CN116903488B - 一种阿福拉纳的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的合成方法。该方法以容易获得的工业原料甘氨酸甲酯与4‑乙酰基‑1‑萘甲酸进行合成阿福拉纳中间体4‑乙酰基‑N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}‑1‑萘酰胺，替代了价格昂贵的2‑氨基‑N‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，同时在EDCl和HOBT作用下进行缩合，比采用N，N‑羰基二咪唑(CDI)反应更简便，更具有经济效益。

Description

一种阿福拉纳的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿福拉纳的合成方法。
背景技术
阿福拉纳是一种异噁唑啉类的杀虫剂与杀螨剂，通过作用于配体门控氯离子通道，尤其是抑制神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控性通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡。阿福拉纳是对哺乳动物安全、杀虫活性高，另外对草地贪夜蛾、棉铃虫、蚕豆微叶蝉和西花蓟马等害虫显示出优异的杀虫活性。
4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺是用于合成阿福拉纳的重要中间体，其化学式为C17H15F3N2O3，CAS.NO：1125812-54-5，结构式如下：
专利WO2012047543A1公开了一种4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺的合成工艺，将无水乙腈加入4-乙酰基-1-萘甲酸和N，N-羰基二咪唑(CDI)中，溶液在25℃下搅拌5.75小时，然后加热至30℃。在6分钟内加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的水溶液，使反应混合物在30℃下搅拌16.3小时，然后冷却至20℃，向所得浆料中加入水，然后在约1小时内加入碳酸钠水溶液。将反应混合物在20-25℃下搅拌过夜，在0-8℃下保持2.25小时，然后过滤。将残留物用水洗涤3次，并在50℃真空烘箱中干燥，氮气吹扫，得到灰白色固体目标产物，产率可达87.7％。该反应路线如下：
上述反应中物料2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐价格高(7500元/kg)，其游离碱2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺价格更是其盐酸盐的2倍(18000元/kg)以上，采用该路线大规模生产过程，难以降低成本。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种低成本的一种阿福拉纳中间体4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法。该工艺此采用甘氨酸甲酯做原料与4-乙酰基-1-萘甲酸反应，经缩合，水解和缩合反应后得到目标产物，反应步骤简单，所用物料价格均在千元以内，成本大幅降低。
本发明是通过如下技术方案来实现的：
一种阿福拉纳中间体4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，包括如下步骤：
(1)将4-乙酰基-1-萘酸加入乙酸乙酯中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐，加完后搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9-10，析出固体，离心，干燥后备用；
(2)将步骤(1)得到的固体加入到反应釜中，加入乙酸乙酯，2,2,2-三氟乙基胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用10％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入4-乙酰基-1-萘酸2.5倍重量的乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品，
上述的阿福拉纳中间体4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.5。
所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:0.5-0.7。优选为1:0.6。
所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5。
所述步骤(2)中2,2,2-三氟乙基胺的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.5倍。
所述步骤(2)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.3倍。
所述步骤(2)中1-羟基苯并三氮唑的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的0.5倍。
所述步骤(1)中乙酸乙酯的用量为4-乙酰基-1-萘酸重量的4-5倍。
所述步骤(2)中加入乙酸乙酯，2,2,2-三氟乙基胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和和1-羟基苯并三氮唑时乙酸乙酯的用量为4-乙酰基-1-萘酸重量的2.5-4倍。
本发明的反应路线如下：
本发明的技术方案中，EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的简称，HOBT为1-羟基苯并三氮唑的简称。
一种阿福拉纳的合成方法，包括如下步骤：
(1)将4氟化铯置于反应釜中，再将丙酸乙酯、1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；
(2)将中间体(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，于25℃下搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳。
上述的阿福拉纳的合成方法，详细步骤如下：
将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、106kg4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％。
将55kg中间体(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg。
本发明的技术方案中，所述20％盐酸为质量百分比浓度为20％的盐酸。所述10％氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液。10％氯化钠溶液为质量百分比浓度为10％的氯化钠溶液。50％羟胺水溶液为质量百分比浓度为50％的羟胺水溶液。
有益技术效果：
本发明的阿福拉纳中间体4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，以容易获得的工业原料甘氨酸甲酯与4-乙酰基-1-萘甲酸进行合成4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺，替代了价格昂贵的2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐，同时在EDCl和HOBT作用下进行缩合，比采用N，N-羰基二咪唑(CDI)反应更简便，更具有经济效益，其原料生产成本为对比文件1的80.5％。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
实施例1：
将107kg 4-乙酰基-1-萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入114.9kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入69kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9-10，析出固体，离心，干燥后备用；
将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，54.4kg2,2,2-三氟乙基胺，105.3kg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品154.5kg，总收率87.8％，纯度98.2％。
实施例2：
将107kg 4-乙酰基-1-萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入143.6kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入94.1kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和40kg20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠(约75kg)溶液调节pH＝9-10，，析出固体，离心，干燥后备用；
将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，54.4kg2,2,2-三氟乙基胺，105.3kg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品155.4kg，总收率88.3％，纯度98.7％。
实施例3：
将107kg 4-乙酰基-1-萘酸加入到反应釜中，抽入450kg乙酸乙酯中，依次加入143.6kg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和40.5kg1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，分批加入94.1kg甘氨酸甲酯盐酸盐，1h加完，搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9-10，析出固体，离心，干燥后备用；
将上述步骤中得到的固体钠盐加入到反应釜中，加入300kg乙酸乙酯，74.2kg2,2,2-三氟乙基胺，105.3kg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和33.8kg1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用200kg10％氢氧化钠溶液和200kg饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入268kg乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品156.1kg，总收率88.7％，纯度98.5％。
实施列4：阿福拉纳的合成
将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、106kg4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％。
将55kg中间体(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时。反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg，收率88.2％，纯度98.2％。
对本发明和对比文献1实施例11成本进行了核算，详情如下：
表1对比文献1实施例11成本核算
表2本发明实施例2成本核算
相对于对比文件1中阿福拉纳中间体4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，本发明中4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺合成方法，其成本为对比文件1的80.5％。

Claims (9)

1.一种阿福拉纳的合成方法，包括如下步骤：
(a)将氟化铯置于反应釜中，再将丙酸乙酯、1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺；
(b)将中间体(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，于25℃下搅拌反应3小时；反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳；
所述4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)将4-乙酰基-1-萘酸加入乙酸乙酯中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑搅拌反应2h后，加入甘氨酸甲酯盐酸盐，加完后搅拌升温到40-45℃，反应2h后，降温，加入水和20％盐酸，搅拌30min后，静置分层，水层升温到50-55℃，搅拌反应1.5-2h后，用20％氢氧化钠溶液调节pH＝9-10，析出固体，离心，干燥后备用；
(2)将步骤(1)得到的固体加入到反应釜中，加入乙酸乙酯，2,2,2-三氟乙基胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑，搅拌升温到60-65℃，反应4h后，降温到室温，反应液依次采用10％氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，减压浓缩蒸除溶剂后，加入4-乙酰基-1-萘酸2.5倍重量的乙酸乙酯，升温回流2h，降温至15-20℃析晶8h，离心，干燥得4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺精品。
2.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2-1.5。
3.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:0.5-0.7。
4.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:0.6。
5.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-乙酰基-1-萘酸与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5。
6.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中2,2,2-三氟乙基胺的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.5倍。
7.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的1.1-1.3倍。
8.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中1-羟基苯并三氮唑的用量为4-乙酰基-1-萘酸摩尔量的0.5倍。
9.根据权利要求1所述的阿福拉纳的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)和步骤(b)的详细步骤如下：
将45kg氟化铯置于反应釜中，再将150kg丙酸乙酯、100kg1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮、106kg4-乙酰基-N-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-1-萘酰胺依次加入反应釜，室温充分搅拌后，升温回流反应12小时后，降温，依次用水、10％氯化钠溶液洗涤后，蒸馏浓缩得中间体(Z)4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺169.2kg，收率92％，纯度98.1％；
将55kg中间体(Z)-4-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺、二氯甲烷250kg加入到反应釜中，搅拌均匀；依次加入50％羟胺水溶液12kg、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐21kg，于25℃下搅拌反应3小时，反应结束后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸馏回收有机溶剂，得到阿福拉纳49.7kg。
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