KR20110039320A - 발리올아민의 입체선택적 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발리올아민 및 중간체 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 상기 중간체 화합물은 화학식 (21)에 나타난 바와 같은 화학구조를 갖는다. C-아실화에 의해 이성체를 포함하는 화학식 (14)의 화합물은 화학식 (21)의 바이시클릭 화합물 카바메이트 유도체를 형성하고, 그런 다음 화학식 (21)의 화합물의 R 기를 제거 및/또는 가수분해하여 약 99% 순도의 발리올아민 (1)을 얻는다. 본 발명에 따라 얻어진 상기 고순도의 발리올아민은 당뇨병의 치료를 위한 약제인 고순도의 보글리보스를 제조하는데 더 사용될 수 있다. 상기 얻어진 보글리보스는 HPLC로 측정시 약 99.5% 이상의 순도를 갖는다.

Description

발리올아민의 입체선택적 합성{STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF VALIOLAMINE}
본 발명은 약학적인 중간체 화합물 및 그 제조방법, 특히 발리올아민의 중간체 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
발리올아민(1)은 (1S)-(1(OH),2,4,5/1,3)-5-아미노-1-C-히드록시메틸-1,2,3,4-시클로헥산테트롤의 화학명으로 알려져 있으며, 알파-D-글루코시다제에 잠재적인 저해활성을 갖고 있다.
Figure pct00001
이의 유도체 또한 알파-D-글루코시다제에 저해활성을 가지며, 몇몇 화합물은 보글리보스(2)(voglibose)와 같은 약물로도 개발되어 임상에서 당뇨의 치료를 위해 중요하게 사용되고 있다(J. Med. Chem., 1986, 29, 1038-1046). 발리올아민은 보글리보스(반응과정 1)(EP56194, 1982)의 제조에 있어서 주요 중간체이다.
Figure pct00002
반응과정 1
현재 발리올아민의 제조방법은 대체로 2가지 형태로 나눌 수 있는데, 하나는 생합성에 기반한 것이고, 나머지는 화학적 합성에 의한 것이다.
상기 생합성에 기반한 방법은 초기에 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 아종 리모네우스 IFO 12703가 직접 발리올아민을 생성하기 위한 미생물의 발효단계를 포함한다(J. Antibiot., 1984, 37, 1301-1307). 발리다마이신 A는 미생물에 의해 분해되어 발리엔아민 및 발리드아민으로 분해될 수 있음이 나중에 밝혀졌다(특허 번호 JP57054593, JP58152496, JP62181793, WO2005098014). WO2006107134, WO2004000782 및 WO2005151967도 아카보스 및 그 유도체로부터 발리엔아민을 제조하는 방법을 공개하고 있으며, 발리엔아민 및 발리드아민은 발리올아민으로 더 전환될 수 있다(특허 번호. JP57179174, CN1683320, JP58046044).
반응과정 2는 일본특허 JP57179714에 공개된 발리엔아민(3)으로부터의 발리올아민(1)제조 과정이다.
Figure pct00003
반응과정 2
중국 특허 CN1683320은, 반응과정 3에 나타난 바와 같이, 발리엔아민 (3)으로부터 발리올아민(1)을 제조하는 방법을 공개하고 있다.
Figure pct00004
반응과정 3
이 방법은 발리엔아민(3)의 첫번째 아실화를 통해 화합물 (7)을 생성하고, 그 다음 선택적인 에폭시화를 거쳐 화합물 (8)을 생성하며, 최종적으로 고리구조의 개방 및 탈아세틸화를 통해 발리올아민 (1)을 생성한다. 반응 2 및 반응 3 모두 발효로 제조된 발리엔아민 (3)을 원료물질로 사용하며, 이는 발리엔아민의 발효 생성에 있어서의 특정 박테리아에 의한 제한사항 때문에 널리 사용되지는 않는다. 부연하자면, 불필요한 발효액의 후처리, 낮은 수율, 상당한 폐액에 대한 환경적인 처리 요구사항 때문에 산업상의 잇점과는 거리가 있다.
반응과정 4는 다단계 반응을 통한 발리드아민(9)로부터의 발리올아민의 제조과정이다.
Figure pct00005
반응과정 4
상기 반응과정을 통해 나타나듯 발리올아민은 9개의 화학반응 단계를 거쳐 제조된다. 상기와 같은 긴 과정은 낮은 수율, 고비용, 대량생산에 있어서의 낮은 제품 경쟁력 및 낮은 산업상의 가치로 귀결된다.
이와 대조적으로, 화학적 합성에 의한 방법은 단시간 내에 대량생산, 조절가능한 조건, 높은 수율, 낮은 비용, 및 가시적인 산업상의 잇점을 달성할 수 있다. 문헌 J. Org. Chem. 1992, 57, 3651-3658에 공개된 초기의 합성법은 화합물 (12)를 히드록실아민으로 응축하여 옥심(oxime)(13)을 생성한 다음, 수소화(hydrogenation)를 통해 5' 아노머(14')를 포함하는 크루드 테트라벤질 발리올아민을 형성하고, 벤질기를 제거하여 발리올아민(1) 및 5' 아미노 아노머 (15)를 생성한다. 상기 아노머 (15)의 함량은 약 6%이다. 순수한 발리올아민 (1)을 얻기 위해서는 조심스러운 컬럼 크로마토그래피가 요구되고, 이는 대량의 산업적 생산에 장애가 된다.
Figure pct00006
반응과정 5
JP2003146957은 발리올아민 (1)의 합성 방법을 공개하고 있으며, 반응과정 6에 나타난 바와 같이 글루코스 (16)로부터 출발하여 발리올아민 (1)을 제조하기까지 10개 이상의 단계를 거친다.
Figure pct00007
반응과정 6
상기 과정은 낮은 수율 및 고비용을 수반하고, 제품의 경쟁력을 저하시킨다.
WO2005/049547 및 WO2005/092834는 발리올아민 (1)의 합성방법을 공개하고 있다. 이 방법은 반응과정 7에 나타난 바와 같이 화합물 (12) 및 암모늄 아세테이트를 환원 아미노화시켜 크루드 테트라벤질-발리올아민 (14')을 형성하고, 벤질기를 제거하여 발리올아민 (1)을 제조한다.
Figure pct00008
반응과정 7
상기 방법으로 얻어진 테트라벤질-발리올아민 (14')은 순도가 88%에 지나지 않으며, 순도가 98.7%에 달하는 보다 순수한 발리올아민 (1)을 얻기 위해서는 벤질기를 더 제거한 다음 컬럼 크로마토그래피 분리를 거쳐야 한다.
발리올아민은 단일 반응 단계를 거쳐 보글리보스를 제조하는데 사용될 수 있으므로, 발리올아민의 질이 최종산물인 보글리보스의 질에 직접적인 영향을 끼친다. 고순도의 보글리보스를 제조하는데에는 고도로 정제된 발리올아민이 요구된다. 현재의 발리올아민의 제조방법에 대한 분석에 있어서, 상기 생물학적 합성에 기반한 방법은 원료물질을 손쉽게 입수하기 어려우므로, 그러한 방법을 사용하고 장려하는데 제한이 있다는 단점을 갖는다. 또한, 상기 원료물질의 제조는 발효 과정을 필요로하며, 이는 큰 용량의 발효, 낮은 수율, 불안정한 미생물종, 다루기 힘들고 복잡한 분리 과정, 과도한 노동, 다량의 폐기액, 환경적인 공해 및 기타의 단점을 갖는다. 이와 비교하자면, 화학적 합성은 짧은 사이클의 공정, 대량생산의 용이성, 낮은 비용, 상대적인 깨끗함과 안정성, 조절의 용이성 및 기타의 장점을 갖는다. 그러나, 화학적 합성 방법에도 긴 반응과정, 낮은 산물의 순도 및 기타, 특히 낮은 순도와 5' 아노머 제거의 어려움, 및 분리와 정제의 어려움과 같은 몇몇 문제점이 있다. 따라서, 고순도의 발리올아민을 대용량으로 제조하는 편리한 방법의 제공이 시급히 요구된다.
본 발명은 고순도의 발리올아민 (1)의 제조를 위한 중간체 화합물을 제공한다. 또한 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 고순도의 발리올아민(1)의 제조를 위한 중간체 화합물 및 제조방법을 제공한다. 상기 화합물은 하기와 같은 구조를 가진다,
Figure pct00009
여기서, R은 벤조일, 벤질, t-부틸디메틸실릴기, 바람직하게는 벤질기와 같은 히드록실 보호기이다.
본 발명에 따라 얻어진 상기 고순도의 발리올아민은 당뇨병의 치료를 위한 약제인 고순도의 보글리보스를 제조하는데 더 사용될 수 있다. 상기 얻어진 보글리보스는 HPLC로 측정시 약 99.5% 이상의 순도를 갖는다.
도 1 내지 도 3은 화학식 (21')의 화합물 결정의 엑스선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 화학식 (21')의 화합물 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화학식 (21')의 화합물 결정의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화학식 (21')의 화합물 결정의 시차주사 열량측정 곡선을 나타낸다.
본 발명은 고순도의 발리올아민(1)의 제조를 위한 중간체 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 하기와 같은 구조를 가진다,
Figure pct00010
여기서, R은 벤조일, 벤질, t-부틸디메틸실릴기, 바람직하게는 벤질기와 같은 히드록실 보호기이다.
특히, R이 벤질기일 경우, 상기 화합물은 화학식 (21')의 테트라벤질-발리올아민-1,5-카바메이트이고, 화학명은 (1S, 5S, 6S, 7R, 8S) 6,7,8-트리-O-벤질-1-벤질옥시메틸-3-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]노네인이다.
Figure pct00011

본 발명은 또한 화학식 (21)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 즉, 이성체를 포함하는 상기 화학식 (14)의 화합물은 C-아실화를 거쳐 화학식 (21)의 바이시클릭 화합물 발리올아민-1,5-카바메이트 유도체를 형성한다.
Figure pct00012

상기 제조방법은 화학식 (21)의 화합물을 재결정화하여 이의 결정화된 산물을 얻기 위해 정제하는 단계를 더 포함한다.
예를 들면, 상기 화학식 (14')의 이성체 포함 화합물 테트라벤질-발리올아민은 C-아실화를 거쳐 화학식 (21')의 바이시클릭 화합물 테트라벤질-발리올아민-1,5-카바메이트을 형성한다.
Figure pct00013

상기 화학식 (21')의 화합물은 재결정을 통해 화학식 (21')의 화합물의 결정을 얻기 위해 정제 더 정제된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 X-선 분말 회절(Cu)에서 다음의 피크를 갖는 화학식 (21') 화합물의 결정형을 제공하는 것이다:
2θ=4.70±0.2°, 6.52±0.2°, 8.38±0.2°, 9.40±0.2°, 13.06±0.2°, 15.64±0.2°, 16.14±0.2°, 16.82±0.2°, 18.40±0.2°, 20.60±0.2°, 22.64±0.2°, 23.24±0.2°, 24.02±0.2°, 25.36±0.2°및 27.12±0.2°.
상기 결정은 시차주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry; DSC) 상에서 약 173.8℃에서 특징적인 흡수피크를 갖는다.
상기 결정은 도 4의 적외선(IR) 분광 분석에 나타난 바와 같은 적외선 스펙트럼을 갖는다.
이때, 상기 화합물의 용융점은 168-172℃이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (21)의 화합물 및/또는 이의 결정을 가수분해하여 화학식 (22)의 화합물을 제조하는 단계, 및 R기를 제거하여 고순도의 발리올아민 (1)을 제조하는 단계를 포함하거나; 또는 화학식 (21)의 화합물 및/또는 이의 결정에서 R기를 제거하여 화학식 (6)의 화합물을 제조하는 단계, 및 이를 가수분해하여 발리올아민 (1)을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 (21)의 화합물을 이용하여 고순도의 발리올아민 (1)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이 반응의 과정은 하기와 같다:
Figure pct00014
반응과정 8
여기서, R기는 벤조일, 벤질, t-부틸디-메틸실릴기이고, 바람직하게는 벤질기와 같은 히드록실 보호기이다.
본 발명에서는 발리올아민의 전구체 화합물 (21)을 입체선택적(stereoselective)으로 합성한 다음, R기를 제거한 다음 가수분해하거나, 가수분해한 다음 R기를 제거하여 고순도의 발리올아민 (1)을 얻는다. 본 발명의 고순도 발리올아민은 고순도의 보글리보스 (2)의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 보글리보스의 제조방법도 제공한다. 반응과정은 하기와 같다:
Figure pct00015
반응과정 9
예를 들어, 이성체를 포함하는 테트라벤질-발리올아민 (14')은 C-아실화를 통해 디시클릭 화합물 (21'), 즉, 테트라벤질-발리올아민-1,5-카바메이트 (화학명은 (1S, 5S, 6S, 7R, 8S) 6,7,8-트리-O-벤질-1-벤질옥시메틸-3-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]노네인)을 생성한다. 상기 시클릭 화합물 (21')는 먼저 고리구조의 개방을 통해 가수분해되어 테트라벤질-발리올아민 (22')를 형성할 수 있으며, 그 다음 벤질기를 제거하여 고순도의 발리올아민 (1)을 형성하거나; 선택적으로, 테트라벤질-발리올아민-1, 5-카바메이트 화합물 (21')이 먼저 탈벤질화되어 화합물 (6)을 형성한 다음, 가수분해를 통해 발리올아민 (1)이 제조될 수 있다. 상기 반응과정은 하기와 같다.
Figure pct00016
반응과정 10
본 발명의 주요 특징은 발리올아민 (1)이 상기 주요 중간체 (21)을 거쳐 제조된다는 것이다. 화학식 (21)의 디시클릭 화합물을 형성함으로써, 상기 1' (1-C)의 S-형(configuration)의 히드록시기가 5' (5-C)의 S-형 아미노기와 카르보닐기를 통해 연결되고, 생성된 디시클릭 화합물 (21)이 매우 안정한 결정이 되도록 하여, 분리와 정제가 매우 용이하도록 한다. 그러나, 상기 5' 의 R-형의 아미노기는 시클릭 화합물을 형성하기 위해 1'의 S-형의 히드록실기와 연결될 수 없으므로, 화학식 (21)의 화합물의 결정화 정제과정에서 다른 불순물뿐만 아니라 5'에 R-형 아미노기를 갖는 아노머 유도체 또한 완전히 제거됨으로써, 정제의 목적을 달성하고 고순도의 시클릭 화합물 (21)을 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 고도로 정제된 디시클릭 화합물 (21) 결정은 화학식 (14)의 화합물 및 상응하는 C-아실화 시약을 반응시킴으로써 얻어지며, 발리올아민의 전구체의 입체선택적인 합성의 목적을 달성하게 되고; 그런 다음 R 기 및 카르보닐 보호기를 제거함으로써, 고순도의 발리올아민 (1)이 얻어진다. 상기 반응을 통해 제조된 발리올아민에는 불순물이 적으며, 특히 5' 아미노 아노머 (15)가 없다.
보다 구체적으로는, 이성체가 포함되어 있을 수 있는 상기 화학식 (14)의 화합물은 포스진(phosgene), 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스(트리클로로메틸)카르보네이트와 같은 C-아실화 시약과 반응하여, 화학식 (14)의 화합물이 분자내 응축반응(intramolecular condensation reaction)을 거치게 되며, 이때 1'(1-C)의 S-형의 히드록시기는 5'(5-C)의 S-형의 아미노기와 카르보닐기로 연결되어 바이시클릭 화합물 (21)이 얻어지며, 반면에 5'의 R-형의 아미노기를 갖는 아노머는 그러한 분자 내 응축반응에 참가할 수 없다. 이러한 반응은 입체선택적이며, 상기 바이시클릭 화합물 (21)은 손쉽게 결정화되고 정제될 수 있으며, 상기 아노머 및 그 유도체와 기타의 불순물을 함께 제거할 수 있으므로, 이는 매우 높은 순도로 발리올아민의 전구체가 제조될 수 있도록 하는 고도의 입체선택성이다.
불순하거나 이성체를 포함할 수 있는 화학식 (14)의 화합물은, 예를 들면 상응하는 히드라조에이트(hydrazoates) (20)의 환원(JP2003146957); 또는 화합물 (12)의 환원적 아민화 (WO2005/049547, WO2005/092834); 또는 화합물 (12)를 옥심화(oximation)한 후의 환원(J. Org. Chem. 1992, 57, 3651-3658)과 같은 문헌에 공개된 방법에 따라 제조될 수 있으며; 그러나, 상기 방법으로 수득된 화합식 (14)의 화합물은 칼럼 크로마토그래피와 같은 기타의 방법으로 정제될 필요 없이 본 발명에 직접 이용될 수 있다.
화합물 (14')와 같이 얻어진 불순한 화합물 (14)는 극성의 비양자성(aprotic) 용매 또는 비극성 용매에 용해되며, 이때 상기 극성 비양자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산(dioxane), 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-부타논, 시클로헥사논, 디메틸 술폭시드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 몇 가지일 수 있으며; 상기 비극성 용매는 카본 테트라클로라이드, 시클로헥산, 헥산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 그런 다음, 염기가 부가되는데, 이는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있으며; 유기 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고; 무기 염기는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 및 리튬 카보네이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. -20 내지 50℃의 온도범위에서, 극성 비양자성 또는 비극성 용매 내의 C-아실화 시약이 한 방울씩 부가된다. 상응하는 C-아실화 시약은 포스진, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 및 비스(트리클로로메틸)카르보네이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 비스(트리클로로메틸)카르보네이트일 수 있는데, 그 이유는 이것이 고체이고, 무게를 측정하기에 용이하며 위험성이 적기 때문이다; 극성 비양자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-부타논, 시클로헥사논, 디메틸 술폭시드, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며; 비극성 용매는 카본 테트라클로라이드, 시클로헥산 또는 헥산일 수 있다. 극성 비양자성 용매가 바람직하며, 이 경우 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란이 보다 바람직하다. 상기 C-아실화 시약의 첨가후, 상기 반응은 1-24시간 동안; 바람직하게는 8-10시간 동안 동일한 조건에서 진행되며, 반응의 종료 후에는 상기 반응 용액은 통상적인 방법으로 처리된다. 예를 들면, 반응 용액을 물에 붓거나, 유기용매로 추출한다. 상기 상응하는 유기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 부타논 또는 시클로헥사논과 같은 극성 비양자성 용매일 수 있다. 그 후 상기 추출된 액상은 물, 2N 염산용액, 5% 소듐 카보네이트 수용액, 포화된 브린(brine)으로 순차적으로 세정되며, 무수 소듐 설페이트로 건조된다. 상기 추출 용액은 회수되며, 남은 고형물은 결정화된 크루드(crude)한 고리(cyclized) 산물 (21')이다.
상기 크루드한 고리 산물은 재결정화를 통해 효과적으로 정제될 수 있으며, 약 99% 이상의 순도를 갖는 백색 결정이 얻어질 수 있다. 재결정화의 용액은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올과 같은 C1-C5의 저급 지방족 알콜이거나; 또는 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산과 같은 에테르이거나; 또는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트와 같은 에스테르이거나; 또는 아세톤, 부타논, 시클로헥사논과 같은 케톤일 수 있다. 이는 상기의 용매 또는 이들의 혼합물 중 하나일 수 있다.
상기 얻어진 산물 (21')은 백색 침형의 결정체 외관 및 168-172℃에서 용융점을 가지며, 그 구조는 1H-NMR 스펙트럼, 13C-NMR 스펙트럼 IR 스펙트럼, 원소분석(elementary analysis), 특이적인 회전(rotation), 및 시차주사 열량측정법을 통해 검증되었다.
또한, 상기 결정의 양태는 그 분말의 엑스선 회절 패턴에 의한 특징을 갖는다. 특히, 2θ=4.70±0.2°, 6.52±0.2°, 9.40±0.2°, 18.40±0.2°, 24.02±0.2° 및 25.35±0.2°에서 엑스선 회절 피크가 존재하며; 이는 2θ=8.38±0.2°, 13.06±0.2°, 15.64±0.2°, 16.14±0.2°, 16.82±0.2°, 20.60±0.2°, 22.64±0.2°, 23.24±0.2° 및 27.12±0.2°에서의 엑스선 회절 피크에 의해 추가적인 특징을 갖는다.
상기 화학식 (22)의 화합물은 알카라인 매질 내의 화합물 (21')의 결정을 가수분해하는 것과 같이 정제된 결정 산물의 염기성 가수분해에 의해 얻을 수 있다. 알카라인 매질 내의 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 바륨 히드록시드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기일 수 있다; 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 C1-C5의 짧은 체인 지방족 알콜을 10%-90% (v/v) 농도로 포함하는 수용액일 수 있으며; 상기 매질은 아세톤, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산(dioxane), DMF(N,N-디메틸 포름아미드), DME(N,N-디메틸 아세트아미드)가 10%-90%의 농도인 수용액일 수 있으며; 바람직하게는 C1-C5의 짧은 체인 지방족 알콜, 보다 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올이며, 바람직한 농도는 75-80%(물:에탄올)(v/v)이다. 반응온도는 실온부터 환류 온도까지일 수 있다; 반응시간은 2-48시간, 바람직하게는 24시간이다. 반응의 종료시점은 박막 크로마토그래피(TLC)로 반응종료시점에 원료물질들이 사라지는 것을 통해 추측될 수 있다. 반응의 종료 이후에는 상기 반응 용액은 통상적인 방법으로 처리된다. 예를 들면, 반응 용액을 얼음물에 붓거나, 유기 용매로 추출할 수 있으며, 상응하는 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 부타논, 시클롤헥사논과 같은 극성 비양자성 용매일 수 있으며; 그런 다음 상기 추출액을 순차적으로 물, 2N 염산용액, 5% 소듐 카르보네이트 수용액, 포화된 브린으로 세정하고; 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음 추출 용매로 회수할 수 있다. 남은 무색의 오일은 테트라벤질-발리올아민 (22')이다. 또한, 상기 반응 용액을 우선 농축한 다음, 유기 용매 및 물로 잔여물을 층분리(layered extraction)하며, 상기 상응하는 유기 용매는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르 및 기타 일 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔, 메틸렌 클로라이드일 수 있으며; 그런 다음 상기 추출액을 순차적으로 물, 2N 염산용액, 5% 소듐 카보네이트 수용액, 포화된 브린으로 세정하고; 무수 소듐 설페이트로 건조한 다음 추출 용매로 회수할 수 있다. 남은 무색의 점액성 오일은 화학식 (22')의 화합물이며, 이는 다음 반응에 직접 사용될 수 있다.
발리올아민 (1)은 화학식 (22')의 화합물로부터 탈벤질화를 통해 제조될 수 있다. 보다 상세하게는, 이는 액상의 암모니아/리튬 금속(Synthesis, 1999, (4),571-573 참조), 또는 보론 트리브로마이드(J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6973-6983 참조), 또는 팔라듐-카본/수소(WO2005/049547; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6973-6983 참조); 또는 팔라듐 블랙/포름산(J. Org. Chem. 1992, 57, 3651-3658)으로 탈벤질화될 수 있으며, 이를 통해 벤질을 용이하게 제거하고 발리올아민을 얻을 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 발리올아민 (1)은 메탄올에서 백색 결정으로 결정화된다. 그 구조는 1H-NMR 스펙트럼, 13C-NMR 스펙트럼, IR 스펙트럼, 원소분석(elementary analysis), 특이적인 회전(rotation), 및 시차주사 열량측정법을 통해 검증된다. 순도는 고압액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정시 99%이상이며, 보다 상세하게는 순도는 99.5% 이상까지 도달할 수 있다.
발리올아민 (1)은 또한 본 발명에서 제공되는 화합물 (21)의 벤질과 같은 R기를 제거한 다음 가수분해 (반응과정 8에 나타나 있음)하는 것을 포함하는 반응과정으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 탈벤질화의 방법은 액상의 암모니아/리튬 금속(Synthesis, 1999, (4),571-573 참조), 또는 보론 트리브로마이드(J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6973-6983 참조), 또는 팔라듐-탄소/수소(WO2005/049547; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6973-6983 참조); 또는 팔라듐 블랙/포름산(J. Org. Chem. 1992, 57, 3651-3658)으로 탈벤질화될 수 있다. 본 발명은 팔라듐-탄소/수소를 이용한 방법을 제공하며, 즉, 상기 시클릭 화합물 (21')를 에탄올/테트라히드로퓨란에 용해(1:1. v/v)시키고, 10%의 팔라듐-탄소를 첨가하여, 10atm 수소 하에서 10시간 동안 반응시켜 탈벤질화된 산물 (6)을 제조한다. 화합물 (6)을 더 가수분해하여 발리올아민 (1)을 제조할 수 있으며, 가수분해의 특정 조건은 문헌 J. Med. Chem.,1986, 29, 1038-1046 또는 미국특허 US4803303를 참조할 수 있다. 본 발명에서 가수분해는 바륨 히드록시드의 수용액에서 실행되며, 환류를 8시간 동안 수행한다. 반응 종료 후, 이산화탄소 가스를 부가하여 pH가 거의 중성이 되도록 한다. 과도한 가성 바리타(caustic baryta)를 제거하고 바륨 카보네이트 침전물을 여과한 다음, 수용액을 농축시키고 잔여물은 메탄올에 부가하여 백색의 결정질(crystalloid) 발리올아민을 분리해 낸다.
탈벤질화 이후 가수분해를 포함하는 방법으로 제조된 상기에 언급된 발리올아민은 가수분해 이후 탈벤질화를 통해 제조된 발리올아민으로 확인된다. HPLC로 측정시 순도는 99%이고, 특히 99.5% 이상이다.
본 발명에 따라 제조된 고순도의 발리올아민은 당뇨를 치료하기 위한 약제인 고순도의 보글리보스를 제조하기 위해 더 이용될 수 있다. 제조된 보글리보스는 HPLC로 측정시 99.5% 이상, 특히 99.8% 이상의 순도를 갖는다.
검출 기자재:
핵자기공명장치(Nuclear Magnetic Resonator)
핵자기공명장치는 Bruker 사의 AVANCE AV500 수퍼컨덕팅 핵자기공명장치이다.
원소분석기 (elemental analyzer)
원소분석기는 ELEMENTAL 사에서 제조한 바리오 EL 원소분석기이다.
편광계 (polarimeter)
편광계 POLARTRONIC HHW5
엑스선 분말 회절
엑스선 분말 회절 장치는 Rigaku사(일본)의 D/max-rC 타입이다.
엑스선은 구리 타겟으로부터 방출된다(구리 타겟 음극을 갖는 엑스선 튜브)
발산슬릿(divergence slit) 1°, 수광슬릿(receiving slit) 0.15mm, 분산슬릿(Scatter slit) 1°, 튜브전압 40KV, 튜브플로우 50mA
시차주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry; DSC)
시차주사 열량측정기는 NETZSCH DSC204 타입이다.
샘플 무게: 3.11mg
온도범위: 30-200℃
승온율:10℃/분
IR 스펙트럼
IR 스펙트럼은 Bruker EQUINOX55 타입이고, 포타슘 브로마이드-디스크 방법으로 측정하였다.
실시예 1. 크루드(Crude)한 테트라벤질 - 발리올아민 (14')의 제조
Org. Chem. 1992, 57, 3651-3658을 참고하여, 화합물 (12) (50g), 100g의 히드록실아민 히드로클로라이드 및 50g의 무수 소듐 아세테이트를 1000ml의 메탄올에 혼합하고 철야로 교반하여 반응시켰다. 반응 용액은 농축되었으며, 잔여물은 2000ml의 에틸 아세테이트 및 500ml의 물로 층-분리(layer-separate)하였다. 에틸 아세테이트 층은 순차적으로 2N 염산 용액, 포화된 소듐 바이카보네이트 용액 및 포화된 브린으로 세정하고 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 회수하고 남은 무색의 오일은 500ml의 메탄올에 용해시켰으며, 15g의 레이니 니켈(Raney Ni)을 첨가하고 5시간 동안 10atm의 수소하에서 수소화를 진행되었다. 반응용액은 여과한 다음, 여과물은 농축하여 50g의 붉은 갈색 오일, 즉, 산물 (14')를 얻었으며, 이는 다음 반응에 직접 이용될 수 있다.
실시예 2. 테트라벤질발리올아민 -1,5-카바메이트 (21')의 제조
50g의 상기 수득된 화합물 (14')을 500ml의 메틸렌 디클로라이드에 첨가하여 용해시키고, 100ml의 트리에틸아민을 부가한 다음, 12g의 비스(트리클로로메틸)카보네이트를 한 방울씩 천천히 적가하였으며, 한 방울씩 적가 후 2시간 동안 교반하여 반응이 일어나도록 하였다. 반응용액은 얼음물에 부었으며, 메틸렌 디클로라이드 층을 분리하여 순차적으로 2N 염산 용액, 5% 소듐 카보네이트 용액 및 포화된 브린으로 세정하였으며, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 메틸렌 디클로라이드룰 회수하였으며, 남은 결정은 화합물 (21')의 크루드한 산물이었다. 상기 크루드한 산물은 1000ml 순수 에탄올을 이용하여 재결정시켰으며, 40g의 백색 침형 결정을 얻었다. HPLC 순도: 99.8%. 용융점(mp): 170-172℃, 1H-NMR(CDCl3, 500MHz) δ1.92(2H,m, 9-CH2), δ3.46(1H, dd, J=2.7, 8.7Hz, 6-CH), δ3.38(1H,d, J=8.9, 1-CH2OBn), δ3.64(1H, m, 5-CH), δ3.68(1H,d, J=11.7, 1-OCH2Ph), δ4.42(1H, d, J=11.7, 1-OCH2Ph), δ4.58(1H, d, J=11.5, 8-OCH2), δ4.61(1H, d, J=12.0, 6-OCH2), δ4.65(1H,d, J=10.8, 7-OCH2), δ4.69(1H, d, J=11.4, 6-OCH2), δ4.80(1H,d, J=10.8, 7-OCH2), δ4.86(1H,d, J=11.4, 8-OCH2), δ6.81(1H,d, J=4.5, -NH), δ7.15-7.35(20H, m, Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 125MHz) δ27.5, 47.5, 71.2, 72.1, 73.3, 75.2, 75.9, 81.8, 81.9, 82.4, 83.2, 137.5, 137.9, 138.4, 138.5, 153.2. [α]20 D+34.0°(치 CHCl3); 원소분석: C36H37NO6, 계산값(%) C, 74.59; H, 6.43; N, 2.42; 실험값(%) C, 74.20; H, 6.39;N, 2.33; IR(KBr)v3302, 3086, 3063, 031, 2916, 2865, 1714, 1673, 1453, 1331, 1087, 1067, 735, 697; MS(EI)m/e: 580(M++1), 579(M+), 488, 91(100); 엑스선 분말 회절 패턴은 도 1에 나타난 바와 같고, 관련된 데이터는 표 1에 나타나 있다. 화합물의 IR 스펙트럼은 도 4에 나타나 있으며, 1H-NMR 스펙트럼은 도 5에 나타나 있으며, 시차주사 열량측정 패턴은 도 6에 나타나 있다.
표 1은 엑스선 분말 회절 데이터이다.
2θ d-값 I/I0
4.700 18.7856 26
6.520 13.5453 100
8.380 10.5425 10
9.400 9.4007 33
13.060 6.7733 18
15.640 5.6613 15
16.140 5.4870 14
16.820 5.2667 18
18.400 4.8178 34
20.600 4.3080 16
22.640 3.9242 11
23.240 3.8423 13
24.020 3.7018 19
25.360 3.5092 23
27.120 3.2853 9
실시예 3. 테트라벤질 - 발리올아민 -1,5-카바메이트 (21')의 제조
실시예 1에서 얻어진 화합물 (14') 25g을 250ml 클로로포름에 용해시키고, 60g의 포타슘 카보네이트를 부가한 다음, 5g의 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 0℃에서 교반하며 한 방울씩 적가하고, 이러한 적가가 완료된 후에 2시간 동안 교반하여 반응이 일어나도록 하였다. 반응액은 얼음물에 붓고, 클로로포름 층은 분리하여 순차적으로 2N 염산 용액, 5% 소듐 카보네이트 용액 및 포화된 브린으로 세정하였으며, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 클로로포름을 회수하였으며, 남은 결정이 화합물 (21')의 크루드 산물이었다. 상기 크루드 산물은 800ml 메탄올을 이용하여 재결정화되었으며, 약 18g의 백색 침형 결정을 얻었다. 용융점(mp):169-171℃ 순도:99.7%. 구조 데이터의 검증은 실시예 2와 같다. 엑스선 분말 회절 패턴은 도 2에 나타나 있으며, 관련 데이터는 표 2에 나타나 있다.
2θ d-값 I/I0
4.660 18.9468 36
6.480 13.6288 100
8.340 10.5930 14
9.360 9.4408 52
13.020 6.7940 18
15.620 5.6685 33
16.080 5.5073 24
16.780 5.2791 23
18.340 4.8335 44
20.500 4.3288 24
22.580 3.9345 15
23.200 3.8308 20
23.980 3.7079 27
25.300 3.5173 33
27.080 3.2900 15
실시예 4. 테트라벤질발리올아민 -1,5- 카바메이트의 제조
실시예 1에서 얻어진 25g의 화합물 (14')를 250ml 클로로포름에 용해시키고 50ml 피리딘을 부가한 다음, 포스진 가스를 -10℃에서 교반하며 서서히 부가하였다. 상기 시작 물질 (14')이 박막 크로마토그래피(TLC)에서 사라진 이후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 클로로포름 층을 분리하여 순차적으로 2N 염산 용액, 5% 소듐 카보네이트 용액 및 포화된 브린으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 클로로포름을 회수하였으며, 남은 결정은 화합물 (21')의 크루드 산물이었다. 상기 크루드 산물은 300ml n-프로판올을 이용하여 재결정화하였으며, 약 19g의 백색 침형 결정을 얻었다. 용융점: 168-170℃. HPLC 순도: 99.6%. 상기 구조 데이터는 실시예 2와 동일하다. 엑스선 분말 회절 패턴은 도 3에 나타나 있으며, 관련된 데이터는 표 3에 나타나 있다.
2θ d-값 I/I0
4.680 18.8658 51
6.520 13.5453 100
8.360 10.5677 18
9.380 9.4207 70
13.040 6.7836 18
15.640 5.6613 22
16.100 5.5005 34
16.800 5.2729 34
18.380 4.8230 64
20.540 4.3204 29
22.620 3.9276 19
23.220 3.8272 23
23.980 3.7079 44
25.340 3.5119 46
27.100 3.2877 17
실시예 5. 발리올아민의 제조
테트라벤질 - 발리올아민 (22')의 제조
126g 의 화합물 (21'), 80g의 소듐 히드록시드, 800ml의 물 및 3400ml의 에탄올을 혼합하여 24시간 동안 환류하였다. 반응 종료 후, 에탄올을 회수하고 잔여물은 1000ml의 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층은 순차적으로 물, 2N 염산 용액, 5% 소듐 카보네이트 용액 및 포화 브린으로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 톨루엔을 회수하고 남은 무색의 점액성 오일이 산물 (22')이며, 약 120g이었고, 이는 다음 반응에 직접 사용될 수 있다.
발리올아민의 제조
약 50g의 결과산물 오일 (22')을 1000ml 메탄올에 용해시키고, 50ml의 94% 포름산, 5g의 팔라듐 블랙을 추가하였으며, 상온에서 교반하며 18시간 동안 반응시켰다. 반응용액은 여과하였다. 여과물은 농축하고 잔여물은 강산 이온교환 수지 칼럼에 로드하여 물로 추출한 후 0.5N 암모니아수로 추출하였다. 추출된 용액은 건조를 위해 농축시켰으며 메탄올을 부가하여 백색 결정, 즉, 발리올아민을 분리하였으며, 상기 발리올아민은 메탄올로 재결정화를 더 진행하여 HPLC로 측정시 순도 99.6%의 백색 결정을 얻을 수 있다.
실시예 6. 발리올아민의 제조
발리올아민 -1,5- 카바메이트 (6)(화학명:(1S, 5S, 6S, 7R, 8S)6,7,8- 트리히드록시 -1- 히드록시메틸 -3-옥소-2-옥사-4- 아자비시클로[3.3.1]노네인의 제조
20g의 테트라벤질발리올아민-1,5-카바메이트 (21')를 500ml의 테트라히드로퓨란/에탄올 (1:1)(v/v)에 용해시키고, 5g의 10% Pd/C를 부가하여 상온 10atm H2 압력하에서 10시간 동안 수소화 탈벤질(hydrogenation debenzylation)화 반응이 일어나도록 하였다. 반응 종료 후, 반응용액을 여과하고, 여과물은 감압된 조건에서 농축하여 반응 용매를 회수하였다. 잔여물은 메탄올로 재결정화하였으며, 약 8g의 백색 결정, 즉 발리올아민-1,5-카바메이트 (6)을 얻었다.
발리올아민의 제조
5g의 발리올아민-1,5-카바메이트를 150ml의 물에 용해시키고, 20g의 가성 바리타(caustic baryta)를 부가하여 70-80℃의 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 20℃로 냉각시키고, 이산화탄소 가스를 30분 동안 부가하였다. 결과 산물 침전물은 제거하여 물로 세정하였다. 여과물 및 세정액을 조합하여 감압된 조건 하에서 증발시켜 물을 제거하였다. 잔여물은 메탄올로 재결정화하였으며, 약 4g의 발리올아민 백색 분말 결정을 얻었다. HPLC 순도:99.8%.
실시예 7. 보글리보스의 제조
실시예 5에서 얻어진 2.0g의 발리올아민을 50ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 3.4g의 1,3-디히드록시 아세톤, 1.5ml의 2mol/L 염산 및 2.6g의 소듐 시아노보로히드리드를 부가하여 상온에서 교반하며 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하여 농축물은 100ml 물에 용해시키고, 2mol/L 염산으로 산성화시키고, 30-40분 동안 교반하면서 냉각시키고 250ml Dowex 50Wx8(H+) 크로마토그래피 칼럼에 로드하였다. 물로 세정한 다음, 산물은 0.5mol/L 암모니아수로 완전히 용출하였다. 상기 추출 플로우(flow)는 감압된 조건에서 농축시키고, 잔여물은 30분 동안 400ml의 순수 에탄올에서 환류시키고, 냉각시 0.2g의 활성탄소를 부가하고 15분 동안 환류하고 여과하였다. 여과물은 상온에서 냉각시켰다. 결과 산물인 백색 분말을 여과하고 40℃ 진공에서 12시간 동안 건조시켜 1.9g의 보글리보스 결정 분말을 얻었다. 용융점:164.1-165.7℃; HPLC 순도:99.8%.
실시예 8. 보글리보스의 제조
실시예 6에서 얻어진 3.0g의 발리올아민을 75ml의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해시키고, 5.1g의 1,3-디히드록시 아세톤, 2.3ml의 2mol/L 염산 및 4g의 소듐 시아노보로히드리드를 부가하여 상온에서 교반하며 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액은 농축하였다. 상기 농축물은 150ml 물에 용해시키고, 2mol/L 염산으로 산성화시키고, 30-40분 동안 교반하면서 냉각시키고, 375ml Dowex 50Wx8(H+) 크로마토그래피 칼럼에 로드하였다. 물로 세정한 다음, 산물은 0.5mol/L 암모니아수로 완전히 용출하였다. 상기 용출 플로우(flow)는 감압된 조건에서 농축시키고, 잔여물은 30분 동안 600ml의 순수 에탄올에서 환류시키고, 냉각시 0.3g의 활성탄소를 부가하고 15분 동안 환류하고 여과하였다. 여과물은 상온에서 냉각시키고, 결과 산물인 백색 분말을 여과하고 40℃ 진공에서 12시간 동안 건조시켜 2.8g의 보글리보스 결정 분말을 얻었다. 용융점:164.3-165.8℃; HPLC 순도:99.9%.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (21)의 화학구조를 갖는 발리올아민을 제조하기 위한 중간체 화합물:
    Figure pct00017


    여기서, R은 히드록실 보호기(hydroxyl protecting group)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 벤질기이고, 상기 화합물은 화학식 (21')의 화합물 테트라벤질-발리올아민-1,5-카바메이트이고, 화학명은 (1S, 5S, 6S, 7R, 8S)6,7,8-트리-O-벤질-1-벤질옥시메틸-3-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.3.1]노네인인 중간체 화합물.
    Figure pct00018

  3. 하기의 물리적 특성을 갖는 제2항의 중간체 화합물의 결정:
    엑스선 분말 회절(Cu)에서 2θ=4.70±0.2°, 6.52±0.2°, 8.38±0.2°, 9.40±0.2°, 13.06±0.2°, 15.64±0.2°, 16.14±0.2°, 16.82±0.2°, 18.40±0.2°, 20.60±0.2°, 22.64±0.2°, 23.24±0.2°, 24.02±0.2°, 25.36±0.2°및 27.12±0.2°에서 특징적인 피크를 가짐.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결정은 시차주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry; DSC) 분석에서 약 173.8℃에서 흡수피크를 갖는 중간체 화합물의 결정.
  5. 제3항에 있어서, 상기 결정은 IR 스펙트럼 분석에서 도 4에 나타난 패턴을 갖는 중간체 화합물의 결정.
  6. 제3항에 있어서, 상기 결정은 용융점이 168-172℃인 중간체 화합물의 결정.
  7. 화학식 (14)의 화합물을 C-아실화시켜 화학식 (21)의 바이시클릭 화합물 발리올아민-1,5-카바메이트 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 중간체 화합물을 제조하는 방법,
    Figure pct00019

    여기서, R은 히드록시 보호기이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (14)의 화합물을 극성 비양자성 용매 또는 비극성 용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하고, -20-50℃에서 극성 비양자성 용매 또는 비극성 용매 내의 C-아실화 시약을 부가하여 1-24시간 동안 반응시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매는 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-부타논, 시클로헥사논 및 디메틸 술폭시드, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 하나 또는 몇 가지 종류의 용매이고; 상기 비극성 용매는 카본 테트라클로라이드, 시클로헥산 및 n-헥산으로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기로서, 이때 유기 염기는 트리에틸렌아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 DMAP으로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 무기 염기는 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 리튬 히드록시드 및 리튬 카보네이트로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 C-아실화 시약은 포스진, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 및 비스(트리클로로메틸)-카르보네이트로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 C-아실화 시약은 비스(트리클로로메틸)카보네이트인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 화학식 (21)의 화합물을 재결정화에 의해 더 정제하여 화합물 (21)의 결정을 얻는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화학식 (14')의 화합물 테트라벤질-발리올아민은 C-아실화를 거쳐 바이시클릭 화합물 (21') 테트라벤질-발리올아민-1,5-카바메이트를 제조하는 방법.
    Figure pct00020

  13. 제12항에 있어서, 화합물 (21')을 재결정화에 의해 더 정제하여 화합물 (21')의 결정을 얻는 방법.
  14. 하기 반응과정과 같이 화학식 (21)의 화합물 및/또는 이의 결정을 가수분해(hydrolyzing)하여 화학식 (22)의 화합물을 제조한 다음, R 기를 제거하여 발리올아민 (1)을 제조하는 단계; 또는
    화학식 (21)의 화합물 및/또는 이의 결정의 R 기를 제거하여 화학식 (6)의 화합물을 제조한 다음, 가수분해하여 발리올아민 (1)을 제조하는 단계;
    를 포함하는 발리올아민 (1)의 제조 방법,

    Figure pct00021

    여기서, R은 히드록시 보호기이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R 은 벤질기이고, 상기 반응과정은 하기와 같은 제조방법:
    Figure pct00022

  16. 하기의 반응과정과 같이
    1) 화학식 (21)의 바이시클릭 화합물 발리올아민-1,5-카바메이트 유도체를 C-아실화를 거쳐 화학식 (14)의 화합물로부터 제조하는 단계;
    2) 화학식 (21)의 화합물로부터 발리올아민 (1)을 제조하는 단계; 및
    3) 발리올아민 (1)로부터 보글리보스 (2)를 제조하는 단계
    를 포함하는 보글리보스의 제조방법,
    Figure pct00023


    여기서, R은 히드록시 보호기이다.
  17. 제16항에 있어서, 상기 R은 벤질기인 보글리보스의 제조방법.


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