CN101279925A - 四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和应用 - Google Patents
四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及四苄基伏格列波糖盐及其制备方法和用途。本发明的四苄基伏格列波糖盐如式I所示，制备方法为四苄基伏格列波糖的溶液与酸反应，分离后即得结晶状产品。本发明结晶状的四苄基伏格列波糖盐纯度高，易运输、保存和计量，以其为原料氢化脱苄、碱化后可制备得到高纯度的四苄基伏格列波糖。Bn＝CH2C6H5；X＝HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
Description
技术领域
本发明涉及结晶状四苄基伏格列波糖盐及其制备方法，以及其在制取高纯度伏格列波糖中的应用。
背景技术
伏格列波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，由日本武田制药公司开发出来用于糖尿病的治疗。伏格列波糖现有的几种制备方法，例如EP：240175，Carbogydr Res，1985，142(2)：185-200，J Med Chem，1986，29(6)：1038-1046，J.Org.Chem，1992，57(13)：3642-3658，WO：02003080561，JP：2003146957，Org Biomol Chem，2004，2：884-889。其中文献J Org Chem，1992，57(13)：3642-3658中报道的方法具有较重要工业化制备价值，共最后几步反应如下：
由于现有方法制得四苄基伏格列波糖3(化学名称为(1S)-(1(羟基)，2，4，5/1，3)-2，3，4-三-氧-苄基-5-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基]-1-碳-苄氧基甲基-1，2，3，4-环己烷四醇)为油状物质，纯度不高，通过柱层析纯化后一般纯度为90％，这样，3到4脱苄后所得伏格列波糖纯度亦不高，进一步纯化亦非常困难，需要用水进行离子交换层析法，然后对水溶液进行浓缩以分离伏格列波糖，并用乙醇重结晶以获得纯的伏格列波糖。这样的方法分离手续繁复，总收率降低。
现有技术中尚未出现合成的四苄基伏格列波糖盐晶体以及利用四苄基伏格列波糖盐制备伏格列波糖。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种四苄基伏格列波糖盐。
本发明的四苄基伏格列波糖盐如式I所示：
其中Bn＝CH2C6H5；X＝HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
进一步的，四苄基伏格列波糖盐如式I所示，其中Bn＝C6H5CH2；X＝HCl、HBr、H2SO4或H3PO4。
更进一步的，四苄基伏格列波糖盐如式I所示，其中Bn＝C6H5CH2；X＝HCl。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种四苄基伏格列波糖盐的制备方法，具体为：四苄基伏格列波糖溶液与酸反应，分离后得到四苄基伏格列波糖盐。
所述的四苄基伏格列波糖可采用本领域已知的任何方法制备。
所述的四苄基伏格列波糖溶液可通过将四苄基伏格列波糖溶解在合适溶剂中制得，或者可直接从形成四苄基伏格列波糖的反应中获得；四苄基伏格列波糖溶液可采用溶解、制浆、搅拌或这些方式的组合来制得。
所述合适溶剂为能溶解四苄基伏格列波糖的任何溶剂和溶剂混合物，包括水、醇类、酮类、腈类、氯化烃类、偶极非质子溶剂、酯类、醚类中的至少一种。
优选的，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
酮类溶剂为丙酮、丁酮中的至少一种。
腈类溶剂为乙腈。
氯化烃类溶剂为氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的至少一种。
偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、二甲基酰胺中的至少一种。
酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种。
醚类溶剂为二噁烷、四氢呋喃中的至少一种。
所述酸包括有机酸和无机酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸；有机酸为甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
所述分离四苄基伏格列波糖盐的方式包括下面的至少一种：蒸馏、真空蒸馏、结晶、沉淀、冷却、过滤、真空过滤、倾析或离心。
为了进一步提纯四苄基伏格列波糖盐，可采取重结晶的方法。重结晶时四苄基伏格列波糖盐先溶解于溶剂中，再沉淀出产品。沉淀可以是自发的，取决于所用溶剂和条件。或者加入抗溶剂(anti-solvent)、晶种来促进沉淀；还可以通过蒸馏出一些溶剂或者降低温度来引出沉淀。
所述抗溶剂即四苄基伏格列波糖盐不能溶于或微溶于其中的溶剂，抗溶剂为己烷、环己烷、甲苯、庚烷、辛烷、二乙醚、二异丙醚中的至少一种。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种以四苄基伏格列波糖盐为中间体制备伏格列波糖的方法，包括下列步骤：
a、四苄基伏格列波糖溶液与酸反应，分离后得到四苄基伏格列波糖盐；
b、四苄基伏格列波糖盐氢化脱苄，得到伏格列波糖盐；
c、伏格列波糖盐与溶剂和碱混匀后调节pH至8.8～9.0，过滤并洗涤即得伏格列波糖。
进一步的，步骤a四苄基伏格列波糖盐可通过重结晶得到更高纯度的四苄基伏格列波糖盐。
步骤b氢化脱苄的催化剂为钯碳。
步骤c所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的至少一种；所述碱为氨水、碳酸钠、氢氧化钠、二乙胺、三乙胺中的至少一种。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供四苄基伏格列波糖盐在制备伏格列波糖中的应用，具体为：将上述的四苄基伏格列波糖盐氢化脱苄，得到伏格列波糖盐；伏格列波糖盐与碱反应即得伏格列波糖。
本发明方法制备得到的各个产品均通过X-射线衍射图谱、红外光谱和H1核磁共振谱验证了产品性质：四苄基伏格列波糖盐的纯度大于98％，伏格列波糖的纯度大于99.5％。本发明的高纯度的四苄基伏格列波糖盐为结晶状，比油状物的四苄基伏格列波糖具有更高的纯度，更易运输、保存和计量，对进一步高纯度的伏格列波糖的合成起到非常重要的作用，与现有技术相比简化了提纯步骤，同时大大降低了生产成本。
附图说明
图1四苄基伏格列波糖盐的红外光谱
红外光谱仪为NICOLET MX-1E FTIR型，按照《中国药典》2005版附录IV C试验方法，采用氯化钾压片法得到红外吸收光谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明做进一步详述，但不应将此理解为本发明主题范围仅限于以下实施例，凡基于本发明上述思想内容的技术方案均应属于本发明的范围。
实施例1四苄基伏格列波糖的制备
室温下将2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-苄基-5-氧-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己甲醇(35.0g，63.4mmol)的甲醇(350mmol)溶液中搅拌60分钟。加入氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(14g，222mmol)，用浓盐酸调节pH至8.0，搅拌25-30小时。反应混合物产物中加入水，用乙酸乙酯萃取并分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、浓缩后获得38.6g淡黄色油状物产品。高效液相色谱(HPLC)测得产品纯度为90.0％。产品的氢核磁共振图谱数据如下：
1HNMR(CDCl3)，δ：1.60(1H，d，J＝2.1，15Hz)，1.92(1H，d，J＝8.4)，3.44(1H，m)，3.50～3.69(7H，m)，4.10(1H，m)，4.39(2H，s)，4.56～4.94(6H，m)，7.22～7.36(20H，m)
实施例2四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备
将实施例1得到的油状物产品3.2kg溶解于12kg乙酸乙酯中，于0-5℃通入HCL气体至溶液pH＝1。静置析晶，得白色絮状固体：1.9kg。HPLC测得产品纯度为96％。
将上述固体用乙酸乙酯在常温下打浆2小时，过滤，于60℃-/0.08~0.09MPa条件下干燥2小时，再升温至80℃干燥2小时，最后在100℃干燥2小时，得白色固体：1.7kg。收率：75％，熔点151-156℃，HPLC测得产品纯度98.5％。
产品质谱测得MS：m/z 628.4(M+H+)，与四苄基伏格列波糖质谱图相同。
产品红外谱图如图1所示，3397.8cm-1、3308.7cm-1特征峰为NH、OH；1580.0cm-1、1415.8cm-1、1310.9cm-1、1217.3cm-1特征峰为苯环；705.0cm-1特征峰表示苯环为单取代。产品的特征峰与四苄基伏格列波糖的红外谱图相同。
X-射线粉末衍射(X-射线衍射仪，丹东方圆仪器有限公司，DX-1000)实验参数如下：X-射线管，Cu靶阳极；发散狭缝1°，接受狭缝0.2mm，散射狭缝1°；功率：40KV，25mA；扫描速度：0.02°每秒；扫描范围：2.0～59.96°；扫描方式：连续扫描。
表1四苄基伏格列波糖盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱数据
| 峰号 | 2-Theta | d(A) | BG | 峰高 | 1％ | 峰面积 | 1％ | FWHM | XS(A) |
| 1 | 5.403 | 16.3416 | 207 | 583 | 18.5 | 157.0 | 16.3 | 0.229 | 414 |
| 2 | 6.729 | 13.1243 | 194 | 3159 | 100.0 | 935.8 | 97.1 | 0.252 | 361 |
| 3 | 7.988 | 11.0590 | 137 | 320 | 10.1 | 77.2 | 8.0 | 0.205 | 480 |
| 4 | 9.100 | 9.7100 | 136 | 143 | 4.5 | 39.2 | 4.1 | 0.233 | 397 |
| 5 | 9.931 | 8.8989 | 165 | 222 | 7.0 | 48.9 | 5.1 | 0.187 | 547 |
| 6 | 10.653 | 8.2973 | 201 | 135 | 4.3 | 13.0 | 1.3 | 0.077 | ＞1000 |
| 7 | 11.140 | 7.9358 | 177 | 140 | 4.4 | 109.7 | 11.4 | 0.627 | 130 |
| 8 | 11.761 | 7.5185 | 329 | 451 | 14.3 | 81.2 | 8.4 | 0.153 | 788 |
| 9 | 12.385 | 7.1408 | 349 | 300 | 9.5 | 38.5 | 4.0 | 0.109 | ＞1000 |
| 10 | 13.218 | 6.6927 | 135 | 211 | 6.7 | 98.5 | 10.2 | 0.397 | 210 |
| 11 | 15.141 | 5.8468 | 126 | 840 | 26.6 | 649.0 | 67.3 | 0.657 | 124 |
| 12 | 15.916 | 5.5637 | 215 | 562 | 17.8 | 354.9 | 36.8 | 0.537 | 153 |
| 13 | 17.224 | 5.1441 | 281 | 195 | 6.2 | 24.7 | 2.6 | 0.108 | ＞1000 |
| 14 | 18.201 | 4.8699 | 312 | 632 | 20.0 | 186.7 | 19.4 | 0.251 | 354 |
| 15 | 19.275 | 4.6011 | 370 | 2675 | 84.7 | 963.8 | 100.0 | 0.306 | 280 |
| 16 | 19.999 | 4.4360 | 316 | 836 | 26.6 | 488.7 | 50.7 | 0.495 | 167 |
| 17 | 21.376 | 4.1533 | 357 | 589 | 18.6 | 220.1 | 22.8 | 0.318 | 269 |
| 18 | 22.471 | 3.9534 | 399 | 376 | 11.9 | 115.9 | 12.0 | 0.262 | 335 |
| 19 | 23.776 | 3.7392 | 388 | 255 | 8.1 | 88.6 | 9.2 | 0.295 | 292 |
| 20 | 24.681 | 3.6041 | 343 | 501 | 15.9 | 175.7 | 18.2 | 0.298 | 289 |
| 21 | 25.712 | 3.4619 | 287 | 37 | 1.2 | 0.1 | 0.0 | 0.060 | ＞1000 |
| 22 | 27.257 | 3.2691 | 272 | 306 | 9.7 | 169.7 | 17.6 | 0.472 | 177 |
| 23 | 29.409 | 3.0346 | 251 | 149 | 4.7 | 90.5 | 9.4 | 0.516 | 162 |
(续表1)
| 24 | 30.686 | 2.9112 | 246 | 105 | 3.3 | 26.9 | 2.8 | 0.218 | 417 |
| 25 | 31.821 | 2.8089 | 216 | 181 | 5.7 | 98.9 | 10.3 | 0.465 | 181 |
| 26 | 34.988 | 2.5624 | 191 | 53 | 1.7 | 9.8 | 1.0 | 0.158 | 638 |
| 27 | 39.021 | 2.3064 | 185 | 59 | 1.9 | 15.4 | 1.6 | 0.221 | 413 |
| 28 | 40.366 | 2.2326 | 187 | 49 | 1.6 | 12.2 | 1.3 | 0.212 | 435 |
| 29 | 45.514 | 1.9913 | 160 | 54 | 1.7 | 13.3 | 1.4 | 0.209 | 448 |
由上表可以看出6.729和19.275处分别出现尖锐的单峰，说明四苄基伏格列波糖盐酸盐形成了晶体结构。
实施例3伏格列波糖盐酸盐的制备
将实施例2制得的四苄基伏格列波糖盐酸盐(13.0g，20.73mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(1∶1，260ml)的溶液，加入5％钯碳(13g)和4％氯化氢溶液(20ml)，于室温、3.0-3.5kg/cm2压力下振荡氢化3小时。过滤、用甲醇洗涤。合并滤液和洗涤的甲醇，浓缩。在浓缩残余物中加入乙醇，再蒸发完全回收溶剂。将该过程重复数次，以除去痕量水。加入甲醇(35ml)室温搅拌1小时，过滤即得5.0g白色结晶固体产量，HPLC测得产品纯度为98.1％。产品的氢核磁共振图谱数据如下：
1HNMR(D2O)，δ：1.94(1H，d，J＝3.0，16.2Hz)，2.33(1H，d，J＝2.1，16.2Hz)，3.60～3.70(4H，m)，3.80～4.00(7H，m)
实施例4伏格列波糖的制备
将实施例3制得的伏格列波糖盐酸盐(5.0g，16.47mmol)在40ml甲醇的悬浮液中加入20％三乙胺的甲醇溶液5ml，调节pH至8.8～9.0，悬浮液变清澈，结晶出游离碱。搅拌1小时，过滤并用甲醇洗涤，获得3.0g白色结晶固体的伏格列波糖，用甲醇重结晶。HPLC测得产品纯度为99.9％，熔点为164-168℃，产品的氢核磁共振图谱数据如下：
1HNMR(D2O)，δ：1.55(1H，d，J＝2.1，15Hz)，2.10(1H，d，J＝2.7，15Hz)，2.9(1H，m)，3.40～3.55(2H，m)，3.59(2H，m)，3.64～3.80(5H，m)，3.88(1H，t，J＝9.6Hz)
实施例5四苄基伏格列波糖的制备
室温下将2-氨基-1，3-丙二醇(20.1g，220mmol)加到四-o-苄基-5-氧-1-C-(羟甲基)-1，2，3，4-环己甲醇(35.0g，63.4mmol)的乙醇(350mmol)溶液中搅拌80分钟。加入氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(14g，222mmol)，用浓盐酸调节pH至8.0，搅拌25-30小时。反应混合物产物中加入水，用乙酸乙酯萃取并分液，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、浓缩后获得35.4g淡黄色油状物产品。高效液相色谱(HPLC)测得产品纯度为91.0％。核磁共振氢谱同实施例1。
实施例6四苄基伏格列波糖盐酸盐的制备
将实施例5得到的油状物产品3.2kg溶解于12kg甲苯中，于20℃通HCL气体至溶液pH＝1～2。静置10小时析晶，得白色絮状固体：1.8kg。HPLC测得产品纯度为95.3％。
将上述固体用乙酸乙酯在常温下打浆2小时，过滤，于60℃/-0.08~0.09MPa条件下干燥2小时，再升温至80℃干燥2小时，最后在100℃干燥2小时。得白色固体：1.6kg。收率：70.6％。熔点152-156℃，HPLC测得产品纯度98.8％。
实施例7伏格列波糖盐酸盐的制备
将实施例6制得的四苄基伏格列波糖盐酸盐(13.0g，20.73mmol)溶于260ml乙醇溶液，加入5％钯碳(13g)和4％氯化氢溶液(20ml)，于室温、8.0-10kg/cm2压力下振荡氢化5小时。过滤、用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤的乙醇，浓缩。在浓缩残余物中加入乙醇，再蒸发完全回收溶剂。加入无水甲醇(35ml)室温搅拌1小时，过滤即得4.8g白色结晶固体产量。HPLC测得产品纯度为98.2％，HNMR数据与实施例3相同。
实施例8伏格列波糖的制备
将实施例7制得的伏格列波糖盐酸盐(5.0g，16.47mmol)在40ml甲醇的悬浮液中加入5％氨水甲醇溶液5ml，调节pH至8.8～9.0，悬浮液变清澈，结晶出游离碱。搅拌1小时，过滤并用甲醇洗涤，获得3.0g白色结晶固体的伏格列波糖，用甲醇重结晶。HPLC测得产品纯度为99.9％，熔点为163-168℃。产品的氢核磁共振图谱数据与实施例4相同。
Claims (10)
1. 四苄基伏格列波糖盐如式I所示：
其中Bn＝CH2C6H5；X＝HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
2. 根据权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐，其特征在于：四苄基伏格列波糖盐如式I所示，其中Bn＝CH2C6H5；X＝HCl、HBr、H2SO4或H3PO4。
3. 根据权利要求2所述的四苄基伏格列波糖盐，其特征在于：四苄基伏格列波糖盐如式I所示，其中Bn＝CH2C6H5；X＝HCl。
4. 权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐的制备方法，其特征在于：四苄基伏格列波糖溶液与酸反应，分离后即得。
5. 根据权利要求4所述的四苄基伏格列波糖盐的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、苹果酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、杏仁酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
6. 根据权利要求5所述的四苄基伏格列波糖盐的制备方法，其特征在于：所述酸为盐酸。
7. 根据权利要求4所述的四苄基伏格列波糖盐的制备方法，其特征在于：分离方式为蒸馏、真空蒸馏、结晶、沉淀、冷却、过滤、真空过滤、倾析、离心中的至少一种。
8. 制备伏格列波糖的方法，其特征在于：包括下列步骤：
a、四苄基伏格列波糖溶液与酸反应，分离后得到四苄基伏格列波糖盐；
b、四苄基伏格列波糖盐氢化脱苄，得到伏格列波糖盐；
c、伏格列波糖盐与溶剂和碱混匀后调节pH至8.8～9.0，过滤并洗涤即得伏格列波糖。
9. 根据权利要求8所述的伏格列波糖盐的制备方法，其特征在于：步骤b氢化脱苄的催化剂为钯碳；步骤c所述溶剂为水、甲醇、乙醇中的至少一种；所述碱为氨水、碳酸钠、氢氧化钠、二乙胺、三乙胺中的至少一种。
10. 权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐在制备伏格列波糖中的应用，其特征在于：将权利要求1所述的四苄基伏格列波糖盐氢化脱苄，得到伏格列波糖盐；伏格列波糖盐与碱反应即得伏格列波糖。
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