CN105254514B - 一种四苄基伏格列波糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种四苄基伏格列波糖即(1S)‑(1(羟基)，2,45/1,3)‑2,3,4‑三氧‑苄基‑5‑[(2‑羟基‑1‑(羟甲基)乙基)氨基]‑1‑碳‑苄氧基甲基‑1,2,3,4‑环己烷四醇或其苯磺酸盐的制备方法，该方法包括将(2R,3S,4S,5S)‑5‑羟基‑2,3,4‑三(苄氧基)‑5‑[(苄氧基)甲基]‑环己酮在有机酸催化下，在质子性溶剂中与丝氨醇反应，制成中间亚胺化合物，再还原成四苄基伏格列波糖。该方法具有反应试剂低廉、安全性好、溶剂毒性低、反应时间短、后处理简单、产物收率高、纯度高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种四苄基伏格列波糖即(1S)-(1(羟基)，2,45/1,3)-2,3,4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1,2,3,4-环己烷四醇的或其苯磺酸盐的制备方法。
背景技术
伏格列波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，作为口服降血糖药，用于改善糖尿病餐后高血糖。首先由日本武田制药公司开发，于1994年在以商品名Basen在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市。
食物中的碳水化合物主要是淀粉和蔗糖，它们都必须先水解为单糖才能被吸收，此间需依赖于α-葡萄糖苷酶的作用。伏格列波糖对α-糖甙酶互相竞争而抑制其作用，从而抑制双糖的水解和延迟对糖的吸收。该品不仅对α-糖甙酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)有抑制作用，同时对麦芽糖酶、异麦芽糖酶及蔗糖酶具有竞争性抑制作用。与各种糖一起单次口服该品，该品抑制摄取双糖类(蔗糖麦芽糖)及淀粉后的血糖升高，对单糖(葡萄糖及果糖)摄取后的血糖升高无影响。
伏格列波糖与阿卡波糖的作用机理相似，但是与后者相比，它只对小肠上皮绒毛膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用。前者的疗效是阿卡波糖的300倍。伏格列波糖与磺脲类降血糖要相比，具有不刺激胰岛素分泌的优点；与双胍类将血糖类药物相比，伏格列波糖只是延缓而不是抑制糖类的消化吸收；与阿卡波糖相比，具有用量少，腹胀等副作用少等优点。另外，伏格列波糖可以长期使用，安全有效。
中国专利CN100393694C等报道了伏格列波糖的重要前体化合物——四苄基伏格列波糖的合成方法，都是使用氰基硼氢化钠作还原剂的还原氨化方法：
化合物1和丝氨醇的氨基脱水缩合得到亚胺化合物2，随后亚胺化合物2被氰基硼氢化钠还原为四苄基伏格列波糖3。该方法使用的氰基硼氢化钠不仅昂贵，而且还存在安全隐患，对最终产品伏格列波糖的纯度也存在较大影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备伏格列波糖中间体(1S)-(1(羟基)，2,4,5/1,3)-2,3,4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1,2,3,4-环己烷四醇(结构式为式III化合物)及其苯磺酸盐的方法，该中间体简称为四苄基伏格列波糖苯磺酸盐(以下皆同)，结构式为式IV化合物。该方法降低了生产成本，安全性，更适宜工业化生产。
在一实施方案中，本发明的一种制备式III化合物或其苯磺酸盐的方法，包括以下步骤：
a.式I化合物与丝氨醇，在有机酸催化下，在无水C1-C10醇类溶剂中反应得到式II的亚胺化合物；
b、在步骤a得到的含有式II的亚胺化合物的反应液中采用少量多次的方式加入还原剂(即为还原剂的加料频率为每10min加入还原剂总量的1/10)，反应完毕后，得到式III化合物，其中；所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；
c、任选的，将式III化合物在低沸点有机良溶剂中与苯磺酸成盐，得到式IV的四苄基伏格列波糖苯磺酸盐；
其中，式I、II、III或IV中Bn表示苄基。
在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a中,所述有机酸催化剂选自甲酸、冰醋酸、丙酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸和柠檬酸，优选为冰醋酸，所述的无水C1-C10醇类溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的一种或多种，优选为无水乙醇，丝氨醇与式I化合物的摩尔比为1.0：1～5：1，优选1.6：1～2.5：1。无水C1-C10醇类溶剂与式I化合物的体积质量比为3：1～20：1(ml/g)，优选为7：1～7.5：1(ml/g)，有机酸与式I化合物的摩尔比为0.01：1～0.2：1，优选为0.4：1～0.6：1当量,反应温度为在0℃～65℃范围内，优选33～37℃温度；步骤b中，所述还原剂为硼氢化钾，还原剂与式I化合物的摩尔比为0.25：1～20：1，优选为3.5：1～4.5：1。步骤c中，所述低沸点有机良溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，优选为乙酸乙酯，所述的不良溶剂为乙醚、正丙醚、异丙醚、水，更优选为异丙醚。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述采用少量多次的方式加入还原剂即为还原剂的加料频率为每10min加入还原剂总量的1/10。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种用于制备伏格列波糖中间体四苄基伏格列波糖及其苯磺酸盐(即化合物IV)的方法，包括以下步骤：
a.将式I化合物与丝氨醇，在有机酸酸催化下，在一种或多种无水C1～C10醇类溶剂中，优选无水乙醇，在0℃～65℃温度范围内，优选33～37℃温度范围，反应得到式II的亚胺化合物；
b.在步骤a得到的含有式II的亚胺化合物的反应液中采用少量多次方式加入还原剂，所述少量多次为还原剂的加料频率优选为每10min加总量的1/10，反应完毕后，得到式III的游离碱四苄基伏格列波糖粗品，所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，优选为硼氢化钾；
c.在步骤b得到式III的四苄基伏格列波糖粗品中加入低沸点有机良溶剂，再加入苯磺酸的有机良溶剂溶液，所述有机良溶剂优选为乙酸乙酯，成盐反应完毕后，加入四苄基伏格列波糖苯磺酸盐的不良溶剂并冷却析晶得到四苄基伏格列波糖苯磺酸盐式IV化合物成品；
其中，式I、II、III或IV化合物中Bn表示苄基，式IV化合物中PhSO3H为苯磺酸。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，步骤a中所述有机酸选自甲酸、冰醋酸、丙酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸和柠檬酸，优选为冰醋酸，所述的无水C1-C10醇类溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的一种或多种，优选为无水乙醇，步骤c中所述低沸点有机良溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮，优选为乙酸乙酯，所述的不良溶剂为乙醚、正丙醚、异丙醚、水，更优选为异丙醚。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，步骤a中，所述丝氨醇的用量为式I化合物的1.0～5倍摩尔量，更优选为1.6～2.5倍摩尔量，所述无水C1-C10醇溶剂与式I化合物的体积质量比为3：1～20：1(ml/g)，优选为7：1～7.5：1(ml/g)，所述有机酸的用量为式I化合物的0.01～0.2倍摩尔量，更优选为0.4～0.6倍摩尔量；步骤b中，所述还原剂，其用量为式I化合物的0.25～20倍摩尔量，优选为3.5～4.5倍摩尔量；步骤c中，低沸点有机良溶剂与式III化合物的体积质量比3：1～20：1ml/g，优选为6：1～7：1ml/g；步骤c中，所述苯磺酸，其用量为式III化合物的1.0～2.0倍摩尔量，优选为1.1～1.3倍摩尔量。所述苯磺酸的有机良溶剂溶液，有机良溶剂与苯磺酸的体积质量比为2：1～10：1(ml/g)，优选为2.5～3.5(ml/g)。
本发明的方法有益效果在于：本发明的四苄基伏格列波糖苯磺酸盐(即式IV化合物)的制备方法，降低了原材料成本，提高了生产安全性，更适宜工业化生产。所得产品纯度大于98％，进一步精制后，纯度可大于99％。
本发明采用了廉价、安全、空气中稳定、反应温和的还原剂，反应完毕，经简单后处理即可得目标化合物IV，所得产品纯度大于98％，进一步精制后，纯度可大于99％。从而克服了现有技术例如WO2005049547、CN100393694等的反应易失控、成本高昂等缺点；从而提高了生产安全性，降低了原材料成本，更适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例说明和理解本发明的精神实质，但不以此限制本发明的范围。下述实施例中，本文中所述的式I、II、III、IV化合物在实施例中也称化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV。
实施例1(1S)-(1(羟基)，2,4,5/1,3)-2,3,4-三-氧-苄基-5-[(2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1,2,3,4-环己烷四醇苯磺酸盐(化合物IV)的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g酮化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h得到化合物II；以少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物(即化合物III)。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得156.3g白色固体(即化合物IV)。收率78.0％，HPLC检测纯度98.42％。
实施例2化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，58.1g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得156.3g白色固体。收率81.0％，HPLC检测纯度98.51％。
实施例3化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，58.1g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.8mL丙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得156.3g白色固体。收率81.0％，HPLC检测纯度98.51％。
实施例4化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1050mL无水甲醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得158.6g白色固体。收率79.1％，HPLC检测纯度98.57％。
实施例5化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入1.5mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得163.0g白色固体。收率81.3％，HPLC检测纯度98.33％。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得156.3g白色固体(即化合物IV)。收率78.0％，HPLC检测纯度98.42％。
实施例6化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入62.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得165.1g白色固体。收率82.3％，HPLC检测纯度98.74％。
实施例7化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入846ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得159.6g白色固体。收率79.6％，HPLC检测纯度98.14％。
实施例8化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水正丙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含50.0g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得164.2g白色固体。收率81.9％，HPLC检测纯度98.86％。
实施例9化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL甲酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入55.0g硼氢化钾，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的493mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得165.4g白色固体。收率82.5％，HPLC检测纯度98.61％。
实施例10化合物IV的制备
于3L三口烧瓶中依次加入141.0g化合物I，46.5g丝氨醇，1020mL无水乙醇，搅拌，加入0.73mL冰乙酸，水浴加热，升至33～37℃，待固体基本溶清时，开始计时；保温33～37℃，反应约3.0h～3.5h；少量多次加入38.6g硼氢化钠，加毕，控温33～37℃，反应5～8h；向反应瓶中缓慢加入710mL水，搅拌20～25分钟，40℃减压浓缩除去大部分溶剂，停止蒸馏，向残留物中加入1410mL乙酸乙酯，再加入710mL水，搅拌15～20min，分液，保留有机层，水层用390mL×2乙酸乙酯提取，合并有机层，710mL×2纯化水依次洗涤有机层，分液，保留有机层，用190g无水硫酸镁搅拌干燥1～1.5h，抽滤，滤饼用280mL乙酸乙酯洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至干得油状粘稠物。
向上述油状粘稠物中加入985ml乙酸乙酯，搅拌，升温至40℃溶清，滴加含56.4g苯磺酸1.5水合物的423mL乙酸乙酯溶液，滴加完一半上述溶液时加入晶种，搅拌20分钟，继续滴加剩余溶液，滴毕，开始滴加710mL异丙醚，15～25min滴毕，保温搅拌60～70min，加冰水浴冷却至0℃～5℃，搅拌1h～1.5h，抽滤，滤饼用280mL异丙醚搅拌洗涤，抽干，得白色滤饼，研细后，50℃～55℃减压干燥2～2.5h，得160.0g白色固体。收率79.8％，HPLC检测纯度98.41％。
高效液相检测条件
| 色谱柱 | Agilent ZORBAX Extend-C184.6×250mm 5μm |
| 流动相 | 0.05mol/L磷酸氢二铵溶液：乙腈＝30:70 |
| 流速 | 1.0ml/min |
| 检测波长 | 210nm |
| 进样量 | 10μl |
| 溶剂 | 乙腈 |
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (7)
1.一种制备式III化合物或其苯磺酸盐的方法，包括以下步骤：
a.式I化合物与丝氨醇在有机酸催化下，在无水C1-C10醇类溶剂中反应得到式II的亚胺化合物,其中，丝氨醇与式I化合物的摩尔比为1.6：1～2.5：1，所述有机酸催化剂为冰醋酸，所述C1-C10醇类溶剂为无水乙醇；
b.在步骤a得到的含有式II的亚胺化合物的反应液中采用少量多次的方式加入还原剂，反应完毕后，得到式III化合物，其中，所述还原剂为硼氢化钾，所述少量多次是指还原剂的加料频率为每10min加入还原剂总量的1/10；
c.任选的，将式III化合物粗品加入低沸点有机良溶剂，再加入苯磺酸的有机良溶剂溶液成盐，得到式IV的四苄基伏格列波糖苯磺酸盐，
其中，式I、II、III或IV中Bn表示苄基,所述低沸点有机良溶剂为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，有机酸与式I化合物的摩尔比为0.01：1～0.2：1。
3.根据权利要求2所述的方法，有机酸与式I化合物的摩尔比为0.1：1～0.15：1。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，无水C1-C10醇类溶剂与式I化合物的体积质量比为3：1～20：1ml/g。
5.根据权利要求4所述的方法，无水C1-C10醇类溶剂与式I化合物的体积质量比为7：1～7.5：1ml/g。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，还原剂与式I化合物的摩尔比为0.25：1～20：1。
7.根据权利要求6所述的方法，还原剂与式I化合物的摩尔比为3.5：1～4.5：1。
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