингибитора кристаллизации может быть использована пара ингибиторов кристаллизации. Указанные пары включают, например, комбинацию пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно-активное вещество. Другие пары ингибиторов кристаллизации включают полиэтиленгликоль и неионные поверхностно-активные вещества. Также рассматриваются дополнительные пары ингибиторов кристаллизации, включая другие смеси. Эти препараты можно выбрать из соединений, указанных выше как ингибиторы кристаллизации.
В одном варианте осуществления пленкообразующего агента, это вещество представляет собой полимеры, которые включают (но без ограничения указанным) различные типы, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиэтиленгликоли и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.
В одном варианте осуществления поверхностно-активного вещества, они включают, но не ограничиваются ПАВами, которые получены из неионных поверхностно-активных веществ. В другом варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтилированный сложный эфир сорбита. В еще одном варианте поверхностно-активное вещество включает различные виды Полисорбата, например Полисорбат 80, и полиоксиэтилированные производные касторового масла, включая гидрированные производные касторового масла.
В другом варианте осуществления изобретения, пленкообразующий агент и поверхностно-активное вещество могут быть введены в подобных или одинаковых количествах, в пределах общего количества ингибитора кристаллизации, упомянутого выше.
В некоторых вариантах ингибитор кристаллизации может присутствовать в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 30% (мас./об.). Обычно ингибитор кристаллизации может присутствовать в концентрации приблизительно от 1 до 20% (мас./об.), приблизительно от 1 до 10% (мас./об.) или приблизительно от 5 до 15% (мас./об.). Приемлемыми ингибиторами являются такие, добавление которых в композицию ингибирует образование кристаллов активного вещества при нанесении композиции. В некоторых вариантах композиции могут включать соединения, которые действуют как ингибиторы кристаллизации, отличающиеся от тех, что перечислены в изобретении. В этих вариантах осуществления пригодность ингибитора кристаллизации можно определить путем испытания: если он в достаточной степени ингибирует образование кристаллов, то в пробе, которая содержит 10% (мас./об.) изоксазолинового активного ингредиента в описанном выше растворителе с 10% (мас./об.) ингибитора кристаллизации, будут находиться менее 20, предпочтительно меньше чем 10 кристаллов, после нанесения на стеклянную пластину при 20°С в течение 24 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, смягчающее средство, и/или средство распространения, и/или пленкообразующий агент могут быть добавлены в топические композиции изобретения. Смягчающие средства, распространяющие агенты и пленкообразующие агенты являются хорошо известными из уровня техники. В различных вариантах смягчающие средства, распространяющие агенты и пленкообразующие агенты, которые могут быть использованы в топических композициях, включают компоненты, перечисленные выше в пунктах от (а) до (д), включая полимерные производные, такие как поливинилпирролидон, поливиниловые спирты и сополимеры винилацетата и винилпирролидона; анионные поверхностно-активные вещества; катионные поверхностно-активные вещества; неионные поверхностно-активные вещества; амфотерные поверхностно-активные вещества; соли аминов, и их комбинации. В одном варианте осуществления смягчающее средство используется в концентрации приблизительно от 0,1 до приблизительно 10%, или приблизительно от 0,25 до 5% (мас./об.).
Необязательно, в любые композиции изобретения может быть добавлено душистое вещество. Душистые вещества, которые используются для изобретения включают (но без ограничения указанным):
(ί) эфиры карбоновых кислот, такие как октилацетат, изоамилацетат, изопропил-ацетат и изобутилацетат;
(ίί) душистые масла, такие как лавандовое масло.
- 30 026947
Композиции изобретение могут содержать другие инертные компоненты, такие как антиоксиданты, предохраняющие средства, или рН стабилизаторы. Эти соединения хорошо известны в области композиций. Антиоксиданты, такие как витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбил-пальмитат, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, метабисульфит натрия, н-пропил галлат, БГА (бутилированный гидроксианизол), БГТ (бутилированный гидрокситолуол), БГА и лимонная кислота, монотиоглицерин, трет-бутилгидрохинон (ТБГХ) и т.п., могут быть добавлены в композицию изобретения. Обычно антиоксиданты добавляют в композицию в количестве приблизительно от 0,01 до 2,0%, в расчете на суммарную массу композиции, причем приблизительно от 0,05 до 1,0% являются особенно предпочтительными.
Консервирующие средства, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), целесообразно используются в рецептуре в количестве в диапазоне приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0%, причем приблизительно от 0,05 до 1,0% являются особенно предпочтительными. Другие консервирующие средства включают бензальконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидмочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркур-ацетат, фенилмеркур-борат, фенилмеркур-нитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, и т.п. Предпочтительный диапазон содержания этих соединений включает приблизительно от 0,01 до приблизительно 5%.
Также рассматриваются соединения, которые стабилизируют рН композиции. И в этом случае указанные соединения хорошо известны практикующим специалистам в этой области, также как способ применения этих соединений. Буферные системы включают, например, системы, выбранные из группы, состоящей из уксусной кислоты/ацетата, яблочной кислоты/малата, лимонной кислоты/цитрата, винной кислоты/татрата, молочной кислоты/лактата, фосфорной кислоты/фосфата, глицина/глицимата, трисаминометана, глютаминовой кислоты/глютаматов и карбоната натрия.
В других вариантах осуществления топические композиции изобретения могут иметь форму рецептуры для обливаний. Рецептуры для обливаний описаны, например, в патенте США № 6010710, который включен в изобретение как ссылка. Некоторые рецептуры для обливаний преимущественно являются масляными, и обычно содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного компонента, если он не растворим в разбавителе. Другие рецептуры для обливаний могут находиться в гидрофильных носителях, например, в спирте, гликоле или в носителе на основе простого эфира гликоля. Рецептуры для обливаний обычно вводятся домашнему скоту, таким животным как крупный рогатый скот и овцы. Рецептуры для обливаний обычно наносятся животным в виде полосы на внешней поверхности тела животного, например, полосы от головы до хвоста животного. В одном варианте осуществления способ применения включает нанесение раствора домашнему скоту до прибытия животных на ферму для откорма, причем возможно применение такой обработки животных на последней стадии, при забое скота.
Обычно изоксазолиновые активные соединения присутствуют в композиции в концентрации приблизительно от 1 до 25% (мас./об.). В некоторых вариантах осуществления изобретения изоксазолиновые активные соединения присутствуют в композиции в концентрации приблизительно от 1 до 20% (мас./об.), приблизительно от 1 до 10% (мас./об.), приблизительно от 5 до 15% (мас./об.), или приблизительно от 5 до 10% (мас./об.). В других вариантах изоксазолиновые активные соединения присутствуют в композициях в концентрации приблизительно от 1 до 5% (мас./об.), приблизительно от 3 до 6% (мас./об.) или приблизительно от 0,5 до 2,0% (мас./об.).
Объем применяемой топической композиции не ограничивается до тех пор, пока количество введенного вещества является целесообразным, и демонстрируется его безопасность и эффективность. Типично, применяемый объем зависит от объема и массы животного, а также от концентрации активного вещества, степени заражения паразитами и способа назначения. В случае композиций для точечного применения вводимый объем обычно составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 10 мл, приблизительно от 0,1 до 5 мл, или приблизительно от 0,1 до приблизительно 1 мл. В других вариантах осуществления объем может составлять приблизительно от 4 до приблизительно 7 мл. Для более крупных животных можно использовать больший объем, включая (но без ограничения указанным) до 10 мл, вплоть до 20 мл или больше. В одном варианте осуществления величина объема составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 1 мл или приблизительно от 0,5 до 2 мл для кошек, приблизительно от 0,3 до 3 мл или 4 мл для собак, в зависимости от массы животного.
Для композиции в форме для обливаний применяемый объем может составлять приблизительно от 0,3 до приблизительно 100 мл. В других вариантах осуществления применяемый объем композиции для обливаний может быть приблизительно от 1 до приблизительно 100 мл или приблизительно от 1 до 50 мл. В еще одном варианте осуществления объем композиции может быть приблизительно от 5 до 50 мл или приблизительно от 10 до 100 мл.
Лекарственная форма может содержать приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 5 г комбинации активных веществ. Более типично, активное вещество присутствует в количестве приблизительно от 1 мг до приблизительно 500 мг активного вещества, приблизительно от 1 до 100 мг или приблизительно
- 31 026947 от 1 мг до приблизительно 25 мг. В еще одном варианте осуществления активное вещество присутствует в композиции в количестве приблизительно от 10 до 50 мг или приблизительно от 10 мг до приблизительно 100 мг. В других вариантах осуществления активное вещество присутствует в композиции в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 100 до 300 мг, приблизительно от 100 до 400 мг, приблизительно от 200 до 500 мг, приблизительно от 300 до 600 мг, приблизительно от 400 до 800 мг или приблизительно от 500 мг до приблизительно 1000 мг.
Композиции изобретения получают путем смешивания подходящих количеств активных веществ с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и необязательно с ингибитором кристаллизации, антиоксидантом, консервирующим средством, пленкообразующим агентом и др., с образованием композиции изобретения. В некоторых вариантах осуществления композиция может быть получена с использованием следующего способа получения таких форм, как описано выше, с описанием получения указанных форм, приведенном в тексте общих рецептур, которые известны из уровня техники, например, в Ремингтоновском справочнике (КепипдЮп - ТНе 8аепсе и Ргасбсе оГ РНагтасу (21з1 ЕбШоп) (2005), Оообтап & Обтап'з ТНе РНагтасо1од1са1 Ваз1з оГ ТНегареибсз (11* ЕбШоп) (2005) и АпзеГз РНагтасеиНса1 Оозаде Рогтз и Эгид ОеНуегу 8уз1етз (811' ЕбШоп), под редакцией А11еп и др., Прршсой ЭДПНатз & №бкшз (2005)).
Способы лечения.
В другом замысле изобретения предложен способ предупреждения или лечения заражения паразитами/инфицирования животных, который включает введение животному топической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового активного соединения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который является подходящим для применения на шкуре животного. Композиции или рецептуры изобретения обладают продолжительной эффективностью против наружных паразитов (например, от блох и иксодовых клещей) и в некоторых вариантах также могут быть активными против внутренних паразитов, причиняющих вред животным.
В одном варианте осуществления изобретения, предложены методы лечения или предупреждения заражения паразитами или инфицирования домашних животных, который включает введение животному топической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового активного соединения. Наружные паразиты, против которых способы и композиции изобретения являются эффективными, включают (но не ограничиваются указанным) блох, иксодовых клещей, клещей, москитов, мух и вшей. В некоторых вариантах, в которых композиции содержат один или несколько дополнительных активных веществ, которые обладают эффективностью против внутренних паразитов, способы и композиции изобретения также могут быть активными против внутренних паразитов, включая (но без ограничения указанным) цестоды, нематоды, анкилостомы и круглых глистов в пищеварительном тракте животных и людей.
В одном варианте осуществления лечения от наружных паразитов, паразит представляет собой один или несколько насекомых или паукообразных, включая таких из родов С1епосерНаНбез, КЫрюерНа1из, ОегтасеШог, 1хобез, ВоорНбиз, АтЬу1отта, НаетарНузаНз, Нуа1отта, 8агсор!ез, Рзогор!ез, ОюбеШез, СНог1ор1ез, Нуробегта, ОатаНта, ЬшодпаШиз, НаетаЮрншз, 8о1епор1ез, ТпсНобеШез и РеНсо1а.
В другом варианте осуществления лечения от наружных паразитов, паразит относится к родам С1епосерНаНбез, КН1р1серНа1из, ОегтасеШог, 1хобез и/или ВоорНбиз. Обрабатываемые наружные паразиты включают (но без ограничения указанным) блох, иксодовых клещей, клещей, москитов, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Специфические примеры включают (но не ограничиваются указанным) блох кошек и собак (СепосерНаНбез ГеПз, СбепосерНаПбез зр. и т.п.), иксодовых клещей (КН1рюерНа1из зр., 1хобез зр., ОегтасеШог зр., АтЬ1уота зр. и т.п.) и клещей (Эетобех зр., 8агсор1ез зр., ОюбеШез зр. и т.п.), вшей (ТпсНобесЮз зр., СНеу1ебе11а зр., Ыдпопабшз зр. и т.п.), москитов (Аебез зр., Си1ех зр., АпорНе1ез зр. и т.п.) и мух (НетаЮЫа зр., включая виды НаетаЮЫа бгбапз, Мизса зр., 8Ютохуз зр., включая 8Ютохуз са1сбгапз, ЭетаЮЫа зр., СосН1юту1а зр. и т.п.).
Дополнительные примеры наружных паразитов включают (но без ограничения указанным) иксодовых клещей рода ВоорНбиз, особенно клещей видов т1сгор1из (иксодовые клещи крупного рогатого скота), бесо1ога!из и аппиШиз, такие как ЭегтаЮЫа Нотбиз (в Бразилии известен как Вегпе) и СосНботу1а Нотииуогах (зелёная падальница); энтомозы овец, такие как ЬисШа зепса1а, ЬисШа сиргша (известно как откладывание яиц мясными мухами в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке); специфичекие мухи, а именно те, чьи взрослые особи являются паразитами, такие как НаетаЮЫа НгНапз (жигалка коровья малая) и 81отоксиз са1сбгапз (жигалка осенняя); вши, такие как ЬшодпаШиз убиН и др.; и клещи, такие как 8агсор1ез зсаЫе1 и Рзогор!ез о\аз. Приведенный выше перечень не является исчерпывающим, и из уровня техники хорошо известны другие наружные паразиты, которые наносят вред животным и людям. Такими являются, например, мигрирующие личинки двукрылых.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция также может быть использована для обработки против внутренних паразитов, таких как глисты, выбранные из группы, состоящей из Апар1осерНа1а, Апсу1озЮта, АпесаЮг, Азсапз, СарШапа, Соорепа, П1руНбшт, ОиоГбапа, ЕсЫпососсиз, Еп1егоЬшз, Разсю1а, НаетопсНиз, ОезорНадозЦипит, Оз1ег1ад1а, Токсосага, 81гопду1о1без, ТоКсазсапз, ТпсЫ- 32 026947 пе11а, Тпс1шп5, и Тг1ско81гоп§у1и8, среди других.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способы лечения и предупреждения инфицирования паразитами и заражение паразитами животных (как диких, так и одомашненных), включая домашний скот и комнатных животных, таких как кошки, собаки, лошади, птицы, в том числе цыплята, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления указанных хозяев от паразитов, которые обычно поражают указанных животных.
В предпочтительном варианте изобретение предоставляет способы и композиции для лечения или предупреждения инфицирования паразитами и заражения паразитами комнатных животных, включая (но без ограничения указанным) кошек и собак. Эти способы и композиции являются особенно эффективными для предупреждения или лечения заражения кошек и собак паразитами - блохами и иксодовыми клещами.
В другом предпочтительном варианте способы и композиции изобретения используются для лечения или предупреждения инфицирования паразитами и заражения паразитами крупного рогатого скота или овец. При лечении животных - домашнего скота, таких как крупный рогатый скот или овцы, способы и композиции являются особенно эффективными против КЫр1серЬа1и8 (ВоорЫ1и8) Ш1сгор1и8, Наета1оЫа 1ггИап8 (жигалка коровья малая), §1отокси8 са1сйгап8 (жигалка осенняя), и энтомоза овец, такого как ЬисШа 5епса1а, ЬисШа сиргша (известно как откладывание яиц мясными мухами в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке).
Подразумевается, что термины обработка, или обрабатывать, или лечение означают применение или введение композиции изобретения животным, у которых имеется заражение паразитами, уничтожения паразитов или уменьшения числа паразитов у зараженных животных, подвергающихся лечению. Отмечается, что композиции изобретения могут быть использованы для предупреждения указанного заражения паразитами.
Композиции изобретения вводятся в паразитицидно эффективном количестве, которое является подходящим для подавления указанных паразитов в заданной степени, как описано ниже. В каждом замысле изобретения соединения и композиции изобретения может быть использованы против отдельных вредителей или их комбинации.
Композиции изобретения могут быть введены непрерывно, для лечения или предупреждения инфицирования паразитами или заражения паразитами. Таким образом, композиции изобретения подают эффективное количество активных соединений нуждающемуся животному для подавления заданных паразитов. Под выражением эффективное количество подразумевается достаточное количество композиции изобретения для истребления или уменьшения числа паразитов у зараженных животных. В некоторых вариантах эффективное количество активного вещества соответствует по меньшей мере 70% эффективности против заданных паразитов. В других вариантах осуществления эффективное количество активного вещества соответствует по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% эффективности против заданных паразитов. Предпочтительно, эффективное количество активного ингредиента будет соответствовать по меньшей мере 95%, по меньшей мере 98 или 100% эффективности против заданных паразитов.
Обычно достаточная доза будет составлять приблизительно от 0,001 до приблизительно 100 мг на 1 кг массы тела, задаваемая в виде однократной дозы или отдельными дозами в течение периода от 1 до 5 дней, однако, конечно, могут быть случаи с предписанием повышенного или более низкого из указанных диапазонов, и такие дозы входят в объем настоящего изобретения. Определение конкретного режима дозировки для специфического хозяина и паразита вполне соответствует обычной компетенции практикующего специалиста.
В некоторых вариантах осуществления для комнатных животных доза изоксазолинового активного вещества, введенная из топических композиций изобретения, составляет приблизительно между 0,1 и 30 мг на 1 кг массы тела. Более типичной введенной дозой изоксазолинового активного вещества является приблизительно от 0,5 до приблизительно 20 мг/кг или приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мг/кг массы тела. Предпочтительно, введенная доза изоксазолинового активного вещества составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 мг/кг, приблизительно от 0,5 до 8 мг/кг или приблизительно от 0,5 до 5 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления для лечения и предупреждения инфицирования паразитами и заражений у кошек, введенная доза изоксазолинового активного вещества будет составлять приблизительно от 0,5 до приблизительно 2 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно 1 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления для весьма длительного действия лечения и защиты кошек от заражения паразитами или инфекций может вводиться доза приблизительно от 2 до приблизительно 15 мг/кг массы тела или предпочтительно приблизительно от 5 до 15 мг/кг массы тела.
В некоторых вариантах осуществления для лечения и защиты собак от заражения паразитами и инфекций, может вводиться доза изоксазолинового активного вещества приблизительно от 2 до приблизительно 15 мг/кг массы тела. В других вариантах осуществления может вводиться доза приблизительно от 2 до приблизительно 8 мг/кг или приблизительно от 2 до 5 мг/кг массы тела.
В других вариантах осуществления для лечения, таких как крупный рогатый скот или овцы, введенная доза изоксазолинового активного вещества может составлять приблизительно от 1 до приблизи- 33 026947 тельно 30 мг/кг массы тела. Более типично введенная доза будет составлять приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/кг или приблизительно от 1 до 15 мг/кг. Предпочтительно доза изоксазолинового активного вещества, введенная животным домашнего скота будет составлять приблизительно от 1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела.
Могут быть предусмотрены повышенные дозировки для более продолжительного выделения в (или на) тело животного. В другом варианте лечения количество активных веществ, введенных птицам и другим мелким животным, будет больше чем приблизительно 0,01 мг/кг, и в другом варианте осуществления, для лечения мелкой птицы и других животных количество веществ составляет приблизительно между 0,01 и приблизительно 20 мг/кг от массы животного. Более типичная доза изоксазолинов для мелких животных и птиц составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 15 мг/кг, приблизительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела или приблизительно от 0,5 до 5 мг/кг массы тела.
В одном варианте осуществления способа применения для собак или кошек, композиция, содержащая изоксазолиновое соединение, обладает эффективностью против блох и/или иксодовых клещей по меньшей мере приблизительно 90,0% или выше, приблизительно в течение 1 месяца или больше. В другом варианте осуществления композиции изобретения обеспечивают эффективность против блох и/или иксодовых клещей по меньшей мере 95,0% или выше приблизительно в течение 30 дней или больше.
В другом варианте осуществления топические композиции изобретения обеспечивают 80% эффективность против блох и/или иксодовых клещей у кошек и собак по меньшей мере приблизительно в течение двух месяцев или больше. В другом варианте осуществления топические композиции изобретения обеспечивают 90% эффективность против блох и/или иксодовых клещей у кошек и собак по меньшей мере приблизительно в течение двух месяцев или больше. В еще одном варианте композиции обеспечивают приблизительно 95% эффективность приблизительно в течение 2 месяцев или больше.
В другом варианте осуществления композиция обладает эффективностью по меньшей мере приблизительно 80% против блох и/или иксодовых клещей приблизительно в течение 3 месяцев или больше. В еще одном варианте топические композиции изобретения обеспечивают эффективность по меньшей мере приблизительно 90% против блох и/или иксодовых клещей в течение 3 месяцев или больше. В еще одном варианте топические композиции изобретения обеспечивают эффективность по меньшей мере приблизительно 90% против блох и/или иксодовых клещей в течение 3 месяцев или больше. В еще одном варианте топические композиции изобретения обеспечивают эффективность против блох и/или иксодовых клещей у кошек и/или собак по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% приблизительно в течение от 3 месяцев до приблизительно 6 месяцев или больше.
В одном варианте осуществления изобретения топические композиции изобретения для точечного применения вводятся в локальную область тела животного, например, в область загривка. В одном варианте осуществления изобретения, указанная локальная область имеет площадь поверхности приблизительно 10 см2 или больше. В другом варианте осуществления изобретения, локальная область площадь поверхности приблизительно между 5 и приблизительно 10 см2 или меньше.
В другом варианте осуществления изобретения топические композиции для обливаний могут вводиться по линии, вдоль спины животных приблизительно в области загривка и крестца.
Растворы согласно изобретению могут быть нанесены с использованием любых, по сути известных средств, например, с помощью лопаточки для нанесения или калиброванной колбы, пипетки, шприца, ролика, капельницы, капсулы, упаковки в фольге, ампулы, контейнера с изогнутым наконечником, дозированного аэрозоля или распыляемого раствора и других контейнеров с однократной и многократной дозой.
В другом аспекте изобретения предложен комплект для лечения или предупреждения заражения животных паразитами, который содержит по меньшей мере один изоксазолиновый активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым носителем и дозирующее устройство для топического применения композиции. Указанное дозирующее устройство может представлять собой пипетку, шприц, ролик, капельницу, капсулу, упаковку в фольге, ампулу, контейнеру с изогнутым наконечником, дозированный аэрозоль или распыляемый раствор и другие контейнеры с однократной и многократной дозой, которые содержат эффективную дозу каждого активного вещества в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе.
Важным аспектом изобретения является разработка многоразового контейнера, содержащего топическую композицию изобретения, из которой могут быть введены точные аликвоты однократной дозы топической композиции длительного действия. Композиция должна оставаться стабильной к повторному воздействию внешней окружающей среды, особенно кислорода и воды. Этот вариант осуществления является особенно применимым для весьма длительного действия композиции изобретения, для которой требуется нерегулярное введение животному, например, 1 раз через каждые 3-6 месяцев или т.п. Некоторые растворители, такие как простые эфиры (в том числе ДМЭИ, Тгаи8си1о1® и т.п.) способны образовывать пероксиды, которые затем дают кетоны и альдегиды, которые в дальнейшем могут разлагаться до кислот. Присутствие кислот может способствовать расщеплению молекул, чувствительных к кислотному гидролизу, в том числе изоксазолиновых активных соединений. Таким образом, стабильность композиции является особенно важной для многоразового контейнера, в котором на композицию могут воздей- 34 026947 ствовать кислород и вода во время многократных циклов открывания и закрывания. Было установлено, что существенное применение определенных антиоксидантов, описанных в изобретении, включая БГТ и БГА, эффективно ингибирует расщепление активного компонента в эфирных растворителях. Например, при исследовании 12% (мас./об.) раствора соединения А в ДМЭИ не наблюдаются значительные изменения в течение 11-недельного ускоренного испытания стабильности при 50°С в прозрачных стеклянных контейнерах. В других вариантах осуществления в топические композиции могут быть добавлены антиоксиданты, такие как витамин Е, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбил-пальмитат, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, метабисульфит натрия, н-пропилгаллат, БГА (бутилированный гидроксианизол), БГТ (бутилированный гидрокситолуол), БГА и лимонная кислота, монотиоглицерин и т.п., чтобы ингибировать образование окисленных частиц. Обычно антиоксиданты добавляют в композицию в количествах приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0%, в расчете на суммарную массу композиции, причем особенно предпочтительными являются добавки приблизительно от 0,05 до 1,0%.
Примеры
Настоящее изобретение в дальнейшем описывается следующими не ограничивающими примерами, которые дополнительно иллюстрируют изобретение, причем не подразумевается, и не следует истолковывать примеры для ограничения объема изобретения.
Примеры рецептур
Исследованы жидкостные носители, подходящие для топических рецептур, содержащих изоксазолины, которые подавляют паразитов. В качестве не ограничивающего примера исследовано изоксазолиновое соединение, 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]^[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (соединение А), для топической подачи животным, включая кошек, собак и животных домашнего скота, таких как крупный рогатый скот. Кроме того, были приготовлены и испытаны рецептуры, содержащие изоксазолиновое соединение в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами, включая (§)-метопрен, пирипроксифен и нитенпирам.
Были приготовлены рецептуры с многочисленными жидкостными носителями и проведена оценка их эффективности для подавления наружных паразитов, особенно блох и иксодовых клещей у кошек и собак, и иксодовых клещей, клещей и вшей у крупного рогатого скота. В состав изобретения входят растворяющие системы, содержащие или один растворитель, в том числе диэфиры дикарбоновой кислоты и/или простой эфир, такой как диметиловый эфир изосорбита, или комбинации растворителей, включая диэфиры дикарбоновой кислоты, конкретно диэтилсебацинат, и, по меньшей мере, второй растворитель (растворители). В различных вариантах были исследованы рецептуры, содержащие единственный растворитель, такой как ДЭС или ДМЭИ или комбинации растворителей. Растворители, комбинируемые с диэфиром дикарбоновой кислоты, включают (но не ограничиваются указанным): 1) сложный или простой эфир пропиленгликоля, включая ПГ монокаприлат, ПГ каприлат, ПГ монолаурат, ПГ дикаприлат/дикапрат, ПГ глицериды каприловой/каприновой кислоты (БЛВРЛ8ОБ®) или их комбинации; 2) простой эфир (например, диметиловый эфир изосорбита); 3) второй сложный эфир (триацетин, лаурил-лактат); 4) эфир жирной кислоты, включая (но без ограничения указанным) изопропилпальмитат, изостеарил-лактат, дибутиладипинат, дибутилсебацинат, октилпальмитат, полиэтиленгликольстеарат и цетеарилоктаноат; 5) простые эфиры гликоля или полигликоля, таких как Тгаи8си1о1®, ПЭГ 400 и т.п.; 6) масло, такое как минеральное масло, диглицериды, триглицериды, масло жожоба, лецитин и касторовое масло; 7) алифатический спирт с длинной цепью, такой как изостеариловый спирт; 8) смешанные сложные эфиры сахарозы и карбоновых кислот, включая изобутиратацетат сахарозы (ИБАС) и т.п.
В других вариантах осуществления топические композиции изобретения содержат Тгаи8си1о1®, формаль глицерина, триацетин, пропиленкарбонат, бензиловый спирт или ДМЭИ.
Ниже приведены не ограничивающие рецептуры, содержащие изоксазолиновое соединение (соединение А) индивидуально или в комбинации с не ограничивающими дополнительными активными веществами (§)-метопрен, пирипроксифен и нитенпирам.
Рецептура 1 - добавка моноэтилового эфира диэтиленгликоля (Тгаи8си1о1®) (50% от требуемого объема); добавляют Полисорбат 80 и этанол; затем добавляют БГА, БГТ, Повидон 17, и соединение А и перемешивают до растворения, и смесь разбавляют эфиром Тгаи5си1о1®) (сколько потребуется).
Компоненты Функция Концентрация, %
Соединение А Активное вещество 3,7, 6,0 масс./объем
(З)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Полисорбат 80 Поверхностно-активное вещество 5,0 масс./объем
Этанол Распространяющий агент 10,0 по объему
Бутилированный гидроксианизол Антиоксидант 0,02 масс./объем
Бутилированный гидрокситолуол Антиоксидант 0,01 масс./объем
Повидон К-17 Загуститель 5,0 масс./объем
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля Растворитель сколько потребуется
- 35 026947
Рецептура 2 - добавка формаля глицерина (ФГ, 50% от требуемого объема), добавляют соединение
А, растворяют; добавляют ДМЭИ; добавляют (а)-метопрен; сколько потребуется ФГ.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 3,7, 6,0 масс./объем
(З)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита Усилитель проникновения 25 масс ./объем
Формаль глицерина (ФГ) Распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 3 - добавка диизопропиладипината (ДИПА, 50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют (а)-метопрен; сколько потребуется ДИПА.
Рецептура 4 - добавка диэтилсебацината (ДЭС 50% от требуемого объема); добавляют ПГ монолаурат; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
(8)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Пропиленгликоль монолаурат Усилитель проникновения 25,0 по объему
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 5 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют ПГ монокаприлат; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 по объему
(З)-метопрен Активное вещество 9,0 по объему
Пропиленгликоль монокаприлат (Сартуо1 90) Усилитель проникновения 25,0 по объему
ДЭС Распространяющий агент Сколько потребуется
Рецептура 6 - добавка ДИПА (50% от требуемого объема); добавляют этилгексил пеларгонат; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется ДИПА.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 по объему
(8)-метопрен Активное вещество 9,0 по объему
Этилгексил пеларгонат Усилитель проникновения 25,0 по объему
ДИПА Распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 7 - добавка ДИПА (50% от требуемого объема); добавляют диизопропил себацинат; добавляют силиконовые флюиды; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется ДИПА.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
(8)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Диизопропил себацинат Усилитель проникновения 25,0 по объему
Силиконовый флюид Распространяющий агент 3 по объему
ДИПА Распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 8 - добавка М1д1уо1 840 (50% от требуемого объема); добавляют лаурил-лактат; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется Мад1уо1 840.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
(З)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Лаурил-лактат Усилитель проникновения 25,0 по объему
Μίβίγοί 840 Распространяющий агент? усилитель проникновения сколько потребуется
Рецептура 9 - добавка М1д1уо1 840 (50% от требуемого объема); добавляют триацетин; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется М1д1уо1 840.
Рецептура 10 - добавка М1д1уо1 840 (50% от требуемого объема); добавл Соединение А, растворяют;
добавляют (8)-метопрен; сколько потребуется М1д1уо1 840.
- 36 026947
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
(З)-метопрен Активное вещество 9,0 масс./объем
Μί^ίγοί 840 Распространяющий агент/ усилитель проникновения сколько потребуется
Рецептура 11 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют соединение А, растворяют; добавляют (Ъ)-метопрен; сколько потребуется ДЭС.
Рецептура 12 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
ДЭС Распространяющий агент/ усилитель проникновения Сколько потребуется
Рецептура 13 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют ПГ монокаприлат; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Рецептура 14 - добавка ДЭС (30% от требуемого объема); добавляют ПГ дикаприлат/дикапрат и ПГ монокаприлат; добавляют соединение А, растворяют; добавляют (Ь)-метопрен сколько потребуется ДЭС.
Рецептура 15 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, лаурил лактат; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Рецептура 16 - добавка ДИПА (50% от требуемого объема); добавляют ДМЭИ; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДИПА.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита Усилитель проникновения 25 по объему
Диизопропиладипинат Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 17 - добавка ДЭС (50% от требуемого объема); добавляют ДМЭИ; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 12,0 масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита (ДМЭИ) Усилитель проникновения 25 по объему
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 18 - добавка ДЭС (40% от требуемого объема); добавляют ДМЭИ; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 12,0 масс./объем
ДЭС Распространяющий агент 40% масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита (ДМЭИ) Усилитель проникновения сколько потребуется до 100% по объему
Рецептура 19 - добавка ДИПА (50% от требуемого объема); добавляют триацетин; добавляют со- 37 026947 единение А, растворяют; сколько потребуется ДИПА.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс ./объем
Триацетин Усилитель проникновения 25 по объему
Диизопропиладипинат Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 20 - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют среднее минеральное масло; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
_Компоненты_
Соединение А _,
Среднее минеральное масло
ДЭС _Функция__
Активное вещество_
Основной компонент
Распространяющий агент _%_
6,0 масс./объем_________ по объему_ сколько потребуется до 100%
Рецептура 21 - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют легкое минеральное масло; добавляют соединение А, растворяют; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
Легкое минеральное масло Основной компонент 25 по объему
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 22 - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, Ттапзси!о1®; добавляют соединение А, перемешивают до растворения; добавляют ИБАС; сколько потребуется ДЭС. _ _
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
ТгапасШоГ Растворитель 20 массУобъем
Изобутират ацетат сахарозы (ИБАС) Агент регулируемого выделения 5 масс./объем
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 23 - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, Тгапкси!о1®; добавляют, при перемешивании, ПЭГ 400; добавляют соединение А, перемешивают до растворения; сколько потребуется ДЭС.__
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
Тгап5си(о1® Растворитель 20 массУобъем
ПЭГ 400 Агент регулируемого выделения Юмасс ./объем
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется до 100%
Рецептура 24 - добавка Тгап8си1о1® (б0% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, ПЭГ 400; добавляют соединение А, перемешивают до растворения; сколько потребуется Тгап5си1о1®.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
ПЭГ 400 Агент регулируемого выделения 5 массУобъем
ТгапзсШо!'*’ Растворитель и распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 25 - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, Тгапкси!о1®; добавляют, при перемешивании, ПЭГ 400; добавляют соединение А, перемешивают до растворения; сколько потребуется ДЭС.___
Компоненты Функция %
МЬ Соединение А Активное вещество 6,0 массУобъем
Тгапзси£о1® Растворитель 20 масс./объем
ПЭГ 400 Агент регулируемого выделения 10 масс./объем
ДЭС Распространяющий агент сколько потребуется
Рецептура 2б - добавка ДЭС (б0% от требуемого объема); добавляют, при перемешивании, ПЭГ 400; добавляют соединение А, перемешивают до растворения; сколько потребуется ДЭС.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 6,0 масс./объем
ПЭГ 400 Растворитель и агент регулируемого выделения 20масс./объем
ДЭС Распространяющий агент Сколько потребуется
Рецептура 27 - добавка ФГ (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют ДМЭИ; сколько потребуется ФГ.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,8 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 1,0 массУобъем
Диметиловый эфир изосорбита Усилитель проникновения 25 массУобъем
Формаль глицерина Распространяющий агент Сколько потребуется
Рецептура 28 - добавка ДМЭИ (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют;
- 38 026947 добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют (8)-метопрен и растворяют; сколько потребуется ДМЭИ.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,5-2 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 2-8 масс./объем
(8)-метопрен Активное вещество 7-10 масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита Растворитель сколько потребуется
Рецептура 29 - добавка ДМЭИ (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют пирипроксифен и растворяют; сколько потребуется ДМЭИ. _
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,5-2 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 2-8 масс./объем
Пирипроксифен Активное вещество 3-6 масс./объем
Диметиловый эфир изосорбита Растворитель сколько потребуется
Рецептура 30 - добавка Тгапкси1о1® (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют пирипроксифен и растворяют; сколько потребуется Тгапкси1о1.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,5-2 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 2-8 масс./объем
Пирипроксифен Активное вещество 3-6 масс./объем
ТгапасШо!® Растворитель сколько потребуется
:_%_ ί 0,5-2 масс./объсм
I 2-8 масс./объем
3-6 масс./объем
I сколько потребуется
Рецептура 31 - добавка ФГ (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют пирипроксифен и растворяют; сколько потребуется ФГ.
Рецептура 32 - добавка триацетина (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют пирипроксифен и растворяют; сколько потребуется триацетина.
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,5-2 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 2-8 масс./объем
Пирипроксифен Активное вещество 3-6 масс./объем
Триацетин Растворитель сколько потребуется
Рецептура 33 - добавка пропиленкарбоната (50% от требуемого объема), добавляют соединение А, растворяют; добавляют нитенпирам, растворяют; добавляют пирипроксифен и растворяют; сколько потребуется пропиленкарбоната.__
Компоненты Функция %
Соединение А Активное вещество 0,5-2 масс./объем
Нитенпирам Активное вещество 2-8 масс./объем
Пирипроксифен Активное вещество 3-6 масс./объем
Проп иленкарбон ат Растворитель сколько потребуется
Было установлено, что соединение А является стабильным, по меньшей мере, в ДЭС, ДИПА, ДМЭИ, триацетине, ФГ и пропиленкарбонате (при 50°С, в стеклянных склянках).
- 39 026947
Примеры биологической эффективности
Пример 1. Эффективность композиции для точечного применения, содержащей комбинацию соединения А и (Б)-метопрена, против иксодовых клещей ОегтасеШог уапаЫПк и блох СЧепосерНаПбек ГеПз у собак.
Проведено исследование на 28 гончих собаках с целью определения эффективности комбинации соединения А и (Б)-метопрена, при однократном введении в виде топического раствора, против индуцированного заражения паразитами ОегтасеШог уапаЬШк и СЧепосерНаПбек ГеПк.
Были организованы четыре группы обработки, в каждой содержалось по семь собак. Собак в группе 1 не обрабатывали (контроль). Собак в группах 2, 3 и 4 обрабатывали топическими композициями для точечного применения, содержащими 3,7% (мас./об.) соединения А и 9% (мас./об.) (Б)-метопрена, введенными, чтобы подавать 2,5 мг/кг соединения А и 6 мг/кг (Б)-метопрена (группа 2: Тгаикси1о1 с 10% (мас./об.) этанола, 5% (мас./об.) ΤνΕΕΝ 80 (ПАВ) и 5% (мас./об.) поливинилпирролидона; группа 3: ДМЭИ и формаль глицерина (ФГ); группа 4: ДИПА. Всех собак обрабатывали однократно в день 0.
Всех собак заражали приблизительно 100 блох С. ГеНк в дни -1, 8, 15, 22, 29, 35, 43 и 57, и для всех групп, кроме 5-й, на 71-й день. Кроме того, всех собак заражали приблизительно 50 паразитами Ό. уапаЫПк в дни -1, 7, 14, 21, 28, 34 и 42. Блох подсчитывали после удаления на 6-й день. Иксодовых клещей и блох подсчитывали после удаления в дни 2, 9, 16, 23, 30, 36 и 44. Подсчитывали только блох после удаления из всех групп обработки на 58-й день и для всех групп обработки, кроме 5-й, на 72-й день. Эффективность относительно блох указана в табл. 1 и эффективность относительно иксодовых клещей приведена ниже в табл. 2.
Пробы крови отбирали у всех исследуемых собак в следующие дни: -6, 0 (в 4 и 12 ч), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 36, 44, 51, 58, 64, 72, 79 и 86. В образцах плазмы определяли концентрацию соединения А с использованием анализа методом ЖХ/МС/МС, который апробирован СЬР (Надлежащая лабораторная практика) для этой цели.
Процент подавления (также называется эффективностью) блох составляет 100% в течение 30 дней испытания включительно, для всех групп обработки (см. табл. 1). Процент подавления блох для группы 3 составляет выше 95% в течение 58 дней.
Процент подавления иксодовых клещей составляет более 94% в течение 23 дней включительно (48 ч заражения паразитами, см. табл. 2). Процент подавления составляет более 92% для групп 6 и 7 на 30-й день.
Данные этого исследования демонстрируют, что топические рецептуры, содержащие соединение А и (Б)-метопрен в трех различных носителях, обеспечивают 100% подавление блох в течение 30 дней во всех группах обработки. Эффективность против иксодовых клещей составляет 100% на 9-й и 16-й дни и для двух групп обработки (6 и 7) составляет >92% на 30-й день.
Таблица 1
Эффективность композиции для точечного применения, содержащей комбинацию соединения А и (Б)-метопрен, для СЧепосерНаПбек ГеПк
Группа обработки Процент подавления блох
День 2 День 9 День16 День 23 День 30 День 36 День 44 День 58 День 72
Группа 2 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 86,5 33,2 -
Группа 3 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,6 98,5 89,0
Группа 4 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,8 95,2 89,3 68,9
Таблица 2
Эффективность композиции для точечного применения, содержащей комбинацию соединения А и (Б)-метопрена, против иксодовых клещей ЭеппасеШог уапаЬШк
Группа обработки Процент подавления иксодовых клещей
День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 36 День 44
Группа 2 Подавление, % 89,0 100,0 100,0 94,8 65,0 23,3 20,7
Группа 3 Подавление, % 88,5 100,0 100,0 99,2 94,6 88,3 77,6
Группа 4 Подавление, % 84,3 100,0 100,0 97,2 92,0 52,2 57,0
Пример 2. Эффективность композиции для точечного применения, содержащей соединение А и (§)метопрен, против СЧепосерНаПбек ГеПк.
После начального исследования, описанного в примере 1, были изучены дополнительные топические рецептуры, содержащие соединение А в комбинации с регулятором роста насекомых, (§)метопреном, в носителях, содержащих распространяющий растворитель, а также растворитель для проникновения. Таким образом, определена эффективность пяти различных топических рецептур, содержащих соединение А и (Б)-метопрен, против кошачьих вшей (СЧепосерНаПбек ГеПк) у собак с использовани- 40 026947 ем протокола, подобного изложенному в примере 1.
Оценивали семь групп обработки, по четыре собаки в каждой. Собак в первой группе не обрабатывали, они служили в качестве контрольной группы. Собак в группах 2-6 обрабатывали топическими композициями, содержащими соединение А и (8)-метопрен в различных носителях, введенная доза соединения А - 4,0 мг/кг + введенная доза (8)-метопрена - 6 мг/кг (группа 2: М1§1уо1 840; группа 3: ДИПА/25% триацетина; группа 4: ДИПА/25% ДМЭИ; группа 5 ДИПА/25% этилгексилпеларгоната; и группа 6: ДИПА + 25%) диизопропилсебацината+ 3% силиконового флюида). Собак в группе 7 обрабатывали дозой на уровне 7,0 мг/кг соединения А + 6 мг/кг (8)-метопрена в рецептуре, содержащей ДИПА + 25% диизопропилсебацината + 3% силиконового флюида. Концентрация соединения А и (8)-метопрена в рецептуре для групп 2-5 составляла 6,0% (мас./об.) и 9,0% (мас./об.), соответственно, и концентрация соединения А и (8)-метопрена в рецептуре для групп 6 и 7 составляла 10,5% (мас./об.) и 9% (мас./об.) соответственно.
Собак заражали приблизительно сотней блох С. ГсПк в день -1. Собак обрабатывали соответствующими топическими рецептурами в день 0. Блох удаляли и подсчитывали на 2-й день. Кроме того, заражение паразитами (приблизительно 100 блох) проводили в дни: 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Блох вычёсывали и подсчитывали через 24 ч после заражения паразитами в дни: 9, 16, 23, 30, 37 и 44.
В табл. 3 приведены значения % эффективности для каждой из топических рецептур. Как демонстрируют указанные данные, каждая рецептура обладает высокой эффективностью против кошачьих блох по меньшей мере в течение 44 дней.
Таблица 3
Эффективность композиции для точечного применения против С!споссрЬаМс5 ГсПк
Группа обработки Среднее геометрическое число блох/ Подавление, %
День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 37 День 44
Группа 2, Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 98,6
Группа 3 Подавление, % 100,0 99,6 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Г руппа 4 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Группа 5 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Группа 6 Подавление, % 99,6 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Группа 7 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Пример 3. Эффективность рецептуры для точечного применения, содержащей соединение А и (8)Метопрен, против КЫр1ссрЬа1и5 8апдшпси5.
В другом исследовании определяли эффективность против иксодовых клещей дополнительных топических рецептур, содержащих изоксазолиновое соединение А в комбинации с (8)-метопреном в дополнительных носителях, содержащих распространяющий растворитель, а также растворитель, усиливающий проникновение.
Таким образом, была испытана эффективность 6 топических рецептур, содержащих соединение А и (8)-метопрен, против иксодовых клещей КЫрюсрМик 8ап£шпси5 у гончих собак с использованием протокола, подобного изложенному в примере 1.
Оценивали семь групп обработки, по четыре собаки в каждой. Собак в первой группе не обрабатывали, они служили в качестве контрольной группы. Собак в группах 2-6 обрабатывали топическими композициями, содержащими соединение А и (8)-метопрен в различных носителях, введенная доза соединения А - 4,0 мг/кг + введенная доза (8)-метопрена - 6 мг/кг (группа 2: М1§1уо1 840/25% лаурил-лактата; группа 3: ДИПА/25% триацетина; группа 4: ДИПА/25% ДМЭИ; группа 5: ДИПА/25% Саргуо1 90/25% Саргуо1 ПГМС; и группа 6: ДЭС/25% пропиленгликоль-монолаурата). Собак в группе 7 обрабатывали дозой на уровне 7,0 мг/кг соединения А + 6 мг/кг (8)-метопрена в рецептуре, содержащей ДЭС/25% пропиленгликоль-монолаурата. Концентрация соединения А и (8)-метопрена в рецептуре, использованной для групп 2-6, составляла 6,0% (мас./об.) и 9,0% (мас./об.) соответственно. Концентрация соединения А и (8)-метопрена в рецептуре, использованной в группе 7, составляла 10,5% (мас./об.) и 9% (мас./об.) соответственно.
Всех собак заражали приблизительно 50 паразитами К. капдшпсик в дни: -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 и 63. Кроме того, собак в группах обработки 1, 5, 6 и 7 заражали только на 70-й, 77-й и 84-й день, и группы обработки 1, 6 и 7 - только на 91-й день. Иксодовых клещей подсчитывали после удаления в дни: 2, 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51, 58 и 65. Количество иксодовых клещей для групп обработки 1, 5, 6 и 7 подсчитывали только на 72-й, 79-й и 86-й день, и в группах обработки 1, 6 и 7 только на 93-й день.
Ниже в табл. 4А и 4В приведены данные эффективности рецептур для точечного применения, введенных животным в группах 2-7 против К. капдшпсик.
- 41 026947
Таблица 4А
Эффективность против КПр1серЬа1и5 8апдишеи5 у собак
Группа обработки Подавление иксодовых клещей» %
День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 37 День 44
Группа 2 Подавление, % 96,9 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 98,6
Группа 3 Подавление, % 94,5 100,0 100,0 100,0 94,5 97,9 97,7
Группа 4 Подавление, % 98,2 100,0 100,0 100,0 97,5 94,5 98,6
Группа 5 Подавление, % 98,2 100,0 100,0 98,1 100,0 97,9 100,0
Группа 6 Подавление, % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Группа 7 Подавление, % 96,9 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Таблица 4В
Эффективность против КЫр1серЬа1и8 8апдшпеи5 у собак (продолжение)
НД = нет данных.
Как видно из табл. 4А и 4В, в группах 3 и 4 сохраняется по меньшей мере 90% подавление иксодовых клещей (по количеству) в течение 51 дня, в группах 2 и 5 - в течение 58 дней, и в группах 6 и 7 - в течение 79 дней. В группах обработки 6 и 7 продемонстрирована особенно высокая эффективность в течение длительного периода времени. Таким образом, установлено, что рецептуры, содержащие комбинацию изоксазолинового соединения и регулятора роста насекомых в носителе, содержащем комбинацию распространяющего растворителя и усилителя проникновения, обеспечивают неожиданную эффективность длительного действия против К. капдшпеик.
Пример 4. Характеристика величины дозы соединения А в рецептуре для точечного применения против иксодовых клещей АтЫуошта ашепсапиш у собак.
Исследована эффективность композиции изобретения для точечного применения, содержащей изоксазолиновое соединение (соединение А) в носителе, содержащем или индивидуальный ДЭС, или ДЭС+ лаурил-лактат (ЛЛ), против иксодовых клещей (АшЫ1уошша ашепсапиш) у собак. Эти композиции содержали 3,0, 4,5 или 6,0% соединения А или в индивидуальном ДЭС, или в смеси ДЭС+ лаурил-лактат, которые подавали дозы соединения А, равные 4,0, 3,0 и 2 мг/кг соответственно, собакам, зараженным иксодовыми клещами А. Ашепсапиш.
Оценивали семь групп обработки. Собакам в первой группе обработки была введена рецептура плацебо, они служили в качестве контроля. Собакам в группах обработки 2, 3 и 4 была введена топическая рецептура, содержащая соответственно 6,0%) (мас./об.), 4,5% (мас./об.) и 3,0%> (мас./об.) соединения А в ДЭС, что соответствовало дозам 4,0, 3,0 и 2,0 мг/кг. В группах обработки 5, 6 и 7 вводили топическую рецептуру, содержащую соответственно 6,0%) (мас./об.), 4,5% (мас./об.) и 3,0% (мас./об.) соединения А в ДЭС + 9% лаурил-лактата, что соответствовало дозам соединения А, равным 4,0, 3,0 и 2,0 мг/кг массы тела соответственно.
Всех собак топически обрабатывали однократно в день 0 путем расчесывания шерсти и нанесения раствора из шприца непосредственно на кожу одиночным пятном на срединной линии шеи, между основанием черепа и лопатками.
Всех собак заражали приблизительно 50 паразитами А. ашепсапиш в дни: -1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Иксодовых клещей подсчитывали после удаления в дни: 2, 9, 16, 23, 30, 37 и 44. Подавление иксодовых клещей (в %) для каждой группы показано ниже в табл. 5.
Пробы крови отбирали у всех собак в следующие дни: -5, 0 (в 4 и 12 ч), 1, 2, 9, 16, 23, 30, 37 и 44. В образцах плазмы определяли концентрацию соединения А с использованием анализа методом ЖХ/МС/МС, который апробирован СЬР (надлежащая лабораторная практика) для анализа этого соеди- 42 026947 нения.
В группах обработки 5 и 6 (4,0 мг/кг и 3,0 мг/кг соединения А в ДЭС + ЛЛ, соответственно) сохранялась по меньшей мере 90% эффективность в течение пяти недель, и в группе обработки 2 (4,0 мг/кг в индивидуальном ДЭС) сохранялась по меньшей мере 90% эффективность в течение 3 недель.
Таблица 5
Эффективность против АттЫуотта атепсапит у собак
Пример 5. Характеристика величины дозы соединения А и определение скорости уничтожения блох С1епосерЬаШе8 ГеИз и иксодовых клещей КЫр1серЬа1и8 капдшпеа у собак, обработанных единственной рецептурой для точечного применения.
Исследована эффективность рецептуры, содержащей изоксазолиновое соединение (соединение А) в носителе, содержащем 40% ДЭС/ДМЭИ, против блох СЧепосерНаПйек ГеПз и иксодовых клещей КЫр1серНа1и8 капдшпеик у собак. Как было указано ранее, ДЭС представляет собой растворитель с хорошими распространяющими свойствами и ДМЭИ обладает хорошей проникающей способностью. Оценивали три группы обработки, содержащие по три собаки в каждой группе. Всех собак топически обрабатывали однократно в день 0 путем расчесывания шерсти и нанесения раствора из шприца непосредственно на кожу одиночным пятном на срединной линии шеи, между основанием черепа и лопатками.
Собакам в первой группе обработки ввели плацебо (0,067 мл/кг массы тела), и они служили в качестве контроля. Собакам в группе обработки 2 была введена топическая рецептура для точечного применения, содержащая 6,0% (мас./об.) соединения А в смеси 40% ДЭС/ДМЭИ, чтобы подавать дозу 4,0 мг/кг массы тела. В группе обработки 3 вводили топическую рецептуру для точечного применения, содержащую 12% (мас./об.) соединения А в смеси 40% ДЭС/ДМЭИ, чтобы подавать дозу 4,0 мг/кг массы тела.
Всех собак заражали приблизительно 100 блох С. ГеИз в дни: -1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Блох подсчитывали после удаления из собак приблизительно через 24 ч после заражения паразитами в дни: 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Процент подавления (эффективность) в каждой группе обработки в течение испытания указан в табл. 6А, 6В и 7 соответственно.
Таблица 6А
Эффективность против С1епосерНаМе8 ГеЙ8 у собак - дни от 0 до 22
Таблица 6В
Эффективность против СЧепосерНаПйек ГеИк у собак - дни от 28 до 43
Процент эффективности против иксодовых клещей представлен в табл. 7. В обеих группах обработки продемонстрирована хорошая эффективность по меньшей мере в течение 31 дня.
Таблица 7
Эффективность против иксодовых клещей КЫр1серНа1и5 аапдшпеиа
Группа обработки День 2 День 30 День 31 День 38
Контроль
Группа 2 Подавление, % 100,0 91,5 100,0 85,2
Группа 3 Подавление, % 100,0 72,6 100,0 51,3
- 43 026947
Пример 6. Эффективность композиции для точечного применения, содержащей различные дозы соединения А, против иксодовых клещей КЫр1серЬа1и8 капдшпеик у собак.
Было проведено дополнительное исследование для оценки эффективности топических рецептур, включающих соединение А в трех различных рецептурах, содержащих ДЭС, против иксодовых клещей у собак. Исследованы 24 гончие собаки с целью определения эффективности против индуцированного заражения паразитами КЫр1серЬа1и8 капдишеик для рецептур точечного применения, содержащих соединение А в различных носителях, введенное собакам дозой 4,0 мг/кг.
Собакам в группе обработки 1 наносили раствор плацебо. Группу 2 обрабатывали рецептурой, содержащей 6% (мас./об.) соединения А в ДЭС; группу 3 обрабатывали композицией, содержащей 6% (мас./об.) соединения А в смеси 40% ДЭС/ДМЭИ; и группу 4 обрабатывали рецептурой, содержащей 6% (мас./об.) соединения А в ДЭС с добавкой 30% Саргуо1 90. Всех собак топически обрабатывали однократно в день 0. Топические растворы наносили путем расчесывания шерсти и нанесения раствора из шприца непосредственно на кожу одиночным пятном на срединной линии шеи, между основанием черепа и лопатками.
Всех собак заражали приблизительно 50 паразитами К. капдишеик в дни: -1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Иксодовых клещей подсчитывали после удаления из собак в дни: 2, 9, 16, 23, 30, 37 и 44. Всех иксодовых клещей подсчитывали после удаления, через 48 (±3) ч после обработки или заражения паразитами.
Процент эффективности для обработанных групп по сравнению с необработанной контрольной группой, определяли путем подсчета в течение 48 ч после лечения/заражения паразитами. Проценты эффективности для каждого времени подсчета, через 48 ч после обработки или заражения паразитами, приведены в табл. 8. Для группы обработки 3 сохраняется > 90% эффективности через 48 ч после заражения паразитами при каждом времени отбора пробы от 9-го дня до 44 дня. В группе обработки 2 может быть сохранена по меньшей мере 90% эффективность через 48 ч после заражение паразитами в течение 6недельного испытания.
Таблица 8
Эффективность против КЫр1серЬа1и5 §ап§ишеи5 у собак
Группа обработки День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 37 День 44
Группа 2 Подавление, % 93,2 100,0 100,0 100,0 97,8 95,3 97,5
Группа 3 Подавление, % 72,8 100,0 100,0 100,0 100,0 93,5 82,9
Группа 4 Подавление, % 97,2 100,0 100,0 100,0 98,4 96,1 78,1
Пример 7. Эффективность композиции для точечного применения, содержащей изоксазолиновое соединение А (1 мг/кг) в различных носителях, против блох С1епосерЬаШе8 Ге1|5 у кошек.
Исследована эффективность нескольких рецептур для точечного применения, содержащих соединение А, дозируемое в количестве 1 мг/кг массы тела, в различных носителях против блох у кошек. Кошки были распределены в 6 группах обработки по 5 животных в каждой группе. Шесть кошек в исследуемой группе подвергались еженедельному заражению паразитами с последующим подсчетом блох через 24 ч в течение 5-8 недель, согласно следующему распределению групп: 1 - не обработанная контрольная группа; 2 - группа с 1,0% (мас./об.) соединения А в ДМЭИ; группа 3 - 1,0% (мас./об.) соединения А в диэтилсебацинате (ДЭС); группа 4 - 1,0% (мас./об.) соединения А в 9% лаурил-лактата + ДЭС; группа 5 1% (мас./об.) соединения А в смеси 8% этилолеата + ДЭС; и групп 6 - 1% (мас./об.) соединения А в носителе, содержащем Тгап8си1о1® + 10% (мас./об.) этанола + 5% поливинилпирролидона + 5% ΤνΕΕΝ 80. Кошки заражаются приблизительно 100 блохами С. ГеБк в день -1 и в день 0 их обрабатывают соответствующей рецептурой для точечного применения путем нанесения рецептуры непосредственно на кожу одиночным пятном на срединной линии шеи, между основанием черепа и лопатками, с использованием шприца на 1 мл. Спустя 12 ч после обработки, блох удаляют и подсчитывают. Кошек немедленно повторно заражают приблизительно сотней блох. Блох удаляют и подсчитывают в первый день приблизительно через 24 ч после обработки. Кроме того, кошек заражают блохами в дни: 7, 21, 38, 35, 42 и 49. Блох удаляют и подсчитывают приблизительно через 24 ч после заражения паразитами в дни: 8, 22, 29, 36, 43 и 50. Эффективность каждой рецептуры показана ниже, в табл. 9.
- 44 026947
Таблица 9
Эффективность различных рецептур композиции для точечного применения против блох СЧепосерЕаПЦек ГеЕк у кошек при дозе 1 мг/кг
Группа обработки Подавление, %
День 0 (12 ч) День 1 День 8 День 22 День 29 День 36 День 43 День 50
Группа 2 Подавление, % 22,3 28,0 99,3 99,5 98,5 94,2 94,3 87,7
Группа 3 Подавление, % 9,6 72,7 99,7 97,4 95,1 79,3 72,2 44,8
Группа 4 Подавление, % 9,2 36,5 99,7 98,5 98,1 89,3 92,7 79,2
Группа 5 Подавление, % 65,9 77,2 98,4 96,9 95,0 85,5 79,7 64,0
Группа 6 Подавление, % 17,7 75,6 100,0 99,3 97,5 93,8 93,9 79,6
Как демонстрирует табл. 9, все рецептуры для точечного применения, содержащие соединение А, обладают высокой эффективностью против блох по меньшей мере в течение 29 дней. Рецептура, введенная 2-й группе, обладает более длительной эффективностью (выше 90%) по меньшей мере в течение 43 дней и сохраняет эффективность выше 85% в течение 50 дней. Рецептура группы 5 (8% этилолеата в ДЭС) проявляется значительную эффективность спустя 12 ч.
Пример 8. Эффективность рецептуры для точечного применения, содержащей изоксазолиновое соединение А (1 мг/кг) в различных носителях, против блох СЧепосерЕаПЦек ГеЕк у кошек, защищенных от чистки.
В другом исследовании изучена эффективность четырех рецептур для точечного применения, содержащих соединение А (доза 1 мг/кг массы тела) в различных носителях, против блох у кошек. Кошек распределяли в 5 группах обработки (по пять в каждой): 1 - не обработанная группа; 2 - группа с 0,833% (мас./об.) соединения А в диметилсульфоксиде (ДМСО); группа 3 - 0,833% (мас./об.) соединения А в ДМЭИ; группа 4 - 0,833% (мас./об.) соединения А в Тгапкси1о1®; группа 5 - 0,833% (мас./об.) соединения А в ДЭС. Каждую кошку в указанном испытании снабжали защитным ошейником в день -1 до обработки, чтобы защитить животное от орального поглощения нанесенной рецептуры при чистке. Кошек заражают вшами С. ГеЕк (приблизительно сотней) в день -1 и обрабатывают в день 0 соответствующей рецептурой для точечного применения путем нанесения рецептуры непосредственно на кожу одиночным пятном на срединной линии шеи, между основанием черепа и лопатками, с использованием шприца на 1 мл. Заражение паразитами (приблизительно 100 вшей С. ГеЕк) проводят каждую неделю, в дни: 7, 14, 21, 28 и 35. Блох удаляют и подсчитывают приблизительно через 24±3 ч после обработки в первый день и затем в дни: 8, 15, 22, 29 и 36. Эффективность каждой рецептуры приведена ниже в табл. 10.
Таблица 10
Эффективность рецептуры для точечного применения против блох СЧепосерЕаПЦек ГеЕк у кошек
Группа обработки Подавление, %
День 1 День 2 День 8 День 15 День 22 День 29 День 36
Группа 2 Подавление, % 43,16 60,54 98,48 95,91 97,90 90,10 74,49
Группа 3 Подавление, % 37,90 88,97 99,62 99,32 98,80 92,66 79,54
Группа 4 Подавление, % 76,32 83,12 98,95 99,01 96,19 95,41 86,61
Группа 5 Подавление, % 54,40 82,77 98,82 99,26 99,82 92,43 88,11
Пример 9. Длительно сохраняемая эффективность композиций для точечного применения против блох СЧепосерЕаПЦек ГеЕк у кошек.
Исследована эффективность композиции для точечного применения, содержащей соединение А в ДМЭИ при различных дозах, против блох СЧепосерЕаПЦек ГеЕк у кошек. Сформированы 4 группы обработки по 5 кошек в каждой группе обработки: группа 1 - не обработанная контрольная группа; группа 2 соединение А с концентрацией 5,0% (мас./об.) в ДМЭИ, чтобы подавать дозу 5 мг/кг; группа 3 - соединение А с концентрацией 10,0% (мас./об.) в ДМЭИ, чтобы подавать дозу 10 мг/кг; и группа 4 - соединение А с концентрацией 15,0% (мас./об.) в ДМЭИ чтобы подавать дозу 15 мг/кг. Обработку проводили однократно в день 0. Каждую кошку заражали блохами С. ГеЕк (приблизительно 100 блох) в каждый момент оценки.
Во всех группах обработки кошек заражают в дни: -1,0 (приблизительно через 12 ч после обработки), 7, 28, 49, 70, 91, 105, 119 и 133. Кроме того, кошек заражают в дни: 126 и 140 (группы обработки 1 и 2); в дни 147, 154, 155, 161, 168 и 175 (группы обработки 1, 3 и 4); в дни 182, 189 и 197 (группы обработки 1 и 4). После каждого заражения блох удаляют и подсчитывают приблизительно в течение 48 ч (±3 ч) в большинстве моментов времени.
- 45 026947
Результаты исследования показаны ниже, в табл. 11А, 11В и 11С и на фиг. 1. В этом исследовании продемонстрировано неожиданно длительное сохранение эффективности рецептуры для точечного применения. Эти результаты показывают, что рецептуры, содержащие различные концентрации Соединения А, являются эффективными по сравнению с группой 1 (не обработанная контрольная группа) в течение продолжительного времени. Например, для группы 2 наблюдается 90% эффективности в течение 121 дня; группа 3 демонстрирует 90% эффективности в течение 163 дней и для группы 4 наблюдается 90% эффективности в течение 191 дня. Указанная очень длительно сохраняемая защита, более 90%, от одного топического применения является непредсказуемой и замечательной.
Таблица 11А
Эффективность против блох ОепосерНаПДех Ге1Е у кошек
Таблица 11В
Эффективность против блох СепосерЬаШек ГеНв у кошек (продолжение)
Группа обработки Процент подавления блох
День 107 День 121 День 128 День 135 День 142 День 149 День 155
Групп 2
Подавление, % 100,0 92,3 89,1 88,3 80,0 нд НД
Групп 3
Подавление, % 100,0 100,0 нд 99,8 нд 99,5 50,0
Групп 4
Подавление, % 100,0 100,0 нд 100,0 нд 100,0 78,0
Таблица 11С
Среднее число блох/Подавление, % (продолжение)
Г руппа обработки Процент подавления блох
День 157 День 163 День 170 День 177 День 184 День 191 День 199
Групп 2
Подавление, % НД нд нд нд нд нд нд
Групп 3
Подавление, % 98,1 94,5 87,8 70,8 нд нд нд
Групп 4
Подавление, % 100,0 100,0 96,2 94,8 95,7 90,6 79,2
Пример 10. Эффективность рецептур для точечного применения против иксодовых клещей КоДех псшик у кошек.
Исследована эффективность рецептур для точечного применения, содержащих соединение А, против индуцированного заражения иксодовыми клещами КоДех псишх у кошек. Случайно распределяют три группы обработки по 6 кошек в группе: 1 - не обработанная контрольная группа; группа 2 - соединение А (2.5% мас./об. в ДМЭИ) в дозе 0,1 мл/кг массы тела (2,5 мг/кг); и группа 3 - соединение А (5,0% мас./об. в ДМЭИ) в дозе 0,1 мл/кг массы тела (5 мг/кг). Обработка проводится однократно в день 0, и эффективность оценивается по числу иксодовых клещей (I. псишх) за 48 ч после еженедельного экспериментального заражения на 7-й день. Как показано ниже, в табл. 12А и 12В, доза соединения А 2,5 мг/кг массы тела (2,5% мас./об. в ДМЭИ), топически введенная однократно полностью предупреждает заражение клещами I. псишх в течение 56 дней и обеспечивает > 90% защиты по меньшей мере на 77 дней. Фактически, топическая рецептура для точечного применения обеспечивает существенную защиту против иксодовых клещей I. псишх до последнего 93-го дня испытаний. Из-за ограниченной доступности иксодовых клещей дозу 5 мг/кг испытывали только в течение 44 дней со 100% эффективностью. Отличная продолжительная эффективность рецептуры изобретения против иксодовых клещей I. псишх у кошек является весьма неожиданной и непредвиденной.
Таблица 12А
Эффективность против КоДех псишх у кошек
Группа обработки Подавление иксодовых клещей, %
День 2 День 9 День 23 День 30 День 37 День 44
Группа 2 Подавление, % 23,71 100,00 99,60 100,00 99,58 100,00
Г руппа 3 Подавление, % 70,27 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00
- 46 026947
Таблица 12В
Эффективность против иксодовых клещей 1.\ойеа йсшиа у кошек (продолжение)
Группа обработки Под явление икеодовь IX клешей, %
День 51 День 58 День 65 День 72 День 79 День 86 День 93
Группа 2 Подавление, % 100,00 100,00 99,02 99,21 95,54 84,92 76,65
Группа 3 Подавление, % НД' НД НД НД НД НД НД
НД = нет данных.
Пример 11. Эффективность рецептуры для точечного применения, содержащей комбинацию соединения А, пирипроксифена и нитенпирама против блох С1епосерйаНйеа Гейа у кошек.
Исследована эффективность трех композиций для точечного применения, содержащих комбинации Соединения А, пирипроксифена и нитенпирама против блох С1епосерйаНйеа Гейа у кошек и сопоставлена с не обработанной контрольной группой и с композицией для точечного применения, содержащей индивидуальный нитенпирам. Кошки были распределены в 5 группах обработки по 5 животных в каждой группе: 1 - не обработанная контрольная группа; группа 2 - кошек обрабатывали раствором для точечного применения, содержащим 0,83% (мас./об.) соединения А, 2,08% (мас./об.) нитенпирама и 4,17% (мас./об.) пирипроксифена в Тгапзси1о1®, чтобы подавать дозы: 1.0 мг/кг Соединения А, 2,5 мг/кг нитенпирама и 5,0 мг/кг пирипроксифена; группа 3 - кошек обрабатывали раствором для точечного применения, содержащим 0,83% (мас./об.) соединения А, 4,7% (мас./об.) нитенпирама, и 4,17% (мас./об.) пирипроксифена в Тгап8си1о1®, чтобы подавать дозы: 1,0 мг/кг Соединения А, 5,0 мг/кг нитенпирама и 5,0 мг/кг пирипроксифена; группа 4 - кошек обрабатывали композицией для точечного применения, содержащей 0,83% (мас./об.) соединения А, 8,33% (мас./об.) нитенпирама и 4,17%) (мас./об.) пирипроксифена в Тгапзси1о1®, чтобы подавать дозы: 1,0 мг/кг Соединения А, 10,0 мг/кг нитенпирама и 5,0 мг/кг пирипроксифена; группа 5 - кошек обрабатывали композицией для точечного применения, содержащей 2,08% (мас./об.) индивидуального нитенпирама в Тгапаси1о1®, чтобы подавать дозу 5,0 мг/кг массы тела.
Обработка проводится однократно в день 0. Кошек заражают сотней блох С. Гейа в дни: -1,0 (приблизительно через 12 ч после обработки), и затем заражают в первый день (приблизительно через 24 ч после обработки), и во 2, 7, 14, 21, 28 и 35-й дни. После каждого заражения блох удаляют и подсчитывают приблизительно 12 ч (± 3) в день 0, и затем в дни: 1, 2, 8, 15, 22, 29 и 36 (24±3 ч после заражение паразитами).
Результаты исследования показаны ниже, в табл. 13. Эти результаты показывают, что композиции для точечного применения, содержащие комбинацию изоксазолинового соединения (соединение А), неоникотиноид (нитенпирам) и регулятор роста насекомых (пирипроксифен), обладают очень быстрым действием и продолжительной эффективностью.
Таблица 13
Эффективность рецептуры для точечного применения, содержащей три активных препарата, против блох С1епосерЬаййеа Гейа у кошек
Группа обработки Подавление, %
День 0 (12 ч) День 1 (24 ч) День 2 (24 ч) День 8 (24 ч) День 15 (24 ч) День 22 (24 ч)
Группа 2 Подавление, % 99,17 100,00 100,00 100,00 100,00 98,76
Группа 3 Подавление, % 99,59 99,22 99,78 100,00 99,51 97,71
Группа 4 Подавление, % 97,69 100,00 100,00 100,00 100,00 98,08
Группа 5 Подавление, % 99,44 99,79 100,00 100,00 96,76 93,63
Пример 12. Эффективность композиции для точечного применения, содержащей соединение А, против Οΐоάесΐеа супойа (ушной клещ) у кошек.
Эффективность двух композиций для точечного применения, содержащих соединение А в дозах 5 и 10 мг/кг, против Οΐойесΐеа супойа у кошек оценивали по сравнению с не обработанной контрольной группой. Здоровых кошек (18) распределяют в три группы исследования, содержащих 6 кошек в группе. Кошки в группах обработки заражаются клещами Οΐойесΐеа супойа, полученными от естественно зараженной кошки-донора, до адаптации в день -7. Первая группа является не обработанной контрольной группой. Кошек в группах 2 и 3 обрабатывают 1 раз в день 0 композицией для точечного применения, содержащей соединение А в двух различных концентрациях и дозах путем нанесения рецептуры непосредственно на кожу в срединную линию шеи, между основанием черепа и лопатками, с использованием одноразового шприца на 1 мл. Кошек в группе 2 обрабатывают композицией для точечного применения, содержащей 5,0% (мас./об.) соединения А в носителе, содержащем 40% (по объему) диэтилсебацината (ДЭС) в диметилизосорбите (ДМЭИ) с дозой 5 мг/кг массы тела; и кошек в группе 2 обрабатывают композицией для точечного применения, содержащей 10,0% (мас./об.) соединения А в носителе, содержа- 47 026947 щем 40% (по объему) ДЭС в ДМЭИ с дозой 10 мг/кг массы тела. Оценка заражения ушным клещом с помощью отоскопического обследования проводили для всех кошек в дни: -7, 3, 7 и 14. Видимых живых особей (взрослых или недоразвившихся) подсчитывали и оценивали уровень остатков ушной серы в обоих ушных каналах. Количественную оценку ушных клещей путем промывания ушных каналов, сбор клещей и подсчет живых клещей проводили на 14-й день. По сравнению с не обработанной контрольной группой, заражение ушными клещами в группе 2 снижалось на 99,0% (найден только один клещ) и в группе 3 заражение ушными клещами снижалось на 100,0% (у всех кошек отсутствовали живые клещи).
Пример 13. Эффективная концентрация в плазме для топических композиций.
Концентрацию соединения А в плазме собак, исследованных в примерах 1 и 4, определяют согласно описанию в примере 1, причем зависимость концентрации в плазме от эффективности (в %) против А. атепсапит и Ό. уапаЬПк соответствует сигмоидной модели Етах. Установлено, что величина ЕС50 (концентрация, необходимая для достижения 90%й эффективности) против иксодовых клещей А. атепсапит и Ό. уапаЬПк составляет 92 нг/мл и 70 нг/мл соответственно. С использованием аналогичного подхода, в отдельном исследовании была найдена величина ЕС90 для иксодовых клещей К. 8апдшпеи8, равная 69 нг/мл. Для сравнения, найденные величины ЕС90 при оральной форме дозировки против иксодовых клещей А. атепсапит, Ό. уапаЬПк и К. 8апдшпеи8 составляют 158, 110 и 101 нг/мл соответственно. Поскольку соединение А является соматически активным, пониженная концентрация соединения в плазме, необходимая для достижения 90% эффективности, для топических композиций изобретения является неожиданной и непредвиденной.
Пример 14. Эффективность рецептуры для обливаний против НаетаЮЫа итйапк (жигалка коровья малая) для крупного рогатого скота.
Была испытана эффективность рецептуры для обливаний, содержащей изоксазолиновое Соединение А, и сопоставлена с не обработанной контрольной группой. В каждой группе для исследования использовали двух здоровых телок Апдик (гибридный крупный рогатый скот) возрастом 1 год с массой между 224 и 330 кг. Крупный рогатый скот в группе 1 не обрабатывали (контроль) и крупный рогатый скот в группе 2 обрабатывали рецептурой для обливаний, содержащей соединение А в концентрации 10% (мас./об.) в ДЭС при дозе 1 мл/10 кг, 1 раз в день 0. Рецептуру наносили путем дозировки необходимого количества раствора в маркированный одноразовый шприц с равномерным распределением материала вдоль срединной линии спины каждого животного от холки до верхушки хвоста. Каждое животное заражают приблизительно 200 особями коровьей жигалки, выпущенными в каждое стойло животных в первый день, приблизительно через 24 ч после обработки. Приблизительно 200 особей коровьей жигалки снова выпускают в дни: 7, 14, 21, 28 и 36. Количество особей коровьей жигалки подсчитывают на 5 часу и через 24 ч после каждого заражения паразитами. В табл. 14А и 14В, приведенных ниже, показана эффективность поливаемой рецептуры изобретения.
Таблица 14А
Эффективность рецептуры для обливаний против малой коровьей жигалки
Группа обработки1 Подавление, %
День 1 (5 ч) День 2 (24 ч) День 7 (5 ч) День 8 (24 ч) День 14 (5 ч) День 15 (24 ч)
Группа 2 Подавление, % 81,2 99,6 84,2 99,7 89,5 99,2
Таблица 14В
Эффективность рецептуры для обливаний против малой коровьей жигалки (продолжение)
Группа обработки1 Подавление, %
День 21 (5 ч) День 22 (24 ч) День 28 (5 ч) День 29 (24 ч) День 35 (5 ч) День 36 (24 ч)
Группа 2 Подавление, % 67,6 97,4 11,7 90,4 42,6 90,4
Как показано в табл. 14А и 14В, значительная эффективность против малой коровьей жигалки наблюдается уже спустя 5 ч после заражение паразитами. Наблюдается эффективность по меньшей мере 90% через 24 ч после заражения паразитами и до конца исследования (День 36).
Пример 15. Эффективность рецептуры для обливаний против иксодовых клещей КЫрюерЬа1и8 (Воорй1и8) тюгор1и8.
Была исследована эффективность двух рецептур для обливаний, содержащих соединение А при дозах 2,5 мг/кг и 10 мг/кг против заражения иксодовые клещами КЫрюерЬа1и8 (Воорй1и8) тюгор1и8 по сравнению с не обработанной контрольной группой. Пять здоровых голов крупного рогатого скота, возрастом от 6 до 15 месяцев и массой от 100 до 200 кг использовали в каждой исследуемой групп. Крупный рогатый скот в группе 1 не обрабатывали (контроль). Крупный рогатый скот в группе 2 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А в концентрации 2,5% (мас./об.) в ДЭС при дозе 2,5 мг/кг; и крупный рогатый скот в групп 3 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А в концентрации 10% (мас./об.) в ДЭС при дозе 10 мг/кг. За несколько недель до обработки, крупный рогатый скот заражали три раза в неделю приблизительно 2500 личинок КЫрюерЬа1и5 (ВоорЫ1и8) тюгор1и8, чтобы создать действующее заражение паразитами. Крупный рогатый скот в
- 48 026947 группах 2 и 3 обрабатывали соответствующими композициями в день 0, путем дозирования необходимого количества раствора в маркированный одноразовый шприц с равномерным распределением материала вдоль срединной линии спины каждого животного от холки до верхушки хвоста.
Каждое животное подвергается контрольному заражению приблизительно 5000 личинок К. тюгор1и5 в дни: 7 и 21, и после этого каждый 14 день. Ежедневно собирают иксодовых клещей, падающих с каждого животного в предшествующие 24 ч, и подсчитывают с первого дня 1 до конца исследования. Поскольку жизненный цикл иксодовых клещей от начала заражения личинками до отваливающихся наполненных кровью иксодовых клещей приблизительно составляет 21 день (в среднем), оценку эффективности для зараженных животных в дни: 7 и 21 и после этого каждый 14 день, проводят в диапазоне 7 или 8 дня, начиная приблизительно с 21 после контрольного заражения. Оценку эффективности в начале исследования проводят с первого до 21 дня.
Кроме того, массу собранных иксодовых клещей взвешивают, чтобы определить действие обработки на привес массы иксодовых клещей по сравнению с контролем, с целью оценки жизнеспособности и репродуктивной способности обработанных иксодовых клещей. Ниже, в табл. 15А и 15В показана эффективность действия (в %) двух рецептур для обливаний против иксодовых клещей К. тюгор1и8 (по общему числу) в течение 139 дней после обработки, по сравнению с не обработанной контрольной группой. В табл. 16А и 16В продемонстрирована эффективность (в %) двух рецептур для обливаний на основе массы собранных иксодовых клещей.
На фиг. 2 и 3 показана эффективность (в %) двух рецептур в расчете по общему числу иксодовых клещей и их суммарной массе соответственно. Как демонстрируют данные таблиц и фигур, рецептуры для обливаний изобретения в дозах 2,5 мг/кг, а также 10 мг/кг обеспечивают отличную эффективность против иксодовых клещей КЫрюерЬа1и8 (ВоорЫ1и8) тюгор1и8 в течение длительного периода времени. Эффективность композиций для обливаний (по числу иксодовых клещей) составляет более 90% по меньшей мере в течение 139 дней после введения композиции. Более того, как показано в табл. 16А и 16В, обе композиции для обливаний обладают очень высокой эффективностью против иксодовых клещей в расчете на массу собранных клещей. Эти данные демонстрируют, что композиции обладают очень высокой эффективностью при ингибировании репродуктивной способности иксодовых клещей в течение длительного периода времени. В высшей степени длительно сохраняемая эффективность более 90% для композиции для обливаний против иксодовых клещей КЫрюерЬа1и8 (ВоорЫ1и8) тюгор1и8 является поразительной по сравнению с рецептурами для обливаний, известными из уровня техники.
Таблица15А
Эффективность против КЫрюерйа1и5 (ВоорЬйиа) тюгор1и5 по числу иксодовых клещей
Группа обработки Средняя эффективность (в %, по числу иксодовых клещей)
День 1-21 День 28-34 День 41-48 День 55-62 День 69-76 День 83-90 День 97-104
День контрольного заражения 7 21 35 49 63 77
Группа 2, % Эффективности 58,8 75,6 77,0 91,2 88,3 90,7 79,8
Группа 3, % Эффективности 78,1 92,0 98,0 97,8 99,3 98,9 92,4
Таблица 15В
Эффективность против КЫрюерйа1и5 (ВоорЬйиа) тюгор1и5 по числу иксодовых клещей
Группа обработки Средняя эффективность (в %, по числу иксодовых клещей)
Дни 111-118 Дни 132-139 Дни 146-153 Дни 160-167
День контрольного заражения 91 112 126 140
Группа 2, % Эффективности 79,0 86,2 30,3 74,0
Группа 3, % Эффективности 96,6 92,4 72,4 85,8
Таблица 16А
Эффективность против КЫрюерЬа1и5 (ВоорйЛиа) тюгор1и5 по массе иксодовых клещей
Г руппа обработки Средняя эс >фективность (в %, по массе клещей)
День 1-21 День 28-34 День 41-48 День 55-62 День 69-76 День 83-90 День 97-104
День контрольного заражения 7 21 35 49 63 77
Группа 2, % Эффективности 69,1 81,8 72,9 87,7 84,8 87,4 76,0
Группа 3, % Эффективности 85,4 95,2 98,3 96,6 99,2 98,6 90,2
- 49 026947
Таблица 16В
Эффективность против КЫр1серЬа1и8 (ВоорЫ1и8) ткгор1и8 по массе иксодовых клещей
Группа обработки Средняя эффективность (в %, по массе клещей)
Дни 111-118 Дни 132-139 Дни 146-153 Дни 160-167
День контрольного заражения 91 112 126 140
Группа 2, % Эффективности 74,0 83,2 20,6 63,4
Группа 3, % Эффективности 96,0 92,4 61,4 76,3
Пример 16. Эффективность рецептуры для обливаний против ЬшодпаШиз νίΙυ1ί (сосущие вши) у крупного рогатого скота.
Испытывали эффективность двух рецептур для обливаний, содержащих изоксазолиновое Соединение А в дозах 2,5 мг/кг и 10 мг/кг, против естественного и индуцированного заражения сосущими вшами ЬшодпаШиа νίΚι1ί крупного рогатого скота, по сравнению с не обработанной контрольной группой. В каждой исследуемой группе использовали четыре здоровых головы крупного рогатого скота, массой от 100 до 300 кг. Крупный рогатый скот в группе 1 не обрабатывали (контроль). Крупный рогатый скот в группе 2 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А при концентрации 2,5% (мас./об.) в ДЭС при дозе 2,5 мг/кг; и крупный рогатый скот в группе 3 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А в концентрации 10% (мас./об.) в ДЭС при дозе 10 мг/кг. Указанную рецептуру наносили путем дозирования необходимого количества раствора в маркированный одноразовый шприц с равномерным распределением материала вдоль срединной линии спины каждого животного от холки до верхушки хвоста.
Живых вшей (взрослых + личинок) подсчитывали в дни: 2, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56, путем счет вшей в шести выбранных местах, размером приблизительно 5 см х 15 см на поверхности тела животного, при прямом осмотре. При отсутствии вшей на выбранных местах, было проведено тщательное обследование тела. Общее число вшей на животном определяли путем суммирования количества живых вшей на поверхности тела каждого животного. Ниже, в табл. 17А и 17В показана эффективность двух рецептур для обливаний против ЫподпаШиа νίΙιι1ί в течение 56 дней. Как показано в таблицах, обе рецептуры для обливаний обладали эффективностью по меньшей мере в течение 56 дней исследования при 100%) эффективности, наблюдаемой, начиная с 7-го дня. Эффективность во 2-й день исследования была больше 90% в каждой из исследуемых групп. Длительно сохраняемая эффективность против ЫподпаШиа νίΙιι1ί при одной топической обработке является неожиданной и непредвиденной.
Таблица 17А
Эффективность рецептуры для обливаний против ЫподпаШиа νί!ι.ι1ί
Пример 17. Эфф
Группа обработки1 Подавление, %
День 2 День 7 День 14 День 21 День 28
Группа 2 Подавление, % 92 100 100 100 100
Группа 3 Подавление, % 98 100 100 100 100
Группа обработки
Таблица 17В
Эффективность рецептуры для обливаний против Ьшодпайиа νί1ί.ι1ί (продолжение)
Группа 2 Подавление, %
Группа 3 Подавление, %
Подавление, %
День 35 День 42 День 49 День 56
92 100 100 100
98 100 100 100
фективность рецептуры для обливаний против 8агсор!еа 8саЫе1 ν;π. Ъо\35 (чесоточный зудень) у крупного рогатого скота.
Испытывали эффективность двух рецептур для обливаний, содержащих изоксазолиновое соединение А в дозах 2,5 и 10 мг/кг, против естественного и индуцированного заражения 8агсор1ез 8саЫе1 νπΓ. Ъо\'18 (чесоточный зудень) крупного рогатого скота, по сравнению с не обработанной контрольной группой. В каждой исследуемой группе использовали четыре здоровых головы крупного рогатого скота, массой от 100 до 300 кг. Крупный рогатый скот в группе 1 не обрабатывали (контроль). Крупный рогатый скот в группе 2 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А при концентрации 2,5% (мас./об.) в ДЭС при дозе 2,5 мг/кг; и крупный рогатый скот в группе 3 обрабатывали в день 0 рецептурой для обливаний, содержащей соединение А в концентрации 10% (мас./об.) в ДЭС при дозе 10 мг/кг. Указанную рецептуру наносили путем дозирования необходимого количества раствора в маркированный одноразовый шприц с равномерным распределением материала вдоль срединной линии спины каждого животного от холки до верхушки хвоста.
Живых (подвижных) паразитов 8агсор1е5 8саЫе1 ν;·ΐΓ. Ьоν^8 (чесоточный зудень) подсчитывали в дни: 7, 14, 20, 27, 34, 41, 48 и 55 в соскобах, собранных на границах активных поражений или, если поражения
- 50 026947 сокращаются в ходе исследования, в областях, в которых находились активные поражения в начале исследования. Соскобы проводились в шести местах на площади тела по меньшей мере 3 см х 3 см каждого животного. Ниже, в табл. 18А и 18В показана эффективность двух рецептур для обливаний против §атсор1е§ 8саЫе1 уат. Ьоуш в течение 5б дней. Как показано в таблицах, обе рецептуры для обливаний обладали эффективностью по меньшей мере в течение 5б дней исследования при эффективности выше 95%, наблюдаемой, начиная с 7-го дня. Наблюдаемая эффективность рецептуры с 10% (мас./об.) составляет 100% с 14-го до 55-го дня, наряду с тем, что эффективность рецептуры для обливаний с пониженной концентрацией (группа 2) составляет 100% с 27-го дня до конца исследования. Длительно сохраняемая эффективность против §агсор1е8 8саЫе1 уаг. ЬоуЕ при одной топической обработке является неожиданной и непредвиденной.
Таблица 18А
Эффективность рецептуры для обливаний против §агсор1е8 8саЫе1 уаг. ЬоуЕ
Группа обработки
Таблица 18В
Эффективность рецептуры для обливаний против 8агсор1еа асаЫе! уаг. Ьоу15 (продолжение)
Группа 2 Подавление, %
Группа 2 Подавление, %
Подавление, %
День 34 День 41 День 48 День 55
100 100 100 100
100 100 100 100
Как продемонстрировано выше в не ограничивающих примерах, композиции изобретения, содержащие по меньшей мере одно изоксазолиновое активное соединение, обладают более высокой длительно сохраняемой эффективностью против наружных паразитов у млекопитающих (например, собаки, кошки и крупный рогатый скот).
Изобретение дополнительно описано в следующих пронумерованных параграфах.
1. Топическая ветеринарная композиция для лечения или предупреждения инфицирования паразитами или заражения паразитами животного, содержащая:
а) по меньшей мере одно изоксазолиновое активное соединение формулы (I)
в которой А1, А2, А3, А4, А5 и Аб представляют собой СН;
В1, В2 и В3 независимо представляют собой СК2; представляет собой О;
К1 означает С1-Сб-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами; каждый К2 независимо означает Н, галоген или С1 -Сб-галоидалкил;
К4 представляет собой Н или С1-Сб-алкил;
К5 означает С1-Сб-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7;
К7 означает С2-С7-алкиламинокарбонил или С2-С7-галоидалкиламинокарбонил; п означает 0, 1 или 2;
Ь) фармацевтически приемлемый носитель, который подходит для применения на шкуре животного, где указанный носитель включает диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината.
2. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 1, в которой
К4 означает Н;
К5 означает -СН;С(О)\НСН;СР;;
К1 означает С1-Сб-алкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора; и В1, В2 и В3 независимо представляют собой СН, С-С1, С-Р или С-СР3.
3. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 1, в которой
К1 означает СР3;
- 51 026947
В2 означает СН;
В1 означает С-С1;
В3 означает С-СР3;
К4 означает Н;
К5 означает -СН2С(О)1МНСН2СР3.
4. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 1, в которой фармацевтически приемлемый носитель дополнительно содержит сложный эфир гликоля, простой эфир гликоля, эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоль, или сложный эфир полиэтиленгликоля, масло, спирт, сложный эфир глицерина, простой эфир глицерина, пропиленгликоль, этиленгликоль, гликолькарбонат, диметиловый эфир изосорбита или Ν-метилпирролидон или их смесь.
5. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 4, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь диалкилового эфира дикарбоновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината, и сложный эфир пропиленгликоля, эфир жирной кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль, масло, С6-С20алифатический спирт с длинной цепью или С1-С8-спирт, простой эфир гликоля или их комбинации.
6. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 1, в которой фармацевтически приемлемый носитель дополнительно содержит смешанный сложный эфир сахарозы и уксусной или изомасляной кислоты, низкоплавкий воск или блочный сополимер этиленоксида и пропиленоксида или их комбинации.
7. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 4, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит диметиловый эфир изосорбита, формаль глицерина, пропиленкарбонат, триацетин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиэтиленгликоль 400 или бензиловый спирт или их смесь.
8. Топическая ветеринарная композиция по любому параграфу 1-7, которая дополнительно содержит, по меньшей мере, второй активный компонент.
9. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 8, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент представляет собой регулятор роста насекомых, депсипептид, или авермектин, или милбемицин.
10. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 9, в которой изоксазолиновое активное соединение означает 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]ГС[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.
11. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 9, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент представляет собой регулятор роста насекомых.
12. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 11, в которой регулятор роста насекомых означает (§)-метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, люфенурон или новалурон.
13. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 9, в которой авермектин или милбемицин означает эприномектин, ивермектин, селамектин, милбемектин, милбемицин Ό, милбемициноксим или моксидектин.
14. Топическая ветеринарная композиция по параграфу 8, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент означает антигельминтный активный компонент, выбранный из тиабендазола, оксибендазола, мебендазола, фенбендазола, оксфендазола, албендазола, триклабендазола, фебантела, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорзулона, аминоацетонитрилового активного соединения или арилоазол-2-илцианоэтиламинового активного соединения.
15. Топическая ветеринарная композиция по любому из параграфов 1-14, которая является композицией для точечного применения.
16. Топическая ветеринарная композиция по любому из параграфов 1-14, которая является композицией для обливаний.
17. Способ обработки или предупреждения заражения паразитами или инфекции у животного, который включает введение животному эффективного количества топической ветеринарной композиции по параграфу 1.
18. Способ по параграфу 17, в котором изоксазолин представляет собой 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-ГС[2-оксо-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.
19. Применение изоксазолина формулы (I) по параграфу 1 и носителя, включающего диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината, для получения топической ветеринарной композиции для лечения или защиты животного от паразитов.
Таким образом, располагая подробно описанными различными вариантами осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что изобретение, определенное указанными выше параграфами, не ограничено конкретными деталями, изложенными выше в описании, поскольку возможны многие очевидные вариации описания, без отклонения от замысла или объема настоящего изобретения.
- 52 026947

Claims (19)

1. Топическая ветеринарная композиция для лечения или предупреждения инфицирования паразитами или заражения паразитами животного, содержащая:
а) по меньшей мере одно изоксазолиновое активное соединение формулы (I) в которой А1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляют собой СН;
В1, В2 и В3 независимо представляют собой СК2; представляет собой О;
К1 означает С1-С6-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими галогенами; каждый К2 независимо означает Н, галоген или С1 -С6-галоидалкил;
К4 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
К5 означает С1-С6-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из К7;
К7 означает С2-С7-алкиламинокарбонил или С2-С7-галоидалкиламинокарбонил; п означает 0, 1 или 2;
Ы) фармацевтически приемлемый носитель, который подходит для применения на шкуре животного, где указанный носитель включает диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината.
2. Топическая ветеринарная композиция по п.1, в которой
К1 означает С1-С6-алкил, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора;
К4 означает Н;
К5 означает -С11;С(О)М 1С1КТУ
В1, В2 и В3 независимо представляют собой СН, С-С1, С-Р или С-СР3.
3. Топическая ветеринарная композиция по п.1, в которой
К1 означает СР3;
К4 означает Н;
К5 означает -С11;С(О)М 1С1 КТУ
В1 означает С-С1;
В2 означает СН;
В3 означает С-СР3.
4. Топическая ветеринарная композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый носитель дополнительно содержит сложный эфир гликоля, простой эфир гликоля, эфир жирной кислоты, полиэтиленгликоль или сложный эфир полиэтиленгликоля, масло, спирт, сложный эфир глицерина, простой эфир глицерина, пропиленгликоль, этиленгликоль, гликолькарбонат или Ν-метилпирролидон или их смесь.
5. Топическая ветеринарная композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит смесь диалкилового эфира дикарбоновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината, и сложный эфир пропиленгликоля, эфир жирной кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоль, масло, С6-С20алифатический спирт с длинной цепью или С1-С8-спирт, простой эфир гликоля или их комбинации.
6. Топическая ветеринарная композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый носитель дополнительно содержит смешанный сложный эфир сахарозы и уксусной или изомасляной кислоты, низкоплавкий воск или блочный сополимер этиленоксида и пропиленоксида или их комбинации.
7. Топическая ветеринарная композиция по п.4, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит формаль глицерина, пропиленкарбонат, триацетин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полиэтиленгликоль 400 или бензиловый спирт или их смесь.
8. Топическая ветеринарная композиция по любому пп.1-7, которая дополнительно содержит, по меньшей мере, второй активный компонент.
9. Топическая ветеринарная композиция по п.8, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент представляет собой регулятор роста насекомых, депсипептид, или авермектин, или милбемицин.
10. Топическая ветеринарная композиция по п.9, в которой изоксазолиновое активное соединение означает 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-^[2-оксо- 53 026947
2-[(2,2,2 -трифторэтил)амино ] этил] -1 -нафталинкарбо ксамид.
11. Топическая ветеринарная композиция по п.9, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент представляет собой регулятор роста насекомых.
12. Топическая ветеринарная композиция по п.11, в которой регулятор роста насекомых означает (8)-метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, люфенурон или новалурон.
13. Топическая ветеринарная композиция по п.9, в которой авермектин или милбемицин означает эприномектин, ивермектин, селамектин, милбемектин, милбемицин Ό, милбемициноксим или моксидектин.
14. Топическая ветеринарная композиция по п.8, в которой, по меньшей мере, второй активный компонент означает антигельминтный активный компонент, выбранный из тиабендазола, оксибендазола, мебендазола, фенбендазола, оксфендазола, албендазола, триклабендазола, фебантела, левамизола, пирантела, морантела, празиквантела, клозантела, клорзулона, аминоацетонитрилового активного соединения или арилоазол-2-илцианоэтиламинового активного соединения.
15. Топическая ветеринарная композиция по любому из пп.1-14, которая является композицией для точечного применения.
16. Топическая ветеринарная композиция по любому из пп.1-14, которая является композицией для обливаний.
17. Способ обработки или предупреждения заражения паразитами или инфекции у животного, который включает введение животному эффективного количества топической ветеринарной композиции по п.1.
18. Способ по п.17, в котором изоксазолин представляет собой 4-[5-[3-хлор-5(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-Щ2-оксо-2-[(2,2,2трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид.
19. Применение изоксазолина формулы (I) по п.1 и носителя, включающего диалкиловый эфир дикарбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из диэтилсебацината, дибутилсебацината или диизопропилсебацината, для получения топической ветеринарной композиции для лечения или защиты животного от паразитов.
Фиг. 1
- 54 026947
Средняя геометрическая масса клещей й. №сгор1и5, отпавших при обработке крупного рогатого скота композицией для обливаний, содержащей Соединение А при дозах 2,5 мг/кг или 10 мг/кг
Дни заражения Фиг. 3
EA201400340A 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения EA026947B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161533308P 2011-09-12 2011-09-12
PCT/US2012/054719 WO2013039948A1 (en) 2011-09-12 2012-09-12 Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400340A1 EA201400340A1 (ru) 2014-08-29
EA026947B1 true EA026947B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47018471

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400340A EA026947B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения
EA201892754A EA038853B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения
EA201790094A EA032162B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892754A EA038853B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения
EA201790094A EA032162B1 (ru) 2011-09-12 2012-09-12 Пестицидные композиции, содержащие изоксазолиновый активный ингредиент, и способы их применения

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9180121B2 (ru)
EP (3) EP3788874A1 (ru)
JP (3) JP6366102B2 (ru)
KR (3) KR101968489B1 (ru)
CN (3) CN103957701B (ru)
AP (1) AP2014007508A0 (ru)
AR (3) AR087838A1 (ru)
AU (5) AU2012308776B2 (ru)
BR (2) BR112014005514B1 (ru)
CA (1) CA2848317C (ru)
CL (2) CL2014000601A1 (ru)
CO (1) CO6910187A2 (ru)
CR (2) CR20180572A (ru)
CY (2) CY1121402T1 (ru)
DK (2) DK2755473T3 (ru)
EA (3) EA026947B1 (ru)
ES (2) ES2715000T3 (ru)
FR (1) FR21C1025I2 (ru)
HK (1) HK1232073A1 (ru)
HR (2) HRP20190426T1 (ru)
HU (3) HUE042360T2 (ru)
IL (4) IL231358A (ru)
IN (1) IN2014CN02128A (ru)
LT (3) LT3172964T (ru)
MA (1) MA35431B1 (ru)
ME (1) ME03347B (ru)
MX (2) MX364978B (ru)
NO (1) NO2021026I1 (ru)
NZ (1) NZ725115A (ru)
PE (1) PE20142292A1 (ru)
PH (1) PH12018501647A1 (ru)
PL (2) PL2755473T3 (ru)
PT (2) PT3172964T (ru)
RS (2) RS61048B1 (ru)
SG (2) SG10201606670WA (ru)
SI (2) SI2755473T1 (ru)
TN (1) TN2014000105A1 (ru)
TR (1) TR201903499T4 (ru)
TW (2) TWI632135B (ru)
WO (1) WO2013039948A1 (ru)
ZA (1) ZA201401672B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014000502A2 (pt) 2011-07-13 2017-06-27 Clarke Mosquito Control Products Inc composições inseticidas e métodos de utilização das mesmas
ES2715000T3 (es) * 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
PL2811998T3 (pl) * 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania
US20150057321A1 (en) 2012-04-04 2015-02-26 Intervet Inc. Soft chewable pharmaceutical products
CN105451771B (zh) 2013-03-15 2020-05-19 阿根塔创新有限公司 可咀嚼配制物
NZ719916A (en) * 2013-11-01 2017-09-29 Merial Inc Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
HUE055444T2 (hu) 2013-12-20 2021-11-29 Intervet Int Bv Izoxazolinszármazákok felhasználása baromfiak arthropodafertõzéseinek kezelésére vagy megelõzésére
EP4306168A3 (en) * 2013-12-20 2024-03-13 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals
GB2523811A (en) * 2014-03-06 2015-09-09 Norbrook Lab Ltd Novel Isoxazolines and their uses
CN104095871A (zh) * 2014-07-10 2014-10-15 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液
RU2709198C2 (ru) * 2014-12-22 2019-12-17 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений для лечения демодекоза
GB2580572A (en) * 2015-02-03 2020-07-22 Bimeda Finance S A R L A formulation for treatment of blowfly strike
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
SG11201708068PA (en) * 2015-04-08 2017-10-30 Merial Inc Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
CN107750159B (zh) * 2015-06-23 2021-10-29 英特维特国际股份有限公司 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2017187725A1 (ja) * 2016-04-26 2017-11-02 オルガノ株式会社 水処理剤組成物および水処理方法
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
BR112019007605A2 (pt) 2016-10-14 2019-09-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina
WO2018148691A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-16 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Insecticidal composition
CN111032634A (zh) * 2017-04-05 2020-04-17 勃林格殷格翰动物保健美国公司 (s)-阿福拉纳的晶型
US10420109B2 (en) * 2017-04-13 2019-09-17 Futurewei Technologies, Inc. System and method for providing explicit feedback in communications systems with multi-point connectivity
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
EP3723739B1 (en) 2017-12-15 2024-03-27 Tarsus Pharmaceuticals, Inc. Isoxazoline parasiticide formulations and their use for treating blepharitis
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
TWI812673B (zh) * 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
GB201809374D0 (en) * 2018-06-07 2018-07-25 Fish Vet Group Norge As Treatment for removing ectoparasites from fish
EP3982966A1 (en) * 2019-06-14 2022-04-20 Piedmont Animal Health Inc. Long-acting topical formulation and method of use thereof
AU2021278871A1 (en) 2020-05-28 2023-01-19 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Bi-modal release intra-ruminal capsule device and methods of use thereof
CA3203620A1 (en) * 2020-12-01 2022-06-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Liquid pesticidal composition
CN116897044A (zh) 2020-12-21 2023-10-17 勃林格殷格翰动物保健有限公司 包含异噁唑啉化合物的杀寄生虫环
CN112755049A (zh) * 2021-02-05 2021-05-07 哈密市动物疫病预防控制中心 用于提高犬绦虫病粪便检测灵敏度的泻剂配方及制备方法
CN114042065B (zh) * 2021-11-26 2024-03-15 长沙拜特生物科技研究所有限公司 一种复方甲苯咪唑透皮溶液剂及其制备方法
WO2023167248A1 (ja) * 2022-03-01 2023-09-07 国立研究開発法人産業技術総合研究所 害虫の呼吸器形成機構を標的とする新規害虫防除方法
WO2023183831A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Equilibre Biopharmaceuticals Bv Liquid formulations of ivermectin compositions and use in gelatin dosage forms

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
WO2011149749A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
WO2011157733A2 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Novartis Ag New use
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents

Family Cites Families (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (ru) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (ru) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
EP0192060B1 (de) 1985-02-04 1991-09-18 Nihon Bayer Agrochem K.K. Heterocyclische Verbindungen
DE3603799A1 (de) 1986-02-07 1987-08-13 Philips Patentverwaltung Stromspiegelschaltung
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0246739B1 (en) 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
EP0319142B1 (en) 1987-11-03 1994-04-06 Beecham Group Plc Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
DE4405898A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JPH1149669A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Nitto Denko Corp 抗ウイルス剤含有テープ製剤
JP4237293B2 (ja) * 1998-05-19 2009-03-11 東光薬品工業株式会社 経皮吸収型貼付剤
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
US6962691B1 (en) * 1999-05-20 2005-11-08 U & I Pharmaceuticals Ltd. Topical spray compositions
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US7645803B2 (en) * 2005-05-09 2010-01-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US9265725B2 (en) * 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
JP2004269368A (ja) * 2003-03-05 2004-09-30 Ogawa & Co Ltd 冷感剤組成物および該冷感剤組成物を含有する冷感化粧料
NZ542955A (en) 2003-04-04 2008-07-31 Merial Ltd At least one macrolide anthelmintic compound and a second anthelmintic agent, such as praziquantel, morantel and/or pyrantel, a non-aqueous solvent and a thickening agent to prevent endo- and ectoparasitic infections
JP4405765B2 (ja) * 2003-08-04 2010-01-27 大阪化成株式会社 屋内性防ダニ剤
US7807696B2 (en) 2003-10-07 2010-10-05 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
US20050232876A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Robin Lynn Minga Skin care compositions
PE20060785A1 (es) * 2004-10-08 2006-09-19 Wyeth Corp Composiciones de amitraz
US20060293260A1 (en) * 2005-05-24 2006-12-28 Wyeth Useful high load concentrate compositions for control of ecto-and endo-parasites
JP5293921B2 (ja) 2005-09-02 2013-09-18 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2007102243A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 外用の医薬組成物
CN101400662B (zh) 2006-03-10 2012-11-14 日产化学工业株式会社 取代异噁唑啉化合物及有害生物防除剂
KR20090005201A (ko) 2006-04-20 2009-01-12 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 피라졸린
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
KR20150112041A (ko) 2006-09-01 2015-10-06 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 인독사카브를 함유하는 국부적 국소 투여 제형
EP2115185B1 (en) 2007-02-26 2015-11-11 LG Chem, Ltd. Conductive laminated body and method for preparing the same
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
BRPI0811635B1 (pt) 2007-05-15 2018-11-06 Aventis Agriculture compostos de arilazol-2-il cianoetilamino, processos para fazê-los e uso dos mesmos
MX2009013469A (es) 2007-06-13 2010-01-20 Du Pont Insecticidas de isoxazolina.
ATE550648T1 (de) 2007-06-22 2012-04-15 Genera Istrazivanja D O O Adamts4 als blut-biomarker und therapeutisches ziel bei chronischem nierenversagen
NO2957284T3 (ru) 2007-06-27 2018-06-16
NZ581859A (en) 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
JP2010535231A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 ワイス・エルエルシー 内部寄生虫駆除局所組成物
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TW200924647A (en) 2007-08-30 2009-06-16 Schering Plough Ltd Local topical administration formulations containing fipronil
WO2009035004A1 (ja) 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
ES2399572T3 (es) 2007-10-03 2013-04-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Compuestos de naftaleno isoxazolina para el control de plagas de invertebrados
BRPI0915665B1 (pt) 2008-07-09 2018-01-02 Basf Se Misturas pesticidas, métodos para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, uso de uma mistura, e, composição pesticida ou parasiticida
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
JP2012501989A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
EA026649B1 (ru) 2008-10-21 2017-05-31 Мериал, Инк. Тиоамидные соединения, способ их получения и способ их применения
CA2747060A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
WO2010072602A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
WO2010084067A2 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20120030841A1 (en) 2009-04-01 2012-02-02 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
CN101940790B (zh) * 2009-07-01 2012-07-25 润和生物医药科技(汕头)有限公司 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
PT2513104E (pt) 2009-12-17 2016-06-03 Merial Inc Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos
ES2546417T3 (es) 2010-02-01 2015-09-23 Basf Se Compuestos de isoxazolina cetónica sustituidos y derivados para combatir plagas animales
NZ601446A (en) 2010-02-25 2014-03-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
US20130261069A1 (en) 2010-06-09 2013-10-03 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
EP2579725A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
RU2551354C2 (ru) 2010-08-05 2015-05-20 Зоетис ЭлЭлСи Производные изоксазолина в качестве противопаразитарных агентов
KR101920476B1 (ko) 2010-12-27 2018-11-21 인터벳 인터내셔널 비.브이. 글리코푸롤을 포함하는 국소 적용 이속사졸린 제제
US9173870B2 (en) 2010-12-27 2015-11-03 Intervet Inc. Topical localized isoxazoline formulation
ES2715000T3 (es) * 2011-09-12 2019-05-31 Merial Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
PL2811998T3 (pl) * 2012-02-06 2019-05-31 Merial Inc Pasożytobójcze doustne kompozycje weterynaryjne obejmujące ogólnoukładowo działające środki aktywne, sposoby oraz ich zastosowania

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2009002809A2 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline invertebrate pest control agents
WO2011149749A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4, 5 - dihydro - 5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [ ( 2, 2, 2 - trifluoroethyl) amino] ethyl] -1- naphthalenecarboxamide
WO2011157733A2 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Novartis Ag New use
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2676326C1 (ru) * 2017-12-26 2018-12-28 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Прикаспийский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт" Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц

Also Published As

Publication number Publication date
TWI567064B (zh) 2017-01-21
JP6366102B2 (ja) 2018-08-01
SI2755473T1 (sl) 2019-03-29
LTC3172964I2 (ru) 2023-03-10
US20160051519A1 (en) 2016-02-25
JP6946528B2 (ja) 2021-10-06
US11464763B2 (en) 2022-10-11
LTPA2021006I1 (ru) 2021-07-12
AR087838A1 (es) 2014-04-23
AU2017228622B2 (en) 2019-02-28
EP3172964A1 (en) 2017-05-31
HUE042360T2 (hu) 2019-06-28
CN106943399B (zh) 2020-07-28
CY1123701T1 (el) 2021-09-14
NZ622466A (en) 2015-10-30
IL240283A (en) 2017-02-28
PL3172964T3 (pl) 2021-03-08
AR117163A2 (es) 2021-07-14
TW201702235A (zh) 2017-01-16
HUE052594T2 (hu) 2021-05-28
NO2021026I1 (en) 2021-06-22
TWI632135B (zh) 2018-08-11
CO6910187A2 (es) 2014-03-31
PT3172964T (pt) 2020-11-30
BR122019001738B1 (pt) 2019-11-05
US9180121B2 (en) 2015-11-10
CL2015000630A1 (es) 2015-07-17
DK2755473T3 (en) 2019-03-11
MA35431B1 (fr) 2014-09-01
HK1232073A1 (zh) 2018-01-05
US9877950B2 (en) 2018-01-30
JP2014527081A (ja) 2014-10-09
JP2018154660A (ja) 2018-10-04
HRP20201745T1 (hr) 2020-12-25
AU2012308776A1 (en) 2014-04-03
CN106474120A (zh) 2017-03-08
PE20142292A1 (es) 2015-01-10
ZA201401672B (en) 2015-02-25
KR20140061530A (ko) 2014-05-21
CY1121402T1 (el) 2020-05-29
KR20200019793A (ko) 2020-02-24
WO2013039948A1 (en) 2013-03-21
CR20140117A (es) 2014-06-12
LT3172964T (lt) 2020-12-10
TR201903499T4 (tr) 2019-04-22
IL268295A (en) 2019-09-26
HUS2100024I1 (hu) 2021-07-28
EP2755473A1 (en) 2014-07-23
CA2848317A1 (en) 2013-03-21
EA201892754A1 (ru) 2019-05-31
LT2755473T (lt) 2019-03-12
BR112014005514A2 (pt) 2017-03-21
PL2755473T3 (pl) 2019-05-31
EP2755473B1 (en) 2018-12-12
IL231358A0 (en) 2014-04-30
KR20190038681A (ko) 2019-04-08
PH12018501647A1 (en) 2019-02-27
ME03347B (me) 2019-10-20
ES2834427T3 (es) 2021-06-17
SG10201606670WA (en) 2016-10-28
TN2014000105A1 (en) 2015-07-01
AU2019203419A1 (en) 2019-06-06
MX2014002904A (es) 2014-05-07
KR102081036B1 (ko) 2020-02-24
SG11201400558YA (en) 2014-04-28
PT2755473T (pt) 2019-03-25
CL2014000601A1 (es) 2014-10-10
US20170020849A1 (en) 2017-01-26
IL240283A0 (en) 2015-09-24
JP2020203891A (ja) 2020-12-24
US20210128533A1 (en) 2021-05-06
AP2014007508A0 (en) 2014-03-31
RS58417B1 (sr) 2019-04-30
AU2016202105A1 (en) 2016-04-28
EA201400340A1 (ru) 2014-08-29
CR20180572A (es) 2019-02-01
CA2848317C (en) 2021-01-19
FR21C1025I2 (fr) 2023-02-17
DK3172964T3 (da) 2020-11-30
AU2017228622A1 (en) 2017-10-05
EP3788874A1 (en) 2021-03-10
EA038853B1 (ru) 2021-10-28
IL231358A (en) 2016-04-21
US20130065846A1 (en) 2013-03-14
RS61048B1 (sr) 2020-12-31
AU2016202105B2 (en) 2017-06-29
BR112014005514B1 (pt) 2019-12-03
AU2012308776B2 (en) 2016-04-14
US20190216784A1 (en) 2019-07-18
EA032162B1 (ru) 2019-04-30
CN103957701B (zh) 2017-05-03
EP3172964B1 (en) 2020-08-26
EA201790094A1 (ru) 2017-05-31
IL249830A0 (en) 2017-02-28
ES2715000T3 (es) 2019-05-31
MX2019003906A (es) 2019-12-09
AU2021204688A1 (en) 2021-07-29
MX364978B (es) 2019-05-16
AU2019203419B2 (en) 2021-04-08
US10786487B2 (en) 2020-09-29
CN103957701A (zh) 2014-07-30
CN106943399A (zh) 2017-07-14
CN106474120B (zh) 2020-07-28
FR21C1025I1 (fr) 2021-08-06
IL249830B (en) 2019-08-29
IL268295B (en) 2020-06-30
SI3172964T1 (sl) 2020-12-31
US10383854B2 (en) 2019-08-20
HRP20190426T1 (hr) 2019-04-19
TW201317219A (zh) 2013-05-01
KR101968489B1 (ko) 2019-04-12
US20230087923A1 (en) 2023-03-23
AR122776A2 (es) 2022-10-05
NZ725115A (en) 2018-08-31
IN2014CN02128A (ru) 2015-05-29
NZ742345A (en) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11464763B2 (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
JP6272977B2 (ja) 複数の活性薬を含む殺寄生虫組成物並びにその方法及び使用
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.