KR101392994B1

KR101392994B1 - 테모카프릴 염산염 ⅲ형 결정의 제조방법

Info

Publication number: KR101392994B1
Application number: KR1020120063536A
Authority: KR
Inventors: 김기남; 서기형; 권대길
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2012-06-14
Filing date: 2012-06-14
Publication date: 2014-05-08
Also published as: KR20130140296A

Abstract

본 발명은 테모카프릴 염산염의 III형 결정의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 분말 X선 회절(XRD)분석에서 2θ 회절각이 3.7±0.1°, 7.4±0.1°, 11.2±0.1°, 14.6±0.1°, 18.4±0.1°, 20.2±0.1°의 회절 패턴을 나타내는 테모카프릴 염산염의 III형 결정의 제조방법에 관한 것이다.

Description

테모카프릴 염산염 Ⅲ형 결정의 제조방법 { Method for preparing crystalline form Ⅲ of Temocapril hydrochloride }

본 발명은 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 분말 X선 회절(XRD)분석에서 2θ 회절각이 3.7±0.1°, 7.4±0.1°, 11.2±0.1°, 14.6±0.1°, 18.4±0.1°, 20.2±0.1°의 회절 패턴을 나타내는 테모카프릴 염산염의 III형 결정의 제조방법에 관한 것이다.

다음 화학식 1로 표시되는 테모카프릴 염산염(Temocapril hydrochlride), 즉 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 하이드로클로라이드는 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE inhibitor)의 일종으로써 특히 당뇨 환자와 신장 기능이 약한 환자에게도 안전하게 사용할 수 있는 혈압강하제로 평가 받고 있다.

종래에 알려진 테모카프릴 염산염의 제조방법은 일본 특허공개 제87(소62)-161775호에 기술되어 있고, 다음 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

하지만 상기 방법으로 얻어진 테모카프릴 염산염은 조결정물로서 순도가 좋지 않으며, 정제방법 또한 언급되어 있지 않고 수율도 78%로 낮아 상업적이지 못하다. 또한 테모카프릴 염산염이 어떤 결정 형태를 갖고 있는지에 대해서는 아무런 언급이 없다.

또한 일본 특허공개 제08(평20)-208068호에는 테모카프릴 염산염의 I형 결정 및 II형 결정이 소개되어 있다. 여기서는 다음 반응식 2와 같이, 테모카프릴 t-부틸에스터 화합물을 4N 염산수용액과 CPME(Cyclopentyl methylether)의 혼합용액에서 반응시켜 t-부틸기를 제거함으로써 조품의 테모카프릴 염산염을 제조한 후 재결정을 통하여 I형 결정과 II형 결정을 얻고 있다.

[반응식 2]

하지만 상기 방법에서는 조품의 테모카프릴 염산염은 물론, 상기 I 형 결정과 II 형 결정의 제조 수율 및 순도에 대하여 아무런 언급이 되어있지 않고, 특히 I형 결정 및 II형 결정 이외의 다른 결정 구조나 결정화 조건에 대해서는 아무런 언급이 없다.

일본 특허공개 제87(소62)-161775호 일본 특허공개 제08(평20)-208068호

이러한 상황에서 본 발명자들은 테모카프릴 염산염의 결정화에 대한 연구를 진행하던 중, 종래의 결정화 방법으로 수득되는 I형 결정 및 II형 결정 이외에 새로운 결정 형태가 존재한다는 사실을 알고 이에 대한 결정화 조건을 확립하게 되었고, 이러한 신규 결정 형태를 ‘III형 결정’으로 명명하였다.

본 발명의 목적은 테모카프릴 염산염의 III형 결정 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.

발명에서 I형 결정과 II형 결정에 대한 정의는 상기 일본 특허공개 제08(평20)-208068호에 기재된 정의에 따르며, III형 결정은 본 발명의 정의에 따른다.

본 발명에 따른 테모카프릴 염산염의 III형 결정은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 3.7±0.1°, 7.4±0.1°, 11.2±0.1°, 14.6±0.1°, 18.4±0.1°, 20.2±0.1°의 회절 패턴을 가지는 것을 특징으로 한다.

한 본 발명에 따른 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조방법은, A) 키랄 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물과 t-부틸-2-브로모아세테이트 화합물을 반응시켜서 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 제조하는 단계와; B) 상기 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 염산과 반응시켜 조품의 테모카프릴 염산염을 얻는 단계와; C) 상기 테모카프릴 염산염을 트리에틸아민으로 정제하여 고순도 테모카프릴을 얻는 단계와; D) 상기 테모카프릴을 아세톤 용매 하에서 염산과 반응시키고, 아세톤을 농축한 후 초산에틸로 숙성시켜 결정화 하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 테모카프릴 염산염의 III형 결정은 종래의 I형 결정 및 II형 결정에 비해 수율과 순도가 높고, 제조과정이 간편하며, 제조원가도 낮기 때문에 산업적으로 매우 유리한 장점이 있다.

도 1은 본 발명의 테모카프릴 염산염 III형 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼,
도 2은 본 발명의 테모카프릴 염산염 III형 결정에 대한 HPLC 그래프,
도 3은 종래의 테모카프릴 염산염 II형 결정에 대한 HPLC 그래프,
도 4은 종래의 테모카프릴 염산염 I형 결정에 대한 HPLC 그래프이다.

본 발명에 따른 테모카프릴 염산염(Temocapril hydrochloride)의 제조방법을 하나의 반응식으로 표시하면 다음 반응식 3와 같다.

[반응식 3]

상기 테모카프릴 염산염(Temocapril hydrochloride) III형 결정의 제조방법은 다음 4단계로 이루어진다.

A) 테모카프릴 t- 부틸에스터의 제조

본 발명에서는 먼저 다음 화학식 2의 키랄 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물과 다음 화학식 3의 t-부틸-2-브로모아세테이트 화합물을 소듐하이드라이드 조건하에서 반응시켜서 다음 화학식 4의 테모카프릴 t-부틸에스터, 즉 (2S,6R)-6-{[(1S)-1- (에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 제조한다.

상기 소듐하이드라이드는 수분에 매우 민감하기 때문에 반응시 수분에 노출 되면 반응이 완결되지 않고, 또한 소듐하이드라이드가 수분과 반응하여 소듐하이드록사이드가 되면 에스테르기가 에시드로 바뀔 수 있기 때문에 수분과의 접촉을 최소화 하는 것이 좋다. 또한 상기 소듐하이드라이드는 -5 ~ 10^oC, 바람직하게는 0 ~ 5^oC에서 투입, 반응시키는 것이 좋다. 만일 상기 반응 온도가 -5^oC 미만이면 반응성이 낮아져 반응시간이 길어지며, 10^oC 이상이면 투입과 동시에 과반응이 일어나 유연물질이 과량 생성 된다.

B) 테모카프릴 염산염의 제조

다음으로 상기 화학식 4의 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 진한 염산과 반응시켜 조품의 테모카프릴 염산염을 얻는다. 이때, 염산의 사용량은 5 ~ 15 당량, 바람직하게는 8 ~ 12 당량을 사용한다. 만약, 염산의 사용량이 5 당량 미만이면 반응속도가 매우 느리며, 15 당량 이상이면 과반응이 일어나 유연물질이 과량 생성된다. 또한 반응온도는 12 ~ 20^oC, 바람직하게는 12 ~ 15^oC에서 반응한다. 만약 상기 반응온도가 12^oC 미만이면 반응용매가 얼기 때문에 반응이 일어나지 않으며, 20^oC 이상이면 과반응이 일어나 유연물질이 과량 생성된다.

C) 테모카프릴 염산염의 정제

이어 상기 조품의 테모카프릴 염산염을 트리에틸아민으로 정제하여 다음 화학식 5의 테모카프릴을 합성한다. 이와 같이 조품의 테모카프릴 염산염을 트리에틸아민으로 정제하면, 상기 A) 및 B) 단계에서 생성되는 유연물질들을 쉽게 제거할 수가 있다.

D) 결정화 단계

마지막으로 상기 화학식 5의 테모카프릴을 아세톤 용매 하에서 진한 염산과 반응시켜서 다시 상기 화학식 1의 테모카프릴 염산염을 얻는다. 이때, 반응온도는 -10 ~ 5^oC, 바람직하게는 -5 ~ 0^oC 범위에서 실시한다. 만일, 상기 반응온도가 -10^oC 미만이면 반응성이 낮아지고 염산과의 접촉상태가 길어져서 과량의 유연물질이 생성될 우려가 있고, 반대로 5^oC 이상이 되면 과반응이 일어나서 온도가 낮을 때와 마찬가지로 과량의 유연물질이 생성된다.

또한, 상기 반응에 사용되는 염산은 1 ~ 10 당량, 바람직하게는 1 ~ 1.5 당량을 사용한다. 만일 염산의 사용량이 1 당량 이상이면 과반응이 일어나 유연물질이 생성이 되는데 반응성이 느릴 경우에는 1.5 당량까지 사용하는 것이 바람직하며 최대 10 당량까지 사용 가능하다.

이어 상기 테모카프릴 염산염 용액에서 아세톤을 농축하여 고체로 생성되는 조품의 테모카프릴 염산염을 얻고, 이를 초산에틸을 투입하여 60^oC로 가열한 다음, 상온으로 천천히 냉각하면서 교반하여 숙성시킨 후, 여과 및 세척하면 본 발명의 목적 화합물인 테모카프릴 염산염의 III형 결정이 수득된다.

본 발명자들의 실험 결과에 따르면, 상기 아세톤 농축시 바로 농축을 하지 않고 상온에서 오랜 시간 방치 하면 II형 결정이 함께 생성될 수 있으므로 주의해야 한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나, 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.

[실시예] 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조

키랄 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 9.18g을 디메틸포름아미드 92mL에 녹이고 0^oC로 냉각한 후, 여기에 t-부틸-2-브로모아세테이트 4.72g을 투입하고 교반한다.

이어 NaH 1g을 투입하고, 서서히 상온까지 온도를 올리면서 교반해 준다음, 반응이 종료되면 초산에틸과 정제수를 투입하여 추출하고 유기층을 농축한 후, 이 농축액을 이소프로필에테르 용매로 치환 농축하여 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 11.54g(수율 98.5%)을 얻었다.

상기 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르를 1,4-디옥산 70ml에 녹이고, 15^oC로 냉각하여 교반한 다음, 이 반응액에 진한 염산 18.79g을 천천히 적가한 후 20^oC에서 교반하여 조품의 테모카프릴 염산염을 얻었다.

반응이 종료 된 후 반응액을 농축하고 디클로로메탄과 정제수를 투입 한 후 추출하고, 유기층에 트리에틸아민을 투입하여 pH를 약 7로 맞춘 후 정제수로 세척하고, 유기층을 농축 후 실리카겔 여과하여 고순도의 테모카프릴을 얻었다.

상기 테모카프릴을 아세톤에 녹이고 온도를 0^oC로 냉각한 후 염산 1.87g을 넣고 교반 및 농축 한 후 초산에틸을 넣고 60^oC로 가열한다. 상온으로 천천히 냉각하여 5시간 숙성 교반하고 여과, 세척하여 테모카프릴 염산염의 III형 결정 10.67g(수율; 97%, 순도; 99.7%)을 얻었다.

[비교예 1] 테모카프릴 염산염 II형 결정의 제조

(2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 8.43g을 4N 염산수용액과 시클로펜틸 메틸에테르(Cyclopentyl methylether)의 혼합용액 50ml에 녹이고, 15시간 동안 실온 교반한 다음, 얻어진 반응액을 농축하여 조품의 테모카프릴 염산염을 얻었다.

상기 테모카프릴 염산염을 디메틸포름아미드 11mL에 녹이고, 초산에틸 110mL를 투입하여 테모카프릴 염산염의 II형 결정 5.5g(수율; 68%, 순도; 99.35%)을 얻었다.

[비교예 2] 테모카프릴 염산염 I형 결정의 제조

상기 비교예 1에서 제조한 테모카프릴 염산염 II형 결정 10g을 아세톤 70mL에 넣고 60^oC로 가열 용해한다. 온도를 서서히 상온으로 내리고 석출된 결정을 여과 건조하여 테모카프릴 염산염의 I형 결정 5.5g(수율; 50%, 순도; 99.45%)을 얻었다.

참고로 상기 비교예 1, 2는 일본 특허공개 제08(평20)-208068호에 기술된 결정화 방법을 참조하여 실시한 것이다.

[결정형 분석]

가. 분말 X선 회절 ( XRD ) 분석

상기 실시예에서 얻어진 테모카프릴 염산염 III형 결정에 대하여 분말 X선 회절(XRD) 분석을 실시한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이, 2θ 회절각이 3.7±0.1°, 7.4±0.1°, 11.2±0.1°, 14.6±0.1°, 18.4±0.1°, 20.2±0.1°에서 각각 피크를 보였다.

이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : PANalytical, X' Pert-Pro / X선원: Cu

2) 관 전압 : 40 kV / 관 전류: 30 mA

3) 발산 슬릿 : 1°/ 산란 슬릿: 1°/ 수광 슬릿: 0.15 mm

4) 주사 범위 : 2 내지 40° 2θ / 샘플링 간격: 0.02°

5) 스캔 속도 : 2°/분

반면, 일본 특허공개 제08(평20)-208068호에 따르면, 테모카프릴 염산염 I형 결정(비교예 2)의 2θ 회절각은 3.80±0.1°, 7.58±0.1°, 15.22±0.1°, 20.46±0.1°, 20.74±0.1°이고, II형 결정(비교예 1)의 2θ 회절각은 3.70±0.1°, 7.40±0.1°, 14.86±0.1°, 25.46±0.1°, 26.18±0.1°인 것으로 보고되어 있다. 따라서 본 발명의 III형 결정은 종래의 I형 결정 또는 II형 결정과 대비할 때 확실히 상이한 2θ 회절각을 보여준다.

나. HPLC 분석

다음으로 상기 실시예에서 얻어진 테모카프릴 염산염 III형 결정을 HPLC로 분석하고, 그 그래프를 도 2에 수록하였다. 그리고 도 3 및 도 4는 각각 종래의 테모카프릴 염산염 II형 결정 및 I형 결정에 대한 HPLC 그래프이다.

첨부 도 2 내지 도 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 테모카프릴 염산염 III형 결정은 순도가 99.7%로 II형 결정(99.35%) 및 I형 결정(99.45%)보다 높으며, 특히 III형 결정은 개별 유연물질의 함량이 모두 0.1% 이하인 반면, II형 결정 및 I형 결정은 함량이 0.1% 이상인 유연물질도 2 ~ 3종 포함하고 있어서 III형 결정이 II형 결정 및 I형 결정에 비해 훨씬 우수한 특성을 갖는다.

첨부한 도 2 내지 도 4의 HPLC 그래프에 나타난 각 피크(Peak)별 Ret. Time과 함량을 비교해 보면 다음 표 1과 같다. Ret. Time 2분 근처에서 나타나는 피크가 각 목적물질의 함량이고, 나머지 피크는 유연물질의 함량을 나타낸다.

Ret. Time(min)	각 피크별 함량(%)
Ret. Time(min)	III형 결정	II형 결정	I형 결정
1.49 ~ 1.59	0.0217	0.0384	0.0413
1.99 ~ 2.00	99.7314	99.3579	99.4589
2.33	-	-	0.0363
2.56 ~ 2.61	0.0883	0.2115	0.2322
3.36 ~ 3.47	0.0565	0.2256	0.1851
3.87 ~ 3.98	0.0650	0.1064	-
5.24	0.0125	-	-
5.66	-	-	0.0462
6.55 ~ 6.87	0.0245	0.0600	-

상기 HPLC의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : Agilent technologies 1260 infinity HPLC system

2) 컬럼: 옥타데실 실릴화 실리카겔(4.6x150mm,5μm)

3) 이동상 : 50:50, 2% H₃PO₄ buffer solution: Acetonitrile

4) 컬럼온도 : 40 ^oC

5) 검출기 : 자외부 흡광광도계

6) 측정파장 : 234 nm

7) 측정범위: 30분

Claims

삭제
분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 3.7±0.1°, 7.4±0.1°, 11.2±0.1°, 14.6±0.1°, 18.4±0.1°, 20.2±0.1°의 회절 패턴을 가지는 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조방법에 있어서,
A) 키랄 (S)-에틸-2-[(2S,6R)-5-옥소-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-6-일아미노]-4-페닐부타노에이트 화합물과 t-부틸-2-브로모아세테이트 화합물을 반응시켜서 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 제조하는 단계와;
(B) 상기 (2S,6R)-6-{[(1S)-1-(에톡시카보닐)-3-페닐프로필]아미노}테트라히드로-5-옥소-2-(2-티에닐)-1,4-티아제핀-4(5H)-아세틱에시드 t-부틸에스테르 화합물을 염산과 반응시켜 조품의 테모카프릴 염산염을 얻는 단계와;
C) 상기 테모카프릴 염산염을 트리에틸아민으로 정제하여 고순도 테모카프릴을 얻는 단계와;
D) 상기 테모카프릴을 아세톤 용매 하에서 염산과 반응시키고, 아세톤을 농축한 후 초산에틸로 숙성시켜 결정화 하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 D) 단계에서 염산과의 반응온도는 -10 ~ 5^oC이고, 염산의 사용량은 1 ~ 10 당량인 것을 특징으로 하는 테모카프릴 염산염 III형 결정의 제조방법.