TWI419879B - 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種方法，其係用以合成式(I)依伐布雷定(ivabradine)
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其醫藥上可接受酸之加成鹽、及其水合物。
依伐布雷定及其醫藥上可接受酸之加成鹽(且更明確言之，係指氫氯酸鹽)具有非常有價值之藥理學及治療性質，特別是心博徐緩的性質，使得該等化合物可適用於治療或預防心肌局部缺血之多種臨床病症，諸如心絞痛、心肌梗塞及相關之節律紊亂，及亦適用於治療或預防涉及節律紊亂之多種病症(特定言之上心室節律紊亂)及心臟衰竭。
依伐布雷定及其醫藥上可接受酸之加成鹽(且更明確言之，係指氫氯酸鹽)，已闡述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。
該專利說明書所闡述之依伐布雷定氫氯酸鹽之合成法係以式(II)化合物為起始物：
將其轉變成式(III)化合物：
將其解析，可產生式(IV)化合物：
令其與式(V)化合物反應：
產生式(VI)化合物：
將其進行催化性氫化作用，產生依伐布雷定，隨後將其轉變成其氫氯酸鹽。
該合成路徑之缺點為其產生依伐布雷定之產率僅為0.6%。
就該化合物之醫藥價值之觀點上而言，能夠藉由一種以較高產率產生依伐布雷定之高效合成法來獲得依伐布雷定是重要的。
本發明係關於一種方法，其係用以合成呈消旋或光學活性形式之式(VII)化合物：
其中R代表氫原子或甲基，其特徵為在過渡金屬鹽或鑭系元素鹽存在下，於溶劑中，令式(VIII)化合物：
與呈消旋或光學活性形式且呈游離鹼或鹽之式(IX)化合物反應：
其中R如上定義，以產生呈消旋或光學活性形式之式(X)化合物：
藉由氫化物供體劑之作用，將其轉變成式(VII)化合物。
在本發明較佳實施例中，式(IX)化合物係呈光學活性形式，更明確言之，係呈(S
)組態。
在其中R代表氫原子之例子中，式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為式(XI)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
其可經N
-甲基化，產生式(I)依伐布雷定：
其可視需要使用選自下列之醫藥上可接受酸轉變成其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸，及轉變成其水合物。
在R代表甲基之例子中，式(X)化合物與氫化物供體劑之反應的產物為式(I)依伐布雷定，其係式(VII)化合物之特別例子：
其可視需要與選自下列醫藥上可接受酸轉變成其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸，及轉變成其水合物。
在本發明另一項較佳實施例中，式(IX)化合物係呈消旋形式。
在R代表氫原子之例子中，式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為消旋之式(XII)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
其可經N
-甲基化，產生消旋之式(XIII)化合物：
其經過光學解析，產生式(I)依伐布雷定：
其可視需要使用選自下列之醫藥上可接受酸轉變成其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸，及轉變成其水合物。
在R代表甲基之例子中，式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為消旋之式(XIII)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
其經過光學解析，產生式(I)依伐布雷定：
其可視需要使用選自下列之醫藥上可接受酸轉變成其加成鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸，及轉變成其水合物。
可用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的過渡金屬鹽或鑭系元素鹽係指但不限於：氯化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、三氟甲磺酸銥(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)及三氟甲磺酸鎦(III)。
較佳為用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的過渡金屬鹽，其係氯化亞銅(I)。
可用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的溶劑係指但不限於：
- 醇類溶劑，特別是甲醇、乙醇及異丙醇；
- 二甲基亞碸(DMSO)；
- N,N
-二甲-基甲醯胺(DMF)；
- N-甲基
吡咯啶酮(NMP)。
用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的較佳溶劑係甲醇。
可用於進行將式(X)化合物轉變成式(VII)化合物之反應的氫化物供體劑係指但不限於四氫硼化鈉、氰硼氫化鈉及甲硼烷-嗎啉及甲硼烷-二甲基胺之複合物。
可用於進行將式(X)化合物轉變成式(VII)化合物之反應的溶劑係指但不限於：
- 醇類溶劑，特別是甲醇、乙醇及異丙醇；
- N,N
-二甲基甲醯胺(DMF)；
- N
-甲基吡咯啶酮(NMP)。
式(VIII)及(X)化合物為新穎產物，其可作為化學或醫藥產業(特別是在合成依伐布雷定、其與醫藥上可接受酸之加成鹽及其水合物)之合成中間體，因此其構成本發明之整體部分。
以下實例闡述本發明。
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
IR：紅外線
利用微型Kfler(MK)裝置測定熔點(m.p.)。
將2 g(9 mmol)7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮溶解於30 mL DMF中。於25℃下，向所得溶液添加含432 mg(10.8 mmol，1.2當量)氫化鈉之60%油懸浮液。於周溫下攪拌30分鐘，隨後添加含0.9 mL(10.8 mmol，1.2當量)3-溴丙腈之10 mL DMF溶液。隨後於50℃下，加熱24小時，且隨後蒸發溶劑。將殘質溶解於二氯甲烷，以水洗滌，經過MgSO4
乾燥、過濾並蒸發至乾燥。獲得4.1 g殘質，於300 g矽石(沖提液=二氯甲烷/乙醇：95/5)上，藉由快速層析純化。獲得呈油狀之630 mg標題產物，回收1 g未反應之7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮(白色固體，m.p.=196-198℃)。
產率=26%
IR(純度)：ν=2247、1648、1609、1518、1246、1220、1104 cm-1
。
步驟1：
N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙脒
於氮氣中，將630 mg(3.27 mmol，1.5當量)1-[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲胺氫氯酸鹽溶解於10 mL甲醇中。向所得溶液添加0.46 mL(3.27 mmol，1.5當量)三乙胺及260 mg(2.62 mmol)氯化亞銅(I)(純度：90%)。隨後逐滴添加溶解於10 mL甲醇中之600 mg(2.18 mmol)3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙腈。於回流下加熱12小時，隨後冷卻至周溫，並添加5 mL 35%氫氧化鈉水溶液及30 mL二氯甲烷。萃取有機相，經過MgSO4
乾燥，過濾及蒸發至乾。獲得含47%預期產物之1.08 g棕色油狀物。該油狀物未經純化即用於隨後步驟。
步驟2：
3-[3-({[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}胺基)丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將獲自步驟1之1 g產物(含47%脒)溶解於15 mL甲醇中；隨後將所得溶液冷卻至0℃，並添加100 mg(2.61 mmol，1.2當量)四氫硼化鈉。於周溫下攪拌一夜，且隨後添加5.3 mL 20%氫氧化鈉水溶液及20 mL二氯甲烷。劇烈攪拌15分鐘。隨後萃取有機相，以水洗滌，經過MgSO4
乾燥，過濾並隨後蒸發至乾燥。獲得1 g油狀物，並於100 g矽石上(沖提液=二氯甲烷/乙醇/NH4
OH：90/10/1)，藉由快速層析純化，產生呈油狀之300 mg預期產物。
產率=30%(經過兩個步驟)
IR(純度)：ν=3302、1649 cm-1
。
步驟1
：3-[3-({[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}胺基)丙基]-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮氫氯酸鹽
將獲自實例2步驟2之300 mg(0.65 mmol)胺溶解於10 mL乙腈中。向所得溶液添加0.65 mL(1.3 mmol，2當量)含2M氫氯酸之乙醚溶液。於25℃下攪拌15分鐘，隨後蒸發至乾燥。產物自20 mL丙酮中結晶。過濾出固體並乾燥。獲得230 mg白色晶體。
產率=71%
m.p.=204-206℃
步驟2
：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將獲自步驟1之180 mg(0.36 mmol)氫氯酸鹽溶解於10 mL甲醇及5 mL二氯甲烷之混合物中。向所得溶液添加0.04 mL(0.54 mmol，1.5當量)甲醛(37%水溶液)及少量溴甲酚綠。添加1N氫氯酸水溶液，直至pH為4(黃色溶液)，且隨後於25℃下攪拌30分鐘。隨後添加23 mg(0.36 mmol)氰硼氫化鈉，於25℃下攪拌12小時，同時維持pH為4，且隨後蒸發至乾燥。獲得250 mg油狀物，其於100 g矽石上(沖提液=二氯甲烷/乙醇/NH4
OH：90/10/1)藉由快速層析純化，產生呈無色油狀之100 mg標題產物，其於周溫下結晶。
產率=58%
m.p.=98-100℃
根據闡述於專利說明書EP 0 534 859(實例2，步驟E)中之製程製得獲自實例3步驟2之產物的氫氯酸鹽。
步驟1
：N-{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)-N-甲基丙脒
於氮氣下，將691 mg(2.83 mmol，1.5當量)1-[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺氫氯酸鹽溶解於10 mL甲醇中。向所得溶液添加0.4 ml(2.83 mmol，1.5當量)三乙胺及224 mg(2.26 mmol)氯化亞銅(I)(純度：90%)。隨後逐滴添加溶解於10 mL甲醇中之520 mg(1.89 mmol)3-(7,8-二甲氧基-2-側氧基-1,2,4,5-四氫-3H-3-苯并氮呯-3-基)丙腈。於回流下加熱24小時，隨後冷卻至周溫，並添加5 mL 35%氫氧化鈉水溶液及30 mL二氯甲烷。萃取有機相，經過MgSO4
乾燥，過濾，且隨後蒸發至乾燥。獲得含46%預期產物之1.08 g棕色油狀物。該油狀物未經純化即用於隨後步驟。
步 驟2
：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮
將1 g獲自步驟1之產物(含46%脒)溶解於15 mL甲醇中，且隨後於周溫下添加86 mg(2.26 mmol，1.2當量)四氫硼化鈉。於周溫下攪拌一夜，隨後添加5 mL 20%氫氧化鈉水溶液及20 mL二氯甲烷。劇烈攪拌15分鐘。隨後萃取有機相，以水洗滌，經過MgSO4
乾燥，過濾並蒸發至乾燥。獲得1 g油狀物，其係於100 g矽石上(沖提液=二氯甲烷/乙醇/NH4
OH：90/10/1)，藉由快速層析純化，產生呈油狀之210 mg標題產物。
產率=24%(經過兩個步驟)
IR(純度)：ν=1633、831-672 cm-1
。
根據闡述於專利說明書EP 0 534 859(實例2、步驟E)中之製程製得獲自實例5，步驟2之產物的氫氯酸鹽。
以消旋之(3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲胺為起始物，根據實例2所述之方法，獲得3,3-{3-[[(3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基](甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。
隨後於填充2.1 kg ChiralpakAD相(粒徑20 μm)之60 cm×60 mm管柱上分離2.1 g該消旋化合物。所用沖提液為乙醇/乙腈/二乙胺(體積比為10/90/0.1)混合物，流速為50 mL/min。於波長280 nm下，使用與之相連之紫外線檢測器。獲得呈白色蛋糖霜之0.95 g(R
)組態對映異構體，隨後為亦呈白色蛋糖霜之0.95 g(S
)組態對映異構體。
隨後根據專利說明書EP 0 534 859(實例2、步驟E)中所述之製程獲得(S
)組態對映異構體的氫氯酸鹽。
以消旋之(3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)-N-甲基甲胺為起始物，根據實例5中所述之方法，獲得3-{3-[[(3,4-二甲氧基雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基](甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮。
隨後於填充2.1 kg ChiralpakAD相(粒徑20 μm)之60 cm×60 mm管柱上分離2.1 g該消旋化合物。所用沖提液為乙醇/乙腈/二乙胺(體積比為10/90/0.1)混合物，流速為50 mL/min。於波長280 nm下使用與之相連之紫外線檢測器。
獲得0.95 g呈白色蛋糖霜之(R
)組態對映異構體，隨後獲得0.95 g亦呈白色蛋糖霜之(S
)組態對映異構體。
隨後根據專利說明書EP 0 534 859(實例2、步驟E)中所述之製程獲得(S)組態對映異構體之氫氯酸鹽。
Claims (13)
- 一種合成方法，其係用以合成呈消旋或光學活性形式之式(VII)化合物：
- 如請求項1之合成方法，其特徵為式(IX)化合物係屬(S )組態。
- 如請求項2之合成方法，其特徵為R代表氫原子，且式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為式(XI)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
- 如請求項2之合成方法，其特徵為R代表甲基，且式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為式(I)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
- 如請求項1之合成方法，其特徵為式(IX)化合物係呈消旋形式。
- 如請求項5之合成方法，其特徵為R代表氫原子，且式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為消旋之式(XII)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
- 如請求項5之合成方法，其特徵為R代表甲基，且式(X)化合物與氫化物供體劑之反應之產物為消旋之式(XIII)化合物，其係式(VII)化合物之特別例子：
- 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的過渡金屬鹽或鑭系元素鹽係選自氯化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、三氟甲磺酸銥(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)及三氟甲磺酸鎦(III)。
- 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的溶劑係選自醇類溶劑、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮。
- 如請求項9之合成方法，其特徵為進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的過渡金屬鹽或鑭系元素鹽係選自氯化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、三氟甲磺酸銥(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)及三氟甲磺酸鎦(III)。
- 如請求項1至7中任一項之合成方法，其特徵為用於將式(X)化合物轉化成式(VII)化合物之氫化物供體劑係選自四氫硼化鈉、氰硼氫化鈉及甲硼烷-嗎啉及甲硼烷-二甲基胺之複合物。
- 如請求項11之合成方法，其特徵為用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的過渡金屬鹽或鑭系元素鹽係選自氯化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、三氟甲磺酸銥(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)及三氟甲磺酸鎦(III)。
- 如請求項12之合成方法，其特徵為用於進行式(VIII)化合物與式(IX)化合物之間之反應的溶劑係選自醇類溶劑、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮。
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