TWI461411B - 製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之方法 - Google Patents
製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之方法 Download PDFInfo
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Description
本發明係關於一種製備5-鹵烷基-4,5-二氫異唑衍生物之方法。本發明亦係關於適用作上述方法之起始物質之新穎烯酮。
本發明係關於一種製備式1
化合物之方法,
其中R1
為CHX2
、CX3
、CX2
CHX2
或CX2
CX3
;各X獨立地為Cl或F;Z為視情況經取代之苯基;且Q為Qa
或Qb
;Qa
為經一個Q1
取代且視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之苯基;Q1
為苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、
-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;Qb
為視情況經取代之1-萘基;各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
鹵烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
鹵炔基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或-NO2
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R5
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基或C4
-C7
環烷基烷基,各自視情況經一或多個獨立地選自R6
之
取代基取代;各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C8
二烷基胺基、C3
-C6
環烷基胺基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C2
-C7
鹵烷氧羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-CN或-NO2
;或Q2
;各R7
獨立地為苯環或吡啶環,各環視情況經一或多個獨立地選自R8
之取代基取代;各R8
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、C2
-C4
烷基羰基、C2
-C4
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C7
二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-C(=O)OH、-CN或-NO2
各Q2
獨立地為苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷
基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN、-NO2
、-C(=W)N(R9
)R10
及-C(=O)OR10
之取代基取代;各R9
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R10
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基或C4
-C7
環烷基烷基;各R11
獨立地為H;或C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基;且各W獨立地為O或S;該方法包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸
其中R1
、Q及Z係如前文對於式1
所定義。
本發明亦係關於適用作上述方法之起始物質之新穎式2
化合物。
如本文中所使用,術語"包含(comprises/comprising)"、"包括(includes/including)"、"具有(has/having)"或其任何其他變化形式意欲涵蓋非排他性包含。舉例而言,包含一系列元素之組合物、製程、方法、物品或裝置不必僅限於彼等元素,而可包括並未清楚地列出或該組合物、製程、方法、物品或裝置所固有之其他元素。此外,除非明確陳述為相反,否則"或"係指包含性或而非排他性或。舉例而言,條件A或B由下列情形中之任一者滿足:A為真(或存在)且B為假(或不存在),A為假(或不存在)且B為真(或存在),及A與B均為真(或存在)。
同樣,在本發明之元素或組份之前的不定冠詞"一"意欲關於該元素或組份之情況(亦即出現)之數目為非限制性的。因此,"一"應理解為包括一或至少一,且除非數目明顯欲為單數,否則元素或組份之單數詞形式亦包括複數。
本文通常將比率敍述為相對於數字1之單一數字;例如,比率4意謂4:1。術語"當量比率"係指一種組份(例如,鹼)相對於添加至反應混合物中之另一組份之當量數目,從而認識到一些化合物可提供每莫耳兩當量或兩當量以上。
在本揭示案及申請專利範圍中,基團"SO2
"意謂磺醯基,"-CN"意謂氰基,"-NO2
"意謂硝基,且"-OH"意謂羥基。
在以上敍述中,單獨或於諸如"烷硫基"或"鹵烷基"之複合詞中使用之術語"烷基"包括直鏈或支鏈烷基,諸如甲
基、乙基、正丙基、異丙基或不同之丁基、戊基或己基異構體。"烯基"包括直鏈或支鏈烯烴,諸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及不同之丁烯基、戊烯基及己烯基異構體。"烯基"亦包括多烯烴,諸如1,2-丙二烯基及2,4-己二烯基。"炔基"包括直鏈或支鏈炔烴,諸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及不同之丁炔基、戊炔基及己炔基異構體。"炔基"亦可包括由多個三鍵構成之部分,諸如2,5-己二炔基。
"烷氧基"包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及不同之丁氧基、戊氧基及己氧基異構體。"烷硫基"包括支鏈或直鏈烷硫基部分,諸如甲硫基、乙硫基及不同之丙硫基、丁硫基、戊硫基及己硫基異構體。"烷基亞磺醯基"包括烷基亞磺醯基之兩種對映異構體。"烷基亞磺醯基"之實例包括CH3
S(O)-、CH3
CH2
S(O)-、CH3
CH2
CH2
S(O)-、(CH3
)2
CHS(O)-及不同之丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基及己基亞磺醯基異構體。"烷基磺醯基"之實例包括CH3
SO2
-、CH3
CH2
SO2
-、CH3
CH2
CH2
SO2
-、(CH3
)2
CHSO2
-及不同之丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基異構體。
"環烷基"包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。術語"烷基環烷基"表示環烷基部分上之烷基取代且包括(例如)乙基環丙基、異丙基環丁基、3-甲基環戊基及4-甲基環己基。術語"環烷基烷基"表示烷基部分上之環烷基取代。"環烷基烷基"之實例包括環丙基甲基、環戊基乙基及與直鏈或支鏈烷基鍵結之其他環烷基部分。
單獨或於諸如"鹵烷基"之複合詞中或當用於諸如經"鹵
素取代之烷基"之描述中時,術語"鹵素"包括氟、氯、溴或碘。此外,當用於諸如"鹵烷基"之複合詞中或當用於諸如"經鹵素取代之烷基"之描述中時,該烷基可部分或完全經可相同或不同之鹵素原子取代。"鹵烷基"或"經鹵素取代之烷基"之實例包括F3
C-、ClCH2
-、CF3
CH2
-及CF3
CCl2
-。術語"鹵烷氧基"及"鹵烷硫基"及其類似術語係類似於術語"鹵烷基"進行定義。"鹵烷氧基"之實例包括CF3
O-、CCl3
CH2
O-、HCF2
CH2
CH2
O-及CF3
CH2
O-。"鹵烷硫基"之實例包括CCl3
S-、CF3
S-、CCl3
CH2
S-及ClCH2
CH2
CH2
S-。"鹵烷基亞磺醯基"之實例包括CF3
S(=O)-、CCl3
S(=O)-、CF3
CH2
S(=O)-及CF3
CF2
S(=O)-。"鹵烷基磺醯基"之實例包括CF3
SO2
-、CCl3
SO2
-、CF3
CH2
SO2
-及CF3
CF2
SO2
-。
"烷基羰基"表示與C(=O)部分鍵結之直鏈或支鏈烷基部分。"烷基羰基"之實例包括CH3
C(=O)-、CH3
CH2
CH2
C(=O)-及(CH3
)2
CHC(=O)-。"烷氧羰基"之實例包括CH3
OC(=O)-、CH3
CH2
OC(=O)-、CH3
CH2
CH2
OC(=O)-、(CH3
)2
CHOC(=O)-及不同之丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基異構體。
取代基中碳原子之總數係由"Ci
-Cj
"前綴指示,其中i及j為1至7之數目。舉例而言,C1
-C4
烷基磺醯基表示甲磺醯基至丁磺醯基。
當化合物經帶有下標(指示該等取代基之數目可超過1)之取代基取代時,該等取代基(當其超過1時)獨立地選自所定義之取代基之群,例如列表1之U-1中之(Rv
)r
,其中v為
0、1、2、3、4或5。當(Rv
)r
為列表1及2中之環上之可選取代基,Q-A及Q-B分別各自可取代環之任何可用碳或氮環成員。當顯示可變基團視情況連接於例如(Rv
)r
(其中v可為0)之位置時,氫可位於該位置處,即使未在可變基團定義中敍述。當假定基團上之一或多個位置"未經取代"時,連接氫原子以佔據任何游離化合價。
術語"雜環"表示其中至少一個形成環主鏈之原子不為碳(例如氮、氧或硫)的環。通常,雜環含有至多4個氮、至多2個氧及至多2個硫。除非另有指示,否則雜環可為飽和、部分不飽和或完全不飽和環。術語"不飽和雜環"係關於部分與完全不飽和環。當完全不飽和雜環滿足休克爾規則(Hckel's rule)時,該環亦稱為"雜芳環"或"芳族雜環"。除非另有指示,否則雜環可經由任何可用碳或氮藉由置換該碳或氮上之氫來連接。"雜環"可視情況含有選自C(=O)、C(=S)、S(=O)及SO2
之群之環成員。術語"環成員"係指形成環之主鏈之任何原子或其他部分(例如,C(=O)、C(=S)、S(=O)或SO2
)。
"芳族"指示環原子之每一者大體上在同一平面內且具有垂直於該環平面之p
-軌道,且其中(4p+2)π電子(其中p為正整數)與環相關以符合休克爾規則。
如通常此項技術中所知,化學名稱"吡啶基(pyridyl)"與"吡啶基(pyridinyl)"同義。
術語"視情況經取代"可與片語"經取代或未經取代"或術語"(未)經取代"互換使用。除非另有指示,否則視情況經
取代之基團可於該基團之任一可取代位置處具有取代基,且每一取代彼此獨立。視情況經取代之基團亦可不具有取代基。因此,片語"視情況經一或多個取代基取代"意謂取代基之數目可自零變化至可用於取代之位置之數目。類似地,片語"視情況經1-5個取代基取代"意謂取代基之數目可自零變化至可用位置之數目(但不超過5)。
各X獨立地為Cl或F。因此,舉例而言,CHX2
可為CHCl2
、CHCF2
或CHClF。
當Q1
或Q2
為含氮雜環時,除非另有描述,否則其可連接於式1
之其餘部分,儘管可連接於任何可用碳或氮環原子。如上文所述,Q1
及Q2
可為(尤其)視情況經一或多個選自本發明之發明內容中所定義之取代基之群的取代基取代之苯基。視情況經1至5個取代基取代之苯基之實例為如列表1中之U-1所說明之環,其中Rv
為如本發明之發明內容中對於Q1
或Q2
所定義之可選取代基,且r為0至5之整數。
如上文所述,Q1
及Q2
可為5或6員雜環,其可為飽和或不飽和的,視情況經一或多個選自如本發明之發明內容中所定義之取代基之群的取代基取代。視情況經一或多個取代基取代之5或6員芳族不飽和雜環之實例包括列表1中所說明之環U-2至U-61,其中Rv
為如本發明之發明內容中對於Q1
及Q2
所定義之任何取代基且r為0至4之整數,其受各U基團上之可用位置之數目限制。當U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42及U-43僅具有一個可用位置時,對於此等U基團而言,r限於整數0或1,且
r為0意謂U基團未經取代且氫存在於由(Rv
)r
表示之位置處。
應注意當Q1
或Q2
為視情況經一或多個選自如本發明之發明內容對於Q1
及Q2
所定義之取代基之群的取代基取代之5或6員飽和或非芳族不飽和雜環時,該雜環之一或兩個碳環成員可視情況呈氧化形式之羰基部分。
5或6員飽和或非芳族不飽和雜環之實例包括如列表2中所說明之環G-1至G-35。應注意當G基團上之連接點以浮點說明時,G基團可經由G基團之任何可用碳或氮藉由置換氫原子而連接於式1
之其餘部分。對應於Rv
之可選取代基可藉由置換氫原子而連接於任何可用碳或氮上。對於此等G環而言,r通常為0至4之整數,其受各G基團上之可用
位置之數目限制。
應注意當Q1
及Q2
包含選自G-28至G-35之環時,G2
係選自O、S或N。應注意當G2
為N時,氮原子可藉由經H或對應於如本發明之發明內容中對於Q1
及Q2
所定義之Rv
的取代基取代來使其化合價完整。
本發明之實施例包括:實施例1。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基(亦即
其中n為0、1、2、3、4或5);且各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
。
實施例1A。實施例1之方法,其中Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置處。
實施例1B。實施例1或1A之方法,其中各R2
獨立地為F、Cl、Br、C1
-C6
烷基、C1
-C6
氟烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
氟烷氧基、C1
-C6
烷硫基或C1
-C6
氟烷硫基。
實施例1C。實施例1或1A之方法,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或-CN。
實施例1D。實施例1C之方法,其中各R2
獨立地為鹵素或C1
-C6
鹵烷基。
實施例1E。實施例1C之方法,其中各R2
獨立地為鹵素或
CF3
。
實施例1F。實施例1E之方法,其中各R2
獨立地為F、Cl或CF3
。
實施例1G。實施例1A之方法,其中Z為
R2a
為鹵素、C1
-C2
鹵烷基或C1
-C2
鹵烷氧基;R2b
為H、鹵素或氰基;且R2c
為H、鹵素或CF3
。
實施例1H。實施例1G之方法,其中R2a
為CF3
或鹵素;且R2c
為H、CF3
或鹵素。
實施例1I。實施例1H之方法,其中R2a
為CF3
。
實施例1J。實施例1G至1I之任一者之方法,其中R2b
為H。
實施例1K。實施例1G至1J之任一者之方法,其中R2c
為CF3
或鹵素。
實施例1L。實施例1K之方法,其中R2c
為CF3
、F、Cl或Br。
實施例1M。實施例1L之方法,其中R2c
為F、Cl或Br
。
實施例1N。實施例1L之方方法,其中R2c
為CF3
、Cl或Br。
實施例1O。實施例1N之方法,其中R2c
為Cl或Br。
實施例1P。實施例1O之方法,其中R2b
為H且R2c
為Cl。
實施例1Q。實施例1O之方法,其中R2b
為H且R2c
為Br。
實施例2。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,或實施例1至1Q之任一者之方法,其中Qb
為視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例2A。實施例2之方法,其中Q為Qa
。
實施例2B。實施例2之方法,其中Q為Qb
。
實施例2C。實施例2之方法,其中各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代。
實施例2D。實施例2之方法,其中各R3
獨立地為鹵素、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
。
實施例2E。實施例2之方法,其中各R4
獨立地為H或C1
-C6
烷基。
實施例2F。實施例2之方法,其中各R5
獨立地為H;或視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代之C1
-C6
烷基。
實施例2G。實施例2之方法,其中各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基或-CN;或Q2
。
實施例2H。實施例2之方法,其中各Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例2I。實施例2之方法,其中各Qa
為經一個Q1
於對位處取代且視情況經一至三個獨立地選自R3
之取代基於苯環上之另一位置處取代的苯基。
實施例2J。實施例2I之方法,其中Q1
為視情況經取代之1-三唑基或1-吡唑基環。
實施例2K。實施例2J之方法,其中R3
為於苯環之間位處之Me或-CN。
實施例2L。實施例2B之方法,其中Q為;且R3
為C(O)N(R4
)R5
或C(O)OR5
。
實施例2M。實施例2L之方法,其中R4
為H、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基。
實施例2N。實施例2M之方法,其中R4
為H。
實施例2O。實施例2L至2N之任一者之方法,其中R3
為C(O)N(R4
)R5
或C(O)OR5a
;R5
為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基,各自經一個獨立地選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基及C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基之
取代基取代;且R5a
為C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基或C2
-C6
炔基,各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C2
烷氧基及視情況經至多5個選自鹵素及C1
-C3
烷基之取代基取代之苯基的取代基取代。
實施例2P。實施例2L至2O之任一者之方法,其中R5a
為視情況經苯基取代之C1
-C6
烷基。
實施例2Q。實施例2L至2P之任一者之方法,其中R3
為C(O)N(R4
)R5
。
實施例2R。實施例2L至2N之任一者之方法,其中R3
為C(O)OR5
。
實施例2S。實施例2O至2P之任一者之方法,其中R3
為C(O)OR5a
。
實施例3。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,或實施例1至1Q及2至2S之任一者之方法,其中在式1
及2
中R1
為CF3
。
實施例4。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中該接觸係於約0℃至約150℃之溫度範圍內進行。
實施例4A。實施例4之方法,其中該溫度範圍為約15℃至約40℃。
實施例5。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,
其中該羥基胺衍生自羥基胺鹽。
實施例5A。實施例5之方法,其中該羥基胺鹽為無機酸之羥基胺鹽。
實施例5B。實施例5A之方法,其中該羥基胺鹽為鹽酸、硫酸、磷酸或其混合物之羥基胺鹽。
實施例6。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中羥基胺與式2
化合物之莫耳比率為至少約1。
實施例6A。實施例6之方法,其中羥基胺與式2
化合物之莫耳比率為至少約1.2。
實施例6B。實施例6A之方法,其中羥基胺與式2
化合物之莫耳比率為至少約1.5。
實施例6C。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中羥基胺與式2
化合物之莫耳比率為至多約3。
實施例7。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中該鹼包含一或多種選自有機鹼、氫氧化物鹼、烷醇鹽鹼及碳酸鹽鹼之化合物。
實施例7A。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2化合物與羥基胺接觸,其中該鹼包含一或多種選自胺鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、鹼金屬烷醇鹽鹼及鹼金屬碳酸鹽鹼之化合物。
實施例7AA。實施例7之方法,其中該鹼包含鹼金屬碳
酸鹽。
實施例7B。實施例7AA之方法,其中該鹼包含碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。
實施例7C。實施例7B之方法,其中該鹼包含碳酸鈉。
實施例7D。實施例7之方法,其中該鹼包含鹼金屬氫氧化物。
實施例7E。實施例7D之方法,其中該鹼包含氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
實施例8。本發明之發明內容中用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中超過中和羥基胺鹽所需之量之鹼與式2
化合物之當量比率為至少約1。
實施例8A。實施例8之方法,其中該比率為至多約5。
實施例9。本發明之發明內容中用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中在合適之溶劑存在下使該式2
化合物、羥基胺及鹼接觸。
實施例9A。實施例9之方法,其中該合適之溶劑包含選自醇、醚、醯胺、腈、鹵代烴及芳族烴(包括其混合物)之溶劑。
實施例9B。實施例9A之方法,其中該合適之溶劑包含異丙醇。
實施例9C。實施例9A之方法,其中該合適之溶劑進一步包含水。
實施例10。如本發明之發明內容中所述之式2
化合物,
其中R1
為CHX2
、CX3
、CX2
CHX2
或CX2
CX3
;各X獨立地為Cl或F;Z為視情況經取代之苯基;且Q為Qa
或Qb
;Qa
經一個Q1
取代且視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之苯基;Q1
苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;Qb
視情況經取代之1-萘基;各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
鹵烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
鹵炔基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或
-NO2
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R5
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基或C4
-C7
環烷基烷基,各自視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代;各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C8
二烷基胺基、C3
-C6
環烷基胺基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C2
-C7
鹵烷氧羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-CN或-NO2
;或Q2
;各R7
獨立地為苯環或吡啶環,各環視情況經一或多個
獨立地選自R8
之取代基取代;各R8
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、C2
-C4
烷基羰基、C2
-C4
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C7
二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-C(=O)OH、-CN或-NO2
;各Q2
獨立地為苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN、-NO2
、-C(=W)N(R9
)R10
及-C(=O)OR10
之取代基取代;各R9
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R10
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷
基或C4
-C7
環烷基烷基;各R11
獨立地為H;或C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基;且各W獨立地為O或S。
實施例10A。實施例10之化合物,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基;且各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
。
實施例10B。實施例10A之化合物,其中Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置處。
實施例10C。實施例10A或10B之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或CN。
實施例10D。實施例10C之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素或C1
-C6
鹵烷基。
實施例10E。實施例10D之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素或CF3
。
實施例10F。實施例10E之化合物,其中各R2
獨立地為F、Cl或CF3
。
實施例11。實施例10之化合物,其中Qb
視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例11A。實施例11之化合物,其中Q為Qa
。
實施例11B。實施例11之化合物,其中Q為Qb
。
實施例11C。實施例11之化合物,其中各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代。
實施例11D。實施例11之化合物,其中各R3
獨立地為鹵素、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
。
實施例11E。實施例11之化合物,其中各R4
獨立地為H或C1
-C6
烷基。
實施例11F。實施例11之化合物,其中各R5
獨立地為H;或視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代之C1
-C6
烷基。
實施例11G。實施例11之化合物,其中各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二
烷基胺基羰基或-CN;或Q2
。
實施例11H。實施例11之化合物,其中各Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例11I。實施例11之化合物,其中各Qa
為經一個Q1
於對位處取代且視情況經一至三個獨立地選自R3
之取代基於苯環上之另一位置處取代的苯基。
實施例11J。實施例11I之化合物,其中Q1
為視情況經取代之1-三唑基或1-吡唑基環。
實施例11K。實施例11J之化合物,其中R3
為於苯環之間位處之Me或-CN。
實施例12。實施例10之化合物,其中R1
為CF3
。
實施例13。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基。
實施例13a。實施例13之方法,其中Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置(亦即間位或對位)處。
實施例13b。實施例13a之方法,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
。
實施例13c。實施例13b之方法,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C3
烷基、C1
-C3
鹵烷基、C1
-C3
鹵烷氧基或
-CN。
實施例14。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物的方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中R1
為CF3
。
實施例15。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物的方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中Q為Qa
。
實施例15a。實施例15之方法,其中Qa
為經一個連接於苯環之4位置處之Q1
取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代(亦即其中m為0、1或2)。
實施例15b。實施例15a之方法,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代之5員雜芳環。
實施例15c。實施例15b之方法,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及-C(=W)N(R4
)R5
之取代基取代之吡唑或三唑環。
實施例15d。實施例15a之方法,其中各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基或-CN。
實施例15e。實施例15d之方法,其中一個R3
為Cl、
CH3
或-CN且連接於苯環之3位置處(亦即相鄰於Q1
)。
實施例15f。實施例15b或15c之方法,其中R4
為H。
實施例15g。實施例15b或15c之方法,其中R5
為H;或C1
-C3
烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3
取代。
實施例16。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物的方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中Q為Qb
。
實施例16a。實施例16之方法,其中Qb
為經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基(亦即其中n為1或2)。
實施例16b。實施例16之方法,其中Qb
為經一個連接於萘環之4位置處之R3
取代的1-萘基(亦即
實施例16c。實施例16a或16b之方法,其中一個R3
為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、
-OR11
或-NO2
,且該R3
連接於萘環之4位置處。
實施例16d。實施例16c之方法,其中連接於萘環之4位置處之R3
為-C(=O)N(R4
)R5
。
實施例16e。實施例16c或16d之方法,其中各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基。
實施例16f。實施例16c或16d之方法,其中各R5
獨立地為經一個選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基及Q2
之取代基取代之C1
-C6
烷基。
實施例16g。實施例16c或16d之方法,其中各R5
獨立地為經C2
-C7
鹵烷基胺基羰基取代之C1
-C2
烷基。
實施例16h。實施例16f之方法,其中Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例16i。實施例16c之方法,其中R11
為H、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基。
實施例17。如本發明之發明內容中所述之式2
化合物,其中R1
為CHX2
、CX3
、CX2
CHX2
或CX2
CX3
;各X獨立地為Cl或F;Z為視情況經取代之苯基;且Q為Qa
或Qb
;
Qa
為經一個Q1
取代且視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之苯基;Q1
為苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;Qb
為視情況經取代之1-萘基;各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
鹵烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
鹵炔基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或-NO2
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷
基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2
、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=O)OR5
及R7
之取代基取代;各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R5
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基或C4
-C7
環烷基烷基,各自視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代;各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C8二烷基胺基、C3
-C6
環烷基胺基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基羰基、C2
-C7
鹵烷氧羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-CN或-NO2
;或Q2
;各R7
獨立地為苯環或吡啶環,各環視情況經一或多個獨立地選自R8
之取代基取代;各R8
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、
C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、C2
-C4
烷基羰基、C2
-C4
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C7
二烷基胺基羰基、-OH、-NH2
、-C(=O)OH、-CN或-NO2
;各Q2
獨立地為苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
鹵烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C1
-C6
鹵烷基磺醯基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN、-NO2
、-C(=W)N(R9
)R10
及-C(=O)OR10
之取代基取代;各R9
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;各R10
獨立地為H;或C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基或C4
-C7
環烷基烷基;各R11
獨立地為H;或C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C6
環烷基、C4
-C7
烷基環烷基、C4
-C7
環烷基烷基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基;且
各W獨立地為O或S。
實施例17a。實施例17之化合物,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基。
實施例17b。實施例17a之方法,其中Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置(亦即間位或對位)處。
實施例17c。實施例17b之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
。
實施例17d。實施例17c之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素、C1
-C3
烷基、C1
-C3
鹵烷基、C1
-C3
鹵烷氧基或-CN。
實施例18。式2
化合物,其中R1
為CF3
。
實施例19。式2
化合物,其中Q為Qa
。
實施例19a。實施例19之化合物,其中Qa
為經一個連接於苯環之4位置處之Q1
取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代(亦即其中m為0、1或2)。
實施例19b。實施例19a之化合物,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵
烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代之5員雜芳環。
實施例19c。實施例19b之化合物,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及-C(=W)N(R4
)R5
之取代基取代之吡唑或三唑環。
實施例19d。實施例19a之化合物,其中各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基或-CN。
實施例19e。實施例19d之化合物,其中一個R3
為Cl、CH3
或-CN且連接於苯環之3位置處(亦即相鄰於Q1
)。
實施例19f。實施例19b或19c之化合物,其中R4
為H。
實施例19g。實施例19b或19c之化合物,其中R5
為H;或C1
-C3
烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3
取代。
實施例20。式2
化合物,其中Q為Qb
。
實施例20a。實施例20之化合物,其中Qb
為經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基(亦即其中n為1或2)。
實施例20b。實施例20之化合物,其中Qb
為經一個連
接於萘環之4位置處之R3
取代的1-萘基(亦即
實施例20c。實施例20a或20b之化合物,其中一個R3
為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或-NO2
,且該R3
連接於萘環之4位置處。
實施例20d。實施例20c之化合物,其中連接於萘環之4位置處之R3
為-C(=O)N(R4
)R5
。
實施例20e。實施例20c或16d之化合物,其中各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基。
實施例20f。實施例20c或20d之化合物,其中各R5
獨立地為經一個選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基及Q2
之取代基取代之C1
-C6
烷基。
實施例20g。實施例20c或20d之化合物,其中各R5
獨立地為經C2
-C7
鹵烷基胺基羰基取代之C1
-C2
烷基。
實施例20h。實施例20f之化合物,其中Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例20i。實施例20c
之化合物,其中R11
為H、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基。
本發明之實施例,包括以上實施例1-20i以及本文所述之任何其他實施例可以任何方式組合,且實施例中之變數之描述不僅關於式1
及式2
之化合物,且亦關於適用於製備式1
或式2
之化合物的起始化合物及中間物化合物。
實施例1-20i之組合係以下列來說明:實施例A。本發明之發明內容中描述用於製備式1
化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2
化合物與羥基胺接觸,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基;各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
;且Qb
為視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例B。實施例A之方法,其中Q為Qa
。
實施例C。實施例A之方法,其中Q為Qb
。
實施例D。實施例B或C之方法,其中在式1
及2
中R1
為
CF3
。
實施例E。實施例D之方法,其中各R2
獨立地為鹵素或C1
-C6
鹵烷基;各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代;各R4
獨立地為H或C1
-C6
烷基;各R5
獨立地為H;或視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代之C1
-C6
烷基;各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基或-CN;或Q2
;且各Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例E1。實施例C或D之方法,其中Z為;Q為:R2a
為鹵素、C1
-C2
鹵烷基或C1
-C2
鹵烷氧基;R2b
為H、鹵素或氰基;R2c
為H、鹵素或CF3
;R3
為C(O)N(R4
)R5
或C(O)OR5a
;
R4
為H、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;且R5
為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基,各自經一個獨立地選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基及C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基之取代基取代;且R5a
為C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基或C2
-C6
炔基,各自視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C2
烷氧基及視情況經至多5個選自鹵素及C1
-C3
烷基之取代基取代之苯基的取代基取代。
實施例E2。實施例E1之方法,其中R3
為C(O)N(R4
)R5
。
實施例E3。實施例E1之方法,其中R3
為C(O)OR5a
。
實施例F。式2
化合物,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基;各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
;且Qb
為視情況經一至四個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例G。實施例F之化合物,其中Q為Qa
。
實施例H。實施例F之化合物,其中Q為Qb
。
實施例I。實施例G或H之化合物,其中R1
為CF3
。
實施例J。實施例I之化合物,其中各R2
獨立地為鹵素或C1
-C6
鹵烷基;各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
;或苯環或5或6員飽和或不飽和雜環,各環視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代;各R4
獨立地為H或C1
-C6
烷基;各R5
獨立地為H;或視情況經一或多個獨立地選自R6
之取代基取代之C1
-C6
烷基;各R6
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C2
-C7
烷氧羰基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基或-CN;或Q2
;且各Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環。
實施例K。實施例J之化合物,其中各R3
獨立地為鹵素、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN或-OR11
。
實施例AA。本發明之發明內容中描述用於製備式1化合物之方法,其包含在鹼存在下使式2化合物與羥基胺接觸,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基;且各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
。實施例BB。實施例AA之方法,其中R1
為CF3
;Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置(亦即間位或對位)處;且各R2
獨立地為鹵素、C1
-C3
烷基、C1
-C3
鹵烷基、C1
-C3
鹵烷氧基或-CN。
實施例CC。實施例BB之方法,其中Q為Qa
。
實施例DD。實施例CC之方法,其中Qa
為經一個連接於苯環之4位置處之Q1
取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代;Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代之5員雜芳環;且各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基或-CN。
實施例EE。實施例DD之方法,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及
-C(=W)N(R4
)R5
之取代基取代之吡唑或三唑環;一個R3
為Cl、CH3
或-CN且連接於苯環之相鄰於Q1
的3位置處;R4
為H;且R5
為H;或C1
-C3
烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3
取代。
實施例FF。實施例BB之方法,其中Q為Qb
。
實施例GG。實施例FF之方法,其中Qb
為經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例HH。實施例GG之方法,其中一個R3
為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或-NO2
,且該R3
連接於萘環之4位置處;各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;R5
為經一個選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基及Q2
之取代基取代之C1
-C6
烷基;Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環;且
R11
為H、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基。
實施例II。實施例HH之方法,其中Qb
為經一個連接於萘環之4位置處之R3
取代的1-萘基;R3
為-C(=O)N(R4
)R5
;R4
為H;且R5
為經C2
-C7
鹵烷基胺基羰基取代之C1
-C2
烷基。
實施例JJ。式2
化合物,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基;各R2
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷硫基、C1
-C6
烷基胺基、C2
-C6
二烷基胺基、-CN或-NO2
;且R1
及Q係如本發明之發明內容中所定義。
實施例KK。實施例JJ之化合物,其中R1
為CF3
;Z為經一至三個獨立地選自R2
之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置(亦即間位或對位)處;且各R2
獨立地為鹵素、C1
-C3
烷基、C1
-C3
鹵烷基、C1
-C3
鹵烷氧基或-CN。
實施例LL。實施例KK之化合物,其中
Q為Qa
。
實施例MM。實施例LL之化合物,其中Qa
為經一個連接於苯環之4位置處之Q1
取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代;Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
鹵環烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、-CN、-C(=W)N(R4
)R5
及-C(=O)OR5
之取代基取代之5員雜芳環;且各R3
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基或-CN。
實施例NN。實施例MM之化合物,其中Q1
為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及-C(=W)N(R4
)R5
之取代基取代之吡唑或三唑環;一個R3
為Cl、CH3
或-CN且連接於苯環之相鄰於Q1
的3位置處;R4
為H;且R5
為H;或C1
-C3
烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3
取代。
實施例OO。實施例KK之化合物,其中Q為Qb
。
實施例PP。實施例OO之化合物,其中Qb
為經一或兩個獨立地選自R3
之取代基取代之1-萘基。
實施例QQ。實施例PP之化合物,其中一個R3
為鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、-N(R4
)R5
、-C(=W)N(R4
)R5
、-C(=W)OR5
、-CN、-OR11
或-NO2
,且該R3
連接於萘環之4位置處;各R4
獨立地為H、C1
-C6
烷基、C2
-C7
烷基羰基或C2
-C7
烷氧羰基;R5
為經一個選自羥基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
烷基亞磺醯基、C1
-C6
烷基磺醯基、C2
-C7
烷基胺基羰基、C3
-C9
二烷基胺基羰基、C2
-C7
鹵烷基胺基羰基、C3
-C9
鹵二烷基胺基羰基及Q2
之取代基取代之C1
-C6
烷基;Q2
為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環;且R11
為H、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C2
-C7
烷基羰基、C2
-C7
烷氧羰基、C1
-C6
烷基磺醯基或C1
-C6
鹵烷基磺醯基。
實施例RR。實施例QQ之化合物,其中Qb
為經一個連接於萘環之4位置處之R3
取代的1-萘基;R3
為-C(=O)N(R4
)R5
;R4
為H;且R5
為經C2
-C7
鹵烷基胺基羰基取代之C1
-C2
烷基。
除非另有指示,否則在下列流程1-8中,式1
至9
之化合物中之R1
、R2
、R4
、R5
、Z及Q的定義係如上文本發明之發明內容及實施例之描述中所定義。式1a
、1b
、1c
及1d
為式1
之子集。
如流程1中所示,根據本發明之方法,使式2
化合物與羥基胺及鹼接觸以形成式1
之5-鹵烷基-4,5-二氫異唑化合物。
羥基胺可藉由於合適之溶劑中用鹼處理而由無機酸鹽產生,或可以50%水溶液形式自商業上獲得。在此方法中,在與式2
之烯酮接觸之前,通常使羥基胺或其無機酸鹽與鹼接觸。當使用羥基胺之無機酸鹽時,接觸超過將羥基胺無機酸鹽轉化為羥基胺所需之量之量的鹼。鹼並不在流程1之反應中消耗,且似乎充當所需環化作用之催化劑。在與式2
之烯酮接觸之前,必需用鹼使羥基胺去質子化以獲得良好產率,因為在鹼不存在下羥基胺與烯酮之反應可得到除式2
化合物外之產物。因此,儘管常常使用相對於羥基胺約一莫耳當量之鹼(除了用於將羥基胺無機酸鹽轉化為羥基胺之任何鹼),小於一莫耳當量之鹼可產生優良結果。可使用相對於羥基胺多於一莫耳當量(例如,多達約5莫耳當量)之鹼,其限制條件為過量鹼並不與式2
之烯酮或式1
之異唑反應。
可使用相對於式2
之烯酮一至三當量之莫耳過量的羥基胺。為確保式2
之烯酮向式1
之異唑之成本有效、完全且
迅速的轉化,在適合於大規模生產之意義上,通常認為相對於式2
之烯酮介於約一莫耳當量與約兩莫耳當量之間的羥基胺為最合適的。
合適之鹼可包括(但不限於)鹼金屬烷醇鹽,諸如甲醇鈉;鹼金屬碳酸鹽,諸如碳酸鈉或碳酸鉀;鹼金屬氫氧化物,諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀;及有機鹼。較佳有機鹼為具有至少一對可用於質子化之自由電子之胺鹼,諸如吡啶、三乙胺或N,N
-二異丙基乙胺。可使用諸如吡啶之較弱鹼,但諸如鹼金屬烷醇鹽或鹼金屬氫氧化物之有效使羥基胺去質子化之較強鹼通常提供較好結果。因為水為尤其適用於使羥基胺去質子化以及由其鹽形成羥基胺之溶劑,所以與水相容之鹼特別值得注意。可溶且與水相容之強鹼之實例為鹼金屬氫氧化物。氫氧化鈉較佳,因為其便宜且適用於使羥基胺去質子化,藉此於水溶液中形成羥基胺之鈉鹽。鹼金屬烷醇鹽常常以於低碳烷醇中之溶液形式使用,該烷醇常常對應於烷醇鹽。
流程1之方法係在合適之溶劑存在下進行。為了得到較好結果,溶劑應對鹼及羥基胺呈惰性,且應能夠溶解式2
之烯酮。合適之有機溶劑包括醇、醚、腈或芳族烴。諸如醇(例如甲醇、異丙醇)、醚(例如四氫呋喃)或腈(例如乙腈)之水可混溶性溶劑適用於鹼金屬氫氧化物鹼。不具親核性之溶劑(例如醚及腈)常常提供較好結果。尤其當使用單一溶劑時,最佳溶劑為四氫呋喃及乙腈。
或者,可能更需要使用藉由使式2之烯酮於溶劑(諸如四
氫呋喃或乙腈)中之溶液與羥基胺及鹼(諸如氫氧化鈉)於第二溶劑中之溶液接觸所形成之兩種溶劑的混合物進行反應,該第二溶劑充當溶劑混合物中之共溶劑。水尤其適用作共溶劑,因為羥基胺之無機酸鹽及諸如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物鹼尤其可溶於水中。尤其需要由無機酸鹽快速產生羥基胺及隨後藉由水促進使羥基胺去質子化,及去質子化物質於水中之溶解性及穩定性。在大規模生產中,溶液而非漿料較佳,因為其更易於在製程裝置中處理及轉移。當水為共溶劑時,另一溶劑通常為水可混溶性溶劑,諸如四氫呋喃或乙腈。
諸如低碳烷醇(例如甲醇、乙醇)之其他高極性、羥基溶劑亦尤其適用作共溶劑,因為諸如水,其容易溶解羥基胺之無機酸鹽及鹼金屬氫氧化物。當另一溶劑不為水可混溶性溶劑(例如第三丁基甲醚)時,低碳烷醇可產生比水作為共溶劑更好之結果。當低碳烷醇用作共溶劑,尤其另一溶劑不為水可混溶性溶劑時,所添加之鹼常常為鹼金屬烷醇鹽以替代鹼金屬氫氧化物。
只要存在鹼以使羥基胺去質子化,羥基胺、鹼及式2
之烯酮可在流程1之方法中以多種方式接觸。舉例而言,可將由羥基胺及鹼(通常於諸如水之溶劑中)形成之混合物添加至式2
之烯酮(通常於諸如四氫呋喃或乙腈之溶劑中)中。或者,羥基胺及鹼可同時分別添加至式2
之烯酮中。在另一實施例中,可將式2
之烯酮(通常於諸如四氫呋喃或乙腈之溶劑中)添加至由羥基胺及鹼(通常於諸如水之溶劑中)形
成之混合物中。在此等實例實施例中,可使用溶劑之其他組合;舉例而言,甲醇與第三丁基甲醚以替代水與四氫呋喃或乙腈。
流程1之方法可於介於約0℃與150℃之間或最適宜介於20℃與40℃之間的反應溫度下進行。藉由熟習此項技術者已知之常用方法(包括萃取及結晶)分離式1
之產物。
式2化合物可如流程2中所示根據Sosnovskikh等人,J.Org.Chem.
USSR/(Eng.Trans.),1992
,28
,420之通用方法藉由使式3化合物脫水來製備。
此方法涉及將諸如亞硫醯氯之脫水劑逐份添加至式3
化合物與鹼於諸如甲苯之有機溶劑中之混合物中以提供式2
化合物。通常高程度轉化為式2
化合物需要相對於式3
化合物約兩莫耳當量之亞硫醯氯。
適用於流程2之方法之鹼包括胺鹼,諸如吡啶。通常需要相對於式3
化合物約三莫耳當量之吡啶以達成式3
化合物轉化為式2
化合物。
流程2之方法通常使用在約50℃至約80℃之範圍內、更通常在約60℃至約65℃之範圍內的反應溫度下進行。用水處理反應混合物以移除鹽後,可藉由熟習此項技術者已知之常用方法(諸如萃取及結晶)分離產物。
如流程3中所示,式2
化合物亦可由諸如格林納試劑(Grignard reagent)之式4
之有機金屬化合物與式5
之β-烯胺或β-鹵烯酮的加成-消去反應來製備。
該反應可於包括四氫呋喃、乙醚、二烷或二氯甲烷之多種溶劑中及在約-78℃至溶劑之回流溫度之範圍內的最適溫度下進行。用於格林納試劑與烯胺及鹵烯酮加成之通用程序於化學文獻中充分證明;參見例如Jeong等人,Journal of Fluorine Chemistry 2004
,125,
1629-1638,以及其中所引用之參考文獻。流程3之方法係於參考文獻實例1、步驟B中說明。
或者,如流程4中所示,式2
化合物可根據維蒂希反應(Wittig Reaction)之沃茲沃思-埃蒙斯改良(Wadsworth-Emmons)藉由式6
之酮與式7
之膦酸酯化合物的縮合反應來形成。
在此方法中,用諸如吡啶、三乙胺、NaH、NaHCO3
或二異丙基醯胺鋰(LDA)之鹼於諸如四氫呋喃、乙醚、二烷或二氯甲烷之溶劑中使式7之膦酸酯化合物去質子化以形成內鎓鹽中間物,且添加式6
之酮以提供式2
化合物。最適溫度在約0℃至溶劑之回流溫度之範圍內。維蒂希反應之通用反應條件於化學文獻中充分證明。舉例而言,參見Dull等人,J.Org.Chem.1967,32,1622-1623。
存在用於製備式3
之β-羥基酮化合物之各種方法。舉例而言,可於酸性或更通常鹼性條件下使酮組合以提供式3
化合物。已廣泛地評述醇醛縮合(例如Organic Reactions
,1968
,16
,1),且已使用各種條件達成此轉化。此反應係於流程5中說明。
通常用於醇醛縮合之條件中之一些可藉由式6
化合物(例如其中R1
為CF3
)及式3
化合物(例如其中R1
為CF3
)用親核試劑之反應性而預先排除。其中R1
為CF3
之式3
化合物可藉由
將諸如氫化鋰(Sosnovskikh等人,J.Org.Chem.USSR(Eng.Trans.)
,1992
,28
,420)或碳酸鉀之非親核性鹼添加至式6
之酮及式8
之酮於合適之非親核性有機溶劑(諸如四氫呋喃、己烷、或乙腈)中的混合中來製備。通常,使用相對於式8
之酮多於一莫耳當量之鹼。
或者,可使用反應條件之少數變化直接由式6
化合物及式8
化合物製備式2
化合物。舉例而言,可使用合適之條件製備式2
化合物,諸如於約82℃下用包含碳酸鉀及乙腈之混合物處理。式2
化合物亦可藉由於N,N
-二甲基甲醯胺及第三丁基甲基醚中用氫氧化鈣處理,且接著在共沸移除水下將混合物加熱至回流直接由式6
化合物及式8
化合物來製備。此等反應通常於範圍為約25℃至溶劑之沸點之溫度下進行。
若該反應使用可與式6
化合物(其中R1
為CF3
)反應之鹼(諸如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)進行(Gosselin等人,Organic Letters 2005
,7
,355),則反應組份之添加次序變得重要。最佳添加次序為於約-78℃下於諸如四氫呋喃之溶劑中將式8
酮計量添加至諸如二異丙基醯胺鋰之鹼中。接著可於約-78℃下使所形成之烯醇鹽與式6
化合物接觸以得到所需式3
化合物。可藉由熟習此項技術者熟知之方法(諸如萃取、結晶等)分離產物。
式6
及式8
之酮可藉由普通文獻中所述之許多方法來製備。
在本發明之另一態樣中,藉由流程1之方法製備之某些
式1
化合物(例如式1
化合物,其中Q為Qb
且Qb
為於4位置處經-C(=O)OR5
取代之1-萘基)適用於製備式1a
化合物,其尤其適用作殺昆蟲劑。
其中R2
、R4
及R5
係如本發明之發明內容中所定義。多種途徑可能用於由式1
化合物製備式1a
化合物。
如流程6中所概述,該種方法涉及用適當經取代之式9
之胺化合物使式1b
化合物胺基羰基化,其中R2
、R4
及R5
係在本發明之發明內容中定義。
此反應通常在鈀催化劑存在下於CO氣氛下用式1b
之芳基溴進行。該用於本發明方法之鈀催化劑通常包含呈0(亦即Pd(0))或2(亦即Pd(II))之形式氧化態的鈀。各種該等含鈀化合物及錯合物適用作用於本發明方法之催化劑。適用作流程6之方法中之催化劑的含鈀化合物及錯合物之實例包括PdCl2
(PPh3
)2
(二氯化雙(三苯基膦)鈀(II))、
Pd(PPh3
)4
(肆(三苯膦)-鈀(0))、Pd(C5
H7
O2
)2
(乙醯基-丙酮酸鈀(II))、Pd2
(dba)3
(參-(二亞苄基-丙酮)二鈀(0))及[1,1'-雙-(二苯基-膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)。流程6之方法通常於液相中進行,且因此為了達成最有效,鈀催化劑較佳於液相中具有良好溶解度。適用溶劑包括(例如)醚,諸如1,2-二甲氧基乙烷;醯胺,諸如N,N
-二甲基-乙醯胺;及非鹵化芳族烴,諸如甲苯。
流程6之方法可在範圍為約25℃至約150℃之各種溫度下進行。值得關注的為約60℃至約110℃之溫度,其通常提供快速反應速率及高產物產率。用於用芳基溴及胺之胺基羰基化之通用方法及程序在文獻中熟知;參見例如H.Horino等人,Synthesis 1989
,715;及J.J.Li,G.W.Gribble,editors,Palladium in Heterocyclic Chemistry:A Guide for the Synthetic Chemist, 2000
。
另一製備式1a
化合物之方法在流程7中展示。在此方法中,使式1c
之羧酸與適當經取代之式9
之胺化合物偶合。
此反應通常於通常介於25℃與70℃之間的溫度下在諸如二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化
二亞胺、1-丙烷-膦酸環酐或羰基二咪唑之脫水偶合劑存在下、在諸如三乙胺、吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶或N,N
-二異丙基乙胺之鹼存在下於諸如二氯甲烷或四氫呋喃無水非質子性溶劑中進行。
式1c
化合物可如流程8中所示藉由水解式1d
之酯(其中R5
為甲基或乙基)來製備。
在流程8之方法中,藉由此項技術中熟知之通用程序將式1d
之酯轉化為相應式1c
之羧酸。舉例而言,用氫氧化鋰於四氫呋喃中之水性溶液處理式1d
之甲酯或乙酯,接著酸化產生相應式1c
之羧酸。
應認識到,以上關於製備式1
化合物所述之一些試劑及反應條件可能不與中間物中存在之某些官能基相容。在此等情況下,將保護/去保護順序或官能基互相轉化併入合成中會輔助獲得所需產物。保護基之使用及選擇對於熟習化學合成技術者將顯而易見(參見例如Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis
,第二版;Wiley:New York,1991)。熟習此項技術者將認識到,在一些情況下在如任何流程中所示引入特定試劑之後,可能需
要執行未詳述之其他常規合成步驟以完成式1
化合物之合成。熟習此項技術者亦將認識到,可能需要按照與所呈現用以製備式1
化合物之特定順序所暗示之次序不同的次序執行以上流程中所說明之步驟的組合。
熟習此項技術者亦應認識到,可使式1
化合物及本文中所述之中間物經受各種親電子、親核、自由基、有機金屬、氧化及還原反應以添加取代基或修飾現有之取代基。
在無進一步詳細說明之情況下,咸信使用前文描述之熟習此項技術者可最大限度地利用本發明。因此,下列合成實例僅應理解為說明性的,且並不以任何方式限制本揭示案。下列合成實例中之步驟說明總合成轉化中之各步驟之程序,且用於各步驟之起始物質可能不必藉由特定製備型進行過程(其程序於其他實例或步驟中描述)來製備。除了層析溶劑混合物或另有指示,百分比皆以重量計。除非另有指示,否則層析溶劑混合物之份數及百分比係以體積計。1
H NMR光譜係以四甲基矽烷之ppm低磁場來報導;"s"意謂單峰,"d"意謂雙重峰,"t"意謂三重峰,"q"意謂四重峰,"ABq意謂AB四重峰,"m"意謂多重峰,"dd"意謂雙二重峰,"dt"意謂雙三重峰且"br"意謂寬。符號"~"意謂約。LCMS係指液相層析質譜法。
1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮之製備
步驟A:4-溴-N
-甲氧基-N
,3-二甲基苄醯胺之製備
將4-溴-3-甲基苯甲酸(15 g,69.0 mmol)於亞硫醯氯(60 mL)中之攪拌懸浮液於回流下加熱2 h且接著於減壓下濃縮。將殘餘醯基氯溶解於二氯甲烷(300 mL)中且於-20℃下添加至鹽酸N,O
-二甲基羥基胺(7.2 g,72.0 mmol)及吡啶(16.8 mL,207.0 mmol)於二氯甲烷(450 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物溫至室溫隔夜且接著用1 M碳酸鉀水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取該水溶液。於減壓下濃縮有機萃取物。藉由矽膠層析使用50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色油狀之標題產物(17.81 g,69.0 mmol,100%產率)。
1
H NMR(CDCl3
):7.55(m,2H),7.37(m,1H),3.54(s,3H),3.34(s,3H),2.42(s,3H)。
步驟B:1-(4-溴-3-甲基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氯-2-丁烯-1-酮之製備
於-78℃下向二異丙基胺(11.1 mL,83.3 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之攪拌溶液中添加於己烷中之2.5 Mn
-BuLi(33.31 mL,83.3 mmol)。使反應混合物溫至0℃,攪拌20分鐘,且接著冷卻至-78℃。將2-溴-3,3,3-三氟丙烯(6.78 g,38.7 mmol)添加至反應混合物中,將其攪拌30分鐘。接著於-78℃下將4-溴-N
-甲氧基-N
,3-二甲基苄醯胺(亦即步驟A之標題產物)(5.0 g,19.4 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液添加至反應混合物中,隨後將其溫至0℃。將水(25 mL)添加至混合物中,接著將其於0℃下攪拌1小時。將反應混合物用乙醚萃取且於減壓下濃縮,且藉由矽膠層析來
純化油性殘餘物以得到亮橙色油狀之3-[雙(1-甲基乙基)胺基]-1-(4-溴-3-甲基苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮與1-(4-溴-3-甲基苯基)-4,4,4-三氟-3-(甲氧基甲基胺基)-2-丁烯-1-酮之混合物(根據LCMS為2.5:1比率)(6.55 g,約92%產率)。
將此粗混合物(3 g,約8.5 mmol)用四氫呋喃(40 mL)稀釋且冷卻至-78℃,且添加溴化3,5-二氯苯基鎂(0.5 M於四氫呋喃中)(51 mL,25.5 mmol)。將反應混合物溫至室溫且攪拌2 h,接著用飽和氯化銨水溶液中止反應,且用乙醚萃取。於減壓下濃縮有機溶液,且藉由矽膠層析使用10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘油狀物以得到黃色油狀之標題產物(3.24 g,87%產率)。
1-(4-溴-1-萘基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮之製備
步驟A:1-(4-溴-1-萘基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-丁酮之製備
於-78℃下將二異丙基醯胺鋰(Aldrich Chemical Company,2 M於四氫呋喃/乙基苯中,4 mL,7.94 mmol)添加至四氫呋喃(4 mL)中。將1-(4-溴-1-萘基)乙酮(1.8 g,7.22 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。當該添加完成時,將混合物於-78℃下攪拌30 min。接著將1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.75 g,7.20 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液以使反應混合物之溫度不超過-55℃之速率逐滴添加至混合物中。經120 min使混合物溫
至周圍溫度。接著將混合物傾入1 N鹽酸(100 mL)中且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將組合之萃取物乾燥及蒸發。矽膠層析(用1:9乙酸乙酯/己烷溶離)及自己烷結晶產生呈白色固體之標題產物(1.1 g,40%產率),其熔點為74.5-75℃(自己烷再結晶後)。
IR(石蠟油)3409,1684,1569,1505,1407,1343,1232,1170,1141,1121 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
)δ 8.38-8.30(m,2H),7.90(d,J
=7.7 Hz,1H),7.73-7.61(m,3H),7.52(s,2H),7.36(t,J
=1.8 Hz,1H),5.86(s,1H),3.87(1/2ABq,J
=17.1 Hz,1H),3.80(1/2ABq,J
=17.1 Hz,1H)。
步驟B:1-(4-溴-1-萘基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮之製備
於65℃下將亞硫醯氯(0.5 g,4.46 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液逐滴添加至於甲苯(10 mL)中之步驟A之產物(1.1 g,2.23 mmol)中。將混合物冷卻至周圍溫度且接著傾入1 N鹽酸(50 mL)中。用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取所得混合物。將組合之萃取物乾燥且蒸發以產生呈油狀之標題產物(1.0 g,95%產率)。
1
H NMR(CDCl3
)δ 9.16-9.13(m,~0.23H),8.51-8.45(m,~0.77 H),8.40-8.39(d,~0.23 H),8.30-8.26(m,0.77 H),7.91-6.99(m,8H)。
1-(3-溴-4-氟苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-
酮之製備
步驟A:1-(3-溴-4-氟苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羥基-1-丁酮之製備
於-78℃下將二異丙基醯胺鋰(Aldrich Chemical Company,2 M於四氫呋喃/乙基苯中,10.18 mL,20.36 mmol)添加至四氫呋喃(8 mL)中。將1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(4.01 g,18.87 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。當該添加完成時,將混合物於-78℃下攪拌30 min。接著將1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(4.50 g,18.52 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中,因此反應混合物之溫度不超過-60℃。該添加完成後,將混合物於-78℃下攪拌60 min。使混合物溫至0℃且接著傾入1 N鹽酸(100 mL)中。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物,且將組合之萃取物乾燥並蒸發。對殘餘物之矽膠層析(用1:4乙酸乙酯/己烷溶離)產生白色固體狀之標題產物(3.32 g,39%產率),其熔點為134-135℃(自乙酸乙酯/己烷結晶後)。
IR(石蠟油)3466,1679,1591,1571,1346,1252,1236,1213,1185,1159,1142,1054,825,803 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
),δ 8.16(dd,J
=6.5,2.2 Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.48(s,2H),7.36(s,1H),7.26(t,J
=8.2 Hz,1H),5.55(s,1H),3.80(1/2 ABq,J
=17.5 Hz,1H),3.65(1/2 ABq,J
=17.5 Hz,1H)。
步驟B:1-(3-溴-4-氟苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-
丁烯-1-酮之製備
於60-65℃下向亞硫醯氯(0.618 g,5.52 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加來自步驟A之產物(1.2 g,2.60 mmol)與吡啶(0.41 g,5.18 mmol)於甲苯(15 mL)中之混合物。當該添加完成時,將吡啶(0.2 g,2.53 mmol)逐漸添加至反應混合物中。當該添加完成時,使混合物冷卻至周圍溫度且接著傾入1 N鹽酸(100 mL)中。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取所得混合物且將組合之萃取物乾燥並蒸發以產生油狀標題產物(1.12 g,97%產率)。
IR(純)1681,1588,1561,1492,1399,1282,1211,1185,1139,1048,866,822,806,709 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
),δ 8.21-8.18(m,~0.18H),8.06-8.03(m,~0.82H),7.92-7.88(m,~0.18H),7.80-7.76(m,~0.82H),7.49-6.81(m,5H)。
3-(4-溴-1-萘基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)異
唑之製備
向硫酸羥基胺(0.18 g,1.10 mmol)於水(1 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(0.7 g,6.6 mmol)於水(2 mL)中之溶液。將所得混合物添加至合成實例2、步驟B之產物(0.7 g,1.48 mmol)於異丙醇(11 mL)中之溶液中。將混合物於周圍溫度下攪拌隔夜。如前所述製備另一份硫酸羥基胺(0.18 g,1.09 mmol)、碳酸鈉(0.7 g,6.6 mmol)及水(3 mL)混合物且接著添加至反應混合物中。再攪拌24 h後,將混合物傾
入水(25 mL)中,且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取所得混合物。將組合之萃取物乾燥且於減壓下蒸發。對殘餘物之矽膠層析(用己烷/乙醚溶離,9:1)產生呈白色固體之標題產物(0.35 g,48%),其熔點為131-132℃(自己烷再結晶後)。
IR(石蠟油)1591,1569,1508,1426,1329,1303,1280,1261,1191,1170,1127,1011,898,821,801 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
)δ 8.92-8.88(m,1H),8.38-8.34(m,1H),7.82(d,J
=7.7Hz,1H),7.71-7.68(m,2H),7.57(d,J
=1.3 Hz,2H),7.46(d,J
=2 Hz,1H),7.37(d,J
=7.7 Hz,1H),4.27(1/2 ABq,J
=17.1 Hz,1H),3.90(1/2 ABq,J
=18.1 Hz,1H)。
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)異
唑之製備
將氫氧化鈉水溶液(50%,1.36 g,17.0 mmol)添加至硫酸羥基胺(0.70 g,4.26 mmol)於水(8 mL)中之溶液中。當混合物已冷卻至周圍溫度時,將其添加至合成實例3、步驟B之產物(1.8 g,4.07 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中。該添加完成後,將混合物攪拌20 min。將混合物傾入水(150 mL)中,且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取所得混合物。將組合之萃取物乾燥且蒸發。自己烷結晶產生呈灰白色固體之標題產物(1.44 g,77%),其熔點為132-132.5℃(自己烷再結晶後)。
IR(石蠟油)1570,1500,1422,1407,1341,1302,1274,1179,1166,1118,1012,913,862,822,801 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
)δ 7.86(dd,J
=6.3,2.4 Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.50(d,J
=1.3 Hz,1H),7.44-7.43(m,1H),7.19(t,J
=8.4 Hz,1H),4.05(1/2 ABq,J
=17.4 Hz,1H),3.67(1/2 ABq,J
=17.1 Hz,1H)。
3-(4-溴-2-甲基苯基)-5-(3,5-二氯苯基)-4,5-二氫-5-(三氟甲基)異
唑之製備
於室溫下向1-(4-溴-2-甲基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-2-丁烯-1-酮(200 mg,0.45 mmol)於吡啶(3 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸羥基胺(47 mg,0.68 mmol)。將反應混合物加熱至回流歷時4 h。將所得混合物冷卻至室溫且接著濃縮,且藉由矽膠層析使用20:80乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘油狀物以得到淺黃色油狀之標題產物(50 mg,24%產率)。
1
H NMR(CDCl3
):7.17-7.50(m,6H),4.11(d,1H),3.74(d,1H),2.54(s,3H)。
4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
唑基1-N
-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺之製備
步驟A:4-乙醯基-1-萘羰基氯之製備
將亞硫醯氯(35.00 g,0.29 mol)添加至於甲苯(350 mL)中之4-乙醯基-1-萘甲酸(51.70 g,0.24 mol)中。將混合物溫至90℃歷時8.5 h。冷卻25℃後,於減壓下移除溶劑以產
生呈灰白色固體之標題產物(55.1 g,98.7%產率)。
IR(石蠟油)1758,1681,1515,1352,1282,1245,1218,1190,1117,1053,923,762 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
):8.72-8.69(m,1H),8.50(d,J
=7.6 Hz,1H),8.44-8.41(m,1H),7.82(d,J
=7.9 Hz,1H),7.76-7.65(m,2H),2.77(s,3H)。
步驟B:4-乙醯基-N
-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺之製備
經15 min於25至30℃之溫度下將2-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺(21.90 g,0.14 mol)於1,2-二氯乙烷(80 mL)中之溶液逐滴添加至於1,2-二氯乙烷(160 mL)中之合成實例7、步驟A之產物(32.50 g,0.14 mol)中。於25℃下將所得混合物進一步攪拌10 min。接著經44 min於25℃下逐滴添加於1,2-二氯乙烷(80 mL)中之三乙胺(14.20 g,0.14 mol),且於25℃下將混合物進一步攪拌20 min。於減壓下移除溶劑,且將殘餘物溶解於熱乙腈(50 mL)中。接著將混合物冷卻至25℃,且逐滴添加水(40 mL)。進一步將混合物冷卻至0℃且過濾。將經分離之固體用水(100 mL)洗滌且於真空烘箱(約16-33 kPa,50℃)中乾燥隔夜以提供呈灰白色固體之標題產物(37 g,75%產率),其熔點為169-169℃。
IR(石蠟油)3303,3233,3072,1698,1683,1636,1572,1548,1447,1279,1241,1186,1159 cm-1
。
1
H NMR(CD3
S(=O)CD3
):8.95(t,J
=5.8 Hz,1H),8.72(t,J
=6.5 Hz,1H),8.55(dd,J
=6.5,2 Hz,1H),8.37-8.33(m,
1H),8.13(d,J
=7.3 Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),4.07-3.95(m,4H),2.75(s,3H)。
步驟C:4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-側氧基-2-丁烯-1-yl]-N
-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺之製備
將合成實例7、步驟B之產物(10.00 g,28.38 mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(9.00 g,32.5 mmol)、氫氧化鈣(1.05 g,14.2 mmol)、N
,N
-二甲基甲醯胺(20 mL)及第三丁基甲醚(32 mL)之混合物置於裝備有溫度計之反應容器中。該反應容器連接於十板奧氏蒸餾塔(Oldershaw column),將其排出物冷凝且送入起初充滿第三丁基甲醚之傾析器中。在該裝置中維持氮氣氣氛。連接該傾析器之上部以使冷凝物返回至奧氏蒸餾塔之第五板。此配置確保濕(含有溶解水)第三丁基甲醚不會自傾析器返回至反應容器。傾析器底部處之排放閥允許自傾析器移除除水外之第三丁基甲醚。加熱反應混合物以蒸餾第三丁基甲醚/水共沸物。當傾析器收集器含有足以溶解所有由反應形成之水之量的第三丁基甲醚時,該收集器中之冷凝物並不分成主要含有水及主要含有第三丁基甲醚之層。因為反應混合物起初含有大部分第三丁基甲醚,所以混合物之沸點為不超過第三丁基甲醚之正常沸點(例如約65-70℃)很多之溫度。該反應於此溫度下相對緩慢地繼續進行,因此冷凝物逐漸自傾析器收集器排出以移除第三丁基甲醚。當反應混合物中第三丁基甲醚之濃度降低時,混合物之沸點
增加。藉由排放傾析器來移除第三丁基甲醚直至反應混合物之沸點達到約85℃。為維持此溫度,按需要添加第三丁基甲醚以補償溶劑自裝置之損失。自開始加熱反應混合物至停止蒸餾之總時間(不包括停機期隔夜)為約6 h。
為分離產物,將混合物冷卻至室溫且添加至第三丁基甲醚(50 mL)與1 N鹽酸(100 mL)之混合物中。分離有機相,且逐滴添加庚烷(60 mL)。過濾混合物以提供呈灰白色固體異構體混合物之標題產物(14 g,81%產率),其熔點為174.5-177℃。
IR(石蠟油)3294,1697,1674,1641,1541,1441,1364,1313,1275,1246,1163,1104 cm-1
。
1
H NMR(CD3
S(=O)CD3
):(主要異構體)8.91(t,J
=6.2 Hz,1H),8.73(t,J
=6.4 Hz,1H),8.44-8.30(m,2H),8.18(d,J
=7.7 Hz,1H),7.97-7.61(m,7H),4.06-3.95(m,4H)。
步驟D:4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
唑基]-N
-[2-側氧基-2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]乙基]-1-萘甲醯胺之製備
於25℃下將氫氧化鈉水溶液(50%,3.04 g,38.0 mmol)逐滴添加至硫酸羥基胺(1.48 g,9.02 mmol)於水(28 mL)中之攪拌溶液中。此添加完成後,經40 min逐滴添加於四氫呋喃(60 mL)中之合成實例7、步驟C之產物(10.00 g,16.33 mmol)。該添加完成後,將混合物再攪拌30 min。於減壓下移除溶劑且添加1 N鹽酸(100 mL)。用乙醚(2×100 mL)萃取混合物且將組合之萃取物乾燥並蒸發。將殘餘物溶解於
乙腈(30 mL)中,冷卻至0℃,且過濾以得到呈白色固體之標題產物(7.84 g,77%產率),其熔點為107-108.5℃(自乙腈再結晶後)。
IR(石蠟油)3312,1681,1642,1536,1328,1304,1271,1237,1173,1116 cm-1
。
1
H NMR(CD3
S(=O)CD3
):8.98(t,J
=5.8 Hz,1H),8.82(d,J
=7.4 Hz,1H),8.74(t,J
=6.5 Hz,1H),8.40(d,J
=9.7 Hz,1H),8.09(d,J
=15.3 Hz,2H),7.93(d,J
=7.6 Hz,2H),7.75-7.04(m,3H),4.63(s,2H),4.07-3.96(4H,m)。
4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
唑基]-1-萘甲酸甲酯之製備
步驟A:4-[3-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,4-三氟-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-1-萘甲酸甲酯之製備
將4-乙醯基-1-萘甲酸甲酯(7.83 g,34.3 mmol)、1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(10.43 g,37.71 mmol)、氫氧化鈣(1.25 g,16.9 mmol)、N
,N
-二甲基甲醯胺(27 mL)及第三丁基甲醚(44 mL)之混合物加熱至回流。如合成實例7、步驟C中所述移除第三丁基甲醚/水共沸物。當傾析器收集器含有足以溶解所有由反應形成之水之量的第三丁基甲醚時,該收集器中之冷凝物並不分成主要含有水及主要含有第三丁基甲醚之層。藉由逐漸排放傾析器收集器來移除第三丁基甲醚直至反應溫度為85℃。為維持此溫度,按需要添加第三丁基甲醚以補償溶劑自裝置之
損失。自開始加熱反應混合物至停止蒸餾之總時間為約4.5 h。
將混合物冷卻至25℃且傾入0.5 N鹽酸(100 mL)與第三丁基甲醚(50 mL)之混合物中。將混合物用濃鹽酸酸化且蒸發,且使殘餘物自己烷(40 mL)結晶以產生呈黃色固體之標題產物(13.24 g,79%產率),其熔點為90-90.5℃(自己烷再結晶後)。
IR(石蠟油)3071,1721,1710,1671,1516,1439,1316,1280,1252,1178,1129,1103,1026,888,861 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
):8.77-8.73(m,1H),8.28-8.25(m,1H),8.0(d,J
=7.6 Hz,1H),7.67-7.60(m,3H),7.40(d,J
=1.4 Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),7.20(s,1H),4.02(s,3H)。
步驟B:4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異
唑基]-1-萘甲酸甲酯之製備
於25℃下將氫氧化鈉水溶液(50%,2.08 g,25.5 mmol)逐滴添加至硫酸羥基胺(1.07 g,6.52 mmol)於水(20 mL)中之攪拌溶液中。此添加完成後,經40 min逐滴添加於四氫呋喃(20 mL)中之合成實例8、步驟A之產物(5 g,10.27 mmol)。該添加完成後,將混合物再攪拌30 min。將有機相分離且添加至鹽酸(100 mL)中。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取混合物。於減壓下蒸發有機溶劑。將殘餘物再溶解於乙酸(16 mL)中且接著溫至100℃。逐滴添加水(2 mL)且將混合物冷卻至50℃。用少量先前製備之4-[5-[3-氯-5-(三氟甲
基)苯基]-4,5-二氫-5-(三氟甲基)-3-異唑基]-1-萘甲酸甲酯作為混合物之種晶且接著冷卻至25℃。添加水(2 mL)且將混合物冷卻至0℃。過濾混合物且用乙酸:水(8 mL:2 mL)洗滌固體。於真空烘箱中乾燥固體以產生呈白色固體之標題產物(3.91 g,76%產率),其熔點為111.5-112℃(自乙腈再結晶後)。
IR(石蠟油)1716,1328,1306,1287,1253,1242,1197,1173,1137,1114,1028,771 cm-1
。
1
H NMR(CDCl3
):8.90-8.87(m,1H),8.82-8.79(m,1H),8.10(d,J
=7.7 Hz),7.87(s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.67(m,3H)7.55(d,J
=7.6 Hz,1H),4.34(1/2 ABq,J
=17.3 Hz,1H),4.03(s,3H),3.93(1/2 ABq,J=17.3 Hz,1H)。
表1至14中所定義之下列式2化合物係如流程2中所示藉由本文所述之程序以及此項技術中已知之方法由相應式3之羥基酮化合物製備。表1至14中所列之化合物進一步說明流程1之方法,因為根據該方法將具體確定與羥基胺在鹼存在下接觸之化合物之此等化合物的每一者轉化為特定相應式1之4,5-二氫異唑化合物。在表1-14中:Et意謂乙基,Me意謂甲基,CN意謂氰基,Ph意謂苯基,Py意謂吡啶基,c
-Pr意謂環丙基,i
-Pr意謂異丙基,t
-Bu意謂第三丁基,SMe意謂甲基硫基,SO2
意謂磺醯基且Thz意謂噻唑。基團之連接係類似地縮寫;例如,"SO2
Me"意謂甲基磺醯基。
表1
Claims (22)
- 一種製備式1化合物之方法
- 如請求項1之方法,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2 之取代基取代之苯基;且各R2 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷硫基、C1 -C6 烷基胺基、C2 -C6 二烷基 胺基、-CN或-NO2 。
- 如請求項2之方法,其中R1 為CF3 ;Z為經一至三個獨立地選自R2 之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置處;且各R2 獨立地為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基或-CN。
- 如請求項3之方法,其中Q為Qa 。
- 如請求項4之方法,其中Qa 為經一個連接於苯環之4位置處之Q1 取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3 之取代基取代;Q1 為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、-CN、-C(=W)N(R4 )R5 及-C(=O)OR5 之取代基取代之5員雜芳環;且各R3 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或-CN。
- 如請求項5之方法,其中Q1 為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及-C(=W)N(R4 )R5 之取代基取代之吡唑或三唑環;一個R3 為Cl、CH3 或-CN且連接於苯環之相鄰於Q1 的 3位置處;R4 為H;且R5 為H;或C1 -C3 烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3 取代。
- 如請求項3之方法,其中Q為Qb 。
- 如請求項7之方法,其中Qb 為經一或兩個獨立地選自R3 之取代基取代之1-萘基。
- 如請求項8之方法,其中一個R3 為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、-N(R4 )R5 、-C(=W)N(R4 )R5 、-C(=W)OR5 、-CN、-OR11 或-NO2 ,且該R3 連接於萘環之4位置處;各R4 獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C7 烷基羰基或C2 -C7 烷氧羰基;R5 為經一個選自羥基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C2 -C7 烷基胺基羰基、C3 -C9 二烷基胺基羰基、C2 -C7 鹵烷基胺基羰基、C3 -C9 鹵二烷基胺基羰基及Q2 之取代基取代之C1 -C6 烷基;Q2 為視情況經一至四個鹵素取代之吡啶環;且R11 為H、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C7 烷基羰基、 C2 -C7 烷氧羰基、C1 -C6 烷基磺醯基或C1 -C6 鹵烷基磺醯基。
- 如請求項9之方法,其中Qb 為經一個連接於萘環之4位置處之R3 取代的1-萘基;R3 為-C(=O)N(R4 )R5 ;R4 為H;且R5 為經C2 -C7 鹵烷基胺基羰基取代之C1 -C2 烷基。
- 如請求項1之方法,其中該羥基胺係衍生自羥基胺鹽。
- 如請求項11之方法,其中該羥基胺鹽為鹽酸、硫酸、磷酸或其混合物之羥基胺鹽。
- 如請求項1之方法,其中該鹼包含一或多種選自胺鹼、鹼金屬氫氧化物鹼、鹼金屬烷醇鹽鹼及鹼金屬碳酸鹽鹼之化合物。
- 如請求項13之方法,其中該鹼包含碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。
- 如請求項13之方法,其中該鹼包含氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
- 一種選自式2之化合物、N-氧化物及其鹽,
- 如請求項16之化合物,其中Q為Qa ;Qa 為經一個Q1 取代且視情況經一至四個獨立地選自R3 之取代基取代之苯基;Q1 為苯環,視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2 、-N(R4 )R5 、-C(=W)N(R4 )R5 、-C(=O)OR5 及R7 之取代基取代。
- 如請求項16之化合物,其中Q為Qa ;Qa 為經一個Q1 取代且視情況經一至四個獨立地選自R3 之取代基取代之苯基;Q1 為5或6員飽和或不飽和雜環,視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷硫 基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、-CN、-NO2 、-N(R4 )R5 、-C(=W)N(R4 )R5 、-C(=O)OR5 及R7 之取代基取代。
- 如請求項16-18中任一項之化合物,其中Z為視情況經一至五個獨立地選自R2 之取代基取代之苯基;且各R2 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷硫基、C1 -C6 烷基胺基、C2 -C6 二烷基胺基、-CN或-NO2 。
- 如請求項19之化合物,其中R1 為CF3 ;Z為經一至三個獨立地選自R2 之取代基取代之苯基,該等取代基連接於苯環之3、4或5位置處;且各R2 獨立地為鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 鹵烷氧基或-CN。
- 如請求項18之化合物,其中Qa 為經一個連接於苯環之4位置處之Q1 取代的苯基,該苯環進一步視情況經一或兩個獨立地選自R3 之取代基取代;Q1 為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、-CN、 -C(=W)N(R4 )R5 及-C(=O)OR5 之取代基取代之5員雜芳環;且各R3 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或-CN。
- 如請求項21之化合物,其中Q1 為視情況經一或兩個獨立地選自鹵素、-CN及-C(=W)N(R4 )R5 之取代基取代之吡唑或三唑環;一個R3 為Cl、CH3 或-CN且連接於苯環之相鄰於Q1 的3位置處;R4 為H;且R5 為H;或C1 -C3 烷基、環丙基或環丙基甲基,各自視情況經鹵素取代且進一步視情況經1或2個CH3 取代。
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