KR101576620B1 - 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 신규 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에피나스틴 염산염(epinastine hydrochloride)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인, 하기구조식(I)의 향상된 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 신규 제조방법{A new process for the preparation of 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz [c,f] imidazo[1,5-a]azepine bromic acid salt}
본 발명은 항히스타민제 또는 편두통치료제로 알려진 에피나스틴 염산염(Epinastine hydrochloride)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 브롬산염의 고순도, 고함량의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-5H-디벤즈[b.e][c,1]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민 또는 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5a]아제핀-3-아민으로 불리는 화합물의 일반명으로, 그 염산염은 미합중국 특허 제4,313,931호에 개시되어 있는데, 라세미 형태 또는 두가지 이성체를 상이한 비율로 함유하는 혼합물을 유효성분으로 하여 사용할 수 있다.
에피나스틴을 제조하는 또다른 종래 기술로는 영국 공개특허 제2,071,095호에 개시된 바와 같이, 다음 구조식[I]로 표시될 수 있으며, 2,6-모르판트리돈[VI]을 중간체로 사용하여 최종물질인 에피나스틴을 제조한다.
Figure 112013093667627-pat00001

즉, 2-벤질아닐린을 포스겐과 반응시켜 아이소시아네이트 화합물을 제조한 후, 이를 알루미늄 클로라이드 존재하 프리델크라프트 반응시켜 중간체인 2,6-모르판트리돈을 제조한 다음, 여러 단계의 반응을 거쳐 최종 목적물인 에피나스틴 염산염을 제조한다. 그러나, 이러한 공지의 방법에서는 독성이 강하고 처리하기 힘든 포스겐을 사용해야하는 단점이 있다.
Figure 112013093667627-pat00002
또한, 일본 특개평 4-346988호의 발명에 따르면 상기 반응식[1]과 같이, 구조식[II] 화합물을 Journal of Medicinal Chemistry 1970, vol 13, 35-39에 개시되 있는 방법으로 제조하여 구조식[III] 화합물인 6-프탈이미도 메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻고, 이물질을 공지의 방법으로 수소화 반응을 하여 얻어진 구조식[IV] 화합물인 6-프탈이미도메틸 6,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b,e]아제핀을 하이드라진으로 분해하여 구조식[V] 화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로 5H-디벤즈[b,e]을 얻은 다음, 이를 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 생성된 구조식[I]의 브롬산염 화합물을 염산염 형태로 변형시켜 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈 [c.f]이미다조 [1.5-a] 아제핀 염산염을 얻는 것을 특징으로 하고 있다.
그러나, 상기 방법에서의 단점은 화합물[IV]를 하이드라진으로 분해하는 반응에서 하이드라진은 인체에 유해한 발암성 물질일 뿐 아니라 반응 완료 후 후처리 과정에서 프탈하이드라지드의 분리가 대단히 어렵고 제거가 용이하지 않아 에피나스틴 브롬산염의 함량이 75 %이하로 극히 저조한 단점이 있다.
상기 종래 방법에서의 단점은 화합물[IV]를 하이드라진으로 분해하는 반응에서 하이드라진은 인체에 유해한 발암성 물질일 뿐 아니라 반응 완료 후 후처리 과정에서 프탈하이드라지드의 분리가 대단히 어렵고 제거가 용이하지 않다는 것인바, 보호기를 프탈이미드에서 시클로프로필아민으로 대체한 후 일반적인 무기산으로 제거해 줌으로서 대량 생산방법으로 전환이 용이하고, 시아노겐브로마이드로 고리화 반응을 한 후 고리화된 에피나스틴 브롬산염 화합물을 염기산으로 처리하여 고순도, 고함량의 목적화합물 [I]을 얻게 된 것이 본 발명의 목적이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 하기 반응식 [2]에서와 같이, 구조식 [II] 화합물인 6-클로로메틸 5H-디벤즈[b.e]아제핀을 공지의 방법인 J.Med.Chem. 13. 35-39(1970)에 기재된 방법에 따라 제조하고, 이 화합물을 시클로프로필아민으로 축합시켜 구조식[VII] 화합물을 얻고, 이 화합물을 팔라디움 카본 촉매 존재하에 수소화 반응을 실시하여 화합물[VIII]인 6-시클로프로필아미노 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b.e] 아제핀을 얻은 다음, 이렇게 얻어진 화합물[VIII]를 종래의 방법과는 다른 일반적인 반응조건에서 시클로프로필 보호기를 무기산 즉 염산 또는 브롬산 하에서 가열하여 용이하게 제거한다.
이러한 방법들은 가장 일반적인 무기산을 이용하여 보호기를 용이하게 제거 할수 있다는 특장점이 있다.
본 반응의 시클로프로필기의 축합반응, 환원반응 및 제거반응을 좀더 상세히 살펴보면 다음과 같다.
1) 하기와 같은 목적을 달성하기 위하여 반응식 [2]에서와 같이 구조식[II] 화합물인 6-클로로메틸 5H-디벤즈 [b.e]아제핀을 유기용매 즉 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 크실렌, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 용매를 단독 혹은 이들의 혼합용매로 사용하여 용해한다.
이물질을 [A]용액으로 한다.
다음 가성소다 혹은 수산화칼륨을 시클로프로필아민 대비 1-2 배몰 당량을 가하고 가온하여 [B]용액으로 한 다음, 상기 [A]용액을 [B]용액에 가하고 실온 내지 환류 온도하에서 1-24 시간 바람직하게는 2-12 시간 반응하여 [VII] 화합물인 6-시클로프로필아미노메틸-5H-디벤즈[b.e] 아제핀을 얻고, 이 화합물을 디메틸포름아미드 용매내에서 개미산을 0.5 내지 5 몰 내지 초산을 0.5 내지 5 몰비로 가해준 후, 10 % 팔라디움 카본을 출발물질(구조식[VII] 화합물)대비 중량대비 10-15 %를 가하고 60-70 ℃에서 수소가스를 충진시켜 7-10 bar를 유지하면서 출발물질이 사라질 때까지 반응을 진행한다. 산과 수소의 첨가량은 이하 사용시 미반응 물질이 생겨 제거가 어렵고, 이상 사용시에는 분해반응이 많아 순도 및 함량 저하현상이 발생한다.
이렇게 얻은 [VIII] 화합물인 6-시클로프로필아미노 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b.e] 아제핀을 무기산인 염산이나 브롬산을 사용하되, 염산은 10-36 % 농도로, 브롬산은 10-48 % 농도로 1-10 배 몰비, 바람직하게는 3-6 배 몰비를 사용하여 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 40 ℃ 내지 환류 온도에서 반응하여 시클로프로필기를 제거하고 반응액을 유기용매 즉 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세트 중에서 선택된 용매로 추출하여 구조식[V]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b.e]아제핀을 얻는다.
산 사용량이 1 배몰 이하시 융점이 낮아 품질이 부적합하고, 10 배몰 이상 사용시에는 함량 불합격품이 제조될 수 있고, 반응온도에서 실온 이하는 무방하나 환류 온도 이상시에는 함량저하가 눈에 띄게 나타난다.
Figure 112013093667627-pat00003
이렇게하여 얻은 구조식[VI]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b.e] 아제핀을 공지의 방법인 독일특허 3008944 A1에 의해 시아노겐브로마이드로 고리화 반응을 시켜 에피나스틴 브롬산염 [I] 화합물을 얻을 수 있다.
그러나 공지의 에피나스틴 브롬산염의 제조방법 즉 독일등록특허 3008944 A1, 4102148, 유럽등록특허 제35749호, 미국등록특허 제4,313,931호, 등에 공지된 방법에 의해 에피나스틴 브롬산염을 제조시 순도는 95-99 %를 유지하나 목적물질의 함량이 75 % 이하를 유지하는 매우 커다란 단점을 가지고 있다.
결국 저함량의 에피나스틴 브롬산염을 가지고 에피나스틴 염산염으로 전환을할 때 수율의 저하가 크게 나타나는 중요한 요인이 되고 있다.
그리하여, 본 연구자들은 공지의 방법에서 에피나스틴 브롬산염을 제조시 사용되는 일반적인 유기용매 대신 사용용매를 물로 대체 후, 산염기 처리공정법을 사용 에피나스틴을 얻고, 이렇게 얻은 에피나스틴을 브롬산 수용액으로 재처리 후 일반 유기용매 즉 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤 중에서 선택된 용매로 결정화하여 고순도, 고함량의 에피나스틴 브롬산염을 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 선행기술에 대해 개선된 방법으로 특히 시클로프로필 보호기를 용이하게 제거할 수 있는 무기산을 사용하여 후처리를 대량화 하기에 용이하도록 개선시킨 방법이며 인체에 유독성 물질를 배제시킨 것도 본 발명의 특징이 된다.
본 발명에서는 선행기술에서 생기는 부생성물 프탈하이드라지드를 배제하여 후처리가 용이할 뿐만 아니라 고순도, 고함량의 목적물질을 얻을 수 있고, 인체에 발암성이 강한 하이드라진을 사용하지 않고 본 발명을 완성함으로써 산업상 매우 유용한 발명이라 하겠다.
참조예 1. 6- 클로로메틸 -5H- 디벤즈 (b.e) 아제핀(6- Chloromethyl -5H-dibenz(b.e) azepine )의 제조.
톨루엔 1.2 ℓ, 포스포러스옥시클로라이드 300 ㎖, 폴리포스포러스인산 750 g을 차례로 가하고 가온한 다음, 65-70 ℃에서 3-벤질클로로아세트아닐라이드 250 g(F.W 260.2, 0.964 M)을 서서히 가한다. 완전히 가하고난 후 6 시간 동안 85-90 ℃에서 교반한다.
80 ℃로 냉각한 후 물 3.75 ℓ를 서서히 가해 과도한 환류가 일어나지 않도록 유지한 다음, 1 차 유기층을 분리하고 수층을 톨루엔 1.25 ℓ로 재추출한다.
유기층을 합한 후 물 1.25 ℓ로 2 회 세척하고 망초 50 g으로 건조하고,
여과 후 유기층을 감압에 의해 제거하고 헥산 460 ㎖를 가해 실온에서 30 분간 교반 후 여과 후 잔사를 결정화 용매 63 ㎖로 2 회 세척 후 50 ℃에서 밤새 건조한다.
수득량 : 196.9 g(84.7 %)
M.P : 138-139 ℃
m.p : 138.5 ℃
실시예 1. 6- 시클로프로필아미노 -5H- 디벤즈(b.e)아제핀의 제조.
98 % 시클로프로필아민 63.5 g(F.W 57.09, 1.09 M), 85 % KOH 84.3 g(F.W 55.8, 1.284 M), 디메틸포름아미드 730 ㎖를 가하고 가온하여 55 ℃까지 온도를 상승시킨 후 45 ℃로 냉각한다.
상기 혼합액에 6-클로로메틸-5H-디벤즈(b.e)아제핀 213.8 g (F.W 242.2, 0.883 M)을 가하고 이 온도에서 15 시간 교반한다.
반응이 완료된 후 물 1.35 ℓ를 덩어리가 뭉치지 않도록 RPM 250-300 을 유지하면서 1 시간에 걸쳐 서서히 적가한 다음,
실온에서 1 시간 교반한 후 여과한 다음 정제수 600 ㎖로 2 회 세척 후 50-60 ℃에서 밤새 진공건조하여 상기목적화합물 212 g(91.5 %)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 0.3(4H, dd), 1.35(1H, m), 2.60(2H, s), 3.51(2H dd), 7.25(8H, m)
실시예 2. 6- 시클로프로필아미노 -6.11- 디하이드로 -5H- 디벤즈(b.e)아제핀의 제조.
10 ℓ 가압반응구에 실온을 유지하면서 6-시클로프로필아미노-5H-디벤즈(b.e)아제핀 190.1 g(F.W 262.76, 0.718 M), 개미산(Formic acid) 54.5 ㎖, 5 % 팔라둠-카본(Pd-C) 115.2 g(wet 50 % 중량), 디메틸포름아미드 2.1 ℓ를 차례로 가하고 가온하여 70 ℃를 유지한다.
수소 가스를 가하여 가압반응부 압을 10 bar를 유지하면서 24 시간 교반한 다음, 반응이 완료된 후 실온으로 냉각하고 여과한다.
디메틸포름아미드 180 ㎖로 잔사를 세척하고 여액을 중탕 온도 70-80 ℃를 유지하면서 감압에 의해 용매를 1/2 제거한 다음,
냉각 후 생성된 결정을 여과한다.
여과 후 잔사를 아세톤 50 ㎖로 세척하고 50-60 ℃에서 진공 건조하여 상기목적화합물 170.4 g(67 %)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 0.3(4H, dd), 1.35(1H, m), 2.60(2H, s), 3.51(2H dd), 4.08(1 m), 4.63(1H,m), 7.25(8H, m)
실시예 3. 6- 아미노메틸 -6.11- 디하이드로 -5H- 디벤즈 (b.e) 아제핀의 제조.
6-시클로프로필아미노-6.11-디하이드로-5H-디벤즈(b.e)아제핀 93.4 g(F.W 264.78, 0.3527 M), 글리세롤(Glycerol) 352 ㎖, 98 % 진한 염산 110 ㎖를 실온에서 차례로 가하고 가열한 다음, 110 ℃를 유지하면서 2.5 시간 교반한다.
반응이 완료된 후 15 ℃로 냉각 후 4N-가성소다용액 1.1 ℓ로 천천히 주의 깊게 pH 12로 조정한 다음 (30 ℃), 메틸렌클로라이드 1 ℓ, 500 ㎖ 2 회 추출한다. 유기층을 망초로 건조 후 여과, 감압농축하여 상기 목적화합물 77 g(97.3 %)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 2.60(2H, s), 3.51(2H, dd), 4.08(1H, m), 4.63(1H, m), 7.25(8H, m)
실시예 4. 6- 아미노메틸 -6.11- 디하이드로 -5H- 디벤즈 (b.e) 아제핀의 제조.
6-시클로프로필아미노-6.11-디하이드로-5H-디벤즈(b.e)아제핀 93.4 g(F.W 264.78, 0.3527 M), 글리세롤(Glycerol) 352 ㎖, 98 %, 10 % 브롬산 2000 ㎖를 실온에서 차례로 가하고 가열한 다음, 110 ℃를 유지하면서 2 시간 교반한다.
반응이 완료된 후 15 ℃로 냉각 후 4N-가성소다용액 1.1 ℓ로 천천히 주의 깊게 PH 12로 조정한 다음 (30 ℃), 메틸렌클로라이드 1 ℓ, 500 ㎖ 2 회 추출한다. 유기층을 망초로 건조 후 여과, 감압농축하여 상기 목적화합물 77.6 g(98 %)을 얻는다.
실시예 5. 6- 아미노메틸 -6.11- 디하이드로 -5H- 디벤즈 (b.e) 아제핀 푸마레이트 염의 제조(F.W: 337.94)
6-아미노메틸-6.11-디하이드로-5H-디벤즈(b.e) 아제핀 21 g(F.W: 224.30, 93.62 mM) 푸마릭산 10.5 g(F.W: 113.64, 92.4 mM), 메탄올 126 ㎖를 가하고 실온에서 1 시간동안 교반한 다음,
여과하여 상기목적화합물 24 g (76 %)를 얻는다.
이론량 : 31.64 g
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 2.60(2H, s), 3.51(2H, dd), 4.08(1H, m), 4.63(1H, m), 7.25(8H, m)
M.P : 190-192 ℃
실시예 6. 에피나스틴 브롬산염의 제조.
6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b.e]아제핀 67.2 g(0.3 몰)을 에탄올 600 ㎖에 가하고 0-5 ℃로 용액을 냉각한다.
여기에 브롬과 소디움 시아나이드로부터 제조한 시아노겐 브로마이드 31.8 g (0.3 몰)을 테트라하이드로푸란 250 ㎖ 가해 용해하고 서서히 상기 온도를 유지하면서 적가해 준다. 실온에서 3 시간 교반 후 생성된 결정을 여과한다. 잔사를 에테르 500 ㎖로 세척 후 상기 목적 화합물 84 g (85 %)을 얻는다.
함량 : 70 %
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 2.60(2H, s), 3.51(2H, dd), 4.08(1H, m), 4.63(1H, m), 7.25(8H, m)
녹는점 : 279-284 ℃
[참고]
HPLC 함량 및 순도 분석조건
검출기 : 자외부 흡광광도계 (측정파장 : 220 nm)
컬럼 : Cosmosil 5C18 ( 250 mm, 4.6 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 컬럼
이동상 : 물 850 ㎖에 암모늄아세테이트 3.0 g을 녹인 후 아세트산 2 ㎖과 테트라하이드로퓨란 150 ㎖을 넣어 혼합한다.
유속 : 1.2 ㎖/min
유지시간 : 용매 peak 이후 Epinastine 유지시간의 최소 4 배
주입량 : 10 ㎕
함량 : 99.0 % 이상(건조물로서)
검액 : 이약 20.0 mg을 정밀하게 취하여 이동상 50 ㎖로 한다.
표준액 : Epinastine HCl 표준품 20.0 mg을 정밀하게 취하여 이동상 50 ㎖로 한다.
검액, 표준액 각각 10 씩을 가지고 다음 저건으로 액체크로마토그래피법에 따라 시험한다.
상기 조건에 따라 함량분석을 했을 때 함량은 99 % 이상 순도는 99.9 % 이어야한다.
실시예 7. 에피나스틴 브롬산염의 제조.
에피나스틴 브롬산염 99.0 g(0.3 몰)을 정제수 600 ㎖에 가하고 녹인 후 0-5 ℃로 용액을 냉각한다.
여기에 5N-가성소다용액 240 ㎖을 가하고 실온에서 1 시간 교반한다.
생성된 결정을 여과하고 습체로 조결정화합물을 메탄올 2.1 ℓ에 가한 후 47-49 % 브롬산 수용액 80 g을 가하고 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 농축하고 잔사에 에틸아세테이트 3,000 ㎖를 가하고 1 시간 교반 후 여과 건조하여 순수한 상기 목적화합물 97 g(98 %)를 얻는다.
함량 : 99.9 %
순도 : 99.99 %
녹는점 : 283-284 ℃
1H-NMR (300 MHz : CDCl3) δ 2.60(2H, s), 3.51(2H, dd), 4.08(1H, m), 4.63(1H, m), 7.25(8H, m)

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  6. 하기 구조식[VII]의 6-시클로프로필아미노메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀.
    Figure 112015029628906-pat00007
  7. 하기 구조식[VIII]의 6-시클로프로필아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀.
    Figure 112015029628906-pat00008
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