BR112019007605A2

BR112019007605A2 - compostos pesticidas e parasiticidas de vinil isoxazolina

Info

Publication number: BR112019007605A2
Application number: BR112019007605A
Authority: BR
Inventors: Long Alan; Patrick Le Hir De Fallois Loic
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date: 2016-10-14
Filing date: 2017-10-11
Publication date: 2019-09-17
Also published as: EP3525590A1; AU2017344097A1; US20190281829A1; WO2018071535A1; CN110381738A; US10653144B2; CA3040278A1; MX2019004266A; CN110381738B; JP2019535655A

Abstract

a presente invenção se refere a isoxazolina pesticida e parasiticida de fórmula (i) e seus sais: fórmula (i) em que as variáveis b 1 , b 2 , b 3 , r 1 , p 1 , p 2 , y e q são aqui descritas como são definidas na descrição. a invenção também se refere a composições parasiticidas e pesticidas compreendendo os compostos de isoxazolina de fórmula (i), processos para a sua preparação e as suas utilizações para prevenir ou tratar infecções ou infestações parasitas em animais e como pesticidas.

Description

COMPOSTOS PESTICIDAS E PARASITICIDAS DE VINIL ISOXAZOLINA

CAMPO DE INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a novos e inventivos compostos de isoxazolina pesticida e parasiticidas de fórmula (I) :

em que, B¹, B², B³, R¹, P¹, P², Y e Q são como definidos abaixo, e as composições compreendendo, pelo menos, um composto de fórmula (I) em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou agricolamente aceitável. A invenção também se refere a utilizações dos compostos e métodos que compreendem os compostos, para o tratamento e prevenção de infecções ou infestações de parasitas em ou sobre animais e para o controle de pragas em culturas, de plantas, material de propagação vegetal e o material derivado de madeira.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório US N° 62/408,221, depositado em 14 de outubro de 2016, o qual é aqui incorporada por referência. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os animais tais como aves e mamíferos são muitas vezes sensíveis a infestações / infecções por

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2/212 parasita. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insectos, e endoparasitas, tais como nemátodos e outros vermes. Os animais domesticados, como cães e gatos, são muitas vezes infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:

[004] - pulgas (por exemplo, Ctenocephalides spp, tais como, Ctenocephalides felis e semelhantes);

[005] - os carrapatos (por exemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp, Amblyomma spp, e semelhantes);

[006] - ácaros (por exemplo, Demodex spp, Sarcoptes spp, Otodectes spp, e semelhantes);

[007] - piolhos (por exemplo, Trichodectes spp,

Cheyletiella spp, Linognathus spp e semelhantes);

[008] - mosquitos (Aedes spp, Culex spp, Anopheles spp. e outros semelhantes); e [009] - moscas (Haematobia spp, Musca spp, Stomoxys spp, Dermatobia spp, Cochliomyia spp. e outros).

[0010] As pulgas são um problema particular, não só porque elas afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, as pulgas podem também transmitir agentes patogênicos para animais e seres humanos, tais como tênia (Dipylidium caninum).

[0011] Da mesma forma, os carrapatos também são prejudiciais para a saúde fisica e psicológica do animal ou humana. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são vectores de agentes patogênicos em seres humanos e animais. As doenças principais que podem ser

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3/212 transmitidas por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (ou piroplasmosis causada pela Babesia spp.) e rickettsioses (por exemplo, febre maculosa das Montanhas Rochosas) . Carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o hospedeiro.

[0012] Da mesma forma, animais de fazenda, também são susceptíveis à infestação do parasita. Por exemplo, um parasita que é prevalente entre gado em algumas regiões são carrapatos do gênero Rhipicephalus, especialmente, aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus. Carrapatos, tais como Rhipicephalus microplus (anteriormente, Boophilus microplus) são dificeis de controlar porque eles põem ovos no pasto, onde animais de fazenda pastam. Esta espécie de carrapatos é considerada um carrapato de um hospedeiro e passa estágios imaturos e adultos no mesmo animal antes os engorges femininos e cai fora do hospedeiro a pôr ovos no ambiente. Além de gado, Rhipicephalus microplus podem infestar búfalos, cavalos, burros, cabras, ovelhas, veados, porcos e cães. Uma carga pesada de carrapato em animais pode diminuir a produção e os danos escondem bem como doenças de transmissão, como a babesiose (febre do gado) e anaplasmose.

[0013] As pragas de invertebrados também destróem o crescimento e colheita de culturas e ataque as habitações de madeira e estruturas comerciais, causando grande perda econômica para o fornecimento de alimentos e à propriedade. Embora um grande número de agentes pesticidas é conhecido,

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4/212 devido à capacidade de pragas alvo para desenvolver resistência aos referidos agentes, há uma necessidade continua de novos agentes para o combate de parasitas animais. Em particular, pragas, tais como insetos e Acaridae são difíceis de ser eficazmente controlado. No entanto, é um objetivo continuar a proporcionar outros compostos pesticidas, que, pelo menos em alguns aspectos, oferecem vantagens sobre os compostos conhecidos.

[0014] Várias publicações de patentes têm descrito compostos de isoxazolina que têm propriedades pesticidas. Recentemente, os compostos de isoxazole e contendo isoxazolina tenham sido demonstrados serem eficaz contra os parasitas que prejudicam os animais. Por exemplo, US 7,964,204 (de DuPont, aqui incorporada por referência na sua totalidade), descreve compostos de isoxazolina, de acordo com a Fórmula (I) abaixo, que são ativos contra os ectoparasitas e/ou endoparasitas.

[0015] Além disso, a publicação dos pedidos de patente. US Al 2010/0254960, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 Al, US 7951828 e US 7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011 / 0059988 Al, US 2010/0179195 Al e WO 2007/075459 A2

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5/212 e Patente US Nos. 7,951,828 e 7,662,972 descrevem vários outros compostos parasiticidas de isoxazolina. Outros pedidos de patente publicados que descrevem diversos outros compostos de isoxazolina parasiticida e formulações compreendendo o mesmo incluem WO 2007/079162 Al, WO 2008/154528 Al, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 Al, WO 2014/439475 Al, US 8466115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837, (Zoetis) e WO2012 120135A1 (Novartis), WO 2012/089623 descreve formulações tópica localizada de isoxazolina compreendendo glicofurol. O documento WO 2013/039948 Al prevê composições veterinárias tópicas que compreendem pelo menos um agente ativo de isoxazolina e WO 2013/119442 Al prevê composições veterinárias orais, tais como uma mastigação macia, que compreendem pelo menos um agente ativo de isoxazolina.

[0016] Mais recentemente, o documento WO 2016/155831 Al descreveu compostos de fórmula (I) abaixo, que são descritos como tendo propriedades pesticidas.

[0017]

Embora a publicação descreva em termos gerais, que os compostos podem ser úteis para o controle de parasitas invertebrados que infestam animais, apenas, exemplos que demonstram que os compostos são eficazes contra pragas que infestam plantas e colheitas estão incluídos. A publicação não inclui quaisquer exemplos que demonstram que os compostos

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6/212 são eficazes contra parasitas externos (por exemplo, pulgas e carrapatos) ou parasitas internos (por exemplo, nemátodos e vermes filariais) que infestam e infectam animais.

[0018] Embora algumas destas publicações descrevem compostos que contêm um anel de isoxazolina substituídos tendo propriedades pesticidas e parasiticidas, nenhuma das publicações anteriores descrevem compostos de fórmula (I), que possuem atividade parasiticida e pesticida, particularmente para o controle de endoparasitas ou ectoparasitas nos ou sobre os animais.

[0019] Os documentos anteriores e todos os documentos aqui citados ou durante o seu processamento (aplicação de documentos citados) e todos os documentos citados ou referenciados no pedido de documentos citados, e todos os documentos citados ou referidos no presente texto (documentos citados aqui ), e todos os documentos citados ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e bulas de produto de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e podem ser empregados na prática da a invenção. A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como estado da técnica à presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0020] A presente invenção proporciona novos e inventivos compostos de isoxazolina de fórmula (I), mostrada abaixo, que são biologicamente ativos contra os parasitas que

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7/212 prejudicam os animais e contra pragas que danificam culturas, plantas, material de propagação de plantas e materiais derivados de madeira. Por conseguinte, o pedido proporciona compostos e composições de isoxazolina parasiticidas e pesticidas que compreendem os compostos de isoxazolina em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável ou um veiculo aceitável em agricultura. A presente invenção também fornece métodos para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal e para o controle de pragas que danificam as plantas, material de propagação vegetal e o material derivado de madeira, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ao animal ou ao material de propagação de plantas, plantas, o solo infectado no qual a planta cresce ou o material derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[0021] Um primeiro objetivo da invenção é proporcionar novos e inventivos compostos de isoxazolina parasiticida e pesticida de fórmula (I):

(D em que:

o asterisco (*) significa um centro quiral quaternário;

a ligação rabiscada (Ά/νν') significa que adupla ligação

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8/212 pode estar na configuração cis- ou trans-com relação ao P¹ e p_2;

B¹, B² e B³ são cada um independentemente C-R ou N;

cada R é independentemente H, halogênio, ciano, -NO2, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C( = S)-NH2, alquilamino, dialquilamino ou alcóxicarbonil;

R¹ é Cg-Csalquil ou Cg-Cshaloalquil;

P¹ e P2 sãoão independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil ou haloalquilsulfonil;

Y é um fenileno opcionalmente substituído, naftileno, indanileno, um heteroarileno de 5 ou 6 membros ou um heterobiciclileno fundido de 8-10 membros, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN or -NO2 and C ( = S) -NH₂;

Q é X-NR²R³, o grupo (-CH2-) (-CH2-)N-R³, o qual para evitar dúvidas representa a seguinte estrutura aqui:

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9/212 —ch₂ 'n-r³—ch₂ em que cada grupo metileno está ligado a um átomo tetravalente de Y para formar um grupo espirociclico, OH, NH₂, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C(=S)-NH₂, ou urn anel carbociclil, heterociclil, heteroaril de 5 - 6 membros opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais dos ditos aneis carbociclil, heterociclil ou heteroaril são selecionados a partir de halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN ou -N0₂ e -C( = S)-NH₂; ou os grupos TI ou T2:

ΤΙ T2;

W é 0 ou S;

X é (CH₂)_n, CH(CH₃), CH(CN), C (=0) ou C( = S);

R² é H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil ou alccxicarbonil;

R³ é H, OR⁷, NR⁸R⁹ or Q¹; or alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil,

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10/212 alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil or dialquilaminocarbonil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴; ou quando Q é X-NR²R³, R² e R³ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, -CN, -NO2 e alcóxi;

cada R⁴ é independentemente halogênio; alquil, cicloalquil, alcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcóxicarbonil, haloalquilaminocarbonil, dihaloalquilaminocarbonil, hidróxi, -SFs, -C(=S)NH2, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q²; cada R⁵ é independentemente halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alcóxicarbonil, -SFs, -C(=S)NH2, -CN ou -NO2; cada R⁶ é independentemente halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi,

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11/212 alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, -SFs, -C(=S)NH2, -CN, -NO2, fenil ou piridinil;

R⁷ é H; ou alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

R⁸ é H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil ou alcóxicarbonil;

R⁹ é H; Q³; ou alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil or cicloalquilalquil, cada urn opcionalmente substituído com urn ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴; ou

R⁸ and R⁹ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e 0, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquil, halogênio, —CN, —N0₂ and alcóxi;

Q¹ é um anel fenil, um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anel biciclico condensado de 8, 9 ou 10 membros contendo opcionalmente um a três heteroátomos selecionados de até 1 de 0, até 1 de S e até 3de N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁵;

Q² é independentemente um anel fenil ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente

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12/212 selecionados de R⁶;

Q³ é um anel fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de R⁶; e n é 0, 1 ou 2.

[0022] Além disso, esta invenção proporciona composições antiparasitárias para o tratamento ou prevenção de infecções e/ou infestações de parasitas em animais que compreende uma quantidade parasiticidamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições podem ser formuladas para administração oral, subcutânea, parentérica, sublingual ou bucal e administração tópica incluindo administração spot-on e pour-on.

[0023] Outro objetivo da invenção é proporcionar composições pesticidas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), para o combate de parasitas que são prejudiciais para as plantas, material de propagação de plantas ou material derivado de madeira em combinação com um veículo pesticidamente eficaz.

[0024] Outro objetivo da invenção é o de proporcionar composições veterinárias e agricultura, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) para combater pragas e parasitas que compreende um pesticida ou quantidade eficaz como parasiticida dos compostos da invenção, ou seus sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis, em combinação com mais um outro agente ativo e um veículo ou diluente veterinariamente ou agricolamente aceitável.

[0025] Um outro objetivo da invenção consiste em

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13/212 proporcionar material de propagação de plantas (por exemplo, sementes), que compreende pelo menos um composto de fórmula (I) ou seus sais agricolamente aceitáveis, e material de propagação de plantas que foi tratado com pelo menos um composto de fórmula (I) ou uma composição compreendendo o composto.

[0026] Outro objetivo da presente invenção consiste em proporcionar métodos de tratamento e/ou prevenção de infecções ou infestações de parasitas em ou sobre um animal, que compreendem o tratamento de animais infectados ou infectados com uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I).

[0027] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar métodos para o combate de parasitas nas culturas, plantas, material de propagação de plantas ou material derivado de madeira, que compreende o tratamento da planta infectada, ou o solo no qual a planta infectada cresce, ou o material derivado de madeira com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[0028] Outro objetivo da invenção é proporcionar métodos para combater ou controlar pestes num local, (com excepção de um animal), que compreende a administração de um pesticida ou quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (I), ou veterinariamente ou os seus sais agricolamente aceitáveis, para o locus.

[0029] Outro objetivo da invenção é o de proporcionar um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento e / ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitica em ou sobre um animal. Ainda um outro objetivo da invenção é o uso

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14/212 de um composto de fórmula (I), na preparação de um medicamento para o tratamento e / ou prevenção de uma infestação parasitica ou infecção em ou sobre um animal.

[0030] Ainda um outro objetivo desta invenção é proporcionar processos para a preparação de compostos de isoxazolina de fórmula (I).

[0031] A presente invenção não tem a intenção de englobar no escopo da invenção qualquer composto divulgado anteriormente, produto, processo de fabricação do produto ou método de utilização do produto, o que satisfaz as exigências de descrição e de capacitação escritas do USPTO (35 USC 112, primeiro n) ou a EPO (o artigo 83 do EPC), de tal modo que o candidato (s) reservam o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto anteriormente descrito, o método de fazer o produto ou processo de usar o produto. É, portanto, uma intenção da invenção para não cobrir explicitamente compostos, produtos, processos de fabricação de produtos ou compostos, ou os métodos de utilização de produtos ou compostos que são explicitamente descritos na técnica anterior ou cuja novidade é destruído pela arte anterior, incluindo, sem limitação, qualquer técnica anterior aqui mencionado; e o requerente (s) reservar explicitamente o direito de introduzir em qualquer uma das reivindicações um aviso como para qualquer composto divulgado anteriormente, produto, processo de fabrico do produto ou método de utilização do produto. Especificamente, os compostos da invenção não se destinam a englobar compostos de isoxazolina que foram previamente descritos no estado da técnica.

[0032] É de notar que nesta divulgao e,

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15/212 particularmente, nas reivindicações e/ou nos parágrafos, termos tais como compreende, compreendido, compreendendo e semelhantes, podem ter o significado que lhe é atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles podem significar inclui, incluído, incluindo, e semelhantes; e que os termos tais como consistindo essencialmente em e consiste essencialmente de ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles permitem a elementos não explicitamente recitados, mas excluem elementos que se encontram no estado da técnica ou que afetam uma característica básica ou nova da invenção.

[0033] Estas e outras concretizações são reveladas ou são óbvias a partir de e abrangidas pela seguinte descrição detalhada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0034] Os novos e inventivos compostos de isoxazolina de fórmula (I) são ativos contra as pragas, incluindo parasitas que causam danos aos animais, e pragas que as plantas de danos, material de propagação vegetal e o material contendo madeira ou derivados de madeira. Por conseguinte, os compostos da invenção são úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma infestação parasitica / infecção num animal e para controlar e erradicar as pragas que as plantas de danos, material de propagação de plantas e materiais derivados de madeira.

[0035] A presente invenção proporciona compostos e composições de isoxazolina novas e inventivas que compreendem os compostos. Além disso, a invenção fornece métodos para a

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16/212 prevenção e/ou tratamento de uma infestação parasitica ou infecção num animal, e o uso dos compostos para o tratamento de uma infestação parasitica ou infecção num animal ou a utilização dos compostos no fabrico de um medicamento para tratamento de uma infestação parasitica ou infecção num animal.

[0036] Em uma concretização, a invenção proporciona novos e inventivos compostos de isoxazolina que são eficazes contra os ectoparasitas que prejudicam animais. Assim, os compostos aqui descritos podem ser utilizados para tratar e prevenir infestações de parasitas em ou sobre animais.

[0037] Em outra concretização, a presente invenção fornece utilizações de compostos de fórmula (I) para controlar e erradicar as pragas que causam danos às plantas, material de propagação de plantas e materiais derivados de madeira. Em ainda outra concretização, a presente invenção fornece utilizações de compostos de isoxazolina de fórmula (I) para controlar pragas ambientais num locus.

[0038] Um primeiro objetivo da invenção é proporcionar novos e inventivos compostos parasiticidas e pesticida de isoxazolina de fórmula (I):

(D em que:

o asterisco (*) significa um centro quiral quaternário;

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17/212 a ligação rabiscada (Ά/νν') significa que adupla ligação pode estar na configuração cis- ou trans-com relação ao P¹ e P²;

B¹, B² e B³ são cada um independentemente C-R ou N;

cada R é independentemente H, halogênio, ciano, -NO2, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C( = S)-NH₂, alquilamino, dialquilamino ou alcóxicarbonil;

R¹ é Ci-Csalquil ou Ci-Cshaloalquil;

Y é um fenileno opcionalmente substituído, naftileno, indanileno, um heteroarileno de 5 ou 6 membros ou um heterobiciclileno fundido de 8-10 membros, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN or -NO₂ and C ( = S) -NH₂;

Q é X-NR²R³, o grupo (-CH₂-) (-CH₂-)N-R³, o qual para evitar dúvidas representa a seguinte estrutura aqui:

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18/212 —ch₂ 'n-r³—ch₂ em que cada grupo metileno está ligado a um átomo tetravalente de Y para formar um grupo espirociclico, OH, NH₂, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C(=S)-NH₂, ou urn anel carbociclil, heterociclil, heteroaril de 5 - 6 membros opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais dos ditos aneis carbociclil, heterociclil ou heteroaril são selecionados a partir de halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN ou -N0₂ e -C( = S)-NH₂; ou os grupos TI ou T2:

ΤΙ T2;

W é 0 ou S;

X é (CH₂)_n, CH(CH₃), CH(CN), C (=0) ou C( = S);

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19/212 alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil or dialquilaminocarbonil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴; ou quando Q é X-NR²R³, R² e R³ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e 0, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, -CN, -NO2 e alcóxi;

cada R⁴ é independentemente halogênio; alquil, cicloalquil, alcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcóxicarbonil, haloalquilaminocarbonil, dihaloalquilaminocarbonil, hidróxi, -SFs, -C(=S)NH₂, -NH₂, -CN ou -N0₂; ou Q²; cada R⁵ é independentemente halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alcóxicarbonil, -SFs, -C(=S)NH₂, -CN ou -N0₂; cada R⁶ é independentemente halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi,

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20/212 alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, -SFs, -C(=S)NH2, -CN, -NO2, fenil ou piridinil;

R⁸ and R⁹ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquil, halogênio, —CN, —NO2 and alcóxi;

Q¹ é um anel fenil, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anel bicíclico condensado de 8, 9 ou 10 membros contendo opcionalmente um a três heteroátomos selecionados de até 1 de O, até 1 de S e até 3de N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁵;

Q² é independentemente um anel fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 27/219

21/212 selecionados de R⁶;

Q³ é um anel fenil ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de R⁶; e n é 0, 1 ou 2.

[0039] Em uma concretização, no composto de fórmula (I), como descritos acima, P¹ e P² vai estar em uma transrelação no que diz respeito à ligação dupla no composto. Para evitar dúvidas, quando P¹ e P² estão em uma trans-relação um ao outro que eles estão em lados opostos da dupla ligação como mostrado abaixo:

[0040] Em outra concretização, P¹ e P² no composto de fórmula (I), tal como descrito acima, será em um cis-relação no que diz respeito à ligação dupla. Além disso, em várias concretizações, o composto de isoxazolina de fórmula (I) irão estar presentes como uma mistura de trans e cis-isômeros no que diz respeito a variáveis P¹ e P². Em uma concretização, o composto de fórmula (I) estará presente em uma mistura de trans- e cis-isômeros em uma proporção peso:peso de cerca de 99:1 a cerca de 1:99, isômero trans para cis-isômero. Em outra concretização, o composto de fórmula (I) irão estar presentes como uma mistura de trans e cis-isômeros em uma razão peso: peso de cerca de 95:5 a cerca de 5:95, o transisômero de cis-isômero. Em ainda outras concretizações, o composto de fórmula (I) irá estar presente como uma mistura

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22/212 de trans e cis-isômeros em uma proporção peso:peso de cerca de 90:10 para cerca de 10:90, cerca de 70:30 a cerca de 30:70, ou de cerca de 60:40 a cerca de 40:60, o trans-isômero de cis-isômero.

[0041] Em ainda outra concretização, o composto de fórmula (I) irá estar presentes como uma mistura de trans e cis-isômeros em uma proporção peso:peso de cerca de 99:1 a cerca de 80:20, cerca de 99:1 a cerca de 85:15 ou cerca de 99:1 a cerca de 90:10, o trans-isômero de cis-isômero. Em uma concretização, o composto de fórmula (I) terão menos do que cerca de 1% em peso do isômero cis em outras concretizações, o composto de fórmula (I) terá menos do que cerca de 0,5% ou menos do que cerca de 0,1% de o cis-isômero.

[0042] Em ainda outra concretização, o composto de fórmula (I) irão estar presentes como uma mistura de trans e cis-isômeros em uma proporção peso:peso de cerca de 99:1 a cerca de 80:20, cerca de 99:1 a cerca de 85:15 ou cerca de 99:1 a cerca de 90:10, cis-isômero de trans-isômero. Em uma concretização, o composto de fórmula (I) terão menos do que cerca de 1% em peso do isômero trans, em outras concretizações, o composto de fórmula (I) terão menos do que cerca de 0,5% ou menos do que cerca de 0,1% de o transisômero .

[0043] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é selecionado de entre il, Y-2, em que Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ e Z⁶ são independentemente N ou CH, e em que no mínimo 3 grupos Z são nitrogênio, Y-3, Y-4 em que Z é N ou CH, Y-5 ou Y-6, onde R¹⁰ e R¹¹ são independentemente H, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil:

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23/212

[0044] Em uma concretização da invenção que compreende um composto de isoxazolina de fórmula (I), o grupo Q é X-NR²R³. Em outra concretização, Q é X-NR²R³, em que R² é H ou C1-C3 alquil e R3 é C1-C3 alquil opcionalmente substituído por R⁴. Em ainda outra concretização, Q é X-NR²R³ em que R2 é H e R3 é C1-C3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil. Em outra concretização, Q é X-NR²R³ em que R² é H e R³ é C1-C3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, ou haloalquilaminocarbonil dihaloalquilaminocarbonil. Em outra concretização, Q é X-NR²R³, em que R² é H ou C1-C3 alquil e R³

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24/212 representa um grupo alquilcarbonil, haloalquilcarbonil. Em outra concretização, Q é -C (0) NHCH2CF3. Em outra concretização, Q é -C (0) NHCH2CH2CF3. Ainda em outra concretização, Q é -C(0)NHCF3. Ainda em outra concretização, Q é -C (0) NHCH2C (0) NHCH2CF3. Em outra concretização, Q é -C(0)CH2S (0) 2CH3. Em outra concretização, Q é -C(0)NHCH2CH2SCH3. Em outra concretização em que Y é Y-3, Q é o grupo (-CH₂-) (CH₂-) N-C (=0) CH₂S (0) 2CH3 .

[0045] Em uma concretização, P¹ e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil ou C3-C8 cicloalquil. Em outra concretização, Pl e P2 sãoão independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquil ou C1-C4haloalquil. Em ainda outra concretização, PI e P2 sãoão independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C2 alquil ou C1-C2 haloalquil. Em ainda outra concretização, Pl e P2 sãoão independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil. Em outra concretização, Pl e P2 sãoão ambos hidrogênio.

[0046] Em uma concretização, RI representa C1-C3 haloalquil. Em ainda outra concretização, RI representa CFC12. Em outra concretização RI representa CF2C1. Em outra concretização, RI representa CFBr2. Em outra concretização, RI representa CF2Br. Em uma concretização particularmente preferida, RI representa CF3.

[0047] Em uma concretização dos compostos de fórmula (I), Y é Y-2, em que Z1 a Z6 são todos C-H. Y is Y2 em que Z¹é N e Z² a Z⁶ são C-H. Em outra concretização, Y é Y-2 em que Z² é N e Z¹ e Z³ a Z⁶ são C-H. Ainda em outra concretização, Y é Y-2 em que Z³ é N e Z¹, Z² e Z⁴ a Z⁶ são C-H. Ainda em outra

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25/212 concretização, Z⁴ é N e Z¹, Z², Z³, Z⁵ e Z⁶ são C-H. Em ainda outra concretização, Z⁴ é N e Z¹, Z², Z³, Z⁵ e Z⁶ são C-H. Em outra concretização, Z⁵ é N e Z¹ a Z⁴ e Z⁶ são C-H.

[0048] Em uma outra modalidade, Y é Y2, em que Z1 e Z2 são N e Z³ a Z⁶ são C-H. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, em que Z⁴ e Z⁵ são N e Z¹, Z², Z³, e Z⁶ são C-H. Em ainda outra modalidade, Y é Y-Z, em que Z⁵ e Z⁶ são N e Z¹ a Z⁴ são C-H. Em ainda outra concretização, Z³ e Z⁴ são N e Z¹, Z², Z⁵ e Z⁶são C-H.

[0049] Em uma concretização, Y é Y-6, onde RIO e Rll são ambos H. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, em que RIO e Rll são ambos C1-C3 alquil. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, em que RIO e Rll são independentemente C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, em que RIO e Rll são independentemente H, metil ou etil. Em ainda outra modalidade, Y é Y-6, em que RIO e Rll ambos são metil.

[0050] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0051] Y é Y-l;

[0052] B¹, B² e B³ são, cada um, independentemente, N,

CH, C-halogêneo ou C-C1-C3 haloalquil;

[0053] RI representa CF3;

[0054] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-C₈ alquil, Ci-C₈ haloalquil ou Cs-Cs cicloalquil; e [0055] Q é X-NR²R³ em que R2 é hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R⁴.

[0056] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-l;

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26/212 [0057] B¹, B² e B³ são, cada um, independentemente, N,

CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[0058] RI representa CF3;

[0059] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8-cicloalquil; e [0060] Q é X-NR2R3 em que R2 é hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[0061] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0062] Y é Y-l;

[0063] B¹, B² e B³ são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, C-F ou C-CF3;

[0064] RI representa CF3;

[0065] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [0066] Q é X-NR2R3 em que R2 é hidrogênio e R3 é ClC3-alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

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27/212 [0067] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0068] Y é Yl;

[0069] B¹, B² e B³ são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[0070] RI representa CF3;

[0071] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [0072] Q é o grupo -C(O)NHCH₂C(O)NHCH2CF3 ou -C (O)NHCH₂CH₂SCH₃.

[0073]	Em outra concretização,	a invenção proporciona
compostos de	fórmula (I) em que:
[0074]	Y é Y-l;
[0075] CF3;	BI é C-Cl, B2 é CH ou	CF, e B3 é C-Cl ou C-
[0076]	RI representa CF3;
[0077]	Pl e P2 sãoão cada	um independentemente
hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo	ou trifluorometil; e
[0078]	Q é o grupo	-C (0) NHCH₂C (0) NHCH₂CF₃,
-C (O)NHCH₂CF₃	, -C(C)NHCF₃ou -C (O)NHCH₂CH₂SCH₃.
[0079]	Em uma concretização,	a invenção proporciona

compostos de fórmula (I) em que:

[0080] Y é Y-2;

[0081] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[0082] RI representa CF3;

[0083] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil

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28/212 ou C3-C8 cicloalquil; e [0084] Q é X-NR2R3 em que R2 é hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[0085] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0086] Y é Y-2;

[0087] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[0088] RI representa CF3;

[0089] Pl e P2 sãoão cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [0090] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[0091] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0092] Y é Y-2;

[0093] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[0094] RI representa CF3;

[0095] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [0096] Q é X-NR2R3 em que R2 é hidrogênio e R3 é ClPetição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 35/219

29/212

C3alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil dihaloalquilaminocarbonil.

[0097]

Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[0098]

Y é Y-2;

[0099]

Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00100] RI representa CF3;

[00101] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00102] Q é o grupo -C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂CF₃ or -C (O)NHCH₂CH₂SCH₃.

[00103] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00104] Y é Y-2;

[00105] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00106] RI representa CF3;

[00107] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00108] Q é o grupo -C (O) NHCH₂C (O) NHCH₂CF₃, -C (O)NHCH₂CF₃, -C(C)NHCF₃or -C (O) NHCH₂CH₂SCH₃ .

[00109] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 36/219

30/212 [00110] Y é Υ-2, em que Z1 a Z6 são CH;

[00111] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00112] RI representa CF3;

[00113] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00114] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00115] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00116] Y é Y-2, em que Z1 a Z6 são CH;

[00117] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00118] RI representa CF3;

[00119] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00120] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00121] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00122] Y é Y-2, em que Z1 a Z6 são CH;

[00123] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

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31/212

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00124] RI representa CF3;

[00125] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00126] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00127] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00128] Y é Y-2, em que Z1 a Z6 são C-H;

[00129] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00130] RI representa CF3;

[00131] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00132] Q é o grupo -C(O)NHCH₂C(O)NHCH2CF3 ou -C (O) NHCH2CH2SCH3.

[00133] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00134] Y é Y-2, em que Z1 a Z6 são CH;

[00135] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00136] RI representa CF3;

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32/212 [00137] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00138] Q é o grupo -C (O) NHCH₂C (O) NHCH₂CF₃, -C (O)NHCH₂CF₃, -C(0)NHCF₃ou -C (O)NHCH₂CH₂SCH₃.

[00139] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00140] Y é Y-2, em que Z1 é N e Z2 a Z6 são CH;

[00141] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00142] RI representa CF3;

[00143] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00144] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00145] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00146] Y é Y-2, em que Z1 é N e Z2 a Z6 são CH;

[00147] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00148] RI representa CF3;

[00149] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00150] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil,

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33/212 haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00151] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00152] Y é Y-2, em que Z1 é N e Z2 a Z6 são C-H;

[00153] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00154] RI representa CF3;

[00155] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00156] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00157] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00158] Y é Y-2, em que Z1 é N e Z2 a Z6 são C-H;

[00159] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00160] RI representa CF3;

[00161] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00162] Q é o grupo -C (O) NHCH₂C (O) NHCH2CF3 ou -C (O) NHCH2CH2SCH3.

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 40/219

34/212 [00163] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00164] Y é Y-2, em que Z1 é N e Z2 a Z6 são C-H;

[00165] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00166] RI representa CF3;

[00167]	Pl	e	P2	: são cada	um independentemente
hidrogênio, metil,	etil,	cloro, bromo	ou trifluorometil; e
[00168]	Q	é		o grupo	-C (0) NHCH2C (0) NHCH2CF3,
-C (O)NHCH₂CF₃	, -C(O)NHCF₃	ou -C (0) NHCH2CH2SCH3 .
[00169]	Em i	jma	concretização,	a invenção proporciona
compostos de	fórmula (	:d	em que:
[00170]	Y é	Y-Z	em que 2 2 é N	e Z1 e Z3 a Z6 são C-H;
[00171]	Bl,	B2	e	B3 são, cada	um, independentemente,
N, CH, C-halogênio	ou	c-	C1-C3 haloalquil;

[00172] RI representa CF3;

[00173] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00174] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00175] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00176] Y é Y-2 em que Z2 é N e Z1 e Z3 a Z6 são C-H;

[00177] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00178] RI representa CF3;

[00179] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 41/219

35/212 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00180] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é CIGS alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00181] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00182] Y é Y-2 em que Z2 é N e Z1 e Z3 a Z6 são CH;

[00183] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00184] RI representa CF3;

[00185] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C4alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00186] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00187] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00188] Y é Y-2 em que Z2 é N e Z1 e Z3 a Z6 são CH;

[00189] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 42/219

36/212 [00190] RI representa CF3;

[00191] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00192] Q é o grupo -C (O) NHCH₂C (O) NHCH2CF3 ou -C (O)NHCH₂CH₂SCH₃.

[00193] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00194] Y é Y-2 em que Z2 é N e Z1 e Z3 a Z6 são CH;

[00195] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00196] RI representa CF3;

[00197] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00198] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3, -C(0)

NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00199] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00200] Y é Y-2, em que Z3 é N e Zl, Z2 e Z4 a Z6 são C-H;

[00201] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00202] RI representa CF3;

[00203] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3C8-cicloalquil; e [00204] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00205] Em outra concretização, a invenção proporciona

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 43/219

37/212 compostos de fórmula (I) em que:

[00206] Y é Y-2, em que Z3 é N e Zl, Z2 e Z4 a Z6 são

C-H;

[00207] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00208] RI representa CF3;

[00209] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3C8-cicloalquil; e [00210] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00211] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00212] Y é Y-2, em que Z3 é N e Zl, Z2 e Z4 a Z6 são

CH;

[00213] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00214] RI representa CF3;

[00215] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, crano,

Cl-C4alquil,

C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8-cicloalquil; e [00216] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 44/219

38/212 alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil. [00217] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00218] Y é Y-2, em que Z3 é N e Zl, Z2 e Z4 a Z6 são CH;

[00219] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00220] RI representa CF3;

[00221] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil; e [00222] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00223] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00224] Y é Y-2, em que Z3 é N e Z2 e Z4 a Z6 são C-H;

[00225] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00226] RI representa CF3;

[00227] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00228] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00229] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00230] Y é Y-Z em que Z4 é N e Zl, Z2, Z3, Z5 e Z6

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 45/219

39/212 são CH;

[00231] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00232] RI representa CF3;

[00233] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-Csalquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00234] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00235] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00236] Y é Y-Z em que Z4 é N e Zl, Z2 , Z3 , Z5 e Z6 são CH;

[00237] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00238] RI representa CF3;

[00239] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00240] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00241] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00242] Y é Y-Z em que Z4 é N e Zl, Z2 , Z3 , Z5 e Z6

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 46/219

40/212 são CH;

[00243] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00244] RI representa CF3;

[00245] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, Cl ~ C 4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00246] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, [00247] haloalcóxi, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00248] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00249] Y é Y-Z em que Z4 é N e Zl, Z2 , Z3 , Z5 e Z6 são CH;

[00250] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00251] RI representa CF3;

[00252] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00253] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00254] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00255] Y é Y-Z em que Z4 é N e Zl, Z2, Z3, Z5 e Z6

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 47/219

41/212 são CH;

[00256]	BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou C-
CF3;
[00257]	R1 representa CF3;
[00258]	Pl e P2 são cada um independentemente
hidrogênio, :	metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e
[00259]	Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0)
NHCH2CF3, -C	(0)NHCF3 ou -C (0)NHCH2CH2SCH3.
[00260]	Em uma concretização, a invenção proporciona
compostos de	fórmula (I) em que:
[00261]	Y é Y-Z, em que Z5 é N e Zl, Z2 , Z3 , Z4 e Z6
são CH;
[00262]	Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

00263]	RI	representa CF3;
00264]	PI	e P2 são cada um i

hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-Csalquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00265] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00266] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-Z, em que 2 5 é N e Zl, Z2, Z3 , Z4 e Z6 são CH;

[00267] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00268] RI representa CF3;

[00269] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 48/219

42/212 [00270] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00271] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00272] Y é Y-Z, em que Z5 é N e Zl, Z2, Z3, Z4 e Z6 são CH;

[00273] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00274] RI representa CF3;

[00275] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00276] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00277] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00278] Y é Y-Z, em que Z5 é N e Zl, Z2, Z3, Z4 e Z6 são CH;

[00279] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 49/219

43/212

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00280] RI representa CF3;

[00281] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00282] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00283] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00284] Y é Y-Z, em que Z5 é N e Zl, Z2 , Z3 , Z4 e Z6 são CH;

[00285]	BI é C-Cl, B2 é CH ou	CF,	e B3 é C-Cl ou C-
CF3;
[00286]	RI representa CF3;
[00287]	Pl e P2 são cada	um	independentemente
hidrogênio, :	metil, etil, cloro, bromo	ou	trifluorometil; e
[00288]	Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0	)NHCH2CF3 , -C(0)
NHCH2CF3, -C	(0)NHCF3 ou -C (0)NHCH2CH2SCH3	•
[00289]	Em uma concretização,	a invenção proporciona
compostos de	fórmula (I) em que:
[00290]	Y é Y-Z, em que Z6 é N	e Zl a Z5 são C-H;
[00291]	Bl, B2 e B3 são, cada	um,	independentemente,
N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;
[00292]	RI representa CF3;
[00293]	Pl e P2 são cada	um	independentemente

hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00294] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 50/219

44/212 [00295] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00296] Y é Y-Z, em que Z6 é N e Z1 a Z5 são C-H;

[00297] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00298] RI representa CF3;

[00299] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00300] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00301] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00302] Y é Y-Z, em que Z6 é N e Z1 a Z5 são C-H;

[00303] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00304] RI representa CF3;

[00305] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00306] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 51/219

45/212 dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil. [00307] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00308] Y é Y-Z, em que Z6 é N e Z1 a Z5 são C-H;

[00309] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00310] RI representa CF3;

[00311] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00312] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00313] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00314] Y é Y-Z, em que Z6 é N e Z1 a Z5 são C-H;

[00315]	BI	é C-Cl, B2 é CH ou	CF,	e B3 é C-Cl ou C-
CF3;
[00316]	RI	representa CF3;
[00317]	PI	e P2 são cada	um	independentemente
hidrogênio,	metil	, etil, cloro, bromo	ou	trifluorometil; e

[00318] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00319] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00320] Y é Y-2, em que Z1 e Z2 são N e Z3 a Z6 são CH;

[00321] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 52/219

46/212

N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00322] RI representa CF3;

[00323] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl- Cghaloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00324] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00325] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00326] Y é Y-2, em que Z1 e Z2 são N e Z3 a Z6 são CH;

[00327] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00328] RI representa CF3;

[00329] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C4alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00330] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00331] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-2, em que Z1 e Z2 são N e Z3 a Z6 são CH;

[00332] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 53/219

47/212 [00333] RI representa CF3;

[00334] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00335] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00336] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-2, em que Z1 e Z2 são N e Z3 a Z6 são CH;

[00337] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00338] RI representa CF3;

[00339] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00340] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00341] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00342] Y é Y-2, em que Z1 e Z2 são N e Z3 a Z6 são CH;

[00343] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00344] RI representa CF3;

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 54/219

48/212 [00345] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00346] Q é o grupo -C ( 0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00347] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00348] Y é Y-2, em que Z3 e Z4 são N e Zl, Z2, Z5 e Z6 são CH;

[00349] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00350] RI representa CF3;

[00351] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00352] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00353] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00354] Y é Y-2, em que Z3 e Z4 são N e Zl, Z2, Z5 e Z6 são CH;

[00355] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00356] RI representa CF3;

[00357] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C4alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00358] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 55/219

49/212 alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil. [00359] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00360] Y é Y-2, em que Z3 e Z4 são N e Zl, Z2, Z5 e Z6 são C-H;

[00361] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00362] RI representa CF3;

[00363] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00364] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00365] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00366] Y é Y-2, em que Z3 e Z4 são N e Zl, Z2, Z5 e Z6 são CH;

[00367] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00368] RI representa CF3;

[00369] Pl e P2 são cada um independentemente

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 56/219

50/212 hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00370] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00371] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00372] Y é Y-2, em que Z3 e Z4 são N e Zl, Z2, Z5 e Z6 são CH;

[00373]	BI	é C-Cl, B2 é CH ou	CF,	e B3 é C-Cl ou C-
CF3;
[00374]	RI	representa CF3;
[00375]	Pl	e P2 são cada	um	independentemente
hidrogênio,	metil	, etil, cloro, bromo	ou	trifluorometil; e

[00376] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00377] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00378] Y é Y-2, em que Z4 e Z5 são N e Zl, Z2, Z3 e Z6 são CH;

[00379] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00380] RI representa CF3;

[00381] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00382] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00383] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 57/219

51/212 [00384] Y é Y-2, em que Z4 e Z5 são N e Zl, Z2, Z3 e Z6 são CH;

[00385] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00386] RI representa CF3;

[00387] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00388] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00389] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00390] Y é Y-2, em que Z4 e Z5 são N e Zl, Z2, Z3 e Z6 são CH;

[00391] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00392] RI representa CF3;

[00393] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00394] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 58/219

52/212 dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil dihaloalquilaminocarbonil.

[00395] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00396] Y é Y-2, em que Z4 e Z5 são N e Zl, Z2, Z3 e Z6 são C-H;

[00397] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00398] RI representa CF3;

[00399] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00400] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00401] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00402] Y é Y-2, em que Z4 e Z5 são N e Zl, Z2, Z3 e Z6 são CH;

[00403] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00404] RI representa CF3;

[00405] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00406] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00407] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00408] Y é Y-Z, em que 2 5 e Z6 são N e Zl a Z4 são

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 59/219

53/212

CH;

[00409] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00410] RI representa CF3;

[00411] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00412] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00413] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00414] Y é Y-Z, em que 2 5 e Z6 são N e Z1 a Z4 são CH;

[00415] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00416] RI representa CF3;

[00417] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, Cl ~ C 4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00418] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00419] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00420] Y é Y-Z, em que 2 5 e Z6 são N e Z1 a Z4 são

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 60/219

54/212

CH;

[00421] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00422] RI representa CF3;

[00423] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00424] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00425]	Em outra concretização,	a	invenção proporciona
compostos de [00426]	fórmula (I) em que: Y é Y-Z, em que 2 5 e	Z6	são N e Zl a Z4 são
CH; [00427]	Bl, B2 e B3 são, cada	um,	independentemente,
CH, C-Cl, CF [00428] [00429]	ou C-CF3; RI representa CF3; Pl e P2 são cada	um	independentemente

hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00430] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00431] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00432] Y é Y-Z, em que Z5 e Z6 são N e Zl a Z4 são

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 61/219

55/212

CH;

[00433	] BI é C-Cl, B2 é CH ou	CF, e B3 é C-Cl ou	c-
CF3;
[00434	] RI representa CF3;
[00435	] Pl e P2 são cada	um independentemente
hidrogênio,	metil, etil, cloro, bromo	ou trifluorometil;	e
[00436	] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C	(0)
NHCH2CF3, -	C(0)NHCF3 ou -C (0)NHCH2CH2	SCH3 .
[00437	] Em uma concretização,	a invenção proporciona

compostos de fórmula (I) em que:

[00438] Y é Y-3;

[00439] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00440] RI representa CF3;

[00441] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00442] Q é o grupo (-CH2-) (CH2-)NC( = 0)CH2S (0)2CH3.

[00443] Para evitar dúvidas, o grupo (-CH2-)(CH2-)NC (=0)CH2S(0)2CH3, corresponde ao grupo de:

—ch₉

N-R³ —CH₂ [00444] tal como descrito acima para a fórmula (I) em que R3 representa C(=0)CH2S(0)2CH3.

[00445] em que cada grupo metileno está ligado a um átomo tetravalente de Y para formar um grupo espirociclico, [00446] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 62/219

56/212 [00447] Y é Υ-3;

[00448] Bl é C-Cl, B2 é CF e B3 seja C-Cl;

[00449] RI representa CF3;

[00450] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00451] Q é o grupo (-CH2-)(CH2-)NC(=0)CH2S(0)2CH3.

[00452] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00453] Y é Y-4 em que Z é CH;

[00454] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00455] RI representa CF3;

[00456] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00457] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00458] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00459] Y é Y-4 em que Z é CH;

[00460] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00461] RI representa CF3;

[00462] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00463] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 63/219

57/212 haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00464] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00465] Y é Y-4 em que Z é CH;

[00466] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00467] RI representa CF3;

[00468] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00469] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00470] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00471] Y é Y-4 em que Z é CH;

[00472] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00473] RI representa CF3;

[00474] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 64/219

58/212 ou C3-C8 cicloalquil; e [00475] Q é o grupo -C ( 0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C (0)NHCH2CH2SCH3.

[00476] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00477] Y é Y-4 em que Z é CH;

[00478] BI é C-Cl, B2 é CH ou CF, e B3 é C-Cl ou CCF3;

[00479] RI representa CF3;

[00480] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00481] Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00482] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00483] Y é Y-4 em que Z é N;

[00484] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00485] RI representa CF3;

[00486] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl- Cghaloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00487] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00488] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00489] Y é Y-4 em que Z é N;

[00490] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 65/219

59/212 [00491] RI representa CF3;

[00492] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C4alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00493] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00494] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-4 em que Z é N;

[00495] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00496] RI representa CF3;

[00497] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00498] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é dC 3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00499] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: Y é Y-4 em que Z é N;

[00500] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente,

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 66/219

60/212

CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00501] RI representa CF3;

[00502] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00503] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00504]	Em outra concretização,	a invenção proporciona
compostos de [00505] [00506]	fórmula (I) em que: Y é Y-4 em que Z é N; BI é C-Cl, B2 é CH ou	CF, e B3 é C-Cl ou C-
CF3; [00507] [00508]	RI representa CF3; Pl e P2 são cada	um independentemente
hidrogênio,	metil, etil, cloro, bromo	ou trifluorometil; e
[00509]	Q é o grupo -C (0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0)

NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00510] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00511] Y é Y-5;

[00512] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00513] RI representa CF3;

[00514] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00515] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 representa um grupo alquil opcionalmente substituído por R4.

[00516] Em outra concretização, a invenção proporciona

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61/212 compostos de fórmula (I) em que:

[00517] Y é Y-5;

[00518] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00519] RI representa CF3;

[00520] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C4alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00521] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.

[00522] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00523] Y é Y-5;

[00524] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00525] RI representa CF3;

[00526] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00527] Q é X-NR2R3 em que R2 é Hidrogênio e R3 é ClC3 alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil,

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62/212 haloalcoxicarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil. [00528] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que: [00529] Y é Y-5; [00530] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; [00531] RI representa CF3; [00532] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00533] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 ou C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00534]	Em outra concretização,	a invenção proporciona
compostos de	fórmula (I) em que:
[00535]	Y é Y-5;
[00536]	Bl, B2 e B são cada um	C-Cl;
[00537]	RI representa CF3;
[00538]	Pl e P2 são cada	um independentemente
hidrogênio,	metil, etil, cloro, bromo	ou trifluorometil; e

[00539] Q é o grupo -C(0)NHCH2C(0)NHCH2CF3 , -C(0) NHCH2CF3, -C(0)NHCF3 ou -C(0)NHCH2CH2SCH3.

[00540] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00541] Y é Y-6;

[00542] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00543] RI representa CF3;

[00544] Pl e P2 são cada um independentemente

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 69/219

63/212 hidrogênio, halogênio, ciano, Cl-C8-alquil, Cl-C8-haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00545] Q é OH, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino ou dihaloalquilamino.

[00546] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00547] Y é Y-6;

[00548] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, N, CH, C-halogênio ou C-C1-C3 haloalquil;

[00549] RI representa CF3;

[00550] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquil, C1-C4 halogenoalquil ou C3-C8 cicloalquil; e [00551] Q é OH, alcóxi ou haloalcóxi.

[00552] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00553] Y é Y-6;

[00554] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

[00555] RI representa CF3;

[00556] Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, Cl ~ C 2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil; e [00557] Q é OH, C1-C3 alcoxil ou C1-C3 haloalcóxi.

[00558] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que:

[00559] Y é Y-6;

[00560] Bl, B2 e B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3;

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 70/219

64/212 [00561] RI representa CF3;

[00562]	PI	e P2 são cada	um independentemente
hidrogênio, [00563]	metil, Q é	etil, cloro, bromo OH.	ou trifluorometil; e
[00564] compostos de [00565]	Em outra concretização, fórmula (I) em que: Y é Y-6;	a invenção proporciona
[00566] [00567]	Bl, RI	B2 e B3 são cada um representa CF3;	. C-Cl;
[00568]	PI	e P2 são cada	um independentemente

hidrogênio, metil, etil, cloro, bromo ou trifluorometil; e [00569] QéOH.

[00570] Em várias concretizações, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Yl; Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 abaixo:

Tabela 1:

#	Q
1	Etil
2	2,2,2-trifluor-etil
3	prop-2-il
4	Metil
5	2-fluor-cicloprop-l-il
6	prop-l-il
7	2-fluor-etil
8	2-ciano-etil
9	1-fluoroetil
10	2-metilprop-l-il
11	Ciclopropilmetil
12	2-metoxi-etil

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65/212

#	Q
13	3-metiloxetan-3-il
14	1-metilciclopropil
15	dihidrofuran-4-il
16	Ciclopropil
17	Ciclobutil
18	Metilsulfonilmetil
19	propen-l-il
20	Metilsulfanilmetil
21	1-metoxieth-l-il
22	5-pirimidil
23	but-2-il
24	l-fluoroprop-2-il
25	2-metilpropen-l-il
26	1-cianociclopropil
27	N-formilaminometil
28	2-metilsulfinil-etil
29	2-(metilsulfonil)-etil
30	l-oxo-tetrahidrofuran-3-il
31	1-oxo-thiefan-3-il
32	1,l-dioxo-tetrahidrofuran-3-il
33	1,l-dioxo-thietan-3-il
34	3-cloroprop-l-il
35	3,3,3-trifluor-propil
36	tietan-3-il
37	tetrahidrofuran-2-il
38	1,1,1-trifluoroprop-2-il
39	but-l-il
40	2,2-difluor-etil
41	OH

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66/212

#	Q
42	Metóxi
43	Etóxi
44	(-ch₂-) (-CH₂-)N-C (=0)CH₂S (0)2CH3

[00571] A invenção também proporciona compostos de fórmula (I) que estão descritos nas Tabelas 2 a 7 abaixo:

[00572] Tabela 2: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl, B2, B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00573] Tabela 3: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-3 e Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima; Q é como definido no Quadro 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C \ -C 3 haloalquil.

[00574] Tabela 4: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-4 e Z é [00575] CH; Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00576] Tabela 5: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-4 e Z é N; Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00577] Tabela 6: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00578] Tabela 7: A invenção proporciona compostos de

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67/212 fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00579] A invenção proporciona ainda compostos de fórmula (I) descritos nas tabelas 8 a 15 abaixo:

[00580] Tabela 8: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Yl, Bl, B2 , B3 , Rl , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é X -NR2 R3 , onde X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou ClC3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00581] Tabela 9: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, [00582] Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é X-NR2R3 em que X é C (=0) ou C (=S), R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00583] Tabela 10: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, Bl, B2 , B3 , Rl , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é XNR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00584] Tabela 11: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3, Bl, B2 , B3 , Rl , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é XNR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado a o átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

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68/212 [00585] Tabela 12: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é CH, Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I ), e Q é X-NR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00586] Tabela 13: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N, Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I ), e Q é X-NR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S) , R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00587] Tabela 14: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y 5, Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é XNR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00588] Tabela 15: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y 6, Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é XNR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00589] A invenção proporciona ainda compostos de fórmula (I) como descrito nas Tabelas 16 a 22 abaixo:

[00590] Tabela 16: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-l, B¹, B², B³, R¹, P¹and P² são definidos como anteriormente para a fórmula (I), e Q é TI em que R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

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69/212 [00591] Tabela 17: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, B\B\BJ, R ^Λ' e P são definidos como anteriormente para a fórmula (I), e Q é TI em que R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00592] Tabela 18: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3, B\B, BJ, R ^Λ' e P são definidos como anteriormente para a fórmula (I), e Q é TI em que R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00593] Tabela 19: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 e Z é CH; Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido em tabela 1 acima.

[00594] Tabela 20: a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N; Bl, B2 , B3 , RI , Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido em tabela 1 acima.

[00595] Tabela 21: a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5, B¹, B², B³, R¹, P¹ e P² são como se definiu acima para a fórmula (I), e Q é TI em que R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00596] Tabela 22: a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6, B¹, B², B³, R¹, P¹

Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 76/219

70/212 and P² são como se definiu acima para a fórmula (I) , e Q é TI em que R é H ou Cl-C3alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00597] A invenção proporciona ainda compostos de fórmula (I) como descrito nas Tabelas 23-36 abaixo:

[00598] Tabela 23: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) , em que Y é Y-l, B¹, B², B³, R¹, P¹ e P² são definidos como anteriormente para a fórmula (I) , e Q é T2, onde R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00599] Tabela 24: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, Bl, B2, B3, Rl, PI e P2 são como definidos acima para a fórmula (I) , e Q T2 é em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00600] Tabela 25: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) , em que Y é Y-3, B¹, B², B³, R¹, P¹ e P² são definidos como anteriormente para a fórmula (I) , e Q é T2, onde R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00601] Tabela 26: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é CH, Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I), e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00602] Tabela 27: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N, Bl,

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71/212

B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I ) , e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00603] Tabela 28: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5, Bl, B2, B3, Rl, Pl e P2 são como definidos acima para a fórmula (I) , e Q T2 é em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00604] Tabela 29: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I) , em que Y é Y-6, B¹, B², B³, R¹, P¹ e P² são definidos como anteriormente para a fórmula (I) , e Q é T2, onde R é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00605] Tabela 30: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y1 e Bl, B2, B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima:

[00606] Tabela 31: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-2 e Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00607] Tabela 32: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-3 e Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3, Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio,

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72/212 ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil; Q é como definido no Quadro 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o símbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00608] Tabela 33: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-4 e Z é CH; Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00609] Tabela 34: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-4 e Z é N; Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00610] Tabela 35: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2, B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3, Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00611] Tabela 36: A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3, Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é como definido na Tabela 1 acima.

[00612] A invenção proporciona ainda compostos de

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73/212 fórmula (I) como descrito nas Tabelas 37 a 43 abaixo:

[00613] Tabela 37: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-l, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00614] Tabela 38: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00615] Tabela 39: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio , C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00616] Tabela 40: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é CH, Bl,

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74/212

B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; RI representa CF3, Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C ( = 0) ou C( = S) , R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00617] Tabela 41: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 em que X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00618] Tabela 42: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y 5, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C (=0) ou C (= S), R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00619] Tabela 43: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y 6, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3-C8 cicloalquil, e Q é X-NR2R3 , onde X é C (=0) ou C(= S) , R2 representa H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na

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Ί5/2Λ2.

Tabela 1 acima.

[00620] A invenção proporciona ainda compostos de fórmula (I) como descrito nas Tabelas 44-50 abaixo:

[00621] Tabela 44: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-l, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00622] Tabela 45: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou Cl-C3alquil, e R3 é como definido na Tabela 1 acima.

[00623] Tabela 46: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00624] Tabela 47: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é CH, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CPetição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 82/219

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CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00625] Tabela 48: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00626] Na Tabela 49, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00627] Tabela 50: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é TI em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00628] A invenção proporciona ainda os compostos de fórmula (I) como descrito nas Tabelas 51-57 abaixo:

[00629] Tabela 51: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-l, Bl, B2 , B3 são,

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77/212 cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00630] Tabela 52: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou Cl-C3alquil, e R3 é como definido na Tabela 1 acima.

[00631] Tabela 53: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima, e em que o outro grupo ligado ao átomo de carbono ao qual o simbolo Q se encontra ligado é hidrogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil.

[00632] Tabela 54: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é CH, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; RI representa CF3, Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00633] Tabela 55: A presente invenção proporciona

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78/212 compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4 em que Z é N, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00634] Tabela 56: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

[00635] Tabela 58: A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6, Bl, B2 , B3 são, cada um, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3 , Pl e P2 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C2 alquil, C1-C2 haloalquil ou C3C8-cicloalquil, e Q é T2 em que R2 é H ou C1-C3 alquil, e R3 como definido na Tabela 1 acima.

Estereoisômeros e formas polimórficas [00636] Será apreciado por aqueles peritos na arte que os compostos da invenção podem existir e ser isolados como formas opticamente activas e racémicas. Os compostos que possuem um ou mais centros quirais, incluindo a que um átomo de enxofre, pode estar presente como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, é bem conhecido no estado da técnica que compostos sulfóxido podem ser opticamente

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79/212 ativos e podem existir como enantiômeros individuais, quer misturas racémicas. Além disso, os compostos da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isômeros opticamente ativos. Quando os compostos da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2n isômeros ópticos. A presente invenção engloba os enantiômeros ou diastereômeros de cada composto específicas, bem como misturas de diferentes enantiômeros e/ou diastereômeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades eis aqui descritas. As formas opticamente activas podem ser preparadas, por exemplo, a resolução das formas racémicas por técnicas de cristalização selectiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.

[00637] Os compostos da presente invenção podem também estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como formas cristalinas diferentes ou sob a forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba formas cristalinas diferentes, bem como as formas amorfas dos compostos da invenção.

[00638] Além disso, os compostos da invenção podem existir na forma de hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. Os hidratos e solvatos dos compostos de fórmula (I) constituem também o objetivo da invenção.

[00639] Os compostos de fórmula (I) podem existir como

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80/212 estereoisômeros, uma vez que há um centro quiral na molécula. Os estereoisômeros individuais são englobados pelas fórmulas estruturais aqui representadas. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros. Um perito na arte compreenderá que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir propriedades benéficas relativamente ao outro enantiero. Além disso, o perito na técnica sabe como separar, enriquecer e/ou preparar selectivamente um estereoisômero dos compostos de isoxazolina aqui descritos. Os compostos de isoxazolina de fórmula (I) aqui descritos contêm um átomo de carbono quaternário quiral no anel de isoxazolina de cinco membros (mostrado pelo asterisco (*)); portanto, os compostos irão conter, pelo menos, dois estereoisômeros possíveis. Como exemplo para os compostos de fórmula (I), os dois estereoisômeros posseis resultantes a partir do carbono quiral quaternário são mostrados como fórmula (R)-1 e (S)—1:

(S) -I

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81/212 (R) -I [00640] O composto de fórmula (S) -1 acima tem a configuração (S) no átomo de carbono quiral e o composto de fórmula (R) -1 tern a configurao (R). Em uma concretização, o composto da invenção é da fórmula (S)-I, em que Bl, B2, B3, Rl, Pl, P2, Y e Q são como definidos acima. Em outra concretização, o composto da invenção é da fórmula (R)-I, em que Bl, B2, B3, Rl, Pl, P2, Y e Q são como definidos acima. Em outra concretização, o composto é uma mistura racémica de fórmula (S)-I e fórmula (R)-I, em que Bl, B2, B3, Rl, Pl, P2, Y e Q são como definidos acima.

[00641] As representações moleculares concebidas aqui seguem as convenções padrão para que descreve estereoquimica. Para indicar a configuração estéreo, ligações subindo a partir do plano do desenho e na direcção do observador são denotados por cunhas a cheio, em que a extremidade larga da cunha está ligado ao átomo de crescente a partir do plano do desenho na direcção do observador. Ligaes indo abaixo do plano do desenho e longe do espectador são denotados por cunhas a tracejado, em que a extremidade mais larga da cunha está ligado ao átomo mais distante do observador. Constantes diferentes larguras de linhas indicam ligações com um sentido oposto em relação ou neutro para ligações mostradas com cunhas a cheio ou a tracejado; constantes diferentes larguras de linhas também representam ligações em moléculas ou partes de moléculas em que não configuração estéreo em particular destina-se a ser especificado.

[00642] Assim, em outra concretização, a invenção proporciona um composto pesticida e antiparasitico de fórmula (I) que está enriquecido em um enantiômero, ou um seu sal

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82/212 farmaceuticamente aceitável.

[00643] Em uma concretização, a invenção proporciona um composto pesticida e antiparasitico de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição que compreende o composto que é enriquecida um enantiero que exibe significativa in vitro e a actividade in vivo com um perfil de toxicidade favorável (o eutómero). Em uma concretização da invenção, acredita-se que o enantiômero mais ativo biologicamente do composto de Fórmula (I) como sendo o composto de fórmula (S)—1 mostrado acima, a qual tem a configuração-(S) no átomo de carbono quiral.

[00644] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições compreendendo os compostos, que são enriquecidos em um enantiômero sobre o outro enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos 1,5:1. Em Em outra concretização, o composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são enriquecidas num enantiero em uma razão peso: peso de pelo menos 2:1, pelo menos 5:1 ou pelo menos 10:1.

[00645] Em outra concretização, os compostos de Fórmula (I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção são essencialmente enantiômeros puros.

[00646] Em uma concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que está substancialmente enriquecido num enantiômero. O termo substancialmente enriquecido significa em que a razão peso: peso é pelo menos cerca de 1,5:1 ou superior a favor do enantiômero desejado. Em outra

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83/212 concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), que está substancialmente enriquecido no (S)enantiômero. Em outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) que é substancialmente enriquecida no (i?) - enantiômero.

[00647] Em outra concretização da invenção, um composto de fórmula (I) é fornecida que é enriquecido no (S)enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), que é essencialmente o (S)enantiômero puro.

[00648] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-l, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-l, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-l, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda

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84/212 outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-l, que é essencialmente o (S)enantiômero puro.

[00649] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-2, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) para (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2, que é, essencialmente, o (S)enantiômero puro.

[00650] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) para (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de

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85/212 fórmula (I) em que Y é Y-3, que é, essencialmente, o (S)enantiômero puro.

[00651] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y-4, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) para (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um [00652] composto de fórmula (I) em que Y é Y-4, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4, que é essencialmente o (S)enantiômero puro.

[00653] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que Y é Y 5, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) para (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de

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86/212 fórmula (I) em que Y é Y-5, que é essencialmente, o enantiômero puro.

[00654] Em uma concretização a invenção proporciona compostos de fórmula em que Y é

Y-6, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) para (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6, que é essencialmente o (S)enantiômero puro.

[00655] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl;

Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI

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87/212 representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl, B2 e B3 são independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3, que é, essencialmente, o (S)enantiômero puro.

[00656] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S) -enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00657] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são,

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88/212 independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é (-CH2-)(-CH2-) NR3, que é enriquecido em que o (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R), ou melhor. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-) NR3, que está enriquecido no (5 -enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou . maior Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl é CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-) NR3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) para (R), ou maior Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3;. Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-)NR3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00658] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de

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5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00659] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 , que está enriquecido no (S) -enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3, que é, essencialmente,

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90/212 ο (S)-enantiômero puro.

[00660] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que é enriquecido em que o (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00661] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que que é enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou

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91/212 maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de cinco : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10: 1 , (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00662] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3, em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que que é enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são,

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92/212 independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de cinco : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10 : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00663] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-)NC ( = 0)CH2S(0)2CH3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é (-CH2-) (CH2)NC(=0)CH2S(0)2CH3, que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de

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93/212 cinco : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou CCF3; RI representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-)NC ( = 0)CH2S (0)2CH3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10 : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-)NC ( = 0)CH2S(0)2CH3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00664] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que que é enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de cinco : 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3, em que R2 É H e R3 representa

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94/212 haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10: 1 , (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00665] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que que é enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso:peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3, em que R2 é H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma

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95/212 proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 representa haloalquilaminocarbonilalquil, haloalquilcarbonil, ou C1-C3 haloalquil, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00666] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são, independentemente, CH, C-Cl, CF ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é OH, que é essencialmente o (S)-enantiômero puro.

[00667] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Yl; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3

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96/212 em que R2 É H e R3 -CH2C(Ο )NHCH2CF3, -C(O)CH2CF3, -CH2CF3, CF2CF3 ou CF3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl é CCl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 é H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0) CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , C(0)CH2CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 ou CF3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Yl; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou CCF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0)CH2CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 ou CF3 , que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00668] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-2; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0)NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, CF2CF3 ou CF3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl é

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C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 é -CH2C(0)NHCH2CF3, C(0)CH2CF3, -CH2CF3 , -CF2CF3 ou CF3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou CCF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0)CH2CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 ou CF3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 10:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2; Bl é C-Cl; B2 é CH ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0)CH2CF3 , -CH2CF3 , CF2CF3 ou CF3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00669] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-3; Bl é C-Cl; B2 representa CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2)NC(=0)CH2S(0)2CH3 , que é enriquecido em que o (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y3; Bl é C-Cl; B2 representa CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; RI representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2-)NC( = 0)CH2S(0)2CH3, que está enriquecido no enantiômero (S) em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl é C-Cl; B2 representa CF;

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B3 é C-Cl ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é (-CH2-) (-CH2)NC ( = 0)CH2S(0)2CH3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-3; Bl é C-Cl; B2 representa CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; e Q é (-CH2-) (CH2-)NC( = 0)CH2S (0)2CH3 , que é, essencialmente, o (S)enantiômero puro.

[00670] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4; Bl é C-Cl; B2 representa um grupo CH, C-Cl ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl é C-Cl; B2 representa um grupo CH, C-Cl ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0)NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que está enriquecido no (S)enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y4; Bl é C-Cl; B2 representa um grupo CH, C-Cl ou CF; B3 é CC1 ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3 , que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto

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99/212 de fórmula (I) em que Y é Y-4; Bl é C-Cl; B2 representa um grupo CH, C-Cl ou CF; B3 é C-Cl ou C-CF3; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00671] Em uma concretização, a invenção proporciona compostos de fórmula (I), em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0)NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou CF3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma proporção peso:peso de pelo menos cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 -CH2C(0) NHCH2CF3 , -C(0)CH2CF3 , -CH2CF3 , -CF2CF3 ou CF3, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-5; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; Rl representa CF3; e Q é X-NR2R3 em que R2 É H e R3 é -CH2C(0) NHCH2CF3, -C(0)CH2CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 ou -CF3, que é, essencialmente, o (S)-enantiômero puro.

[00672] Em uma concretização, a invenção proporciona

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100/212 compostos de fórmula (I), em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; RI representa CF3; e Q é OH ou CC 3 alcóxi, que é enriquecido em que o (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2:1, (S) a (R) , ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) em que Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que está enriquecido no (S)-enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10:1, (S) a (R), ou maior. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (I) onde Y é Y-6; Bl, B2 e B3 são cada um C-Cl; RI representa CF3; e Q é OH ou C1-C3 alcóxi, que é essencialmente o (S)enantiômero puro.

[00673] Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiômero está presente em quantidades maiores do que o outro, e o grau de enriquecimento podem ser definidas por uma expressão de excesso enantiomérico (ee), que é definida como (2χ-1) · 100%, onde x é a fracção molar do enantiômero predominante na mistura (por exemplo, um ee de 20% corresponde a uma proporção de enantiômeros de 60:40). Em algumas concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo menos um excesso enantiomérico de 50%. Em outras concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo

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101/212 menos um excesso enantiomérico de 75%, pelo menos um excesso enantiomérico de 90%, ou pelo menos um excesso enantiomérico de 94% do isômero mais ativo. De particular interesse são enantiomericamente puros de concretizações o isômero mais ativo (eutóômero).

[00674] Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais isômeros conformacionais devido à rotação restrita em torno da ligação amida ligada ao anel aril ou heteroaril (por exemplo, a amida X-NR2R3 em que X é C (=0) ligado ao grupo naftil na fórmula (I). A presente invenção compreende misturas de isômeros conformacionais. Além disso, esta invenção inclui compostos que são enriquecidos em um confórmero relativa aos outros.

[00675] Será apreciado que, para além do átomo de carbono quiral no anel de isoxazolina dos compostos de fórmula (I), certos compostos podem incluir outros centros quirais em uma ou mais substituintes. Assim, estes compostos irão ter um maior número de possíveis estereoisômeros (por exemplo, diastereeros) . Todos os possíveis estereoisômeros estão englobados nas composições de libertação prolongadas injectáveis da invenção.

[00676] Em certas concretizações, a presente invenção proporciona os compostos pesticidas e parasiticidas fornecidos na Tabela 59 abaixo:

# Composto

Estrutura

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102/212

1	d ZI °5 IZ 7=\ \=O 1 \ “ U- LL Xx/'¹¹' Õ
2	IZ 7=\ Vo Zz=( 1 \ °j “ U- LL õ
3	d ZI °5 IZ \=o Z 7 z=\ / \ “ U- LL ^^11- õ
4	o IZ )>=o ^~z y / \ U- LL Õ
5	O ^7 Ή JI 1 w <O \ / / ^z °=( ZI IZ > o
6	o IZ )=O Z \s / z=< / \ o ^m II õ

Sais [00677] Em adição aos compostos neutros de fórmula

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103/212 geral (I), as formas de sal dos compostos são também ativos contra pragas de animais. Os termos sal veterinariamente aceitável e sal agriculturalmente aceitável são usados ao longo da especificação para descrever quaisquer sais dos compostos que sejam aceitáveis para administração em aplicações veterinárias e agrícolas, e que fornece o composto ativo após administração.

[00678] Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou ácidos para formar sais de ácido ou de base não tóxicos estáveis, os compostos podem estar na forma de um seu sal veterinariamente ou agricolamente aceitável. Veterinariamente ou os seus sais agricolamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases inorgânicas ou orgânicas veterinariamente ou agricolamente aceitável e ácidos. Os sais adequados incluem os que compreendem metais alcalinos, tais como litio, sódio ou potássio, metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio e bário. Os sais que compreendem os metais de transição, incluindo, mas não limitados a, manganês, cobre, zinco e ferro são também apropriados. Além disso, sais que compreendem catiões de amónio (NH 4+), bem como catiões de amónio substituídos, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio estão substituídos por grupos alquil ou aril são abrangidos pela invenção.

[00679] Os sais derivados de ácidos inorgânicos, incluindo, mas não limitados a, ácidos hidrohaleto (HC1, HBr, HF, HI), ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes são particularmente adequadas. Os sais inorgânicos adequados incluem, mas não se limitando a, bicarbonate e sais de carbonato. Em algumas concretizações,

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104/212 os exemplos de veterinariamente e os seus sals agricolamente aceitáveis são sais orgânicos de adição de ácido formados com ácidos orgânicos, incluindo, mas não limitados a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Claro que, podem ser usados outros ácidos orgânicos aceitáveis.

[00680] O sal de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou litio) ou metal alcalino-terroso (por exemplo cálcio) dos compostos pode também ser feita por reação de um residue suficientemente ácido nos compostos com um hidróxido do metal ou metal alcalino-terroso alcalino.

[00681] Os sais veterinariamente ou agricolamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico, tal como uma amina com um grupo ácido funcional adequado presente no composto, ou fazendo reagir um ácido adequado com um grupo funcional de base adequada no composto da invenção. Definições [00682] Para efeitos desta aplicação, salvo indicação em contrário na especificação, os seguintes termos têm a terminologia citados a seguir:

(1) alquil refere-se a ambos os grupos de cadeias de hidrocarbonetos de carbono lineares e ramificadas. Em uma concretização de um grupo alquil, o número de átomos de carbono é 1-20, em outras concretizações de alquil, o número de átomos de carbono é 1-12, 1-10 ou 1-8 átomos de carbono. Em ainda outra concretização de alquil, o número de átomos de

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105/212 carbono é 1-6, 1-4 ou 1 -2 átomos de carbono. Outros intervalos de números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção de alquil na molécula;

[00683] Exemplos de C1-C10 alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil,

1-metilpropil, 2-metilpropil, 1, 1-dimetiletil, pentil, 1 metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1 -etilpropyl, hexil, 1, 1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1 -metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1, 1 -dimetil-, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1etilbutil, 2-etilbutil, 1, 1,2-trimetilpropil, 1,2,2trimetilpropil, 1-etil-l-metilpropil, l-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil e decil e os seus isômeros. Cl-C4-alquil significa, por exemplo metil, etil, propil, 1metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ou 1, 1dimetiletil.

[00684] grupos alquil cíclicos podem ser referidos como cicloalquil e incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono, tendo anéis únicos ou múltiplos fundidos. Em outras concretizações, os grupos cicloalquil podem teR3 a 8 átomos de carbono ou 3 a 6 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquil incluem adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e semelhantes.

[00685] Os grupos alquil e cicloalquil aqui descritas pode ser não substituído ou substituído com um ou mais radicais seleccionados a partir do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, hidroxil, carboxil, acil, acilxi,

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106/212 amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, arilxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoil, éster, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfina, tioter, tioer, haleto de ido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a actividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido conforme necessário, como conhecido pelos peritos na arte, por exemplo, como ensinado em Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Quarta Edição, 2007, aqui incorporada por referência.

[00686] (2) Alquenil refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação dupla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alcenil, o número de ligações duplas é 1 -3, em outra concretização de alcenil, o número de ligações duplas é um. Em uma concretização em alquenil, o número de átomos de carbono é ΙΙΟ, em outras concretizações de alcenil, o número de átomos de carbono é 2-12, 2-10, 2-8 ou 2-6. Em ainda outra concretização de alcenil, o número de átomos de carbono é 24. Outras gamas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula.

[00687] Grupos C2-C10-alquenil podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metiletenil, 1 - butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-lpropenil, 2-metil- 1-propenil, l-metil-2-propenil, 2-metil-2

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107/212 propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1metil-l-butenil, 2-metil- 1-butenil, 3-metil-l-butenil, 1metil-2-butenil, 2- metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1metil-3-butenil, 2-meti 1-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1, 1 -dimetil-2-propenil, 1 , 2-dimetil- 1-propenil, 1, 2-dimetil-

2- propenil, 1-etil-l-propenil, 1 -etil-2-propenil, 1 hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil , 5-hexenil, 1metil-l-pentenil, 2-metil- 1-pentenil, 3-metil-l-pentenil, 4metil- 1-pentenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2 -pentenil,

3- metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, l-metil-3-pentenil,

2-metil 1-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil 1-3 pentenil, l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil-4pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1, l-dimetil-2-butenil, 1, 1 dimethy 1-3-butenil, 1,2-dimetil- 1-butenil, 1, 2-dimetil-2butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil- 1-butenil, 1, 3dimetil-2-butenil, 1, 3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil 1-3butenil, 2,3-d imetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 3,3-dimetil-2butenil, 1-etil- 1-butenil, l-etil-2-butenil, 1-etil 1-3butenil, 2-etil- 1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil 1-3butenil, 1, 1, 2-trimetil-2-propenil, l-etil-l-metil-2propenil, 1 -etil-2-metil- 1-propenil e l-etil-2- metil-2propenil.

[00688] (3) Alquinil refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação tripla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alquinil, o número de ligações triplas é 1-3; em outra concretização de alquinil, o número de ligações triplas é um. Em uma concretização de alquinil, o número de átomos de

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108/212 carbono é 2-20, em outras concretizações de alquinil, o número de átomos de carbono é 2-12, 2-10, 2-8 ou 2-6. Em ainda outra concretização de alquinil, o número de átomos de carbono é 2-4. Outras gamas de ligações duplas carbonocarbono e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula;

[00689] Por exemplo, o termo C2-C10-alquinil, tal como aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado de átomos de carbono com 2 a 10 e contendo uma ligação tripla o leiaf, tais etinil pf, prop-1-yn- cadeia linear ou 1-il, prop-2-in-l-il, N-ond-l-l-il -is, n-ond-3-il -yn-1, n-ond-4-il-l-is, n-ond-2-em-l-il, n-pent-11-il-no, n-pent-l-3-il -is, n-pent-4-il-l -is, n- pent-l-a-5il, n-pent-2-in-l-il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-in-5-il, 3metilbut- de volta-3-il, 3-metilbut-l-4-il -is, n-hex-1-1 -il -is, n-hex-l-in-3-il, n-hex-1- em-4-il, n-hex-l-a-5-il, nhex-6-il-l -is, n-hex-2-in-l-il, n-hex-2-in- 4-il, n-hex-2in-5-il, n-hex-2-in-6-il, n-hex-3-in-l-il, n-hex-3-in-2- il,

3- metilpent-l-l -il -is,-3-metilpent-l-in-3-il, 3-metilpent1-4-il -is, 3-metilpent-l-5-il -is, 4-metilpent-l-l -il -is,

4- metilpent-2-il ou 4-in-4- metilpent-2-in-5-il e semelhantes.

[00690] (4) aril refere-se a uma estrutura de anel em C6-C 14 carbociclico aromático tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, o anel aril pode ser fundido com um anel não aromático, desde que o ponto de ligao para a estrutura do núcleo é através do anel aromático. Os grupos aril incluem, mas não estão

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109/212 limitados a, fenil, bifenil e naftil. Em algumas concretizações aril inclui tetrahidronaftil e indanil. Os grupos aril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais seleccionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, amino, alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, cicloalcenil, haloalquil, haloalcenil, haloalcinil, halocicloalquil, halocicloalquenil, alcóxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalcenilxi, haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalcenilxi, halocicloalcoxi, halocicloalquenilxy, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquilthio, alquilsulfinil, alcenilsulfinil, alquinil- sulfinil, haloalquilsulfinil, haloalquenilsulfinil, haloalquinilsulfinil, alquilsulfonil, alcenilsulfonil, alcinilsulfonil, halogenoalquil-sulfonil, haloalquenilsulfonil, haloalquinilsulfonil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, di (alquil) amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino, ou SF5. Em uma concretização de aril, o radical fenil, naftil, tetrahidronaftil, fenilciclopropil e indanil; em outra concretização de aril, o radical fenil.

[00691] (5) Alcóxi refere-se a -O-alquil, em que alquil é como definido em (1);

[00692] (6) alcoxi-carbonil refere-se a -C (= 0) -0alquil, em que alcóxi é como definido em (5); [00693] (7) Ciclo como um prefixo (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil) refere-se a uma estrutura de anel ciclico saturado ou não saturado tendo de três a oito átomos de carbono no anel do âmbito das quais se destina a ser separado e distinto da definição de aril acima.

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Em uma concretização de ciclo, o intervalo de tamanhos de anel é de 4-7 átomos de carbono; em outra concretização de ciclo a gama de tamanhos de anel é 3-4. Outros intervalos de números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção ciclo- na molécula;

[00694] (8) de halogênio entende-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de halo (por exemplo tal como ilustrado no termo haloalquil) refere-se a todos os graus de substituição de uma única substituição de uma substituição, per-halo (por exemplo, tal como ilustrado com metil como clorometil (-CH2C1), diclorometil (-CHC12), triclorometil (-CC13));

[00695] (9) heterociclo, heterociclico ou heterocicle refere-se a grupos completamente saturados ou cíclicos insaturados, por exemplo, 4 a 7 monociclico, 7-11 bicclico membros, ou sistemas de anel triclico membros de 10 a 15, que têm, pelo menos, um heteroomo em, pelo menos átomo de anel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heteroclico contendo um heteroomo pode teRl, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterociclico pode estar ligado a qualquer heteroomo ou orno de carbono do anel ou sistema de anel.

[00696] (10) Heteroaril refere-se a um grupo aromico monovalente de desde 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais oxigênio,

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111/212 nitrogênio, e heteroátomos de enxofre dentro do anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. Tais grupos heteroaril podem ter um ico anel (por exemplo, piridil ou furil) ou múltiplos anéis condensados, desde que o ponto de ligação é através de um átomo de anel de heteroaril. Os heteroarils preferidos incluem piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinnil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, benzofuranil e benzotienil. Os anéis heteroaril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais tal como descrito para aril acima.

[00697] grupos heterociclicos ou de heteroaril monoclicos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinil, oxetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tetra-hidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2oxopiperazinil , 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1, 3dioxolano e tetra-hidro-1, 1-dioxotienil , triazolil, e semelhantes.

[00698] Os grupos heteroclicos biciclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, quinuclidinil, tetra-hidroisoquinolinil, benzimidazolil,

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112/212 benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, cumarinil, benzopiranil, cinolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil (tal como furo [2,3-c] piridinil, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), di-hidroisoindolil, di-hidroquinazolinil (tai como 3,4-di-hidro-4- oxo-quinazolinil), tetra-hidroquinolinil e semelhantes.

[00699] Os grupos heterociclicos triciclicos exemplifreativos incluem, mas não estão limitados a, carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil xantenil e afins.

[00700] A menos que de outra forma especificamente indicado ou evidente pelo contexto, agente ativo ou ingrediente ativo ou agente terapêutico, tal como utilizado na presente memória descritiva, significa um composto de isoxazolina da invenção.

[00701] O termo lócus pretende significar um habitat, terreno fértil, área, material ou ambiente no qual um parasita está crescendo ou podem crescer. O termo local não inclui o corpo de um animal. Sintese de Compostos [00702] Os compostos de isoxazolina de fórmula (I) podem ser preparados por processos aqui descritos ou por adaptação destes processos ou processos conhecidos na arte para preparar compostos com diversos padrões de substituição.

Por exemplo, os	compostos	de fórmula	(I) e os intermediários
utilizados nos	processos	para fazer	os compostos podem	ser
preparados por	processos	adaptados	dos descritos em	US
7,964,204, US	8,410,153,	US 8,217,	180, US 8,546,613,	US

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113/212

7,662,972, US 8,466,115, US 8,383,659, US 8,853,186, US 8,618,126, US 2014/0371464, US 2015/0291612 e WO 2014/090918, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[00703] A formação de ligações duplas carbono-carbono é uma reação bem conhecida na quimica orgânica e a ligação dupla nos compostos de fórmula (I) podem ser formados usando uma variedade de reacções. Por exemplo, uma reação bem conhecida, que pode ser usado para formar o grupo de ligação alceno nos compostos de fórmula (I) é a reação de um aldeido ou cetona com um ileto de fósforo (reação de Wittig, ver, por exemplo página 845 em avançado Quimica orgânica, 3 rd edição, por Jerry March, John Wiley & Sons, New York) . Outras reacções bem conhecidas podem ser utilizadas para formar a ligação dupla carbono-carbono nos compostos de fórmula (I), incluindo, mas não limitado a, a reação de uma a-anião de um trialquilsilano com um grupo aldeido ou cetona (Peterson olefinatiori) e a reação de um fosfonato com um aldeido ou cetona (Horner -Emmons, Wadsworth-Emmons ou Horner ou reação -Wadsw th-Emmons).

[00704] Consequentemente, os esquemas de 1 a 4 que se seguem descrevem uma concretização da sintese de certos compostos de fórmula (I) da invenção. O Esquema 1 mostra a preparação de dois intermediários de isoxazolina 1-4 e 1-6 que podem ser utilizados para formar uma ligação dupla carbono-carbono pela reação com um grupo aldeido ou cetona apropriado HC(0)-YQ ou RC(0)-YQ. Assim, o composto 1-1 é feito reagir com 1-2 para formar a isoxazolina intermediária 1-3 substituída por alcóxicarbonil. O grupo éster pode então

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114/212 ser reduzido para o álcool, seguida pela oxidação para formar o aldeido 1-4, o qual pode ser utilizado como um parceiro de reação com um ileto de fósforo. Alternativamente, o intermediário 1-3 pode ser reduzido e, em seguida bromado para formar o precursor de ileto de 1-6. Composto 1 -6 podem ser convertidos para um ileto que se faz reagir com um aldeido adequado de modo a formar a ligação dupla carbonocarbono desejada.

[00705] Em outra concretização, a reação entre os compostos 1-1 e 1-2 representado no Esquema 1 ou variantes semelhantes podem utilizar um catalisador de transferência de fase quiral, para formar o anel de isoxazolina de uma forma enantiosselectiva para proporcionar o intermediário de isoxazolina enriquecido em um enantiômero. Processos para preparar certos compostos de isoxazolina enriquecido em um enantiômero utilizando alguns catalisadores de transferência de fase derivado de alcalóide de cinchona foram descritos. Por exemplo, US 2014/0206633 Al, US 2014/0350261 Al, WO 2013/116236 Al e WO 2014/081800 Al, todas aqui incorporadas por referência, descrevem a síntese de certos agentes ativos de isoxazolina enriquecidas num enantiero quiral usando baseado quina alcalóide catalisadores de transferência de fase. Além disso, Matoba et al, Angew. Chem. 2010, 122, 58985902 descreve a síntese quiral de certos agentes ativos de isoxazolina pesticida.

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Esquema 1 partial reduction or reduction & oxidation

Wittig reaction partner

1-1

base

reduction

1-5 bromination

1-6

Wittig reagent precursor [00706] Esquema 2 a seguir descreve a síntese de urn composto de fórmula (I) em que Y é Y-2 começando 1-6 intermediário. A reação do intermediário bromo 1-6 com uma fosfina adequada (por exemplo, trifenilfosfina) proporcionaria um ileto de fósforo 2-1 que pode ser feito reagir com um aldeído adequadamente substituído, tal como um aldeído 2-2, na presença de uma base para formar o intermediio 2-3 com a ligação dupla carbono-carbono desejada. Composto 2-3 em que X é ou um grupo éster ou um halogeo tal como Br podem então ser adicionalmente elaborado como mostrado para fornecer o composto de fórmula (I)

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Esquema 2:

1-6 2-1

X = C(O)₂R

1. de-esterification

2. amide bond formation

X = Br

1. metalation; CO₂

2. amide bond formation

Ο [00707] Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como se mostra no esquema 3 abaixo para um composto de fórmula (I) em que Y é Y-2, fazendo reagir um ileto de aril adequadamente substituído com um anel de isoxazolina tendo um aldeido ou cetona substituinte.

1.base

X = Br or C(O)₂R

X = C(O)₂R

1. de-esterification

2. amide bond formation

X = Br

1. metalation; CO₂

2. amide bond formation

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117/212 [00708] O composto ileto de aril 3-1 pode ser formado por reação de um composto de halometil aril, tal como um aril metilbrometo, com uma fosfina adequada (por exemplo, trifenilfosfina) . A reação do ileto de 3-1 com um aldeido adequadamente substituído tal como o composto 1-4 na presença de uma base se formar a dupla ligação desejada como no composto 2-3. Mais elaboração do composto 2-3 (X é halogênio, tal como bromo ou um grupo éster ou equivalente) como se mostra iria proporcionar o composto desejado 2-4.

[00709] Uma abordagem semelhante pode ser tomada para preparar compostos de fórmula (I), em que Y é Y-4. Síntese de compostos de isoxazolina que têm um anel de indolizina ou um imidazo [1, 2-ajpyrimidine são descritos em US 8618126 B2, o qual é aqui incorporado por referência.

Y = N or CH

X=Br or (CO)₂R

X = C(O)₂R

1. de-esterification

2. amide bond formation

X= Br

1. metalation; CO₂

2. amide bond formation

[00710] Assim, a reação de um indolizina adequadamente substituído ou uma imidazo [1,2-a] pirimidina ileto 4-1 com aldeido 1-4 na presença de uma base forma o composto 4-2,

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118/212 contendo a ligação dupla carbono-carbono desejada. Mais elaboração deste intermediário 4-2 proporciona o composto 43.

[00711] Será aparente para os técnicos versados no assunto que os processos de sintese descritos nos Esquemas 1 a 4 acima pode ser variada para incorporar diferentes grupos Y (por exemplo, fenil substituído ou outro heteroaril, em vez de naftil) para preparar compostos alternativos de Fórmula (I), utilizando os mesmos tipos de transformação, visto que as reações apresentadas são de escopo ampliado.

Composições veterinárias [00712] Outro aspecto da invenção é a formação de composições parasiticidas, que compreendem os compostos de isoxazolina da invenção. A composição da invenção pode também estar em uma variedade de formas, que incluem, mas não estão limitados a, formulações orais, formulações injetáveis, e tópica, dérmica ou formulações subdérmicas. As formulações destinam-se a ser administrada a um animal, que inclui, mas não está limitado a mamíferos, aves e peixes. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a humanos, gado, ovelhas, cabras, lhamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outros animais ou mamíferos domésticos.

[00713] Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domésticas.

[00714] A composição da invenção pode estar em uma forma adequada para utilização oral, por exemplo, como iscas (ver, por exemplo, Patente US 4,564,631, aqui incorporada por referência), suplementos alimentares, trociscos, pastilhas, comprimidos mastigáveis,, ou duro As cápsulas moles,

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119/212 emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, formulaes de dosagem oral, pós dispersáveis ou grânulos, pré-misturas, xaropes ou elixires, formulações entéricas ou pastas. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo que consiste de agentes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes edulcorantes e preservando agentes a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas.

[00715] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, excipientes que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio a lactose; de granulação e desintegração agentes, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim fornecer uma acção sustentada ao longo de um periodo mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril pode ser empregue. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita nas Patentes US 4,256,108; US 4,166,452; e US

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4,265,874 (aqui incorporadas por referência) para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.

[00716] As formulações para uso oral podem ser cápsulas duras de gelatina, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino. As cápsulas podem também ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes misciveis tais como propileno glicol, polietileno glicóis (PEG) e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

[00717] As composições da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes apropriados podem ser fosfatídeos que ocorrem naturalmente, por exemplo, soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polióxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, e/ou conservantes.

[00718] Em uma concretização da formulação, a composição da invenção é na forma de uma microemulsão. As microemulsões são também adequados como o veículo de suporte líquido. As microemulsões são sistemas quaternário que

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121/212 compreendem uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensioativo e um co-agente tensioativo. Eles são líquidos translúcidas e isotrópicas.

[00719] As microemulsões são compostas por dispersões estáveis de microgotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgotículas da fase oleosa na fase aquosa.

[00720] O tamanho destas microgotículas é inferior a 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsões). A película interfacial é composto de uma alternância de superfície activa (SA) e co-tensioativo (Co-SA) moléculas que, por abaixamento da tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.

[00721] Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicéridos poliglicosilados insaturados ou de triglicéridos, ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa compreende de triglicéridos; em outra concretização da fase oleosa, os triglicéridos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, Cg-Cio caprílico / cáprico.

[00722] Em uma outra concretização da fase oleosa vai representar uma gama / v% v seleccionado a partir do grupo consistindo de cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v / v da microemulsão.

[00723] A fase aquosa inclui, por exemplo água ou glicol derivados, tais como propileno glicol, éteres de glicol, glicóis de polietileno ou glicerol. Em uma

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122/212 concretização os derivados de glicol, o glicol é seleccionado a partir do grupo que consiste em propileno glicol, éter monoetilico de dietileno glicol, dipropileno glicol monoetil éter e suas misturas. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v / v na microemulsão.

[00724] Tensoativos para a microemulsão incluem éter monoetilico de dietilenoglicol, éter monometilico de dipropyelene, poliglicolizados C 8 glicéridos -Cio ou poligliceril-6 dioleato. Em adição a estes agentes tensioativos, os co-agentes tensioativos incluem álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.

[00725] Alguns compostos são comuns para os três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensioativo e co-tensioativo. No entanto, é bem dentro do nivel da aptidão do médico utilizar compostos diferentes para cada um dos componentes da mesma formulação. Em uma concretização para a quantidade de agente tensioativo / cotensioativo, o co-agente tensioativo a proporção de surfactante vai ser de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em uma outra concretização para a quantidade de co-agente tensioativo, haverá desde cerca de 25 a cerca de 75% v / v de agente tensioativo e desde cerca de 10 a cerca de 55% v / v de co-agente tensioativo na microemulsão.

[00726] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por

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123/212 exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante, tal como ácido ascórbico, ou outros agentes de conservação conhecidos.

[00727] As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinilpyrrolidone, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatido de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etil, ou n-propil, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes e/ou agentes de amargor, tal como

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124/212 os apresentados anteriormente.

[00728] Os pós dispersiveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou agentes molhantes e de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, amargor, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.

[00729] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agente aromatizante (s) e/ou agente (s) de corante.

[00730] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de concretizações em forma de pasta incluem, mas não se limitam aos descritos nas Patentes US Nos. 6787342 e 7001889 (cada uma das quais está aqui incorporada por referência) . Em adição ao composto de isoxazolina da invenção, a pasta pode também conter silica fumada; um modificador de viscosidade; um transportador; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente, um corante, um estabilizador, agente tensioativo, ou conservante.

[00731] O processo para a preparação de uma formulação em pasta compreende as etapas de:

(A) dissolução ou dispersão do composto de isoxazolina para travsporte através da mistura;

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125/212 (B) adicionar a silica pirogenada ao veiculo contendo ο composto isoxazolina dissolvida e misturar até a silica é dispersa no veiculo;

(C) permitindo que o intermediário formado em (b) que se contentar com um tempo suficiente de modo a permitir que o ar retido durante o passo (b) para escapar; e (D) adicionar o modificador de viscosidade para o intermediário, com mistura, para produzir uma pasta uniforme.

[00732] As etapas acima são ilustrativas, mas não limitativos. Por exemplo, o passo (a) pode ser o último passo.

[00733] Em uma concretização da formulação, a formulação é uma pasta contendo composto isoxazolina, silica coloidal pirogenada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um veiculo hidrofilico que é triacetina, um monoglicérido, um diglicérido, um triglicérido ou.

[00734] A pasta pode também incluir, mas não está limitado a um modificador de viscosidade, incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (polissorbato 80 ou Tween 80), e poloxeros (por exemplo, L PLURONIC 81); um absorvente incluindo o carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus derivados; e um corante seleccionado a partir do grupo que consiste em óxido de ferro Dióxido de titânio, e FD & C Azul # 1 ALUMÍNIO LAGO.

[00735] As composições podem estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril ou suspensão oleaginosa ou

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126/212 uma solução injectável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes adequados de dispersão ou agentes molhantes e agentes que foram mencionados acima suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução estéril inj ectable ou suspensão em um diluente parentericamente aceitável não-tóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1, 3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Co-solventes tais como etanol, também podem ser utilizados propileno glicol glicerol glicóis formais ou polietileno. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzilico, pode ser usado.

[00736] Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregues como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.

[00737] Tópica, dérmica e subdérmica formulações podem incluir emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, champôs, formulações para verter, soluções spot-on e suspensões, depressões e sprays. A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da presente invenção entre agente (s) ativo neles contido, na forma de um spot-on ou pour-on composição, pode permitir que o composto da invenção a ser absorvido através da pele para atingir niveis sistêmicos, distribuídos através das glândulas sebáceas ou sobre a superfície dos

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127/212 niveis de realização da pele durante todo o pêlo. Quando o composto é distribuído através das glândulas sebáceas, que pode actuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de longa duração (até vários meses) efeito. Spot-on formulações são tipicamente aplicados em uma região localizada, que se refere a uma área relativamente pequena no animal, em vez de uma grande parte da superfície do animal. Em uma concretização de uma região localizada, a localização é entre os ombros. Em outra concretização de uma região localizada é uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabeça à cauda do animal.

[00738] Formulações para derramar são descritos na Patente US N 6010710, aqui incorporada por referência. Em algumas concretizações, a formulações para verter podem ser oleosa, e geralmente compreendem um diluente ou veiculo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não é solúvel no diluente. Em outras concretizações, as formulações pour-on podem ser nãooleoso, incluindo as formulações à base de álcool.

[00739] Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a: citrato de acetiltributil, ésteres de ácidos gordos, tais como o éster de dimetil, acetona, acetonitril, álcool benzilico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropileno glicol éter n-butilico, etanol , isopropanol, metanol, éter monoetilico de etileno-glicol, etileno-glicol éter monometilico, monometilacetamide, éter monometilico de dipropilenoglicol, polioxietilenoglicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, incluindo N

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128/212 metilpirrolidona, éter monoetílico de dietileno glicol, propileno glicol monometil éter, monoetilico propileno glicol éter, etileno glicol, diisobutil adipato de diisopropil, adipato de (também conhecido como Ceraphyl 230), triacetina, acetato de butil, acetato de octil, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetil, amidas orgânicos, incluindo a dimetilformamida e dimetilacetamida, e ftalato de dietil, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.

[00740] Em uma concretização da inveno, o veiculo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do que a formulação compreende álcoois Ci-Cio ou ésteres dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etil, acetato de butil e semelhantes), Cio-Cig ácidos gordos saturados ou ésteres dos mesmos, Os ácidos Cio-Cig gordos monoinsaturados ou ésteres, os monoésteres ou diésteres de diácidos

alifáticos,	monoésteres de	glicerol	(por	exemplo,
monoglicéridos	) , diésteres de	glicerol	(por	exemplo,
diglicéridos) ,	triésteres de	glicerol	(por	exemplo,

triglicéridos, tais como triacetina), glicóis, éteres de glicol, ésteres de glicol ou glicol carbonates, polietileno glicóis de vários graus (PEGs) ou monoeres, diéteres, os monoésteres ou diésteres dos mesmos (por exemplo éter monoetilico de dietileno glicol), ou suas misturas.

[00741] Como veiculo ou diluente, podem citar-se de

óleos vegetais, ta	is como, mas	não limitados a óleo	de soja,
óleo de amendoim,	óleo de ricino, óleo de milho,	óleo de
algodão, óleo de	oliva, óleo	de semente de uva,	óleo de
girassol, óleos de	coco, etc.;	óleos minerais, tais	como, mas

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não limitados	a, petrolato, parafina,	silicone, etc . ;
hidrocarboneto	s alifáticos ou cíclicos	ou, em alternativa,
por exemplo,	de cadeia média (tais	como C8 a C12) de
triglicéridos.
[00742]	Em outra concretização	da invenção, um

emoliente e / ou de espalhamento e / ou agente de formação de película pode ser adicionado. Em uma concretização, o emoliente e / ou de espalhamento e / ou agente de formação de filme é aqueles agentes seleccionados a partir do grupo consistindo de:

(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool de benzil, 2-pirrolidonas, incluindo, mas não limitados a N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicone, óleos polidiorganossilxano (tal como polidimetilsilxano (PDMS) óleos), por exemplo, aqueles que contêm funcionalidades de silanol, ou um óleo, 45V2 (b) agentes tensoativos aniônicos tais como os estearatos alcalinos, sódio, potássio ou amónio estearatos; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil (por exemplo sulfato de lauril de sódio e sulfato de cetil de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos gordos (por exemplo os derivados de óleo de coco), (c) tensoativos catiônicos, tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R'RR'R, Y^- na qual os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente

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130/212 hidroxilado e Y' é um anião de um ácido forte tais como os de haleto, sulfato e sulfonato de aniões; brometo de cetiltrimetilamónio é entre os agentes tensioativos catiónicos que podem ser utilizados, (d) sais de amina de fórmula N⁺HR'RR', em que os radicais R são opcionalmente hidroxilados radicais de hidrocarbonetos; cloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensoativos catiónicos que podem ser utilizados, (e) agentes tensioativos não iônicos, tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, Polissorbato 80), éteres de alquil polioxietilenados; álcoois graxos polioxipropilados, tais como o éter polioxipropileno-estireno; estearato de polietileno glicol, derivados de polioxietileno de óleo de ricino, ésteres de poliglicerol, os álcoois gordos polioxietilenados, os ácidos gordos polioxietilenados, os copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) agentes tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos da betaina; ou (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.

[00743] O solvente será utilizado em proporção com a concentração do composto de isoxazolina e a sua solubilidade neste solvente. Ele será procurado para ter o menor volume possível. O veiculo torna-se a diferença para 100%.

[00744] Em uma concretização da quantidade de emoliente, o emoliente é usado em uma proporção de 0,1 a 50% e 0,25 a 5%, em volume.

[00745] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar em solução pronta para utilização para

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131/212 aplicação tópica localizada, incluindo um spot-on formulação, como está descrito na Patente US N 6,395,765, aqui incorporada por referência. Em adição ao composto de isoxazolina, a solução pode conter um inibidor de cristalização, um solvente orgânico e um co-solvente orgânico.

[00746] Em uma concretização da quantidade de inibidor de cristalização, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 30% (p / v) na composição. Em outras concretizações, o inibidor de cristalização pode estar presente em uma proporção de cerca de 1 a cerca de 20% (p / v) e cerca de 5 a cerca de 15%. inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição à formulação inibe a formação de cristais, quando a formulação é aplicada. Em algumas concretizações, as formulações podem incluir compostos que funcionam como inibidores de cristalização diferentes daqueles aqui enumerados. Nestas concretizações, a adequabilidade de um inibidor de cristalização pode ser determinada por um teste em que 0,3 ml de uma solução que compreende 10% (p / v) de composto isoxazolina no veículo líquido e 10% do inibidor são depositadas sobre um copo corrediça a 20 ° C e deixada em repouso durante 24 horas. O slide é então observado a olho nu. inibidores aceitáveis são aqueles cuja adição prevê algumas (por exemplo, menos do que dez cristais) ou sem cristais.

[00747] Em uma concretização, o solvente orgânico tem uma constante dieléctrica de cerca de 2 a cerca de 35, cerca de 10 a cerca de 35 ou cerca de 20 a cerca de 30. Em outras concretizações, o solvente irá ter uma constante dieléctrica

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132/212 compreendida entre cerca de 2 e cerca de 20, ou entre cerca de 2 e cerca de 10. o teor deste solvente orgânico na composição global irá complementar a 100% da composição.

[00748] Como discutido acima, o solvente pode compreender uma mistura de solventes incluindo uma mistura de um solvente orgânico e um co-solvente orgânico. Em uma concretização, e do co-solvente orgânico tem um ponto de ebulição inferior a cerca de 300° C ou inferior a cerca de 250° C. Em outras concretizações, o co-solvente tem um ponto de abaixo de cerca de 200° C, ou abaixo do ponto de ebulição cerca de 130° C. Em ainda outra concretização da invenção, o co-solvente orgânico tem um ponto de abaixo de cerca de 100° C, ou abaixo de cerca de 80° C. Em ainda outras concretizações de ebulição, o co-solvente orgânico terá um dieléctrico constante de uma variedade seleccionada a partir do grupo consistindo de cerca de 2 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 40, ou normalmente cerca de 20 a cerca de 30. em algumas concretizações da invenção, o co-solvente pode estar presente na composição em uma orgânica co-solvente em peso de solvente / peso (WAV) rácio orgânico / de cerca de 15/01 a cerca de 02/01. Em algumas concretizações, o co-solvente é volátil de modo a actuar como um promotor de secagem, e é miscivel com água e/ou com o solvente orgânico.

[00749] A formulação também pode incluir um agente anti-oxidante destina-se a inibir a oxidação em ar, sendo esse agente presente em uma proporção seleccionada de entre uma gama que consiste de cerca de 0,005 a cerca de 1% (w / v) e cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.

[00750] Os inibidores de cristalização que são úteis

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133/212 para a invenção incluem, mas não estão limitados a:

(a) polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona, polietileno glicóis de vários tipos, álcool benzilico, 2pirrolidonas, incluindo, mas não limitados a Nmetilpirrolidona, dimetilsulfóxido, manitol, glicerol, sorbitol ou ésteres de sorbitano polioxietilenado ; lecitina ou carboximetilcelulose de sódio; um solvente, tal como aqui descrito que é capaz de inibir a formação de cristais; derivados acrílicos, tais como acrilatos e metacrilatos ou outros polímeros derivados de monómeros acrílicos, e outros;

(b) agentes tensoativos aniônicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo sódio, potássio ou estearato de amónio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil, os quais incluem mas não estão limitados a sulfato de lauril de sódio e sulfato de cetil de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio; ou ácidos gordos (por exemplo, óleo de coco);

(c) tensoativos catiônicos, tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N⁺R'R''R'RY , em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e o símbolo Y representa um anião de um ácido forte, tal como haleto, sulfato e sulfonato de aniões; brometo de cetiltrimetilamónio é um dos agentes tensioativos catiônicos que podem ser utilizados;

(d) sais de amina de fórmula N⁺HR'R' 'R', em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; octadecilamina

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134/212 cloridrato é um dos agentes tensioativos catiônicos que podem ser utilizados;

(e) agentes tensoativos não-iônicos, tais como os ésteres polioxietilenados, opcionalmente, de sorbitano, por exemplo polissorbato 80, ou os éteres de alquil polioxietilenados; polietileno glicol estearato, derivados polioxietilenados de óleo de ricino, ésteres de poliglicerol, os álcoois gordos polioxietilenados, polioxietilenado ácidos gordos ou copolimeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;

(f) agentes tensoativos anfotéricos, tais como os compostos lauril substituídos da betaina; ou (g) uma mistura de pelo menos dois dos compostos enumerados em (a) - (f) acima.

[00751] Em uma concretização o inibidor de cristalização, será utilizado um par inibidor de cristalização. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de película de tipo polimérico e de um agente tensio-ativo. Estes agentes serão seleccionados de entre os compostos acima mencionados como inibidor de cristalização.

[00752] Em uma concretização do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico, que incluem, mas não estão limitados aos vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, e copolimeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona.

[00753] Em uma concretização dos agentes tensioativos, os agentes incluem, mas não estão limitados aqueles feitos de tensoativos não-iónicos; em outra concretização os

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135/212 agentes ativos de superfície, o agente é uma ésteres polioxietilenados de sorbitano e em ainda uma outra concretização o agente ativo de superfície, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo polissorbato 80.

[00754] Em uma outra concretização da invenção, o agente formador de película e o agente tensio-ativo pode ser incorporado em quantidades semelhantes ou idênticos dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado noutro local.

[00755] Em uma concretização os agentes antioxidantes, os agentes são os convencionais na arte e incluem, mas não se limita a hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, sulfito de sódio metabi, gaiato de propil, tiossulfato de sódio ou uma mistura de não mais do que dois deles.

[00756] Os componentes da formulação não ativos discutidos acima são bem conhecidos do médico nesta técnica e podem ser obtidas comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como acima definido; vantajosamente, o ponto de partida é a de misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, são adicionados os outros ingredientes.

[00757] O volume das formulações tópicas aplicadas não é restrito, desde que a quantidade de substância administrada se demonstrou ser segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e peso do animal, bem como a concentração de ingrediente ativo, o grau de infestação por

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136/212 parasitas e do tipo de administração. Em algumas concretizações, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 5 ml ou cerca de 0,3 ml a cerca de 1 ml. Em uma concretização para o volume, o volume é da ordem de cerca de 0,5 ml, para os gatos e na ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml para cães, dependendo do peso do animal. Em outras concretizações, o volume aplicado pode ser de cerca de 5 ml a cerca de 10 ml, cerca de 5 ml a cerca de 15 ml, cerca de 10 ml a cerca de 20 ml, ou cerca de 20 ml a cerca de 30 ml, dependendo do tamanho do animal tratado e a concentração do agente ativo na formulação, entre outros factores.

[00758] Em outra concretização da invenção, a aplicação de uma eficácia spot-on formulação de acordo com a presente invenção também pode proporcionar de longa duração e de largo espectro, quando a solução é aplicada ao mamifero ou ave. O spot-on formulações proporcionam para a administração tópica de uma solução concentrada, suspensão, emulsão ou microemulsão por aplicação intermitente de uma mancha sobre o animal, geralmente entre os dois ombros (solução de spot-on tipo).

[00759] Para formulações spot-on, o veiculo pode ser um veiculo liquido, tal como descrito na Patente US N° 6,426,333 (aqui incorporada por referência). Em uma concretização, o local-de formulação compreende um solvente e um co-solvente em que o solvente pode ser acetona, acetonitril, álcool benzilico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropileno glicol éter n-butilico, propileno glicol monometil éter, propileno glicol éter monoetilico , diisobutil adipato de diisopropil, adipato

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137/212 de (também conhecido como Ceraphyl 230), triacetina, acetato de butil, acetato de octil, carbonato de propileno, carbonato de butileno, sulfóxido de dimetil, amidas orgânicos, incluindo a dimetilformamida e dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etileno-glicol, etileno-glicol éter monometílico, monometilacetamide, éter monometílico de dipropilenoglicol, polioxietilenoglicóis líquidos, propileno glicol, 2-pirrolidona, incluindo Nmetilpirrolidona, éter monoetílico de dietileno glicol, etileno glicol, ésteres de ácidos ftalato gordos de dietil, tal como o éster de dietil ou de di-isobutil adipato, e um mistura de pelo menos dois destes solventes. Em outra concretização, as formulações spot-on incluir um co-solvente que é absoluta etanol, isopropanol ou metanol, ou uma mistura dos mesmos. Em outra concretização, as composições incluem álcool benzílico como co-solvente.

[00760] Em uma concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do que a formulação compreende álcoois C1-C10 ou ésteres dos mesmos (incluindo acetatos, tais como acetato de etil, acetato de butil e semelhantes), ácidos ou ésteres gordos saturados CioCis dos mesmos, Os ácidos Cio-Cig gordos monoinsaturados ou ésteres, os monoésteres ou diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por exemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por exemplo, diglicéridos), triésteres de glicerol (por exemplo, triglicéridos, tais como triacetina), glicóis, éteres de glicol, ésteres de glicol ou glicol carbonates, polietileno glicóis de vários graus (PEGs) ou monoeres, diéteres, os monoésteres ou diésteres dos mesmos

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138/212 (por exemplo éter monoetilico de dietileno glicol), ou suas misturas.

[00761] O veiculo liquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização, incluindo um agente tensioativo aniónico, um tensioativo catiónico, um tensioativo não iónico, um sal de amina, um tensioativo anfotérico ou polivinilpirrolidona, álcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, 2-pirrolidona, incluindo o N -metilpirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetil, glicóis de polietileno, álcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, solventes, tal como aqui definido, que pode inibir a formação de cristais, e derivados acrílicos tais como acrilatos ou metacrilatos bem como outros polímeros derivados de monómeros acrílicos, ou uma mistura destes inibidores de cristalização.

[00762] As formulações Spot-on podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos para o veiculo farmaceuticamente ou veterinário aceitável. Alternativamente, a formulação spot-on podem ser preparadas por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um residue do agente terapêutico na superfície do animal. Estas formulações variarão com respeito ao peso do agente terapêutico em combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.

[00763] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Em uma concretização da forma de dosagem, a dosagem é de cerca de 1

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139/212 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo. Mais tipicamente, a dosagem é de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, 1 mg a cerca de 50 mg, 10 mg a cerca de 100 mg, ou 20 mg a cerca de 200 mg. Em outras concretizações, a dosagem é de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, 50 mg a cerca de 400 mg, 50 mg a cerca de 500 mg, 50 mg a cerca de 600 mg, 50 mg a cerca de 800 mg, ou 100 mg a cerca de 1000 mg de um agente ativo.

[00764] Em uma concretização da invenção, o agente ativo está presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 50% peso / volume. Em outras concretizações, o agente ativo pode estar presente na formulação em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 0,5% a cerca de 20% (p / v) ou cerca de 1% a cerca de 10% (p / v). Em uma outra concretização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,1 a 2% peso / volume. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso / volume. Ainda em outra concretização da invenção, o agente ativo está presente na formulação como uma concentração de cerca de 1% peso / volume.

[00765] Em uma concretização particularmente vantajoso da invenção, a dose dos compostos da invenção é de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 100 mg / kg de peso do animal. Em outra concretização, a dose é de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 100 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, a dose dos compostos da invenção é de cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 70 mg / kg, cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg ou cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 30 mg / kg. Em outras

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140/212 concretizações preferidas, a dose é de 0,5 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, 0,5 mg / kg a cerca de 20 mg / kg ou 0,5 mg / kg a cerca de 10 mg / kg. Mais tipicamente, em algumas concretizações a dose dos compostos ativos é de cerca de 0,01 mg / kg a 5 mg / kg, 0,1 mg / kg a cerca de 5 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 3 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a 1,5 mg / kg. Em ainda outras concretizações da invenção, a dose pode ser tão baixa como 0,1 mg / kg (0,02 mg / ml), cerca de 0,2 mg / kg (0,04 mg / ml), cerca de 0,3 mg / kg (0,06 mg / ml), cerca de 0,4 mg / kg (0,08 mg / ml), cerca de 0,5 mg / kg (0,1 mg / ml), cerca de 0,6 mg / kg (0,12 mg / ml), cerca de 0,7 mg / kg (0,14 mg / ml), cerca de 0,8 mg / kg (0,16 mg / ml), cerca de 0,9 mg / kg (0,18 mg / ml), cerca de 1,0 mg / kg (0,2 mg / ml).

Composições agrícolas [00766] Os compostos de fórmula (I), ou seus sais agricolamente aceitáveis, podem ser formulados em várias formas, dependendo dos parâmetros biológicos e/ou fisicoquimicas prevalecentes. Os exemplos de formulações possíveis que são adequados são: pós molháveis (WP), pós solúveis em água (SP), concentrados solúveis em água, concentrados emulsionáveis (EC), emulsões (EW) tais como óleo-em-água e água-em- emulsões em óleo, soluções pulverizáveis, concentrados de suspensão (SC), dispersões à base de óleo ou de água, soluções que são misciveis com óleo, suspensões de cápsula (CS), pós (DP), produtos de revestimento de sementes, grânulos para difusão e aplicação no solo, grânulos (GR) sob a forma de microgrânulos, grânulos de pulverização, grânulos revestidos e grânulos de adsorção, grânulos dispensáveis em

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141/212 água (WG), grânulos solúveis em água (SG), formulações ULV, microcápsulas e ceras.

[00767] Formas de estado sólido de compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, Byrn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, 2 nd Edition, SSCI Inc., (1999); Glusker et al, Análise de estrutura Crystal - A Primer, 2 nd Edition, Oxford University Press, (1985).

[00768] As formulações mencionadas podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por mistura dos compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou aglutinante ou fixante, repelentes de água e, opcionalmente, um ou mais de um dessecante, UV estabilizador, um corante, um pigmento e outros auxiliares de processamento.

[00769] Estes tipos de formulação individuais são conhecidos em principio e descritos, por exemplo, em: Winnacker-Kuchler, Chemische Technologic [Tecnologia Quimica], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, Pesticide Formulations, Marcel Dekker, Nova Iorque, 1973; K. Martens, Spray de secagem Handbook, 3^a Ed. 1979 G. Goodwin Ltd. Londres.

[00770] Os auxiliares de formulação necessários, tais como materiais inertes, tensoativos, solventes e outros aditivos também são conhecidos e descritos, por exemplo, em: . Watkins, Handbook of Insecticide poeira diluentes e transportadores, 2a Ed, Darland Books, Caldwell NJ; Hv Olphen, Introdução à argila colóide Chemistry, segundo Ed, J. Wiley & Sons, Nova Iorque.; C. Marsden, Solvents Guide,

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2^a Ed, Interscience, NY 1963.; McCutcheon Detergentes e Emulsifiers Annual, MC Publ. Corp., Ridgewood New Jersey; Sisley e Wood, Enciclopédia of Surface Active Agents, Chem. Publ. Co. Inc., NY 1964; Schonfeldt, Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte [aductos de óxido de etileno de superfície activa], Wiss. VerlagsgeselL, Stuttgart 1976; Winnacker-Kiichler, Chemische Technologic [Tecnologia Quimica], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4^a Ed. 1986.

[00771] Os pós molháveis são preparações que são dispersáveis uniformemente em água e que, além dos compostos de fórmula (I), também compreendem agentes tensioativos iónicos e/ou não iónicos (agentes molhantes, agentes dispersantes), por exemplo, alquilfenóis polioxietilados, álcoois gordos polioxietilados, aminas gordas polioxietilados, álcool gordo sulfatos de éter de poliglicol, alcanossulfonatos ou alquilbenzenossulfonatos, lignossulfonato de sio, 2,2'-dinaphthylmethane 6,6'dissulfonato, dibutilnaftalenossulfonato de sódio ou de sódio oleoylmetiltaurinate outra, em adição a um diluente ou substância inerte. Para preparar os pós molháveis, os compostos de fórmula (I) são, por exemplo, finamente moldo, em aparelhos convencionais, tais como moinhos de martelos, moinhos de ventilador e moinhos de jacto de ar e misturado com os auxiliares de formulação, quer concomitantemente ou posteriormente.

[00772] Os concentrados emulsionáveis são preparados, por exemplo, por dissolução dos compostos de fórmula (I) num solvente orgânico, por exemplo butanol, ciclo-hexanona, dimetilformamida, xileno ou mais compostos aromáticos ou

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143/212 hidrocarbonetos ou misturas destes de elevado ponto de ebulição, com adição de um ou mais tensioativos iónicos e / ou não iónicos (emulsionantes). Os emulsionantes que podem ser utilizados são, por exemplo: sais de cálcio de ácidos alquilarilsulfónicos, tais como dodecilbenzenossulfonato de cálcio ou emulsionantes não iónicos, tais como ésteres de ácidos gordos de poliglicóis, éteres de poliglicol de alquilaril, éteres de poliglicol de álcool gordo, óxido de propileno / condensados de óxido de etileno, poliéteres de alquil, ésteres de sorbitano, tais como teres de ido gordo de sorbitano ou ésteres de sorbitano poli oxi etileno, tais como ésteres de ácidos gordos de sorbitano poli oxi etileno.

[00773] Os pós são obtidos por moagem da substância activa com substâncias sólidas finamente divididas, por exemplo talco ou argilas naturais, tais como caulino, bentonite ou pirofilite, ou terra de diatomáceas.

[00774] Os concentrados de suspensão podem ser de água ou à base de óleo. Eles podem ser preparados, por exemplo, por moagem por via úmida por meio de moinhos de esferas, disponíveis comercialmente, se apropriado com adição de agentes tensioativos, como já foi mencionado acima, por exemplo, no caso dos outros tipos de formulação.

[00775] Emulsões, por exemplo óleo-em-água (EW), podem ser preparados por exemplo por meio de agitadores, moinhos coloidais e/ou em misturas estáticos que utilizam solventes aquosos orgânicos e, se apropriado, agentes tensioativos, como já foram mencionados acima, por exemplo no caso dos outros tipos de formulação.

[00776] Os grânulos podem ser preparados quer por

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144/212 pulverizar os compostos de fórmula (I) para adsortiva, material inerte granulado ou por aplicação de substância activa concentra-se sobre a superfície de veiculos tais como areia, caolinites ou de material inerte granulado, por meio de ligantes, por exemplo polivinil álcool, poliacrilato de sódio ou em alternativa óleos minerais, substâncias activas adequadas podem também ser granuladas na maneira que é convencional para a produção de grânulos de fertilizante, se desejado em uma mistura com fertilizantes.

[00777] grânulos dispensáveis em água são preparados, como uma regra, pelos processos habituais, tais como a secagem por pulverização, granulação em leito fluidizado, granulação em disco, mistura em misturadores de alta velocidade e extrusão sem material inerte sólido. Para preparar a disco, de leito fluidizado, de extrusão e de pulverização grânulos, ver, por exemplo, processos em SprayDrying Handbook 3a ed. 1979 G. Goodwin Ltd., de Londres; JE Browning, Aglomeração, Engenharia Quimica e 1967, páginas 147 e seguintes. ; Manual do Engenheiro Quimico de Perry, 5^a Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. Em geral, as preparações agroquímicas compreendem uma gama seleccionada de entre o grupo que consiste de cerca de 0,1 a cerca de 99% em peso e cerca de 0,1 a cerca de 95% por peso, de compostos de fórmula (I).

[00778] A concentração de compostos de fórmula (I), em pós molháveis é, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90% por peso, o restante para 100% em peso sendo composto de componentes de formulae habituais. No caso de concentrados emulsionáveis, a concentração de compostos de fórmula (I)

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145/212 pode ascender a gamas seleccionadas de entre o grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 90% e cerca de 5% a cerca de 80% em peso. As formulações na forma de pós compreendem, normalmente, na gama seleccionada do grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 30% em peso de compostos de fórmula (I) e cerca de 5% a cerca de 20% em peso de compostos de fórmula (I). Para soluções pulverizáveis compreendem uma gama seleccionada de entre o grupo que consiste de cerca de 0,05% a cerca de 80% em peso de compostos de fórmula (I) e cerca de 2% a cerca de 50% em peso de compostos de fórmula (I) . No caso de grânulos dispensáveis em água, o conteúdo dos compostos de fórmula (I) depende em parte do fato dos compostos de fórmula (I) são na forma liquida ou sólida e em que auxiliares de granulao, enchimentos e outros semelhantes estão a ser utilizados. Os grânulos dispersiveis em água, por exemplo, compreender uma gama seleccionada de entre o grupo consistindo de entre cerca de 1 e cerca de 95% e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

[00779] Além disso, as formulações de compostos de fórmula (I) mencionados compreendem, se apropriado, os adesivos, molhantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, solventes, enchedores, portadores, corantes, anti-espumantes, inibidores de evaporação, reguladores de pH e reguladores de viscosidade que são convencionais em cada caso.

[00780] Os seguintes são exemplos de composições agrícolas:

1. Produtos para diluição com água. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à

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146/212 semente diluída ou não diluída.

A) Concentrados solúveis em água

[00781]	] 10	partes	em	peso do composto ativo é
dissolvido	em 90	partes	em	peso de água ou um solvente
solúvel em	água.	Como	uma	alternativa, s adicionados

humidificadores ou outros auxiliares. 0 composto ativo dissolve-se aquando da diluição com água, pelo que se obtém uma formulação com 10% (w / w) de composto ativo.

B) Concentrados dispersíveis (DC) [00782] 20 partes em peso do composto ativo é dissolvido em 70 partes em peso de ciclo-hexanona com adição de 10 partes em peso de um dispersante, por exemplo, polivinilpirrolidona. A diluição com água dá-se uma dispersão, pelo que se obtém uma formulação com 20% (p / p) de compostos ativos.

C) concentrados emulsionáveis (CE) [00783] 15 partes por peso dos compostos ativos são dissolvidos em 7 partes em peso de xileno com adio de dodecilbenzenossulfonato de ccio e etoxilato de eo de rino (em cada caso 5 partes em peso). A diluição com água dá uma

emulsão, pelo que	se obtém	uma	formulação	com 15% (	w / w)	de
compostos ativos. D) Emulssões [00784] 25	partes	por	peso do	composto	ativo	é
dissolvido em 35	partes	em	peso de xileno com	adio	de

dodecilbenzenossulfonato de ccio e etoxilato de eo de rino (em cada caso 5 partes em peso). Esta mistura é introduzida em 30 partes em peso de água por meio de uma máquina de emulsionante (Ultraturrax, por exemplo) e tornada em uma

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147/212 emuls homogea. A diluição com água dá uma emulsão, pelo que se obtém uma formulação com 25% (p / p) de composto ativo.

E) Suspensões [00785] Num moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo é triturado com adição de 10 partes em peso de dispersantes, humectantes e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina composto ativo. A diluição com água dá uma suspensão estável do composto ativo, pelo que se obtém uma formulação com 20% (w / w) de composto ativo.

F) grânulos dispensáveis em água e grânulos solúveis em água (WG, SG) [00786] 50 partes por peso do composto ativo é moido finamente, com adição de 50 partes em peso de dispersantes e humidificadores e feitos na forma de grânulos dispersiveis em água ou solúveis em água por meio de aparelhos técnicos (por exemplo extrus, torre de pulverizao, leito fluidizado). A diluição com água dá-se uma dispersão estável ou solução do composto ativo, pelo que se obtém uma formulação com 50% (p / w) de composto ativo.

G) Pós dispensáveis em água e os pós solúveis em água [00787] 75 partes por peso do composto ativo são moidos num moinho de rotor-estator com adio de 25 partes em peso de dispersantes, molhantes e de gel de silica. A diluição com água dá-se uma dispersão estável ou solução do composto ativo, pelo que se obtém uma formulação com 75% (w / w) de composto ativo.

H) Formulação em gel (GF) [00788] Num moinho de bolas agitado, 20 partes em peso

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148/212 do composto ativo é triturado com adição de 10 partes em peso de dispersantes, 1 parte em peso de um agente gelificante humidificadores e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina composto ativo. A diluição com água dá uma suspensão estável do composto ativo, pelo que se obtém uma formulação com 20% (w / w) de composto ativo.

[00789] 2. Os produtos a serem aplicados sem diluição para aplicações foliares. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à semente diluida ou não diluida.

I) pós polvilháveis [00790] 5 partes em peso do composto ativo são triturados finamente e misturado intimamente com 95 partes em peso de caulino finamente dividido. Isto dá um produto tendo polvilhação 5% (p / p) de composto ativo.

J) Granulados [00791] 0,5 parte em peso do composto ativo é moido finamente e associado com 95,5 partes em peso de transportadores, pelo que se obtém uma formulação com 0,5% (w / w) de composto ativo. Os métodos atuais são extrusão, a secagem por pulverização ou o leito fluidizado. Isto origina grânulos a serem aplicados sem ser diluídos para uso foliar.

K) Soluções ULV (ULV) [00792] 10 partes em peso do composto ativo é dissolvido em 90 partes em peso de um solvente orgânico, por exemplo xileno. Isto dá um produto com 10% (p / p) de composto ativo, o qual é aplicado não diluido para uso foliar.

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Métodos de Tratamento [00793] Num outro aspecto da invenção, um método para a prevenção ou o tratamento de uma infestação parasita / infecção num animal é fornecido, que compreende administração ao animal de pelo menos um composto de fórmula (I), opcionalmente em conjunto com um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção têm uma eficácia de longa duração contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas e carraças) e em certas concretizações, quando combinado com um endoparasiticida apropriado, pode também ativo contra endoparasitas que prejudicam animais.

[00794] Em uma concretização da invenção, métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitica ou infecção num animal doméstico são fornecidos, os quais compreendem a administração ao animal de uma quantidade eficaz de pelo menos um isoxazolina agente ativo da invenção ao animal. Os ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas concretizações em que as composições incluem um ou mais agentes ativos adicionais que são ativos contra parasitas internos, as composições e métodos da invenção podem também ser eficazes contra os endoparasitas incluindo, mas não se limitando a, cestóides, nemátodos, ancilstomideos e lombrigas do aparelho digestivo trato de animais e seres humanos.

[00795] Em uma concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais de inseto ou aracnideo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides,

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Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Cynotis, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes e Felicola.

[00796] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e / ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, gato e pulgas de cães {Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos {Rhipicephalus sp., Ixodes sp. , Dermacentor sp., Amblyomma sp. e semelhantes), e os ácaros {Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos {Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., e similares), mosquitos {Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., e similares) e moscas {Haematobia sp. incluindo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. incluindo Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., e similares).

[00797] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao gênero de carrapato Boophilus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus; miiasem tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (garrafa verde); miiase de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequada, ou seja, aquelas cujo adulto constitui o parasita,

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151/212 tal como Haematobia irritans (mosca dos chifres) e Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos); piolhos, tais como Linognathus vituli, etc.; e os ácaros, tais como Sarcoptes scabiei Psoroptes ovis e. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos no estado da técnica por serem prejudiciais para seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo larvas dipteros migratórias.

[00798] Em algumas concretizações da invenção, a composição também pode ser utilizada para tratar contra endoparasitas, tais como os helmintas seleccionado a partir do grupo que consiste de Anoplocephala, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus, entre outros.

[00799] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções parasitárias e infestações de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, com o objetivo de libertar estes hospedeiros de parasitas mais comuns encontrados por esses animais.

[00800] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de infecções parasitárias e infestações em animais de companhia, incluindo, mas não limitado a, cães e gatos. Os métodos da invenção são particularmente eficazes para a prevenção ou

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152/212 tratamento de infestações de parasitas de gatos e cães com pulgas e carrapatos.

[00801] Em outra concretização preferida, os métodos da invenção são utilizados para o tratamento ou prevenção de infecções parasitárias e infestações em bovinos ou ovinos. Quando o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca dos chifres), Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos), e miiases ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).

[00802] Os termos tratamento ou tratar ou tratamento é entendido significar a aplicao ou administrao de um composto de isoxazolina da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária de erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas que infestam o animal submetido a tratamento. Note-se que as composições da invenção que compreendem um composto de isoxazolina em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado para evitar uma infestação parasitica tal.

[00803] Os compostos e composições da invenção são administrados em quantidades eficazes que são parasiticidas que são adequados para controlar o parasita em questão, na medida desejada, como descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção pode ser aplicada contra uma única praga ou as suas combinações.

[00804] Os compostos e composições da invenção podem ser administrados continuamente, para tratamento ou prevenção

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153/212 de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, uma quantidade eficaz dos compostos de isoxazolina ativos da invenção são apresentadas ao animal que dela necessite, para controlar os parasitas alvo. Por quantidade eficaz entendese uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em uma concretização, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo em comparação com um controle negativo de acordo com métodos conhecidos usados na arte (animais não tratados ou tratados com um placebo) . Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 80%, ou% de eficácia, pelo menos, 90 contra as pragas alvo. De um modo preferido, uma quantidade eficaz do agente ativo irá alcançar! de eficácia de pelo menos 95 contra as pragas alvo. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz dos compostos e composições da invenção alcançar, pelo menos, 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.

[00805] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, administrada como uma dose única ou em doses divididas durante um período de desde 1 até 5 dias, será satisfatória, mas, evidentemente, pode haver casos em que maior ou as gamas de dosagem mais baixos são indicadas, e tais estão dentro do âmbito da presente invenção. É bem dentro da perícia de rotina do clínico para determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específico.

[00806] Em algumas concretizações para animais de

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154/212 companhia, a dose do agente ativo isoxazolina administrada é entre cerca de 0,1 a cerca de 30 mg por kg de peso corporal. Mais tipicamente, a dose do agente ativo isoxazolina administrada é cerca de 0,5 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 0,5 a cerca de 15 mg / kg de peso corporal. De preferência, a dose do agente ativo isoxazolina administrada é cerca de 0,5 a cerca de 10 mg / kg, cerca de 0,5 a cerca de 8 mg / kg ou cerca de 0,5 a cerca de 5 mg / kg de peso corporal.

[00807] Em certas concretizações para o tratamento e prevenção de infestações de parasitas e infecções em animais mais pequenos (por exemplo, gatos e outros mamíferos menores), a dose do agente ativo isoxazolina administrada será de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg / kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 1 mg / kg de peso corporal. Em outras concretizações para o tratamento de muito longa duração e protecção de animais de pequeno porte contra infestações de parasitas ou infecções uma dose de cerca de 2 a cerca de 15 mg / kg de peso corporal ou de preferência cerca de 5 a cerca de 15 mg / kg de peso corporal irá ser administrado.

[00808] Em algumas concretizações para o tratamento e protecção de cães de infestações e infecções parasitárias, uma dose de cerca de 2 a cerca de 15 mg / kg de peso corporal do agente ativo será administrado isoxazolina. Em outras concretizações, uma dose de cerca de 2 a cerca de 8 mg / kg ou cerca de 2 a cerca de 5 mg / kg de peso corporal irá ser administrado.

[00809] Em outras concretizações para o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, as doses

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155/212 do agente ativo de isoxazolina administrada pode ser de cerca de 1 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal. Mais tipicamente, as doses serão administradas cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 1 a cerca de 15 mg / kg. Preferencialmente, uma dose do agente ativo isoxazolina administrado a animais de gado será de cerca de 1 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal.

[00810] Quantidades mais elevadas podem ser proporcionados para a libertação muito prolongado dentro ou sobre o corpo do animal. Em outra concretização do tratamento, a quantidade de agentes ativos para as aves e outros animais que são de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,01 mg / kg, e em uma outra concretização para o tratamento das aves de pequenas dimensões e de outros animais, a quantidade de é entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg / kg de peso do animal. Mais tipicamente, a dose da isoxazolina para animais de pequeno porte e aves é de cerca de 0,5 a cerca de 15 mg / kg, cerca de 0,5 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal, ou cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 5 mg / kg de corpo peso.

[00811] Em uma concretização do método de utilização em cães e gatos, uma composição compreendendo um composto de isoxazolina da invenção tem uma eficácia contra pulgas e/ou carraças de pelo menos cerca de 90,0% ou superior durante cerca de 1 mês ou mais. Em outra concretização, as composições da invenção fornecem uma eficácia contra pulgas e / ou carraças de pelo menos 95,0% ou superior para cerca de 30 dias, ou mais.

[00812] Em outra concretização, os compostos e

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156/212 composições da invenção proporcionam uma eficácia contra pulgas e/ou carraças em cães e gatos de pelo menos cerca de 80% durante dois meses, ou mais. Em outra concretização, os compostos e as composições proporcionam eficácia contra pulgas e/ou carraças em cães e gatos de cerca de 90% para cerca de dois meses ou mais tempo. Em ainda outra concretização, os compostos e as composições proporcionam uma eficácia de cerca de 95% para cerca de 2 meses ou mais. Em outras concretizações, os compostos e composição fornecer [00813] eficácia mais duradoura contra pulgas e/ou carrapatos incluindo, por cerca de 3 meses, ou mais. Em uma concretização da invenção, os compostos de isoxazolina podem ser administrados na forma de composições tópicas para o animal. As composições tópicas incluem depressões, shampoos, pulverizações, spot-on, pour-on e semelhantes. Aplicação de composições tópicas é para animais para controlar parasitas é bem conhecida na arte.

[00814] Em algumas concretizações, os compostos de isoxazolina podem ser administrados em soluções, utilizando quaisquer meios conhecidos na arte, incluindo o uso de uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, de pipetas, seringas, rolar sobre, conta-gotas, cápsulas, pacotes de folha, frascos, recipientes com ponta de torção, aerosss de dose calibrada ou pulverizadores e outros recipientes de dose única e multi-dose.

[00815] Em outro aspecto da invenção, um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitica num animal é fornecido, o qual compreende, pelo menos, uma isoxazolina agente ativo da invenção em conjunto com um

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157/212 transportador farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de distribuição para a aplicação da composição . 0 dispositivo de distribuição pode ser uma pipeta, seringas, rolar sobre, conta-gotas, cápsulas, embalagens de folha, frascos, recipientes com ponta de torção, aerosss de dose calibrada ou pulverizadores e outros recipientes de dose única e multidose, que inclui uma dose eficaz de cada agente ativo agente no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00816] Em uma outra concretização da invenção, os compostos e composições da invenção são adequados para o controle de pragas num determinado local. Portanto, uma concretização adicional da invenção é um método para controlar pestes num local, compreendendo a aplicação de uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma composição compreendendo o composto ao local. As pragas que podem ser controladas com os compostos da invenção incluem insectos, tais como Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e suas combinações.

[00817] Em ainda outra concretização, os compostos e composições da invenção são eficazes para proteger as culturas, plantas e materiais feitos de madeira contra pragas. Assim, a invenção proporciona um método para proteger as culturas, plantas, material de propagação de plantas e materiais feitos a partir de madeira de parasitas que prejudicam esses materiais que compreende a aplicação dos compostos da invenção ou composições que compreendem os compostos às culturas, plantas, material de propagação de plantas e material de feita a partir de madeira.

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158/212 [00818] Em outras concretizações, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados contra os nemátodes fitoparasitas incluindo, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[00819] Além disso, os compostos e composições da invenção também podem ser utilizados contra pragas que incluem, mas não estão limitados a, as seguintes pragas:

(1) da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgar e e Porcellio scaber;

(2) a partir da ordem de Diplopoda, por exemplo Blaniulus guttulatus;

(3) a partir da ordem de Chilpoda, por exemplo

Geophilus carpophagus e Scutigera spp. ;

(4) a partir da ordem de Symphyla, por exemplo

Scutigerella immaculata;

(5) a partir	da	ordem de Thysanura, por	exemplo,
Lepisma saccharina;
(6) a partir	da	ordem de Collembola, por	exemplo,
Onychiurus armatus;
(7) da ordem	de	Blattaria, por exemplo,	Blatta
orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea Blatella germânica e;	maderae
(8) a partir	da	ordem de Hymenoptera, por	exemplo

Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium

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159/212 pharaonis e Vespa spp.;

(9) a partir da ordem de Siphonaptera, por exemplo Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.;

(10) a partir da ordem de Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) a partir da classe dos aracnídeos, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;

(12) a partir da classe de Bivalva, por exemplo, Dreissena spp. ;

(13) a partir da ordem de Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Solstitialis Amphimallon, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius, coberto com, o gafanhoto spp., Ceuthorhynchus spp., Cleon pobre, por Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermettet spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinas de Cuba, e os

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160/212 psylloides hump, agricultor Heteronychus, Hylamorpha elegante, Hylotrupes bajulus, o Hyper do guintal, Hypothenemus spp., Lachnostcrna sangue-relações, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha do Melolontha, Migdol spp., Monochamus spp., Lepanto xanthographa, hololeuca nipt, Oryctes rinoceronte, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus ranhuras, Oxycetonia deleita destes, Fédon, embora um colher Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius Ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp. , Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) a partir da ordem de Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Cer otite capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., canibais Cordylobia, Culex spp., Outerebra spp., Dacus oleae, Dermatobia do homem, Drosophila spp., A spp Fannian., Gastrophllus spp., Hylemyla spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Estro spp., Oscinella frango Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp ;

(15) a partir da classe de Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) a partir da classe dos helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma

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161/212 braziliensis, Ancylostoma spp., Lubricoides Ascaris, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilcularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp. , Oesophagostomum spp., Opistorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides corahs ster, Stronilides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) a partir da ordem de Hemiptera, por exemplo, Anasa triste Antestiopsis spp, Blisse spp, Calocoris spp, Campylomma livid Cavelerius spp, Cimex spp, Creontiades diluida; Dasynus pimenta, Dichelopa bifurcada abaixo, Diconocoris Hewett, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropus se escavado, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp ., Pentomidae, Piesma guadrado, Piezodorus spp, jogando seriatus, Pseudacysta do mar Rhodnius spp, Sahlbergella spp indivíduo Scotinophora, Stephanitis nashi, Tibraca spp, Triatoma spp.;

(18) a partir da ordem de Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp.,

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Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Amur APHIS cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Piolho-da-couve, Calligypona marginata Carneocephala brilhante, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus Cicadulina Mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus Ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp ., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilbatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulado arundinis Hyalopterus, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiiella spp. , Metopolophium dirhodum, costalis Monellia, pecanis Monelliopsis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Pianococcus spp., pyriformis Protopulvinaria, Pseudaulacaspis pentagonal, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Schizaphis graminum

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Scaphoides TITANUS, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) a partir da ordem de Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) a partir da ordem de Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major, Leucomelas aedia, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chil spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias Insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnânima, Hyponomeuta pan Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane lionfish, Loxagrotis albicosta, spp Lymantria., Malacosoma Neustria, Mamestra brassicae, Mods repand, Mythimna separar, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis de chama como, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia, que inclui, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp ., gemmatalis Thermesum, Tinea pellionella, traça-das-roupas, Tortrix Viridana, Trichoplusia spp.;

(21) a partir da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp.,

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Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria;

(22) a partir da ordem de Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamomo, Thrips spp.;

(23) a partir da classe de protozoários, por exemplo, Eimeria spp.

Combinações de agentes ativos [00820] Os compostos de isoxazolina da invenção ou os seus sais podem ser utilizados como tal ou sob a forma das suas preparações (formulações) como combinações com outras substâncias ativas. Para utilizações agricolas, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser utilizados em combinação com, por exemplo, insecticidas, atractores, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, e com fortificantes, fertilizantes e/ou reguladores do crescimento, por exemplo, como uma pré-mistura /mistura pronta.

[00821] As classificações de fungicidas são bem conhecidos no estado da técnica e incluem por classificações FRAC (Fungicida Resistance Action Committee). Os fungicidas que podem opcionalmente ser misturados com os compostos de isoxazolina da invenção incluem, mas não estão limitados a, carbamates de benzimidazole de metil, tais como os benzimidazóis e thiophanates; dicarboximidas; inibidores da desmetilao, tais como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas, e triazoles; fenilamidas, tais como

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165/212 acilalaninas, oxazolidinonas, e butirolactonas; aminas, tais como as morfolinas, piperidinas, e spiroketalamines; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidroxi- (2-amino) pyrimidines; anilino-pirimidinas; carbamates de N-fenil; quinona fora inibidores; fenilpirróis; quinolinas; Hidrocarbonetos aromáticos; heteroaromáticos; inibidores da biosstese de melanina-redutase; inibidores da biosstese de melanina-desidratase; hidroxyanilides (SBI classe III), tais como fenexamida; SBI classe IV, tai como tiocarbamatos e alilaminas; polioxinas; fenilureias; quinona dentro inibidores; benzamidas; antibiótico ácido enopyranuronic; hexopiranosil antibiótico; glucopiranosil antibiótico; glucopiranosil antibiótico; cyanoacetamideoximes; carbamates; desacoplador da fosforilação oxidativa; compostos organoestanho; ácidos carboxilicos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftálico; benzotriazinas; benzenosulfonamidas; piridazinonas; amidas de ácidos carboxilicos; antibiótico tetraciclina; tiocarbamato; BTH benzo-tiadiazole; benzisotiazol; thiadiazolecarboxamide; thiazolecarboxamides; Benzamidoximas; quinazolinona; benzofenona; acylpicolide; compostos inorgânicos, tais como sais de cobre e de enxofre; ditiocarbamatos e parentes; ftalimidas; chloronitriles; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas.

[00822] Outros fungicidas que podem opcionalmente ser misturados com os compostos de isoxazolina da invenção podem também ser de entre as classes de compostos descritos nas Patentes US Nos. 7,001,903 e 7,420,062, cada uma aqui incorporada por referência.

[00823] Herbicidas que são conhecidos da literatura e

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166/212 classificadas por CARH (Herbicida Resistance Action Committee) e podem ser combinados com os compostos da invenção são, por exemplo: arilxifenoxi-propionato de etil; ciclohexanodiona; fenilpirazolina; sulfonilureia;

imidazolinonas, tais como imazapic e imazetapir; triazolopirimidina; pirimidinil (tio) benzoato de metil; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, como atrazina; triazinona; triazolinona; uracila; -piridazinona; fenilcarbamato; ureia; amida; nitril; benzotiadiazinona; fenilpiridazina; de bipiridilio, tal como o paraquat; difenilico; fenilpirazol; N-phenilphthalimide; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinodiona; pyrimidindione; piridazinona; piridinocarboxamida; tricetona; isoxazol; pirazole; triazol; isoxazolidinona; ureia, tal como linuron; difenilico; glicina, tais como o glifosato; ácido fosfinico, tais como glufosinato-amio; carbamato; dinitroanilina, tal como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; ácido benzóico; cloroacetamida; metolacloro; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinone; nitril; benzamida; triazolocarboxamide; quinolina ácido carboxilico; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; cloro-carbico-ido; fenoxi-carboxilico-ácido, tal como 2,4-D; benzóico ácido, tal como di camba; ácido carboxilico de piridina, tais como clopiralid, triclopir, fluroxipir e picloram; quinolina ácido carboxilico; semicarbazona phthalamate; ácido qrilaminopropiônico; ácido qrilaminopropiônico; organoarsenical.

[00824] Outros herbicidas que podem opcionalmente ser misturados são os compostos descritos nas Patentes US

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7,432,226, 7,012,041, e 7,365,082, todas aqui incorporadas por referência.

[00825] Os protetores de fitotoxicidade de herbicidas apropriados incluem, mas não estão limitados a benoxacor, cloquintoceto, ciometrinil, ciprossulfamida, diclormida, diciclonon, dietholate, fenclorazole, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifene, mefenepir, mephenate, naftl^ico anyhydride e oxabetrinil.

[00826] Bactericidas incluem, mas não estão limitados a, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de niquel, casugamicina, octilinona, ácido furanocarboxilico, tetraciclina oxi, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.

[00827] Inseticidas / acaricidas / nematicidas incluem os compostos mencionados nas Patentes US 7,420,062 e 7,001,903, a publicação de pedido de patente US 2008/0234331, cada uma aqui incorporada por referência, e os compostos classificados por IRAC (Insecticida Resistance Action Committee). Exemplos de insecticidas / acaricidas / nematicidas incluem, mas estão limitados a, carbamatos; triazemate; organofosfatos; organoclorados ciclodienos; fenilpirazóis; DDT; metoxichlor; piretróides; pyrethrins; neonicotinóides; nicotina; bensultape; cloridrato de cartap; anogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas e as milbemicinas; análogos da hormona juvenil; fenoxicarbe; fenoxicarbe; halogenetos de alquil; chloropicrin; fluoreto de sulfuril; cryolite; pimetrozina; flonicamide; clofentezina; hexythiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiurom; acaricidas de organo-estanho; propargite; tetradifon;

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168/212 chlorfenapyr; DNOC; benzoilúreas; buprofezina; ciromazina; diacil; azadiractina; amitraz; hidrametilnão; acequinocil; fiuacrypyrim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarbe; metaflumizone; derivados de ácido tetrónico; fosforeto de alumínio; cianeto; fosfina; bifenazato; fluoroacetate; inibidores da monooxigenase dependente de citocromo P450; inibidores esterase; diamidas; benzoximato; quinometinato; dicofol; piridalil; bórax; tártaro emético; fumigantes, tai como o brometo de metil; ditera; clandosan; sincocin.

[00828] As composições veterinárias podem incluir um ou mais compostos de isoxazolina da invenção em combinação com excipientes adicionais ou agentes veterinariamente activas. Em algumas concretizações, o agente ativo (s) adicionais podem ser um ou mais acaricida, anti-helmíntico, endectocida e insecticida agente ativo. Os agentes antiparasitários podem incluir tanto agentes ectoparasiticisal e endoparasiticidal.

[00829] Agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na arte (ver por exemplo a prumo 'Veterinária Drug Handbook, 5 th Edition, Ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary manual, 9 th Edition, (Janeiro 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol , alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, o ácido aminocapróico, sulfato aminopentamide hidrogênio, aminofilina

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169/212 / teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molybdenate amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, a anfotericina B com desoxicolato, anfotericina B à base de lipidos, ampicilina , amprólio, anti-ácidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, em besilato racurium, sulfato de atropina, aurnofin, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituatos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, busulfano , tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, os sals de cálcio, captopril, sódio indanil de carbenicilina, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedill, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, clorsulon, cefoperazona de sódio, cefotaxima de sódio, cefotetano dissódico, cefoxitina sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, de ceftiofur de sódio, ceftiofur, ceftiaxone de sódio, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão vegetal (activado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepido, clordiazepóxido +/- brometo de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, coriónica gonadotropina (HCG), crômio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepate dipotássico,

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170/212 clorsulon, Cl oxacilina, fosfato de codea, colchicina, corticotropina (ACTH) , cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sio, danazol, dantrolene de sódio, dapsona, decoquinato, deferoxamina mesilato, deracoxib, deslorelina de etil, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, esterol dihidrotachy (DHT), o diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, dimetil sulfóxido, dinoprosttrometamina, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato / DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetato dissódico de cálcio. EDTA de cálcio, cloreto de edrofónio, enalapril / enalaprilato, enoxaparina de sio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, etacrinico ácido / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronate de sódio, etodolac , etomidato, agentes de eutanásia w / pentobarbital, famotidina, ácidos gordos (essencial / ómega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracil ( 5-FU), fluoxetina, propionate de fluticasona, maleate de fluvoxamina, fomepizol (4-MP),

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171/212 furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticóides, glucosamina / condroitina sulfato, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hydrazaline, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia , hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinate imidocarb, impenemcilastatina de sódio, imipramina, lactato inamrinone, insulina, interferão alfa-2a (recombinante humana), iodeto de (sódio / potássio), ipecacuanha (xarope), ipodato de sio, dextrano de ferro, isoflurano , isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulino / pectina, a cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina de cetorolac, lactulose, de leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina de sio, lidocaa, lincomicina, liotironina de sio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurão , lisina, magnio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicéridos de cadeia média, medroxyprog etil esterone, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, metenamina mandelate / hipurato, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, oxima midazolam milbemicina, óleo

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172/212 mineral, a minociclina, o misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de Hine mo, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolone, naproxeno, narcótico (opiáceos) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina , niacinamida, a nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoina, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sódio, omeprozole, antidiarreicos ondansetron, opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxibutynin cloreto, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, PANG brometo de urio, sulfato de paromomicina, parozetine, penicilamina, informação penicilinas gerais, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital de sódio, o pentosano polissulfato de sio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, phenypropanolamine, fenitoina de sódio, feromonas, fosfato parentérica, uma phytonadi / vitamina Kl, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, polissulfatado glicosaminoglicano, Ponazuril, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injecção Propionibacterium acnes, propofol , propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium mucilóide hidrófil, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), solução salina / laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina / 1deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina /

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173/212 cardo de leite, bicarbonate de sódio, sulfonate de poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer , cloreto de succinilcolina, sucralfate, citrato de sufentanil, sulfachlorpyridazine de sódio, sulfadiazina / trimetoprima, trimetoprim / sulfametoxazole, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfate de terbutalina, testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental sódico , tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfate de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenamic, topiramate, tramadol, acetonide trimcinolone, trientina, trilstano, trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina, tilsina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, o brometo de vecurónio, verapamil, sulfate de vinblastina, sulfate de vincristina, vitamina E / selénio, warfarina de sio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetate de zinco / sulfato de zinco, a zonisamida e suas misturas.

[00830] Em uma concretização da invenção, compostos arilpirazole, tars come fenilpirazoles, conhecidos no estado da técnica podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção. Exemplos de tais compostos arilpirazole incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US N ° s 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6, 096, 329; 6, 174,540; 6, 685, 954 e 6, 998,131 (todas os quais

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174/212 são aqui incorporados por referência, cada um atribuído a Merial, Ltd., Duluth, GA) . Um composto arilpirazole particularmente preferido é o fipronil.

[00831] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas macrocíclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e/ou insecticida, podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção. As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina e ML-1, 694,554, e milbemicinas tais como milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5-oxima do referido avermectinas e as milbemicinas.

[00832] Os compostos de lactona macroclica s conhecidos na arte e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas na arte. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho Ivermectina e Abamectina, 1989, por H. MH Fischer e Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., Ou de Albers-Schonberg et al. (1981), avermectinas determinação da estrutura, J. Am. Chem. Soe, 103, 4216-4221. Para doramectina, Parasitologia Veterinária, vol. 49, N 1, julho de 1993, 15/05 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a HG Davies et al., 1986, As avermectinas e milbemicinas, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al. , 1983, Síntese de

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175/212 milbemicinas de avermectinas, Tetrahedron Lett., 24, 53335336, Patente US 4,134,973 e EP 0 677 054.

[00833] Lactonas macrociclicas são ou produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos destes. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionados, por exemplo, através da partilha de um anel de lactona macrociclico de 16 membros complexo. As avermectinas naturais produtos são descritos na Patente dos EUA No. 4.310.519 e os compostos de avermectina 22,23-di-hidro são divulgados na Patente US N 4.199.569 (ambas aqui incorporadas por referência). Refira-se ainda de Patentes US Nos. 4468390, 5824653, EP 0 007 812 Al, Especificação de Patente UK 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia n ° 237 086 (todos aqui incorporados por referência), entre outros. Que ocorre naturalmente milbemicinas são descritos na Patente US N 3.950.360, que é aqui incorporado por referência, bem como nas várias referências citadas em The Merck Index 12 th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Whitehouse Station Inc., New Jersey (1996). Latidectin é descrito na seção Denominações Comuns Internacionais para as substâncias farmacêuticas (INN), Informações de Medicamentos da OMS, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos no estado da técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427, 663, 4,310,519, 4, 199, 569, 5, 055,596, 4, 973,711, 4,978,677, 4,920,148 e EP 0 667 054 (todas aqui incorporaaos por referência).

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176/212 [00834] Em outra concretização, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com uma classe de compostos conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (RCI). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma vasta gama de diferentes classes quimicas. Estes compostos actuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insectos, reguladores do crescimento de insectos são descritos, por exemplo, nas Patentes US 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ou no Reino Unido 2 140 010, bem como as Patentes US 6, 096, 329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência).

[00835] Em uma concretização da IGR é um composto que imita a hormona juvenil. Exemplos de mimetizadores da hormona juvenil incluir azadiractina, diofenolana, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadirachtin e 2-cloro-4 (2-cloro-2-metil-propil) 5- (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3 (2H) -ona.

[00836] Em outra concretização, o composto IGR é um inibidor da sintese de quitina. inibidores da sintese de quitina incluem clorfluazuron, ciromazina, diflubenzur, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, tebufenozida, tef lubenzuron, triflumoron, novalur, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluor-4(trifluorometil) fenilureia, 1 - (2,6-difluorobenzoil) -3(2-fluor-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenilureia e 1 - (2,6— difluorobenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluorometil) fenilureia.

[00837] Em ainda outra concretização da invenção, insecticidas e acaricidas adulticidas também podem ser

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177/212 combinados com os compostos de isoxazolina da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, j asmolin I, jasmolina II, Piretrina I, Piretrina II e suas misturas) e piretróides (incluindo cialotrina permetrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato), e carbamatos, incluindo, mas são não se limitando a, benomyl, carbanolato, carbaril, carbofurano, meththiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, thiocarboxime e tiofanox.

[00838] Em algumas concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com um ou mais Antinematóides incluindo, mas não limitados a, agentes ativos no benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos e classe de compostos. Em algumas concretizações, benzimidazoles, incluindo, mas não se limitando a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazole, mebendazole, flubendazol, fenbendazol, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e a sua junta, análogo O-dimetil podem ser incluídos nas composições.

[00839] Em outras concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com compostos imidazothiazole incluindo, mas não limitados a, tetramisol, levamisole e butamisole. Em ainda outras concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com tetrahidropirimidina agentes ativos incluindo, mas não se limitando a, pirantel, oxantel e morantel. agentes ativos de organofosfatos apropriados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos,

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178/212 heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.

[00840] Em outras concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com os compostos de fenotiazina antinematodal e piperazina como o composto neutro, ou em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis tais como disofenol, Arsenicals tais como arsenamide, etanolaminas tais como befénio, thenium closylate , e methyridine; corantes de cianina incluindo o cloreto de pyrvinium, pamoato pyrvinium e iodeto Ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanate, suramina de sio, ftalofina, e vários produtos naturais incluindo, mas não se limitando a, higromicina B, um-santonina e ácido cainico.

[00841] Em outras concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com agentes antitrematodal. agentes antitrematodal adequados incluem, mas não estão limitados a, os miracils tais como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanate, Niridazol, nitroxinil, vários compostos bisfenol conhecidos na arte, incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido bitionol e menichlopholan; salicilanilida vários compostos incluindo tribromsalan, Oxiclozanida, clioxanide, rafoxanida, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetina.

[00842] Os compostos Anticestodal podem também ser vantajosamente combinados com os compostos de isoxazolina da invenção, incluindo, mas não se limitando a, arecolina em várias formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

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179/212 [00843] Em ainda outras concretizações, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromocyclen, clordano, DDT, endossulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, Carbofenotião, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxyphos, citioato, diazinon, dichlorenthion ,, diemthoate, Dioxatião, etion, famfur, fenitrotião, fentião, fospirate, lodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, foxim, propetanfos, Ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzil , dissulfureto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, isobornil tiocianato de etil, metopreno, monosulfiram, pirenonilbutoxide, rotenona, acetato de trifenil estanho, hidróxido de trifenilestanho, repelente, ftalato de dimetil, e os compostos 1, 5a, 6,9,9a, 9b- hexahidro-4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2etil-hexil) -3a, 4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-lH-isoindol-l, 3 (2H) diona ( MGK-264), dipropil-2,5-pyridinedicar boxylate (MGK-326) e 2- (octiltio) etanol (MGK-874).

[00844] Em outra concretização, os compostos de isoxazolina da invenção ser combinados com agentes ativos, incluindo piretróides, mas não se limitando a, permetrina, deltametrina, cipermetrina, cifenotrina, etofenprox, fenvalerato e ciflutrina.

[00845] Outro agente antiparasitico que podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção

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180/212 incluem um péptido ou proteína biologicamente ativo, incluindo, mas não se limitando a, depsipeptideos, que atuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores présinápticos que pertencem à familia do receptor de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização, o depsipéptido é emodepsida (ver Willson et al, Parasitology, janeiro de 2003, 126 (Pt 1): 79-86).

[00846] Em outra concretização, os compostos de isoxazolina da invenção podem ser combinados com um agente ativo a partir da classe de pesticidas neonicotinde. Os neonicotinóides ligar e inibir os receptores de acetilcolina nicotinicos especificas de insectos. Em uma concretização, o agente insecticida neonicotinóide é o imidacloprid. Imidaclopride é um agente ativo neonicotinde bem conhecido e é o ingrediente ativo essencial na tópica produtos parasiticida Advantage ®, Advantage ® II, K9 Advantix ® , e K9 Advantix ® II vendido pela Bayer Animal Health. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente US No. 4.742.060 ou no documento EP 0 892 060 (aqui incorporada por referência).

[00847] Em outra concretização, o agente ativo é nitenpiram neonicotinde. Nitenpiram é o ingrediente ativo em produtos para uso oral Capstar ™ comprimidos comercializados pela Novartis Animal Health. Nitenpiram é activa contra pulgas adultas, quando administrada diariamente como um comprimido oral. Nitenpyram funciona interferindo com a transmissão nervosa normal e leva à morte do inseto. Nitenpyram tem um inicio muito rápido de ação contra pulgas. Por exemplo, Capstar ™ comprimidos começam a actuar contra

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181/212 pulgas em tão cedo quanto 30 minutos após a administração e é indicado para utilização tão frequentemente quanto uma vez por dia.

[00848] Em certas concretizações, um agente insecticida que podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.

[00849] Em outra concretização, os compostos de isoxazolina da invenção pode ser vantajosamente combinada com outros compostos de isoxazolina conhecidos no estado da técnica. Estes agentes ativos são descritos em US 7964204, US 8410153, US 2011/0152312, US 2010/0254960 Al, US2011 / 0159107, US2012 / 0309620, US2012 / 0030841, US2010 / 0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8318757, US 2011/0144349, US 8053452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8119671; US 7947715; O documento WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, O documento WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212 , US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 Al, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 Al, US 2010/0179195 Al, US 7.897.630, US 7.951.828 e US 7.662.972, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00850] Em outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de acaricida

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182/212 conhecido, anti-helminticos, anti-parasitária e agentes insecticidas) podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, na Patente US N 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 e 6.399.786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00851] Em outra concretização, os compostos antihelminticos da classe de amino acetonitril (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX), e semelhantes, podem ser combinados com os compostos de isoxazolina da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704 e Patente dos EUA No. 7.084.280 (incorporada por referência) ; Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al, Nature Vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181.

[00852] Os compostos de isoxazolina da invenção também podem ser combinados com compostos cianoetilamino aryloazol2-il, tais como os descritos na Patente US N 8088801 para o solo et al. , que é aqui incorporada por referência, e tioamida derivados destes compostos, como descrito em A Patente US N 7.964.621, também aqui incorporada por referência.

[00853] Os compostos de isoxazolina da invenção também podem ser combinados com compostos paraherquamide e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et al. , Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind et al., Entomologia médica e veterinária, 1997, 11, 407-408). A familia paraherquamide de compostos é conhecida uma classe

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183/212 de compostos que incluem um núcleo indole spirodioxepino com actividade contra determinados parasitas (ver Tet Lett 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Além disso, a família marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como marcfortines AC, também são conhecidos e podem ser combinados com as formulações da invenção (veja-se J. Chem Soc. -Chem Comm 1980, 601 e Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Outras referências para os derivados paraherquamide pode ser encontrada, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5.703.078 e Patente US 5.750.695, todos os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00854] Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição em uma quantidade de entre cerca de 0,1 ug e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 ug a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.

[00855] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído na composição para proporcionar uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca de 50 mg / kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca

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184/212 de 200 ug / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção,

o agente ativo	adicional é incluído em uma dose entre cerca
de 0,5 mg / kg	a cerca de 50 mg / kg.

EXEMPLOS

Lista de abreviações:

ACN	acetonitrila
DCM	diclorometano
DIEA	diisopropiletilamina
DMF	77,77-dimetilf ormamida
DMSO	dimetilsulfóxido
EtOH	etanol
EtOAc ou EA	etil acetato
HATU	1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5 b]piridinium 3-oxido hexafluorofosfato
m-CPBA	ácido meta-cloroperoxobenzóico
NaOAc	acetato de sódio
PE	éter de petroleo
TBAF	tert-butil amónio fluoreto
TEA	trietilamina
THF	tetrahidrofurano
TMSCN	trimetilsilil cianeto
[00856]	Exemplos de Preparação. Os compostos da
invenção # 1-6	mostrados na tabela 59 acima foram preparados

de acordo com os Exemplos de Preparação 1-6 abaixo.

Exemplo de Preparação 1: Composto 1

[00857]

Composto 1 mostrado na tabela 59 foi preparado

de acordo com esquemas de 5 a 7 mostrados abaixo.

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185/212

Esquema 5

5-1

HONH₂.HCI, NaOAc EtOH, H₂O, rt * crude

5-4

OH

5-3

Aphos-PdCI₂, K₂CO₃dioxane, H₂O, 85° C, 2 h 66%

NaCIO, DCM, rt, 3h crude

PPh₃, toluene

90°C, 3h crude

72%

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186/212

Pd(dppf)CI₂,CO(g) ----------->

TEA, MeOH, 90°C, 3h

55%

N-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etilideno]hidroxilamina (52) :

[00858] Em um balão de fundo redondo de IL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de NH2OH.HCI (30 g) em água (500 mL), NaOAc (70 g) . Isto foi seguido pela adição de uma solução de 2 [(terc-butildimetilsilil) oxi] acetaldeido (5-1, 50 g, 286,84 mmol, 1,00 equiv) em EtOH (100 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3x200 ml de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3 x 100 ml de salmoura. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio

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187/212 anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 52 g (bruto) de N- [2 - [(terc-butildimetilsilil) oxi] etilideno] hidroxilamina, 52, como um óleo amarelo.

1- cloro-3- (trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-l-en-2-il) benzeno (5-5):

[00859] Em um balão de fundo redondo de 1000 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-l-eno (54, 58 g, 331,53 mmol, 3 equiv) em dioxano (450 mL), A-PhosPdC12 (2,4 g) , uma solução de carbonato de potássio (76 g, 549,89 mmol, 5 equiv) em água (100 ml). Isto foi seguido pela adição de uma solução de [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] borico (5-3, 25 g, 111,42 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (50 mL) gota a gota com agitação a 85 ° C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 85 ° C. A mistura resultante foi diluida com 1 L de acetato de etil (EA) e, em seguida, lavouse com 3x300 mL de H20. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter de petróleo. Isto resultou em 20 g (66%) de benzeno (55) l-cloro-3- (trifluorometil) -5- (3,3,3-trifluoroprop-l-en-

2- il) como óleo amarelo.

3- [[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-[3-cloro-5- (trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-l,2oxazol (6/5):

[00860] Em um balão de fundo redondo de 2L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada

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188/212 uma solução de l-cloro-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3trifluoroprop-l-en-2-il)benzeno (5-5, 30 g, 109,25 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (400 mL) e Nacio (13% aq., 750 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de N- [2- (tercbutildimetilsilil) etilideno] hidroxilamina (5-2, 40 g, 230,78 mmol, 2,11 equiv) em diclorometano (100 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraida com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secouse sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 45 g (em bruto) de 3 - [[(terc-butildimetilsilil) oxi] metil] -5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro- 1, 2-oxazole (5-6) na forma de óleo castanho.

[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4,5di-hidro-1, 2-oxazol-3-il] metanol (7/5):

[00861] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocada uma solução de 3 - [[(terc-butildimetilsilil) oxi] metil] -5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) - 4,5-di-hidro-l, 2-oxazole (5-6, 20 g, 43,30 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (200 mL). A esta solução foi adicionado TBAF (22,7 g, 86,82 mmol, 2,01 equiv) em porções a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H20 e CH 3 CN (20% de CH 3 CN aumentando para 60% dentro de 15 min); Detector, UV 220 nm.

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Isto resultou em 11 g (73%) de [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l,

2- oxazol-3-il] metanol (5-7) de um óleo castanho.

3- (bromometil) -5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol (6-1):

[00862] Num balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5- di-hidro-1, 2-oxazol-3-il] metanol (57, 17,2 g, 49,48 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (150 ml) e PPh 3 (19,5 g, 74,35 mmol, 1,50 equiv). Isto foi seguido pela adição de uma solução de CBr 4 (19,5 g) em diclorometano (50 mL) gota a gota com agitação a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e o residue foi aplicado em uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (20/01) . Isto resultou em 12,56 g (62%) de 3- (bromometil) -5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazole (6 -1) de um óleo castanho.

([5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] metil) trifenilfosfónio (62) :

[00863] Num balão de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 3- (bromometil) -5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazole (6-1, 12 g, 29,23 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (120 ml) e PPh 3 (7,67 g, 29, 24 mmol, 1,00 equiv). A solução

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190/212 resultante foi agitada durante 3 h a 90 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 19,9 g (bruto) de ([5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] metil) brometo de trifenilfosfónio (6-2) como um sólido castanho.

3- [2- (4-bromonaftalen-l-il) etenil] -5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l,

2-oxazole (6-4) :

[00864] Em um balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocado tolueno (15 mL), 4-bromonaftaleno-l-carbaldeido (63, 800 mg, 3,40 mmol, 1,21 equiv) , 5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -3 - [ (trifenil[5] -phosphanil) metil] -4,5-di-hidro-l, brometo de 2-oxazole (6-2, 1,9 g, 2,82 mmol, 1,00 O equiv) e carbonato de potássio (1,2 g, 8,68 mmol, 3,08 equiv) . A solução resultante foi agitada durante 2 h a 90 C e, em seguida, a mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 5). Isto resultou em 1,12 g (72%) de 3- [2(4-bromonaftalen-l-il) etenil] -5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4, -5-di-hidro 1, 2-oxazole (6-4) como um sólido amarelo.

4- [2-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l,2-oxazol-3-il]etenil]naftaleno-1- carboxilato (7-1) :

[00865] Num reator de tanque de pressão de 50 mL (20 atm) , foi colocada metanol (15 mL) , 3 - [(E) -2- (4bromonaftalen-l-il) etenil] -5- [3-cloro-5 - (trifluorometil)

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191/212 fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazole (6-4, 300 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv), Pd (dppf) Cl 2 (100 mg, 0,14 mmol, 0,25 equiv), TEA (160 mg, 1,58 mmol, 2,89 equiv). Para a solução foi introduzida de CO (g). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 90 C e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 5). Isto resultou em 160 mg (55%) de 4- [2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol- 3-il] etenil] naftaleno-1 -carboxilato de etil (1/7) como um óleo amarelo.

Ácido 4-[2-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5(trifluorometil)-4,5-di-hidro-l,2-oxazol-3-il]etenil] naftaleno-l-carboxilico (7-2):

[00866] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado metanol (10 mL) , 4- [2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5- di-hidro1, 2-oxazol-3-il] etenil] naftaleno-l-carboxilato (7-1, 180 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (60 mg, 1,50 mmol, 4,40 equiv) em água (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 60 ° C. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (2 mol / L) . A solução resultante foi extraída com 3x10 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 140 mg (80%) de 4- [2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3 -il] etenil] naftaleno-l-carboxilico (7-2) na forma de um sólido amarelo.

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192/212

- ( [4- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-dihidro-l,2-oxazol-3-il] etenil] naftalen-l-il] formamido) -N- (2,2,2-trifluoroetil) acetamida (Composto 1):

[00867] Em um balão de fundo redondo de 50 ml, for colocada N, N-dimetilformamida (4 mL), 4- [2- [5 - [3-cloro5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidro-1, 2-oxazol-3-il] etenil] naftaleno-l-carboxilico (7-2, 60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N- (2,2,2 trif) acetamida (7-3, 30 mg, 0,19 mmol, 1,65 equiv), HATU (80 mg, 0,21 mmol, 1,80 equiv) e DIEA (50 mg, 0,39 mmol, 3,31 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-PrepHPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, Cl 8 de gel de silica; fase móvel, H20 e CH 3 CN (20% de CH 3 CN aumentando para 80% dentro de 25 min); Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 31,3 mg (41%) de 2 - ([4- [2- [5- [3-cloro5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-dihidro1, 2-oxazol-3-il] etenil] naftalen-l-il] formamido) -N(2,2,2-trifluoroetil) acetamide (Composto 1) como um sólido branco. (ES, m / z): 652 [Μ + Η] + ; ^Λ -RMN (300 MHz, CDC, ppm) δ 8,38-8,35 (m, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H) , 7, 80-7,55 (m, 6H) , 7,15 (d, J = 15,9 Hz, 1H) ,

6,79 (br, 1H) , 6,66 (br, 1H) , 4,35-4,30 (m, 2H) , 4,15 (d, J =

16,8 Hz, 1H) , 4, 07-3, 96 (m, 2H) , 3,73 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ;

F-NMR (300 MHz, CDC, ppm): δ -62,8, -72,4, -79,5.

Exemplo de Preparação 2: Composto 2 [00868] O composto 2 foi preparado a partir do intermediário 7-2 acordo com o Esquema 8 abaixo:

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193/212

Esquema 8

4- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] -N(3,3,3-trifluorpropil) naftaleno-l-carboxamida (Composto 2):

[00869] Em um balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocada N, N-dimetilformamida (4 mL), 4- [2- [5 - [3-cloro-

5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4 , 5-dihidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] naftaleno-l-carboxilico (7-2, 60 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), 3,3,3-trifluoropropan-1 -amina ( 8-1, 20 mg, 0,18 mmol, 1,51 equiv), HATU (80 mg, 0,21 mmol, 1,80 equiv), DIEA (50 mg, 0,39 mmol, 3,31 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1) : coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H20 e CH 3 CN (20% de CH 3 CN aumentando para 80% dentro de 25 min) ; Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 31,3 mg (44%) de 4- [2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3 -il] etenil] -N- (3,3,3-trifluoropropil) naftaleno-l-carboxamida (Composto 2), como um sólido branco. (ES, m/z): 609 [M+H]+; ⁴H-NMR (300 MHz, CDC1₃, ppm) δ 8.378.32 (m, 1H) , 8.14-8.11 (m, 1H) , 7.86 (s, , 1H) , 7.81 (s, 1H), 7.76-7.52 (m, 6H) , 7.14 (d, J=16.2 Hz, 1H), 6.24 (br, 1H) , 4.15 (d, J=16.8 Hz, 1H) , 3.87-3.81 (m, 2H) , 3.73 (d, J=16.8 Hz, 1H) , 2.66-2.51 (m, 2H) ; ¹⁹F-NMR (300 MHz, CDCI3,

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194/212 ppm) δ -62.80, -64.80, -79.50.

Exemplo de Preparação 3: Composto 3 mostrado na Tabela 59 foi preparado de acordo com os Esquemas e 11 a seguir apresentados.

Esquema 9

NaCI, DMSO, H₂O Pd(dppf)CI₂, NaOAc, CO

90°C MeOH, dioxane, 100°C, 2h % Br 74 %

Esquema 10

10-2^

NalO₄, THF, tfO rt, 1h steps 31%

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195/212

Esquema 11

5-bromo-1-(2-etoxi-2-oxoetil)-2-metilpiridin-l-ium brometo (9-3):

[00870] Em um balão de fundo redondo de 1000 mL, foi colocado acetato de etila (200 mL), 5-bromo-2-metilpiridina (9-1, 50 g, 290,66 mmol, 1,00 equiv), acetato de 2bromoacetato de (9-2, 160 g, 1,20 mol, 4,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em

73,9 g (75%) de 5-bromo-l - (2-etoxi-2-oxoetil) -2metilpiridin-1 -ium brometo de (9-3) como um sólido branco. 2,3-dietil-8-bromo-5-metilindolizine-2,3-dicarboxilato (9-5):

[00871] Em um de 500 ml frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 5-bromo-l - (2-etoxi-2-oxoetil 1) DIN- brometo de 1-io -2-metilpyri (9-3, 25 g, 73,74 mmol, 1,00 equiv) em DMSO (200 mL) , acetato de prop-2-inoato de metil (8 g, 81,55 mmol, 1,11 equiv) . Isto foi seguido pela adição de TEA (25 g, 247,06 mmol, 3,35 equiv) gota a gota com agitação a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante 2

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196/212 h a 100 C e, em seguida, foi extinta pela adição de 500 ml de água / gelo. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com acetato de etil / éter de petróleo (1 / 20). Esta resultou em

16,9 g (64,7%) de 2,3-di acetato de 8-bromo-5metilindolizine-2,3-dicarboxilato (9-5) de um óleo castanho. Ácido 8-bromo-5-metilindolizine-2,3-dicarboxilico (9-6):

[00872] Em um balão de fundo redondo de 1 L, foi colocada uma solução de 2,3-dietil-8-bromo-5-metilindolizine2,3-dicarboxilato (9-5, 21 g, 59, 29 mmol, 1,00 equiv) em etanol (200 mL), e uma solução de hidróxido de sódio (12 g, 300,00 mmol, 5,06 equiv) em água (200 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com ácido clorídrico (1 mol / L) e a solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 10 g (bruto) de ácido 8-bromo-5-metilindolizine-2,3dicarboxilico (9-6) como um óleo amarelo.

8-bromo-5-metilindolizina (9-7):

[00873] A uma solução de ácido 8-bromo-5metilindolizine-2,3-dicarboxilico (9-6, 10 g, 33.6mmol) em DMSO (200 mL) foi adicionado NaCl (9,8 g, 0.169mol) em H20 (200 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a

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197/212 ° C. A solução resultante foi diluida com 500 ml de AE . A mistura resultante foi lavada com 3x200 ml de H20. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter de petróleo. Isto resultou em 3 g (43%) de 8bromo-5-metilindolizina (9-7) como um óleo castanho.

Metil 5-metilindolizine-8-carboxilato (9-8):

[00874] Num reator de tanque de pressão de 50 mL, foi colocada uma solução de 8-bromo-5-metilindolizine (9-7, 2 g, 9,6 mmol, 1 equiv) em dioxano (15 mL), Pd (dppf) Cl 2 (0,78 mg), NaOAc (2,35 mg) e MeOH (5 mL) . À mistura acima foi introduzido CO (20 atm). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 100 C e, em seguida, a mistura resultante foi, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com PE. Isto resultou em 1,34 g (74%) de metil 5-metilindolizine-8carboxilato de etil (8/9) como um óleo castanho.

5- [2- (dimetilamino) etenil] indolizina-8-carboxilato (ΙΟΙ) :

[00875] Em um balão de fundo redondo de 100 mL com 3 gargalos purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de metil 5metilindolizine-8-carboxilato (9-8, 550 mg, 1 equiv) em DMF (50 mL) . Isto foi seguido pela adição de DMF-DMA (1,731 g) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 7 h a 100 C e, em seguida, diluida com 200 ml de AE. A mistura resultante foi lavada com 3 x 50 ml de b (). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os

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198/212 sólidos foram filtrados para fora. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. Isto resultou em 600 mg (em bruto) de 5- [2(dimetilamino) etenil] indolizina-8-carboxilato de metil (ΙΟΙ) como um sólido.

Metil 5-formylindolizine-8-carboxilato (10-2):

[00876] Em um de 50 mL balão de fundo redondo, foi colocada uma solução de 5- [2- (dimetilamino) etenil] indolizina-8-carboxilato de metil (10-1, 600 mg, 1 mmol, 1 equiv) em THF (20 mL) . Para a anterior adicionou-se uma solução de NaI04 (1,05 g) em H20 (14 mL) com agitação a 0 C. A solução resultante foi agitada durante Ih à temperatura ambiente e, em seguida, diluida com 100 ml de AE. A mistura resultante foi lavada com 2 x 20 ml de H2O. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1: 20) . Isto resultou em 183 mg de metil 5-formylindolizine-8-carboxilato de metil (10-2) como um óleo vermelho.

5- [ (E) -2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro- 1,2-oxazol-3-il] etenil] indolizina -8-carboxilato (10-3):

[00877] Em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de metil 5-formylindolizine-8carboxilato de metil (10-2, 100 mg, 1 equiv) em tolueno (10 mL), 3 - [(1-bromotriphenil A [5] -phosphanil) metil] -5- [3cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5di-hidro-1, 2-oxazole ( 6-2, 275 mg) e TEA (83 mg). A solução

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199/212 resultante foi agitada durante 2 h a 60 C e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1: 10). Isto resultou em 91 mg (36%) de 5- [2- [5[3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) 4,5-di-hidro-l, 2-oxazol- 3-il] etenil] indolizina-8carboxilato de metil (10-3) como um sólido vermelho.

Ácido 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trif luorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] indolizina-8-carboxilico (11-1) :

[00878] Em um de 25 mL balão de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil-5 - [- 2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro1, 2-oxazol-3-il] etenil] indolizina-8-carboxilato de metil (10-3, 200 mg, 0,39 mmol, 1 equiv) em THF (5 ml) e uma solução de LiOH (81 mg, 3,38 mmol, 8,740 O equiv) em H20 (1 mL) . A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com HC1 (1 mol / L). A solução resultante foi extraída com 3x10 ml de acetato de etil secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora e o filtrado foi concentrado. Isto resultou em 138 mg (71%) de 5[2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3 -il] etenil] indolizina-8-carboxílico (11-1) como um sólido vermelho.

- ( [5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] indolizina -8-il] formamido) -N- (2,2,2-trifluoroetil) acetamida (Composto 3):

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200/212 [00879] Em um balão de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de 5- [2- [5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] indolizina-8-carboxilico (11-1, 80 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL) , 2-amino-N- (2,2,2trif luoroetil) acetamide (7-3, 37 mg, 0,24 mmol, 1,490 equiv), HATU (121 mg, 0,32 mmol, 2,000 equiv) e DIEA (61 mg, 0,47 mmol, 2,966 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1) : Coluna, Cl 8 de gel de silica; fase móvel, H20 e CH 3 CN (40% de CH 3 CN aumentando para 100% dentro de 10 min); Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 19,6 mg (19,22%) de 2 - ([5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2 -oxazol-3-il] etenil] indolizin-8-il] formamido) -N- (2,2,2-trifluoroetil) acetamida (Composto 3) como um sólido cor de laranja. (ES, m/z): 641 [M+H]+; ⁴H-NMR (300 MHz, CDC1₃, ppm) δ 7.84 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H) , 7.11-7.02 (m, 4H) , 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.76 (br, 1H) , 4.30 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 4.09 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H) , 3.68 (d, J=16.8 Hz, 1H) ; ¹⁹F-NMR (CDCI3, ppm): δ 62.83, -72.45, -79.57.

[00880] Exemplo de Preparação 4: Composto 4 mostrado na Tabela 59 foi preparado de acordo com o Esquema 12 abaixo. Esquema 12

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5- (2- (5- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -5(trifluorometil) -4,5-di-hidroisoxazol-3-il) vinil) -N(3,3,3-trifluoropropil ) indolizina-8-carboxamida (Composto 4) :

[00881] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, for colocada uma solução de 5- (2- (5- (3-cloro-5(trifluorometil) fenil) -5- (trifluorometil) -4,5-dihidroisoxazol-3- il) vinil) ácido indolizina-8-carboxilico (11-1, 80 mg, 0,16 mmol, 1 equiv) em DMF (3 mL) , 3,3,3trifluoropropan-l-amina (8-1, 27 mg, 0,24 mmol, 1,490 equiv), HATU (121 mg, 0,32 mmol, 2,000 equiv), DIEA (61 mg, 0,47 mmol, 2,966 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H20 e CH 3 CN (40% de CH 3 CN aumentando para 100% dentro de 10 min) ; Detector, UV a 254 nm. Isto resultou em 17,3 mg (18,2%) de 5(2- (5- (3-cloro-5- (trifluorometil) fenil) -5(trifluorometil) -4,5-di-hidroisoxazol-3-il) vinil) - N(3,3,3 trifluoropropyl) indolizina-8-carboxamida (Composto 4) na forma de um sólido cor de laranja. ((ES, m/z): 598 [M+H]⁺; ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃, ppm) δ 7.84 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.53 (br, 1H),

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202/212

4.08 (d, J=16.8 Hz, 1H) , 3.78-3.75 (m, 2H), 3.67 (d, J=17.1 Hz, 1H) , 2.62-2.40 (m, 2H) ; ¹⁹F-NMR (CDC1₃, ppm) δ -62.83, 65.39, -79.56.

[00882] Exemplo de Preparação 5: Composto 5 mostrado na Tabela 59 foi preparado de acordo com os Esquemas 13-15 mostrados abaixo.

Esquema 13

13-6 Br ₁₃.₇

Esquema 14

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203/212

Esquema 15

5-bromo-2-(metóxicarbonil)-1^Λ[5]-piridin-l-olato (13-2):

[00883] Em um balão de fundo redondo de 1 L, foi colocado metil 5-bromopiridina-2-carboxilato de metil (13-1,

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204/212 g, 208,30 mmol, 1,00 equiv) e diclorometano (450 mL). Isto foi seguido pela adição de m-CPBA (108,125 g, 626,56 mmol, 3,01 equiv) em porções a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante a noite a 45 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O residue foi dissolvido em 500 mL de AE e o valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraida com 3x300 mL de acetato de etil. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 40 g (83%) de 5-bromo-2(metoxicarbonil) -L A [5] -piridin-l-olato (13-2) como um sólido amarelo claro.

5-bromo-6-cianopiridina-2-carboxilato (13-4):

[00884] Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, foi colocado metil 5-bromo-l-oxo-l A [5] -piridina-2-carboxilato de metil (13-2, 25 g, 107,74 mmol, 1,00 equiv), TMSCN (130 mL) , cloreto de N, N-dimetilcarbamoilo (100 mL) . A solução resultante foi agitada durante 16 h a 50 °C.

[00885] A mistura de reação foi arrefecida a 0 ° C com um banho de gelo / sal. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraida com 3x500 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1/4). Isto resultou em 20 g (77%) de metil 5-bromo-6-cianopiridina-2-carboxilato de metil (13-4) como um sólido branco.

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205/212

Metil-6- (aminometil) -5-bromopiridina-2-carboxilato (13-5):

[00886] Em um balão de fundo redondo de 500 mL de três gargalos, foi colocado metil 5-bromo-6-cianopiridina-2carboxilato de metil (13-4, 10,5 g, 43,56 mmol, 1,00 equiv) , tetra-hidrofurano (155 mL). Isto foi seguido pela adição de BH 3 -THF (219 mL) gota a gota com agitação a 0 ° C. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 ml de metanol. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 10 g (94%) de 6(aminometil) -5-bromopiridina-2-carboxilato de metil (13-5) como um sólido amarelo claro.

Metil 5-bromo-6- (formamidometil) piridina-2-carboxilato (136) :

[00887] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, foi colocado 6- (aminometil) -5-bromopiridina-2-carboxilato de metil (13-5, 6,4 g, 26,11 mmol, 1,00 equiv), (CH 3 CO) 2 0 (60 mL), HC0 2 H (200 ml). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o residue foi dissolvido em 100 mL de H20. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com carbonato de potássio (IN). A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de diclorometano e a camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrouse sob vácuo. Isto resultou em 3,5 g (49%) de metil 5-bromo6- (formamidometil) piridina-2-carboxilato de metil (13-6) como um óleo castanho.

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206/212

Metil 8-bromoimidazo [1,5-a] piridina-5-carboxilato (13-7):

[00888] Num balão de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado metil 5-bromo-6- (formamidometil) piridina-2-carboxilato de metil (13-6, 2,85 g, 10,48 mmol, 1,00 equiv) , 1,2dicloroetano (30 ml) e POC1 3 (4,78 g, 31,43 mmol, 3,01 equiv). A solução resultante foi agitada durante 4 h a 90 C. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 ml de água / gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio (IN). A solução resultante foi extraida com 3x100 mL de acetato de etil, as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 1,6 g (60%) de metil-8-bromoimidazo [1, 5-a] piridina-5-carboxilato de metil (13-7) como um eo castanho.

[8-bromoimidazo [1, 5-a] piridin-5-il] metanol (14-1):

[00889] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado metil 8-bromoimidazo [1, 5-a] piridina-5-carboxilato

de metil (13-7,	1,5 g, 5,88 mmol, 1,00 equiv), etanol	(80 mL) solução
e NaBH 4	(449	mg, 11,87 mmo1,	2,02 equiv)	. A
resultante	foi	agitada durante 2	h a 80 ° C	e a	mistura
resultante	foi	concentrada sob	vácuo. 0	residue foi

dissolvido com 100 ml de AE e a mistura resultante foi lavada com 3x50 ml de H20. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com PE (100%) e eluiu-se com diclorometano / metanol (20/1). Isto resultou em 700 mg (52%) de [8-bromoimidazo [1, 5-a] piridin5-il] metanol (14-1) como um sólido castanho.

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207/212

8-bromoimidazo [1, 5-a] piridina-5-carbaldeido (14-2):

[00890] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocado [8-bromoimidazo [1, 5-a] piridin-5-il] metanol (141, 700 mg, 3,08 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (20 mL) e periodinano Dess-Martin (1,45 g, 3,42 mmol, 1,1 1 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 100 ml de água. A solução resultante foi extraida com 3x50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1/3) . Isto resultou em 280 mg (40%) de 8-bromoimidazo [1, 5-a] piridina-5-carbaldeido (14-2) como um sólido amarelo.

3- [2- [8-bromoimidazo [1,5-a] piridin-5-il] etenil] -5- [3cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5di-hidro-1 2-oxazol (14-3):

[00891] Em um de 50 mL balão de fundo redondo, foi colocada 3 - [(bromotriphenil- A [5] -phosphanil) metil] -5[3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4 , 5-di-hidro-l, 2-oxazole (5-2, 699 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq), 8bromoimidazo [1, 5-a] piridina-5-carbaldeo (14-2, 280 mg, 1,24 mmol, 1,20 equiv), carbonato de potássio (431,3 mg, 3,12 mmol, 3,00 equiv) e tolueno (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 95 ° C. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o residue foi aplicado em uma coluna de gel de silica com éter acetato de etila / éter de petróleo (1/3). Isto resultou em 430 mg (77%) de 3- [2- [8

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208/212 bromoimidazo [1, 5-a] piridin-5-il] etenil] -5- [3-cloro-5(trifluorometil) fenil] - 5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro1, 2-oxazole (14-3) como um sólido amarelo claro.

5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilato (14-4):

[00892] Num reator de tanque de pressão de 50 ml, foi colocado 3- [2- [8-bromoimidazo [1, 5-a] piridin-5-il] etenil] -5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazole (14-3, 200 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), Pd (dppf) Cl 2 (81,7 mg, 0,1 1 mmol, 0,30 0 equiv), trietilamina (113 mg, 1,12 mmol, 3,01 equiv) e metanol (20 mL). A esta mistura foi introduzida de CO (g). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 80 C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O residue foi aplicado sobre uma coluna de gel de silica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1/2). Isto resultou em 160 mg (83%) de 5[2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol- 3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilato (14-4) como um sólido castanho.

Ácido 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trif luorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] imidazo [1, 5 -a] piridina-8-carboxilico (15-1):

[00893] Em um balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocado metil-5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2- oxazol-3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilato (14-4, 160 mg, 0,31

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209/212 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de sódio (62 mg, 1,55 mmol, 5,02 equiv) em água (2 mL) e metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (1 N). A solução resultante foi extraída com 3x20 mL de acetato de etil. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 150 mg (96%) de ácido 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5- (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3 -il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilico (15-1) como um sólido castanho.

- ( [5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] iniidazo [1,5-a] piridin-8-il] formamido) -N- (2,2,2trifluoroetil) acetamida (Composto 5):

[00894] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol -3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilico (15-1, 80 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N- (2,2,2-trifluoroetil ) acetamida (7-3, 49,6 mg, 0,32 mmol, 2,00 equiv), HATU (121 mg, 0,32 mmol, 2,00 equiv), DIEA (82,1 mg, 0,64 mmol, 4,00 equiv) e N, N-dimetilformamida (5 mL) . A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, C18 de gel de silica; fase móvel, H20 e CH 3 CN (30% de CH3CN aumentando para 65% dentro de 25 min); Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 7,9 mg (8%) de 2 - ([5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5Petição 870190060564, de 28/06/2019, pág. 216/219

210/212 (trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2 -oxazol-3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridin-8-il] formamide) -N- (2,2,2trifluoroetil) acetamida (Composto 5) como um sólido cor de laranja. (ES, m / z): 642 [Μ + Η] + ; ^Λ -RMN (300 MHz, CO 3

00, ppm) ô 8,81 (s, 1H) , 7, 96-7, 88 (m, 4H) , 7,53 (s, 2H) ,

7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,36 (d,

J = 17,7 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 2H).

Exemplo de Preparação 6: Composto 6 mostrado na tabela 59 foi preparado de acordo com o Esquema 16 abaixo.

Esquema 16

F,C ,°~N ³ X/ i

F,C ,°~N ³ X/ I

HATU, DIEA, DMF rt, 3h, 11%

Compound 6

5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3-il] etenil] -N(3,3,3-trifluoropropil) imidazo [1, 5-a] piridina-8carboxamida (Composto 6) :

[00895] Em um balão de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol -3-il] etenil] imidazo [1, 5-a] piridina-8-carboxilico (15-1, 80 mg, 0,16 mmol, 1,00 equiv), 3,3,3-trifluoropropan-l-amina (8- 1, 36,3 mg, 0,32 mmol, 2,02 equiv), HATU (121 mg, 0,32 mmol, 2,00 equiv), DIEA (82 mg, 0,63 mmol, 4,00 equiv) e N, Ndimetilformamida (5 mL) . A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash-1): coluna, de gel de silica C18; fase móvel, H20

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211/212 e CH 3 CN (30% de CH 3 CN aumentando para 68% dentro de 25 min); Detector, UV 220 nm. Isto resultou em 10,9 mg (11%) de 5- [2- [5- [3-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -5(trifluorometil) -4,5-di-hidro-l, 2-oxazol-3 -il] etenil] -N(3,3,3-trifluoropropil) inddazo [1, 5-a] piridina-8carboxamida (Composto 6) na forma de um sólido cor de laranja. (ES, m/z): 599 [M+H]+; ⁴H-NMR (300 MHz, CDC1₃, ppm) δ 8.67-8.56 (br, 1H) , 7.95 (br, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 4.12 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 3H) , 2.642.46 (m, 2H)

Eficácia de compostos contra mosquitos A. aegypti [00896] Os compostos foram formulados em 100% de DMSO são adicionados a placas de microtitulação contendo 180μ1 de meio LB diluido (meio de Luria-Bertani é uma combinação de triptona, extracto de levedura e sal). Dez A. aegypti LI são adicionados e as placas são incubadas a 25 ⁰ C durante 48h. A eficácia de um composto é determinada com base na motilidade das larvas, em comparação com a motilidade média dos poços de controle contendo apenas DMSO. Um ensaio de resposta à dose foi conduzido para determinar um EC5 0 valor. Os compostos 1, 2, 5 e 6 foram encontrados a ter EC5 0 valores de <20 μΜ e compostos 5 e 6 foram encontrados a ter EC5 0 valores de menos do que 15 μΜ.

[00897] Tendo assim descrito em detalhe as concretizações preferidas da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitada a detalhes particulares estabelecidos na descrição acima de como muitas variações evidentes da mesma

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212/212 são possíveis sem se afastarem do espírito ou escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto pesticídico de isoxazolina caracterizado

em que:

o asterisco (*) significa um centro quiral quaternário;

a ligação rabiscada (άλλτ) significa que adupla ligação pode estar na configuração cis- ou trans-com relação ao P¹ e P²;

B¹, B² e B³ são cada um independentemente C-R ou N;

cada R é independentemente H, halogênio, ciano, -NO2, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C( = S)-NH2, alquilamino, dialquilamino ou alcóxicarbonil;

R¹ é Ci-Csalquil ou Ci-Cshaloalquil;

P¹ e P² são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil ou haloalquilsulfonil;

Y é um fenileno opcionalmente substituído, naftileno, indanileno, um heteroarileno de 5 ou 6 membros ou um heterobiciclileno fundido de 8-10 membros, em que os

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2/11 substituintes opcionais são selecionados do grupo consistindo de halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN or -NO2 and C ( = S) -NH₂;

Q é X-NR²R³, o grupo (-CH2-) (-CH2-)N-R³, OH, NH2, alcóxi, haloalcóxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, -SFs, -C( = S)-NH2, ou um anel carbociclil, heterociclil, heteroaril de 5 - 6 membros opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais dos ditos aneis carbociclil, heterociclil ou heteroaril são selecionados a partir de halogênio, alquil, haloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alcóxicarbonil, haloalcóxicarbonil, -SFs, -CN ou -NO2 e -C( = S)-NH2; ou os grupos TI ou T2:

ΤΙ T2;

W é 0 ou S;

X é (CH₂)n, CH(CH₃), CH(CN), C (=0) ou C( = S);

R² é H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil ou

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3/11 alccxicarbonil;

R³ é H, OR⁷, NR⁸R⁹ or Q¹; or alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil or dialquilaminocarbonil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴; ou quando Q é X-NR²R³, R² e R³ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e 0, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, -CN, -NO2 e alcóxi;

cada R⁴ é independentemente halogênio; alquil, cicloalquil, alcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilcarbonil, haloalcóxicarbonil, haloalquilaminocarbonil, dihaloalquilaminocarbonil, hidróxi, -SFs, -C(=S)NH2, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q²;

cada R⁵ é independentemente halogênio, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, alcóxicarbonil, -SFs, -C(=S)NH2,

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4/11

-CN ou -NO2;

cada R⁶ é independentemente halogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, halocicloalquil, alcóxi, haloalcóxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinil, haloalquilsulfinil, alquilsulfonil, haloalquilsulfonil, alquilamino, dialquilamino, -SFs, -C(=S)NH2, -CN, -NO2, fenil ou piridinil;

R⁷ é H; ou alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;

R⁸ é H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil ou alcóxicarbonil;

R⁹ é H; Q³; ou alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil or cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴; ou

R⁸ and R⁹ tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional selecionado do grupo que consiste em N, S e 0, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquil, halogênio, —CN, —NO2 and alcóxi;

Q¹ é um anel fenil, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anel bicíclico condensado de 8, 9 ou 10 membros contendo opcionalmente um a três heteroátomos selecionados de até 1 de 0, até 1 de S e até 3de N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁵;

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Q² é independentemente um anel fenil ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁶;

Q³ é um anel fenil ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de R⁶; e n é 0, 1 ou 2.

2. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é Y-l, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5 ou Y-6:

em que Z, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ e Z⁶ são independentemente CH ou N, e em que R¹⁰ e R¹¹ são independentemente H, Ci-Csalquil ou Ci-Cshaloalquil.

3. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B¹, B² e

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B³ são cada independentemente C-R; e R é H, halogênio, CiCsalquil, Ci-Cshaloalquil, , Ci-Csalcóxi, Ci-Cshaloalcóxi, CiCsalquiltio, Ci-Cshaloalquiltio ou SFs.

4. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que um ou dois de B¹, B² e B³ são cada um N e os outros de B¹, B² e B³são C-R; e R é H, halogênio, Ci-Csalquil, Ci-Cshaloalquil, CiCsalcóxi, Ci-Cshaloalcóxi, Ci-Csalquiltio, Ci-Cshaloalquiltio ou SFs.

5. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R¹ é CFs.

6. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y é Y-l:

^CH3 (Y-l) .

6. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y é Y-2:

Z¹—Z² (Y-2) em que Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ e Z⁶ são CH ou N, fornecido no máximo 3 de Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ e Z⁶ são N.
7. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y é Y-4:

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em que Z é N ou CH.
8. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y é Y-5:
9. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y é Y-3:

Q é grupo (-CH₂-) (-CH₂-)N-R³.
10. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que y é Y-6:

em que R¹⁰ e R¹¹ são independentemente H, Ci-Csalquil ou Ci

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Cshaloalquil.
11. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que:

Q é X-NR²R³;

R² é H ou Ci-Csalquil; e

R³ é Ci-Csalquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.
12. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que:

Q é Tl;

R² é H ou Ci-Csalquil; e

R³ é Q¹; ou alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil or dialquilaminocarbonil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴.
13. Composto pesticidico de isoxazolina, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que:

Q é T2;

R² é H ou Ci-Csalquil; e

R³ é Q¹; ou alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, alquilcarbonil, alcóxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil or dialquilaminocarbonil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R⁴.

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14. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

Y é Y-2 ou Y-4;

B¹, B² e B³ são independentemente C-H, C-Cl, C-F ou C-CF₃;

R¹ é CF₃;

P¹ e P² são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-Cgalquil, Ci-Cghaloalquil ou CsCgcicloalquil;

Q é X-NR²R³;

X é C(=0) ou C ( = S);

R² é H or Ci-C₃alquil; e

R³ é Ci-C₃haloalquilcarbonil ou Ci-C₃alquil opcionalmente substituído por halogênio, alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, haloalquilaminocarbonil ou dihaloalquilaminocarbonil.
15. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que:

X é C(=0);

R² é H;

R³ é -C(=O)CF₃, -C (=0) CH₂CF₃, -C (=0) CH₂CH₂CF₃, CH₂C (=O)NHCH₂CF₃ ou -ch₂ch₂sch₃.
16. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que Y é Y2 .
17. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que Y é Y4 .
18. Composto pesticídico de isoxazolina, de acordo com

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10/11 as reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto isoxazolina é substantialmente enriquecido no (S)enantiômero.
19. Composição pesticida caracterizada pelo fato de que compreende o composto de isoxazolina da fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1, ou um seu sal agricolamente aceitável, em combinação com um veiculo agricolamente aceitável.
20. Composição parasiticida caracterizada pelo fato de que compreendendo o composto de isoxazolina de fórmula (I) conforme definida pela reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
21. Método para controlar pragas em plantações, plantas, material de propagação vegetal ou material derivado de madeira, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento de colheitas, plantas, material de propagação de plantas, ou o solo no qual a planta infectada cresce, ou o material derivado de madeira com quantidade pesticida eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1.
22. Método para o tratamento e prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em um animal, caracterizado pelo fato de que compreende o tratamento do animal com uma quantidade parasiticidicamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1.
23. Método para controlar pestes num local, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de

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11/11 uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1, ou um seu sal agricolamente aceitável, ao local.
24. Uso do composto de fórmula (I) conforme definido pela reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitária em ou sobre um animal.
25. Composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma infestação ou infecção parasitica em ou sobre um animal.
26. Composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que é para uso no controle de pragas em plantações, plantas, material de propagação vegetal ou material derivado de madeira.