KR101386530B1 - 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 순도 및 수율이 향상된 에피나스틴 염산염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ)로 제조하고, 제조된 시아노겐 브로마이드에 출발물질로서 반응식 1의 화학식 4의 화합물을 용해시킨 메틸렌 클로라이드 용액을 첨가하여 고리화 반응을 수행하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 고리화 생성물을 정제하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 정제된 고리화 생성물의 염산염을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 순도 및 수율이 향상된 에피나스틴 염산염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 종래 에피나스틴 합성에서 사용되는 유기용매를 물로 완전히 대체함으로써 친환경적인 공정에 의한 에피나스틴의 합성이 가능하고, 또한 알콜과 같은 종래 유기용매를 사용한 경우 발생되는 분해 생성물의 생성을 원천적으로 방지함으로써 약제학적으로 순도를 향상시킬 수 있으며, 단계 1에서 염기성 워크업을 통해 에피나스틴 브롬산염 토토머를 에피나스틴으로 전환시킴으로써 최종 생성물인 에피나스틴 염산염의 수율을 향상시킬 수 있기 때문에, 고순도, 고수율의 에피나스틴 염산염을 제조하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀

Description

순도 및 수율이 향상된 3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법{Preparation method for 3-amino-9,13b-dihydro-1H-dibenz-[c,f]imidazo[1,5-a]-azepine hydrochloride having improved purity and yield}

도 1은 본 발명의 실시예 1의 단계 1에서 제조된 에피나스틴의 HPLC 분석 결과를 나타내고;

도 2는 본 발명의 실시예 1의 단계 2에서 정제된 에피나스틴의 HPLC 분석 결과를 나타내고;

도 3은 본 발명의 실시예 1의 단계 3에서 제조된 에피나스틴의 HPLC 분석 결과를 나타내고;

도 4는 본 발명의 실험예 2에서 실시예 1의 단계 1에 의한 미정제 에피나스틴 합성을 시작하고 2 시간 반응 후, HPLC 분석 결과를 나타내고;

도 5는 본 발명의 실험예 2에서 실시예 1의 단계 1에 의한 미정제 에피나스틴 합성을 시작하고 2 시간 반응 후, 2차 아민을 첨가하고 가열한 후의 HPLC 분석 결과를 나타내며;

도 6은 본 발명의 실험예 2에서 실시예 1의 단계 1에 의한 미정제 에피나스 틴 합성을 시작하고 2 시간 반응 후, 2차 아민을 첨가하고 가열한 다음, 염기성 워크업을 수행한 후의 HPLC 분석 결과를 나타내고,

도 7은 종래 방법에 의해 제조된 저융점 및 고융점 결정 변형체가 혼재하는 형태의 에피나스틴 염산염의 시차 주사 열량 측정 분석 결과를 나타내고,

도 8은 본 발명의 실시예 1의 단계 3을 수행한 결과 순수한 고융점 결정 변형체의 형태로 얻어진 에피나스틴 염산염의 시차 주사 열량 측정 분석 결과를 나타낸다.

본 발명은 순도 및 수율이 향상된 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀 염산염의 제조방법에 관한 것이다.

3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다조[1,5-a]-아제핀(이하 에피나스틴(Epinastine)이라 한다)은 2-아미노이미다졸린 그룹에 속하는 항알레르기 활성 및 항히스타민 활성을 갖는 치료학적으로 중요한 물질로 알려져 있다. 따라서, 종래 상기 에피나스틴 염산염을 제조하기 위한 많은 연구결과가 보고된 바 있다. 이하, 이를 구체적으로 살펴본다.

유럽등록특허 제35749호에서는 6-클로로-1H-디벤즈[b,e]아제핀을 출발물질로 하여 환원반응, 시아노겐 브로마이드와 반응을 거쳐 최종적으로 메탄올성 현탁액에 의해 염산염의 형태로 침전시켜 제조하는 방법을 개시하고 있다.

또한, 독일등록특허 제41 02 148호에는 디메틸 포름아미드를 용매로 사용하여 유리 에피나스틴 기재와 염산의 반응에 의해 에피나스틴 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다.

그러나, 상기 유럽등록특허 제35749호의 제조방법은 메탄올과 같은 알콜을 사용함으로써 에피나스틴 염산염의 점진적 분해를 유발하여 순도를 저하시키는 단점이 있다. 또한, 휘발성이 큰 독성 물질인 시아노겐 브로마이드를 사용하기 때문에 복잡한 안전 장치 없이는 공업적으로 대량 생산이 가능할 정도로 반응량을 증가시킬 수 없다는 문제가 있다. 미국등록특허 제4,313,931호에서도 시아노겐 브로마이드를 사용함으로써, 동일한 문제를 야기하고 있다.

또한, 상기 독일등록특허 제41 02 148호의 제조방법에서 사용되는 디메틸 포름아미드는 태아에게 유해한 물질로 분류되기 때문에 약제학적 조성물 중에 포함되기에는 문제가 있다. 이는 동일한 용매를 사용하는 미국등록특허 제5,312,916호에서도 야기될 수 있는 문제이다.

나아가, 상기 종래 제조방법들은 공통적으로 제조과정이 복잡하고, 장시간의 반응시간이 소요되며 높은 온도에서 반응이 수행되기 때문에, 시간 및 비용면에서 불리하며, 생성물의 순도 및 수율 또한 만족할 만한 정도에 이르지 못하는 문제가 있다. 나아가, 대부분의 제조방법들은 유기용매 하에서 수행되기 때문에 환경적으 로 문제가 될 소지를 가지고 있다.

이에, 본 발명자들은 에피나스틴 염산염 제조방법에 있어서, 종래 사용되고 있는 유기용매를 친환경 용매인 물로 완전히 대체하였고, 이로 인해 알콜과 같은 종래 유기용매를 사용한 경우에 발생되는 분해 생성물의 생성을 원천적으로 방지함으로써 약제학적으로 요구되는 순도를 만족시킬 수 있었으며, 저온에서의 반응 수행, 반응시간 단축, 염기성 워크업을 통한 에피나스틴 브롬산염 토토머를 에피나스틴으로 전환 및 정제과정 중 산/염기 워크업을 통해 순도를 향상시킴으로써 최종 생성물인 에피나스틴 염산염의 수율과 순도를 향상시키는 방법을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 순도와 수율이 향상되고, 공정을 간소화하여 반응시간이 단축되며, 공정을 친환경적으로 개선한 에피나스틴 염산염을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이,

시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ)로 제조하고 이를 출발물질로서 반응식 1의 화학식 4의 화합물을 용해시킨 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가하여 고리화 반응을 수행하는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 제조된 생성물을 정제하는 단계(단계 2); 및

상기 단계 2에서 정제된 생성물의 염산염을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 순도 및 수율이 향상된 하기 화학식 1로 표시되는 에피나스틴의 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.

더욱 구체적으로 본 발명은

상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ) 로 제조하고, 제조된 시아노겐 브로마이드에 화학식 4의 화합물을 용해시킨 메틸렌 클로라이드 용액을 첨가하여 고리화 반응을 수행하는 단계(단계 1);

a) 상기 단계 1에서 제조된 상기 화학식 2의 화합물(미정제)을 물 및 유기용매의 혼합용액에 현탁시킨 후, 산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시키고, b) 상기 a)의 결과용액으로부터 유기용매 층을 제거한 후, 수용액 층에 활성탄을 첨가하여 가열 교반하고, c) 상기 b)의 수용액 층에 유기 용매 및 염기를 첨가하여 pH를 재조절하고, d) 상기 c)의 유기용매 층을 감압 농축한 후, 결정화 용매를 첨가하여 결정화를 수행하고, e) 상기 d)로부터 결정화된 고체를 냉각하여 숙성시켜 상기 화학식 2의 화합물을 정제하는 단계(단계 2); 및

a') 상기 단계 2에서 정제된 화학식 2의 화합물과 물의 현탁액에 염산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시키고, b') 상기 a')의 pH가 조절된 화학식 2의 화합물의 수용액에 소량의 화학식 2의 화합물(정제)의 염산염을 씨딩(seeding)하고, 상기 씨딩(seeding) 용액을 1차 냉각 및 2차 냉각에 의해 결정화한 후 생성된 고체를 숙성하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 순도 및 수율이 향상된 상기 화학식 1로 표시되는 에피나스틴 염산염의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 상기 단계 1은 출발물질로서 반응식 1의 화학식 4로 표시되는 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀과 반응하여 이의 고리화를 유도하는 시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ)로 제조하고, 제조된 시아노겐 브 로마이드를 출발물질인 상기 반응식 1의 화학식 4로 표시되는 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 녹인 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가하여 고리화 반응을 수행하여 화학식 2의 에피나스틴(미정제)을 제조하는 단계이다.

구체적으로, 본 발명에 따른 상기 단계 1의 시아노겐 브로마이드는 적합한 크기의 반응용기에 0~20 ℃로 냉각시킨 소듐 브로마이드 수용액에 브롬을 첨가한 후, 동일한 온도에서 소듐 시아나이드 수용액과 혼합하여 반응시킴으로써 합성될 수 있다.

본 단계에서 사용되는 상기 시아노겐 브로마이드의 사용량은 0.9~1.5 당량이 바람직하고, 1.0~1.3 당량이 더욱 바람직하며, 1.1~1.2 당량이 가장 바람직하다. 1.5 당량 이상을 사용하는 경우에는 이후의 단계에서 사용되는 시아노겐 브로마이드를 제거하기 위해 투입되는 2차 아민의 투입량이 증가하고, 이로 인해 고온에서의 워크업시 불순물이 증가함으로써 에피나스틴의 순도가 저하된다.

한편, 시아노겐 브로마이드를 사용량이 0.9 당량 미만의 소량인 경우에는, 인시투(in-situ) 시아노겐 브로마이드 반응물은 pH 1 이하의 강산성이고, 여기에 투입되는 화학식 4의 화합물을 포함하는 메틸렌클로라이드 용액은 pH 11 근처의 강염기 상태이다. 반응이 시작되면 산/염기 반응이 진행되고 부생성물인 브롬산과 에피나스틴의 결합으로 인해 전체 반응물은 약산성(pH=4~6)의 pH를 유지하나, 인시투(in-situ) 시아노겐 브로마이드 반응물 사용량이 적은 경우는 반응물이 염기성을 띄게 되고, 부생성물인 상기 브롬산과 에피나스틴의 결합을 유도하는 정반응이 진행되지 못하여 결국 반응의 속도가 저하되는 문제가 있다.

이때, 상기 소듐 브로마이드 수용액은 0~10 ℃에서 냉각시키는 것이 바람직하며, 0~5 ℃에서 냉각시키는 것이 더욱 바람직하다. 상기 수용액의 온도가 0 ℃미만인 경우에는 반응에 장시간이 소요된다. 한편, 상기 수용액의 온도가 20 ℃를 초과하는 경우에는 순도와 수율이 저하된다(표 2 참조).

또한, 냉각된 상기 소듐 브로마이드 수용액은 상기 냉각온도와 동일하게 0~10 ℃에서 소듐 시아나이드 수용액과 교반하여 반응시키는 것이 바람직하며, 0~5 ℃에서 반응시키는 것이 더욱 바람직하다. 인시투(in-situ)로 생성되는 시아노겐 브로마이드는 승화성이 있는 고체로 온도가 높으면 승화되어 반응의 수율 등에 영향을 미치는 문제가 있으나, 저온으로 냉각하면 시아노겐 브로마이드를 고체로 침전시킬 수 있고 이로 인해 반응이 정반응으로 촉진되는 결과를 유도할 수 있다. 이러한 관점에서 상기 반응온도는 10 ℃를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 반면, 0 ℃ 보다 낮은 온도에서는 반응속도면에서 불리하다는 문제가 있다.

본 발명에 따른 상기 시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ) 합성하는 이유는 시아노겐 브로마이드 자체의 강한 독성으로 인해 공업적으로 대량 사용할 경우, 안전성, 취급 및 보관의 용이성에 대한 제약을 보완하기 위함이다.

다음으로, 인시투(in-situ)로 합성된 상기 시아노겐 브로마이드에 출발물질로서 반응식 1의 화학식 4의 화합물을 녹인 메틸렌 클로라이드 용액을 첨가함으로써 수행되는 상기 고리화 반응은 생성되는 상기 화학식 2의 에피나스틴(미정제)의 순도 및 수율을 향상시키기 위해 0~20 ℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 0~10 ℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하며, 0~5 ℃에서 수행되는 것이 가장 바람직하다.

또한, 상기 고리화 반응 시간은 1~24시간 동안 수행되는 것이 바람직하고, 1~12시간이 더욱 바람직하며, 2~4시간이 가장 바람직하다. 반응시간이 길어질수록 불순물 생성량이 많아지기 때문이다. 이는 시아노겐 브로마이드 사용량이 증가하는 경우에도 같다.

또한, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 고리화 반응의 완료 여부를 HPLC로 중간 분석한 후, 2차 아민을 첨가하여 가열함으로써 과량의 시아노겐 브로마이드를 제거하고 상압 증류하는 단계; 및 상기 고리화 반응에 의해 제조된 생성물을 적당한 용매에 녹이고 염기를 첨가하여 가열한 후, 냉각시키는 단계를 더 포함할 수 있으며, 통상의 여과, 세척 및 건조 과정을 통해 상기 고리화 반응에 의해 생성되는 정제 전의 에피나스틴의 순도 및 수율을 향상시킬 수 있다.

이 경우, 상기 2차 아민은 반응하고 남은 과량의 시아노겐 브로마이드를 제거하는 역할을 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 2차 아민으로는 N,N-디벤질아민, N,N-디부틸아민, 디에탄올아민, 디이소프로필아민 등이 바람직하고, 이들 중에서 N,N-디부틸아민이 더욱 바람직하다.

이때, 상압으로 증류하는 이유는 화학식 4의 화합물의 용매로 사용된 메틸렌클로라이드를 제거하기 위함이다.

또한, 상기 고리화 반응에 의해 얻어진 생성물을 녹이기 위해 사용될 수 있 는 용매로는 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸아세테이트 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며, 이들 중에서 톨루엔을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

나아가, 첨가되는 상기 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용하는 것이 바람직하며, 이들 중에서 45% 수산화 칼륨용액을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

상술한 바와 같이, 반응물의 반응온도를 종래의 상온에서 0~20 ℃, 0~10 ℃ 또는 0~5 ℃까지 낮춤으로써, 생성되는 에피나스틴이 고체로 분리되어 반응이 안정화되고, 불순물 생성이 억제되어 순도를 98.5% 이상으로 향상시킬 수 있으며, 이를 통하여 수율도 85% 이상으로 향상시킬 수 있다. 나아가, 수용액 상에서 반응시킴으로써 반응 용매를 종래의 에탄올 및 유기용매에서 친환경 용매로 대체할 수 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 에피나스틴을 정제하는 단계로서,

a) 단계 1에서 제조된 상기 화학식 2의 화합물(미정제), 물 및 유기용매의 혼합 용액에 적당한 산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시키는 단계;

b) 상기 a)의 결과용액으로부터 유기 층을 제거한 후, 수용액 층에 활성탄을 첨가하여 가열 교반하는 단계;

c) 상기 b)의 수용액 층에 적당한 유기용매 및 염기를 첨가하여 pH를 재조절하는 단계;

d) 상기 c)의 유기층을 감압 농축한 후, 결정화 용매를 첨가하여 결정화를 수행하는 단계; 및

e) 상기 d)의 결정화된 고체를 냉각하여 숙성시키는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

이하, 상기 a) 내지 e)를 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 따른 상기 a)에서는 단계 1로부터 제조된 정제 전의 에피나스틴을 물 및 적당한 유기용매에 현탁시킨 후, 상기 혼합 용액에 적당한 산을 첨가하고 pH를 조절하면서 용해시킨다.

본 단계에서 사용될 수 있는 상기 유기용매로는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 부틸아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르 등이 바람직하고, 메틸렌클로라이드 또는 부틸아세테이트가 더욱 바람직하며, 메틸렌클로라이드가 가장 바람직하다.

또한, 상기 혼합용액의 pH를 조절하기 위해 첨가되는 산으로는 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기강산 또는 아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산 등과 같은 유기산을 사용하는 것이 바람직하고, 이들 중에서 염산 또는 아세트산을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 아세트산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

나아가, 상기 산의 첨가량은 에피나스틴 1 당량에 대해 0.8~2 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 1~1.5 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 1~1.2 당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 산 첨가량이 0.8 당량 미만인 경우에는 반응물 pH가 염기성이기 때문에 유기 용매에 의한 불순물 제거시 생성물의 손실이 크다는 문제가 있다. 반면, 산 첨가량이 2.0 당량을 초과하는 경우에는 반응물 pH가 강산성이기 때문에 불순물 제거가 용이하지 않다는 문제가 있다.

또한, 상기 pH는 4~8 범위 내로 조절하는 것이 바람직하고, 5~7로 조절하는 것이 더욱 바람직하며, 5.5~6.5로 조절하는 것이 가장 바람직하다. 상기 pH가 4 미만인 경우에는 불순물 제거 효율이 저하되는 문제가 있고, pH가 8을 초과하는 경우에는 유기용매로 불순물 추출 과정에서 생성물의 과다한 손실이 발생하는 문제가 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 b)에서는 상기 a)의 pH가 조절된 용액으로부터 유기층을 제거하고 난 후, 수용액 층에 활성탄을 첨가하여 가열 교반한다.

상기 b)를 수행한 결과, 상기 용액은 에피나스틴염이 녹아있는 수용액 층과 불순물이 다량 함유되어 있는 유기층으로 층 분리가 이루어진다. 상기 두 층을 상온에서 교반시키면 유기층으로 불순물이 더 많이 함유되도록 할 수 있다. 일정시간 경과 후, 유기층을 제거하고 수용액 층만 취하여 다음 단계를 수행한다. 필요에 따라서는 상기 불순물 분리 과정을 수회 반복할 수 있다.

이렇게 불순물이 제거된 수용액 층에 활성탄을 투입하고 일정시간 가열하면서 교반시킨다. 상기 가열에 의해 용액 내의 색깔 성분의 제거가 가능해진다. 이 경우, 상기 용액의 가열온도는 10~60 ℃가 바람직하고, 20~50 ℃가 더욱 바람직하며, 30~40 ℃가 가장 바람직하다. 가열온도가 10 ℃ 미만인 경우에는 탈색 효과의 효율저하 문제가 있고, 60 ℃를 초과하는 경우에는 점진적 분해로 인한 불순물 증가의 문제가 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 c)에서는 상기 b)의 수용액 층을 여과한 후, 이에 적당한 유기용매 및 염기를 첨가하여 pH를 재조절한다.

상기 여과된 용액에 첨가되는 유기용매로는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 부틸아세테이트, 클로로포름, 디에틸에테르 등을 바람직하게 사용할 수 있고, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름을 더욱 바람직하게 사용할 수 있으며, 이들 중에서 클로로포름을 가장 바람직하게 사용할 수 있다.

또한, pH를 재조절하기 위해 첨가되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등을 사용하는 것이 바람직하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 이들 중에서 수산화나트륨을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이때 사용되는 수산화나트륨은 10% 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 필요에 따라 농도를 조절하여 사용할 수 있다.

상기 염기에 의해 재조절되는 반응용액의 pH는 10~14의 범위 내로 조절되는 것이 바람직하고, 11~13으로 조절되는 것이 더욱 바람직하며, 11.5~12.5로 조절되는 것이 가장 바람직하다. pH가 10 미만인 경우에는 산성화된 생성물의 충분한 염 기성화가 이루어지지 않아 생성물 손실의 문제가 있고, pH가 14를 초과하는 경우에는 불순물 침전 및 강염기 조건하에서의 부반응 등으로 순도 저하의 문제가 있다.

상기 유기용매의 첨가에 의해 반응용액은 다시 유기층과 수용액층으로 층분리되고, 그 결과 에피나스틴은 유기층에 녹아있게 되고, 불순물은 수용액층으로 이동하게 된다. 따라서, 유기층만을 분리하여 하기의 d)를 수행한다.

본 발명에 따른 상기 d)에서는 상기 c)의 유기층을 감압 농축한 후, 결정화 용매로서, 아세톤, 물 또는 에틸아세테이트 가운데 어느 하나의 단일 용매 또는 이들의 혼합용매를 첨가하여 결정화한다.

상기 감압 농축 과정은 정제에 사용된 에피나스틴 사용량에 대해 2~3 부피 정도가 될 때까지만 수행하는 것이 바람직하다. 2배 미만으로 과도하게 농축하게 되면 고온에서 고체가 석출되어 불순물을 함유할 수 있고, 3배를 초과하는 경우에는 생성물이 용해되는 문제로 인한 손실이 크다.

상기 결정화 용매로는 상술한 아세톤, 물 또는 에틸아세테이트 가운데 어느 하나를 단독으로 사용할 수 있으며, 이들 중에서 둘을 선택하거나 셋 모두를 일정 비율로 혼합하여 사용할 수도 있다.

바람직하게는 물을 포함하고, 아세톤 또는 에틸아세테이트 중에서 어느 하나를 선택하여 혼합한 용매를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물과 아세톤의 혼합용매를 사용할 수 있다.

이때, 상기 아세톤 및 물의 혼합비는 제거하고자 하는 불순물의 양에 따라 변화시켜서 사용할 수 있다. 바람직하게는 1:4 ~ 4:1의 범위 내로 혼합하여 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1:4의 비율로 혼합된 아세톤/물 혼합용매를 사용할 수 있다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 e)에서는 상기 d)로부터 결정화된 고체를 냉각하여 숙성시킨 후, 통상의 방법으로 여과 및 건조한다. 그 결과, 약리학적으로 요구되는 99% 이상(본원 발명에서는 99.5% 이상)의 순도를 갖는 정제된 에피나스틴을 고수율(75% 이상)로 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 상기 단계 3은 상기 단계 2로부터 정제된 에피나스틴의 염산염을 제조하는 단계로서, 구체적으로는

a') 상기 단계 2에서 정제된 에피나스틴과 물의 현탁액에 염산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시키는 단계 및

b') 상기 a')의 pH가 조절된 에피나스틴 수용액에 에피나스틴 염산염을 씨딩(seeding)한 후, 이를 1차 냉각 및 2차 냉각을 수행하여 결정화하고, 생성된 고체를 숙성하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

먼저, 본 발명에 따른 상기 a')에서는 상기 단계 2의 a) 내지 e)를 수행하여 정제된 에피나스틴을 물에 현탁시키고, 이에 염산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시킨 후, 상온에서 상기 수용액 전체의 pH가 일정하게 될 때까지 교반한다.

상기 염산으로는 염산 기체 또는 염산 수용액을 사용하는 것이 바람직하며, 염산 수용액을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이 경우, 30~40% 염산 수용액을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 35% 염산 수용액을 사용할 수 있다.

또한, 상기 염산에 의해 조절되는 에피나스틴 수용액의 pH는 3~5인 것이 바람직하고, 3.5~4.5인 것이 더욱 바람직하다.

다음으로, 본 발명에 따른 상기 b')에서는 상기 a')로부터 pH가 조절된 에피나스틴의 수용액에 에피나스틴 염산염을 씨딩(seeding) 한 후, 이를 1차 냉각 및 2차 냉각하여 결정화를 수행하고, 생성된 고체를 숙성한다.

상기 씨딩(seeding)을 수행한 용액은 15~25 ℃에서 1차 냉각시키고 서서히 상기 용액 내에 고체가 생성될 때까지 교반시킨다. 이때, 상기 용액의 온도를 0~5 ℃에서 2차 냉각시키고 상기 결정화된 고체가 숙성될 때까지 교반시킨다. 나아가, 상기 1차 및 2차 냉각온도는 각각 17.5~22.5 ℃ 및 0~2.5 ℃인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 상기 단계 3의 씨딩(seeding)을 통해 얻어진 고체를 통상의 여과 및 세척과정을 수행하면 순수한 형태의 고융점 결정 변형체를 99.5% 이상의 순도 및 85% 이상의 수율로 에피나스틴의 염산염을 얻을 수 있다.

약제학적 조성물은 활성성분으로써 단일 결정 변형체만을 함유하는 것이 바 람직하다. 미국 특허출원 제6,403,790호에 의하면, 에피나스틴과 염산의 반응에 의한 에피나스틴 염산염은 통상적인 방법으로는 순수한 형태로 제조할 수 없으며, 다양한 결정 변형체(도 7 참조)로 얻어진다고 개시하고 있다. 그러나, 본 발명에 따른 에피나스틴 염산염의 제조방법에 의하면, 상기 단계 3과 같은 에피나스틴 염산염을 씨딩(seeding)하여 결정화를 수행함으로써 상기 미국 특허출원에서 언급한 바와 같은 순수한 고융점 결정 변형체를 제조할 수 있다(도 8 참조).

본 발명에 따른 에피나스틴 염산염 제조방법에 의하면 최종 에피나스틴 염산염의 순도를 HPLC 중간분석에서 나타나는 순도 이상으로 얻을 수 있다. 이는 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 단계 1의 고리화 반응 중 중간체로 에피나스틴 브롬산염(3a)이 존재하게 되고, 상기 에피나스틴 브롬산염(3a)은 하기 반응식 3과 같이, 이의 토토머(3b)와 함께 공존하게 되며, 이후 상기 단계 1의 염기성 워크업을 통해 에피나스틴(2)으로 전환시킴으로써 순도 향상을 유도할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예> 에피나스틴 염산염의 제조

단계 1 : 에피나스틴의 합성

1. 시아노겐 브로마이드의 합성

자켓 플라스크(jacked flask)에 소듐 브로마이드(26.50 g, 0.257 mol) 및 물(200 ml)을 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 상기 플라스크에 0 ℃ 냉각 순환 수조(circulator)를 연결하여 냉각시킨 후, 브롬(39.2 g, 0.245 mol)을 첨가하였다. 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 소듐 시아나이드(12.6 g, 0.257 mol) 수용액(125 ml)을 상기 반응 플라스크에 서서히 첨가하였다. 첨가가 거의 완료되는 시점에서 상기 플라스크 내의 반응용액의 색깔이 투명해지면서 인시투로 합성된 시아노겐 브로마이드가 고체로 석출되는 것을 관찰하였다.

2. 에피나스틴의 합성

플라스크 내에 상기 시아노겐 브로마이드가 고체로 석출되는 것이 관찰되면, 온도를 0~5 ℃로 유지하면서 1시간 정도 교반을 진행한 후, 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀(50.0 g,0.223 mg)을 용해시킨 메틸렌 클로라이드(400 mg) 용액을 천천히 첨가하였다. 이때 반응용액의 온도는 10 ℃ 이하로 유지하였으며, 상기 첨가를 위해 1 시간 정도 소요되었다. 첨가 종료시점에서 상기 반응 플라스크 용액은 과량의 고체가 석출되면서 서스펜션 상태가 되었다. 다시 반응용액의 온도를 0~5 ℃로 유지하면서 1.5 시간 정도 더 교반하고 HPLC로 중간분석을 수행하였다. 2차 아민으로 N,N-디부틸아민 (14.4 g, 0.111 mol)을 첨가하고 50 ℃ 순환 수조를 연결하여 상기 반응용액을 가열하여 과량의 시아노겐 브로마이드를 제거하였다. 1시간 정도 경과 후, 50 ℃ 순환 수조를 연결하고 상압 증류하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 증류가 완료된 반응물에 톨루엔(65 ml)과 45% 수산화칼륨 용액(80 g, 0.642 mol)을 첨가하고 80 ℃ 순환 수조를 연결하고 재가열하였다. 1시간 정도 경과한 후, 상기 반응용액을 상온으로 서서히 냉각하였다. 다시 0 ℃ 순환 수조를 연결하여 재냉각한 후, 1시간 정도 교반하여 숙성시키고, 여과하였다. 톨루엔(315 ml)과 물(480 ml)로 고체를 세척하고, 50~60 ℃ 오븐에서 건조하여 노란색의 고체(49.2 g, 89.24%, HPLC 분석 결과: 98.75 area %(도 1 참조))을 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ 3.51 (2H, dd, J1 = 10.2 Hz, J2 = 13.7 Hz), 4.08 (1H, q, J = 8.8 Hz), 4.63 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.03(1H, dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 9.1 Hz), 7.25(8H, m).

¹³C-NMR (300 MHz; CDCl₃) δ 159.9, 140.5, 138.2, 135.6, 130.3, 129.0, 128.1, 127.9, 127.4, 127.3, 127.2, 126.0, 77.1, 64.6, 54.9, 39.5

단계 2 : 에피나스틴의 정제

상기 단계 1에서 합성된 에피나스틴(100.0 g, 0.401 mol), 물(570 ml) 및 메틸렌 클로라이드(215 ml)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 상기 플라스크에 아세트산(24.1 g, 0.401 mol)을 첨가하여 pH를 5.5~6.5로 조절하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 하층의 메틸렌 클로라이드 층을 제거하고, 다시 메틸렌 클로라이드(110 ml)를 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 하층의 메틸렌 클로라이드 층을 제거한 후, 수용액 층에 활성탄(8.0 g, 8 중량%)을 첨가하고 30~40 ℃로 1시간 동안 가열 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고 여과하였다. 상기 결과물에 클로로포름(950 ml)를 첨가하여 희석한 후, 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 11.5~12.5로 조절하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 수용액 층을 분리하여 제거한 후, 클로로포름 층을 감압 농축하여 첨가된 에피나스틴에 대해 약 3 부피까지 농축하였다. 이후, 아세톤(115 ml)과 물(460 ml)을 첨가하여 결정화를 실시하고 0~5 ℃로 냉각한 후, 1시간 정도 교반하였다. 생성된 고체를 숙성시킨 후 여과하였다. 에틸 아세테이트(340 ml)로 2회 고체를 세척하고, 50~60 ℃ 오븐에서 건조하여 흰색 고체(80.1 g, 80.1%, HPLC 분석 결과: 99.81 area%(도 2 참조))를 얻었다.

단계 3 : 에피나스틴 염산염의 제조

상기 단계 2에서 정제된 에피나스틴(60.0 g, 0.241 mol) 및 물을 자켓 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 상기 플라스크에 35% 염산을 첨가하여 상기 반응용액의 pH를 3.5~4.5로 조절하고 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 pH가 조절된 용액에 표준 에피나스틴 염산염(0.1 g, 0.00035 mol)을 첨가하고, 20 ℃ 순환 수조를 연결하여 반응물에 20 ℃ 순환 수조를 연결하여 0~5 ℃로 냉각한 후, 1시간 정도 교반하였다. 생성된 고체를 숙성시킨 후 여과하였다. 찬물(50 ml) 및 n-헥산(200 ml)으로 상기 고체를 세척하고 건조하여 흰색 고체(53. 0 g, 88.3%, HPLC 분석 결과: 99.82 area%(도 3 참조))를 얻었다.

<실험예 1> 반응시간에 따른 HPLC 중간분석

시아노겐 브로마이드의 사용량 및 반응시간이 에피나스틴 합성에 미치는 영향을 알아보기 위해 하기 표 1과 같이 시아노겐 브로마이드의 사용량 및 반응시간을 달리하여 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 에피나스틴을 합성 수행하고 그 결과를 HPLC로 분석하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 상기 HPLC의 작동 조 건 및 사양은 다음과 같다.

검출기 : 자외선 흡수 분광기(측정 파장 : 254 nm)

컬럼 : ODS 5 ㎛, 4.6×250 mm

컬럼 온도 : 약 40 ℃ 근처에서 일정하게 유지

이동상 : 850 ml의 물에 3.0 g의 암모늄 아세테이트를 녹인 후, 20 ml의 아세트산을 첨가하고, 상기 용액에 150 ml의 THF를 첨가하여 혼합한 것을 사용

용출 속도 : 에피나스틴의 체류 시간이 12분이 되도록 조절

분석 시간 : 60분

실험예	BrCN 당량(eq.)	반응시간 (hrs)	에피나스틴 (area %)	토토머 (area %)	불순물 (area %)
1-1	1.0	17.5	76.55	21.07	0.12
1-2	1.0	42.5	80.02	16.92	1.40
1-3	1.2	19	75.61	22.03	0.79
1-4	1.2	43.5	79.97	15.71	2.41
1-5	1.5	21.5	80.55	16.67	1.37
1-6	1.5	38.5	84.39	11.66	2.39
1-7	1.5	64.5	84.95	6.38	3.74
1-8	1.1	1	67.28	29.68	0.09
1-9	1.1	2	73.40	22.19	0.24
1-10	1.1	2.5	73.94	24.35	0.25
1-11	2.0	1	77.33	19.67	0.04

표 1에 나타난 바와 같이, 반응시간을 24시간 이상으로 하고, 시아노겐 브로마이드 사용량을 증가시키게 되면(실험예 1-2, 1-4, 1-6 및 1-7), 에피나스틴의 생성량이 증가하는 것을 알 수 있으나, 상대적으로 불순물 생성량도 함께 증가하는 것을 알 수 있다. 반면, 반응시간을 1~4 시간으로 단축한 경우에는(실험예 1-8 내지 1-11) 불순물의 생성량이 현저히 감소하며, 반응의 평형 또한 빠르게 이루어지고 있음을 알 수 있다. 따라서, 장시간 반응은 순도 및 수율 향상에 크게 영향을 미치지 못하며, 반응시간의 단축에 의해 순도, 수율, 시간 및 비용면에서 유리한 효과를 얻을 수 있음을 알 수 있다.

<실험예 2> 2차 아민의 첨가 및 염기성 워크업이 에피나스틴의 수율에 미치는 영향

상기 실시예 1의 단계 1에 의한 미정제 에피나스틴의 합성에 있어서, 2차 아민의 첨가 및 염기성 워크업이 에피나스틴의 수율에 미치는 영향을 알아보기 위해 2 시간 반응 후, 2차 아민의 첨가 및 가열 후, 및 염기성 워크업 후의 HPLC 중간분석을 수행하고, 그 결과를 도 4 ~ 도 6에 나타내었다.

2 시간 반응 후의 수율은 80.55 area%로 나타났으나(도 4 참조), 2차 아민을 첨가하고 가열하여 시아노겐 브로마이드를 제거한 후의 수율은 84.39 area%로 나타났으며(도 5 참조), 염기성 워크업을 수행한 후의 수율은 90.80 area%로 나타났다(도 6 참조).

이로부터, 본 발명에 따른 단계 1에 있어서, 2차 아민을 첨가하여 시아노겐 브로마이드를 제거하고, 상기 단계 1을 수행하는 과정 중에 생성되는 에피나스틴 브롬산염의 토토머를 염기성 워크업을 통해 에피나스틴으로 전환시킴으로써 수율과 순도가 향상된 화학식 2의 에피나스틴(미정제; 도 1 참조)을 얻을 수 있음을 알 수 있다. 토토머 피크가 에피나스틴으로 전환되는 것은 도 5 및 도 6의 HPLC 분석 결과로부터 확인할 수 있다.

<실험예 3> 저온 조건에서의 에피나스틴 합성 유도의 효과

저온 조건에서 에피나스틴의 합성을 유도하는 경우 순도 및 수율에 미치는 영향을 알아보기 위해 시아노겐 브로마이드 사용량 및 반응 온도를 달리하여 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 에피나스틴을 합성하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

실험예	BrCN 당량(eq.)	반응온도 (℃)	반응시간 (hrs)	에피나스틴 (area %)	토토머 (area %)	순도 (area %)	수율 (%)
3-1	1.1	0	1	67.86	30.30	98.48	81.35
3-2	1.1	5	1	73.40	22.19	97.74	81.62
3-3	1.1	20	18	76.65	21.07	96.83	69.23
3-4	2.0	0	3	67.73	30.28	96.84	84.61
3-5	2.0	5	1	77.33	19.67	96.63	83.24
3-6	2.0	20	17	77.30	11.42	93.78	83.85
3-7	2.0	40	17	74.55	20.08	90.20	72.56

표 2를 참조하면, 동일한 양의 시아노겐 브로마이드를 각각 1.1 및 2.0 당량으로 사용하여 에피나스틴을 합성하더라도, 반응 온도가 낮을수록 순도와 수율이 증가됨을 알 수 있다. 이는 저온에서 반응을 유도하는 경우, 에피나스틴이 고체로 분리되어 반응이 안정화되고, 나아가 불순물의 생성이 억제되는 결과로 판단된다.

<실험예 4> 시아노겐 브로마이드의 사용량과 에피나스틴의 순도와의 관계

시아노겐 브로마이드의 사용량이 에피나스틴의 순도에 미치는 영향을 알아보기 위해, 시아노겐 브로마이드의 사용량을 변화시켜가면서 실시예 1의 단계 1과 같은 방법을 이용하여 에피나스틴을 합성하고 그 순도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

실험예	BrCN 당량(eq.)	에피나스틴 순도(area %)
4-1	0.8	19.82
4-2	1.0	96.83
4-3	1.2	95.93
4-4	1.5	93.47
4-5	2.0	90.20
4-6	3.0	89.02

표 3에 나타난 바와 같이, 사용되는 시아노겐 브로마이드의 당량이 2.0 이상으로 증가할수록 에피나스틴의 순도는 90 area% 이하로 저하되는 것을 알 수 있다. 이는 시아노겐 브로마이드의 사용량이 증가할수록 이를 제거하기 위하여 투입하는 2차 아민양이 증가하게 되고, 그 결과 이후의 과정에서 고온에서의 워크업시 불순물이 증가하여 에피나스틴 순도가 저하되는 것으로 판단된다. 또한, 0.9 미만의 당량으로 시아노겐 브로마이드를 사용하는 경우에는 에피나스틴의 순도가 현저히 저하되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 에피나스틴 염산염의 제조방법에 있어서, 바람직한 시아노겐 브로마이드의 사용량은 0.9 이상 1.5 이하임을 알 수 있다.

<실험예 5> 산/염기 워크업에 따른 에피나스틴의 순도 및 수율 측정

본 발명에 따른 단계 2의 에피나스틴의 정제과정 중 산/염기 워크업이 에피나스틴의 순도 및 수율에 미치는 영향을 알아보기 위해, 하기 표 4에 나타난 바와 같이 다양한 산, 염기 등을 이용하여 산/염기 워크업을 수행하고 정제된 에피나스틴의 순도 및 수율을 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.

실험예	산	산에 의한 pH	염기	염기에 의한 pH	순도(area%)	수율(%)
5-1	MSA	3.6	NaOH	11.8	98.95	72.65
5-2	MSA	4.3	NaOH	12.6	99.64	70.85
5-3	AcOH	5.7	NaOH	11.9	99.66	66.60
5-4	AcOH	6.0	NaOH	11.7	99.81	66.00
5-5	AcOH	6.0	NaOH	11.9	99.84	66.75
5-6	HCl	6.2	NaOH	11.7	99.61	70.40
5-7	AcOH	6.5	NaOH	11.5	99.81	68.05
5-8	AcOH	6.6	NaOH	11.9	99.81	80.10
5-9	AcOH	6.6	NaOH	12.2	99.72	68.48
5-10	AcOH	6.6	NaOH	12.6	99.72	68.20
MSA:메탄설폰산; AcOH: 아세트산; HCl: 염산

표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 단계 2의 정제과정에 있어서, 메탄설폰산, 아세트산 및 염산에 의해 pH를 4~8의 범위에서 조절하고, 염기에 의해 pH를 10~14의 범위에서 조절하여 산/염기 워크업을 수행하면 약리학적으로 요구되는 순도 99% 이상의 정제된 에피나스틴을 얻을 수 있음을 알 수 있다. 다만, 실험예 5-1에서 나타난 바와 같이, 산에 의한 pH 값이 4 미만인 경우에는 순도가 98.95%로 다소 저하되는 것을 알 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따른 산/염기 워크업에 의한 정제과정에 있어서, 바람직한 pH 조절 범위는 각각 pH 4~8 및 pH 10~14인 것을 알 수 있다.

<실험예 6> 결정화 용매의 종류 및 비율에 따른 에피나스틴의 순도 및 수율 측정

본 발명의 제조방법에 따른 정제 단계 2에 있어서, 산/염기 워크업을 수행하고 분리하여 감압 농축한 에피나스틴을 결정화하기 위해 사용되는 용매의 종류 및 비율이 에피나스틴의 순도 및 수율에 미치는 영향을 알아보기 위해, 아세톤, 물 또는 에틸 아세테이트를 단독 또는 일정 비율로 혼합하여 결정화를 수행하고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

실험예	용매 혼합 비율(Volume/g of epinastine)	에피나스틴 순도 (area %)	수율(%)
6-1	아세톤:물=4:1	99.50	81.20
6-2	아세톤:물=1:4	99.64	86.35
6-3	아세톤:물=2:2	99.64	84.45
6-4	아세톤:물=2:4	99.67	83.00
6-5	에틸아세테이트 단독	99.51	95.10
6-6	에틸아세테이트:물=4:1	99.39	93.8
6-7	에틸아세테이트:물=3:1	99.41	93.8
6-8	에틸아세테이트:물=2:1	99.41	92.8

표 5에 나타난 바와 같이, 결정화 용매로서 아세톤/물 또는 에틸아세테이트/물을 4:1~1:4의 비율로 혼합하여 사용한 경우, 또는 에틸아세테이트를 단독으로 사용한 경우, 모두 99% 이상의 순도로 결정화되었다. 특히, 아세톤/물을 1:4 또는 2:4의 비율로 혼합한 용매를 사용한 경우, 순도 및 수율에서 매우 우수한 결과를 나타내었다. 이로부터, 본 발명에 따른 제조방법은 약제학적으로 요구되는 순도로 에피나스틴을 정제할 수 있음을 알 수 있다.

<실험예 7> 본 발명의 제조방법에 따른 에피나스틴 염산염의 시차 주사 열량 측정

본 발명에 따른 실시예 1의 단계 3에 의해 제조된 에피나스틴 염산염에 대하여 순수한 고융점 결정 변형체 생성 여부를 알아보기 위해 시차 주사 열량 측정기(TA 400 시스템, 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)사 제조)를 이용하고, 시작온도 및 종결온도를 각각 30 ℃ 및 300 ℃, 온도상승속도를 5 ℃/분, 시료량을 5~10 mg으로 하여 시차 주사 열량을 측정하고 그 결과를 도 8에 나타내었다.

도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 단계 3에 의해 제조된 에피나스틴 염산염은 시차 주사 열량 측정분석에 따르면, 순도가 향상된 고융점 결정 변형체로 순수하게 제조됨을 확인할 수 있었다.

이러한 결과는 에피나스틴과 염산의 반응에 의한 통상적인 방법에 의해 제조되는 에피나스틴 염산염은 순수한 형태로 제조될 수 없거나, 다양한 결정 변형체로서 얻어진다고 언급하면서, 약 280 ℃에서 녹는 순수한 형태의 고융점 결정 변형체에 관해 기재하고 있는 미국등록특허 제6,403,790호에서 보고하고 있는 바와 같은 고융점 결정 변형체와 일치함을 알 수 있다.

약제학적 조성물이 활성 성분으로써 단일 결정 변형체만을 함유해야 함을 고려할 때 씨딩(seeding)을 통하여 고융점 결정 변형체를 형성시키는 본 발명에 따른 제조방법은 순수한 형태의 에피나스틴 염산염을 제조하는 데 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 의하면, 종래 에피나스틴 합성에서 사용되는 유기용매를 물로 완전히 대체함으로써 친환경적인 공정에 의한 에피나스틴의 합성이 가능하고, 또한 알콜과 같은 종래 유기용매를 사용한 경우 발생되는 분해 생성물의 생성을 원천적으로 방지함으로써 약제학적으로 순도를 향상시킬 수 있고, 낮은 반응온도에서 반응시간을 단축시킬 수 있으며, 염기성 워크업을 통해 에피나스틴 브롬산염 토토머를 에피나스틴으로 전환시킴으로써, 수율과 순도가 향상된 미정제 에피나스틴을 합 성할 수 있고, 정제 과정에서는 산/염기 워크업을 통해 고순도 에피나스틴을 얻음으로써 최종 생성물인 에피나스틴 염산염의 순도 및 수율을 향상시킬 수 있어 고순도, 고수율의 에피나스틴 염산염을 제조하는 데 유용하게 사용될 수 있다. 또한 씨딩을 통한 에피나스틴 염산염 제조는 고융점 결정 변형체의 순수한 형태로 이론치의 85% 이상의 수율로 제조할 수 있으며, 회수함으로써 이론치의 90% 이상으로 증가시킬 수 있다.

Claims (22)

1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 시아노겐 브로마이드를 인시투(in-situ)로 제조하고, 제조된 시아노겐 브로마이드에 화학식 4의 화합물을 용해시킨 메틸렌 클로라이드 용액을 첨가하여 고리화 반응을 수행하는 단계(단계 1);

   a) 상기 단계 1에서 제조된 하기 화학식 2의 화합물(미정제)을 물 및 메틸렌클로라이드의 혼합용액에 현탁시킨 후, 산을 첨가하여 pH를 4~8의 범위로 조절하면서 용해시키고, b) 상기 a)의 결과용액으로부터 유기층을 제거한 후, 수용액 층에 활성탄을 첨가하여 가열 교반하고, c) 상기 b)의 수용액 층에 클로로포름 및 염기를 첨가하여 pH를 10~14로 재조절하고, d) 상기 c)의 유기층을 감압 농축한 후, 결정화 용매를 첨가하여 결정화를 수행하고, e) 상기 d)로부터 결정화된 고체를 냉각하여 숙성시켜 하기 화학식 2의 화합물(미정제)을 정제하는 단계(단계 2); 및

   a') 상기 단계 2에서 정제된 화학식 2의 화합물과 물의 현탁액에 염산을 첨가하여 pH를 조절하면서 용해시키고, b') 상기 a')의 pH가 조절된 화학식 2의 화합물의 수용액에 소량의 화학식 2의 화합물(정제)의 염산염을 씨딩(seeding)하고, 상기 씨딩(seeding) 용액을 1차 냉각 및 2차 냉각에 의해 결정화한 후 생성된 고체를 숙성하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지되,

   상기 단계 2의 a)의 산은 염산, 황산, 질산, 아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 및 푸마르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 무기 강산 또는 유기산이고, 상기 산의 첨가량은 에피나스틴 1 당량에 대해 0.8~2 당량이고;

   상기 단계 2의 c)의 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민 또는 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유기염기이고;

   상기 단계 2의 d)의 결정화 용매는 에틸아세테이트 단일용매, 에틸아세테이트와 물 또는 아세톤과 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 에피나스틴 염산염의 제조방법:

   <반응식 1>

   

   .
2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 시아노겐 브로마이드는 0~20 ℃로 냉각시킨 소듐 브로마이드 수용액에 브롬을 첨가한 후, 상기 온도 범위에서 소듐 시아나이드 수용액과 혼합하여 반응시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 시아노겐 브로마이드는 상기 반응식 1의 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 0.9~1.5 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 고리화 반응온도는 0~20 ℃인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 단계 1의 고리화 반응온도는 0~5 ℃인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 고리화 반응시간은 1~24시간인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 단계 1은,

   N,N-디벤질아민, N,N-디부틸아민, 디에탄올아민 및 디이소프로필아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 2차 아민을 첨가하여 가열함으로써 과량의 시아노겐 브로마이드를 제거하고 상압 증류하는 단계; 및

   상기 고리화 반응에 의해 제조된 생성물을 아세토니트릴, 톨루엔 및 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 용매하에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산세슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 유기염기를 첨가하여 가열 후 냉각하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
8. 삭제
9. 제7항에 있어서, 상기 2차 아민은 N,N-디부틸아민이고, 상기 용매는 톨루엔이며, 상기 염기는 45% 수산화칼륨 용액인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 pH는 5.5~6.5인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 b)의 가열온도는 10~60 ℃인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 결정화 용매는 아세톤/물의 1:4~ 4:1 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
20. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 a')의 염산은 염산 기체 또는 30~40% 염산 수용액인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
21. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 a')의 pH는 3~5인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.
22. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 b')의 씨딩(seeding) 용액의 1차 냉각온도는 15~25 ℃이고, 2차 냉각온도는 0~5 ℃인 것을 특징으로 하는 에피나스틴 염산염의 제조방법.

Images