KR101725393B1

KR101725393B1 - 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체

Info

Publication number: KR101725393B1
Application number: KR1020140094029A
Authority: KR
Inventors: 손회주; 방성훈; 권혁범; 윤익환; 최민식; 양지은
Original assignee: 주식회사 경보제약
Priority date: 2014-07-24
Filing date: 2014-07-24
Publication date: 2017-04-27
Also published as: JP2016023186A; JP6068569B2; KR20160013326A

Abstract

본 발명은 실로도신 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규 중간체를 사용하여 단순한 제조공정을 통해 고수율 및 고순도의 실로도신을 제조할 수 있어 산업적으로 매우 적합한 제조방법을 제공한다.
색인어
실로도신, 인돌린 화합물,

Description

실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체{Manufacturing method for Silodosin and new intermediate thereof}

본 출원은 실로도신의 제조방법 및 그에 유용한 중간체에 관한 것이다.

실로도신은 화학명이 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 로서 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용을 가지고, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도내압을 저하시키고, 또한 α-아드레날린 수용체 서브타입에 선택적으로 작용하여, 전립선 비대증에 수반되는 배뇨장애 등의 치료제로서 극히 유용한 화합물이다.

실로도신의 제조를 위한 다양한 방법들이 공지되어 있으며, 대표적인 제조방법은 미국 특허 제 5,387,603호, 미국 특허 제 7,834,193호 등에 개시되어 있다.

[반응식 1]

미국 특허 제 5,387,603호의 방법은 상기 반응식 1로 도시될 수 있으며, 이러한 방법에 따르면 중요한 N-알킬레이션 단계에서 생성되는 부생성물 (디알킬체 부생성물)을 제거하기 위해 보호기를 사용한 정제 방법 또는 컬럼 크로마토그래피를 통해서만 정제해야 하며, 실로도신을 제조하기 위해 복잡한 제조 단계를 거치므로 산업적으로 사용하기 어려움이 있다.

[반응식 2]

미국 특허 제 7,834,193호는 상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르타르산염을 탈염하고 N-알킬레이션을 통해 중간체를 제조하며 이때 생성되는 디알킬체 부생성물(화학식 A)을 제거하기 위해 옥살산 염화시키고 이를 탈보호하고 가수분해하여 실로도신을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 실제 재현성 실험을 수행한 결과, 실로도신 옥살산염의 결정성 및 탈수성이 양호하지 않고 각 단계별로 추출 공정을 실시하여 합성 공정 시간이 길다는 문제점을 확인하였다.

[화학식 A]

화학식 A (디알킬체 부생성물)

한편, 유럽 특허 제 1,541,554호에는 α형, β형 및 γ형 결정형 및 이들의 제조방법을 기재하고 있다. 상기 특허에서 α형 결정은 아세트산 에틸에 가온하에 용해하고, 실온하에 방치하여, 서서히 결정을 석출시킴으로써 제조 할 수 있고, 상기 β형 결정은 적정량의 메탄올에 가온하에 용해한 후 반용매 석유에테르를 가하여 강제적으로 결정을 석출시켜 제조 할 수 있으며, 상기 γ형 결정은 톨루엔에 가온하에 용해하고, 실온에서 방치하여, 결정을 석출시킴으로써 제조할 수 있다.

또한 유럽 특허 제 1,541,554호에서는 상기 3종의 결정형의 특장점을 기술함에 있어 β형 결정은 α형 및 γ형에 비해 상대적으로 안정성이 떨어지며, 반용매를 사용하여 비강제적으로 결정을 석출시키는 공정으로 대량 생산시 많은 용매를 사용함으로써 산업적으로 비경제적이라는 문제를 제시하고 있고. γ형 결정은 α형 및 β형에 비해 상대적으로 동등 이상의 좋은 안정성을 가지나 재결정 용매로써 의약적으로 사용이 기피되고 제거가 쉽지 않은 톨루엔을 사용하는 것에 대해 문제점을 제시하고 있다.

본 발명의 목적은 산업적으로 사용하기 어려운 복잡한 공정과 단계별 추출 공정이 없이 효율적이고 산업적으로 대량생산에 용이한 공정으로 실로도신을 제조할 수 있는 실로도신의 개선된 제조방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는데 있다.

상기 목적에 따라, 본 발명은

a) 하기 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서 탈염화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계

c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물(일명 실로도신)을 제조하는 단계; 및

d) 상기 제조된 화학식 1의 화합물을 가온하에 알코올류 용매에 용해시키고 실로도신 γ형 결정을 시드하여 결정을 석출시키는 단계

를 포함하고 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 23.7°±0.2°의 주요 피크인 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 실로도신의 γ형 결정의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

Ms는 메탄 설포네이트이며,

Bz는 벤조에이트이다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 실로도신의 제조에 중간체로 사용되는 상기 화학식 2의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1의 실로도신의 제조에 중간체로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물을 제공한다.

본 발명의 방법에 따르면, 탈보호되고 가수분해 된 중간체를 이용함으로써 단계별 추출 공정을 거치지 않고 한용기 연속적 공정(in-situ)을 진행 할 수 있으므로 반응 중 생성되는 신규 중간체 및 실로도신을 손실 없이 고수율로 제조할 수 있으며, 기존의 공정에 비하여 연속적인 공정을 사용하기 때문에 제조공정을 단순화함으로써 산업적으로 대량생산이 아주 용이하고 경제적인 장점이 높다.

또한 본 발명에 따른 실로도신의 제조 수율은 60~70%로서, 기존 종래기술과 비교해 볼 때 약 30~40%의 수율 증가가 있음을 확인 할 수 있으며, 기존에 의약적으로 기피되고 제거가 어려운 톨루엔 용매를 사용하여 감마형을 제조하는 대신 의약적으로 사용이 용이하고 제거가 쉬운 용매를 사용함으로써 산업적 이용 가치를 증가 시킬 수 있다.

본 발명에 따른 실로도신의 제조방법은, 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화시켜 얻어진 화학식 4의 화합물, 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해 하여 상기 화학식 2의 화합물을 각각 중간체로 사용하는 것을 특징으로 하며, 또한 상기 화학식 2의 화합물이 물 또는 다른 유기 용매의 존재 하에서 상기 화학식 3의 화합물과 커플링하여 실로도신을 제조하는 것을 특징으로 한다.

하기 반응식 3은 화학식 5의 인돌린 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 실로도신을 제조하는 제조 단계를 나타낸 것이다. 그러나 하기 반응식 3은 본 발명에 따른 실로도신의 제조방법에 대한 일례일 뿐, 본 발명이 하기 반응식 3의 제조방법에 한정되는 것은 아니다.

[반응식 3]

상기 식에서, Ms 및 Bz는 앞서 정의한 바와 같다.

(단계 1) 탈보호화 단계

상기 단계 1은 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에서 탈보호화 시켜 중간체로 사용되는 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.

상기 탈보호화 반응에 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 수산화칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이때, 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 화학식 5의 화합물 1 당량에 대해 2.2 내지 4.4 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2.2 내지 3.3 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

또한 상기 탈보호화 반응은 알코올류 용매의 존재 하에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 메탄올 용매을 사용하여 실시하는 것이 더욱 바람직하다.

(단계 2) 가수분해 단계

상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 중간체인 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 중간체로 사용되는 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계이다.

상기 가수분해 반응에서 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 수산화나트륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다

이때, 사용되는 알칼리 금속 수산화물은 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2.5 내지 3 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

또한, 상기 가수분해 반응에서 사용되는 산화제는 과산화수소를 사용하는 것이 바람직하다.

이때, 사용되는 과산화수소는 화학식 4의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 13 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 11 내지 12 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

상기 반응은 용매 중에서 10 내지 60℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 40 내지 45℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 더욱 바람직하다.

이때 상기 용매로는 디메틸설폭사이드를 사용하는 것이 바람직하다.

(단계 3) N-알킬화 단계

상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 중간체 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 화학식 3의 화합물과 커플링시켜 화학식 1의 실로도신을 제조하는 단계이다.

상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 4 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 2 내지 3 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

무기 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼슘을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 탄산칼륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이때 무기 염기의 사용량은 화학식 2의 화합물 1 당량에 대해 2 내지 7 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 3 내지 5 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

상기 반응은 용매 중에서 60 내지 100℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 바람직하다. 특히 80 내지 90℃의 온도범위 내에서 실시되는 것이 더욱 바람직하다.

상기 용매로는 tert-부탄올 및 tert-부탄올와 디메틸설폭사이드 및 정제수의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

(단계 4) 실로도신 결정형의 제조 단계

상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 1의 실로도신을 알코올 용매 하에서 시드(Seed)를 통해 실로도신 γ형을 제조하는 단계이다.

상기 반응은 용매 중에서 40 내지 60℃의 온도범위 내에서 용해시키는 것이 바람직하다. 특히 40 내지 45℃에서 용해시키는 것이 더욱 바람직하다.

상기 용매는 2-부탄올, 이소프로필알콜 및 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 이소프로필알콜을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이때 용매의 사용량은 화학식 1의 실로도신 양에 대해 5 내지 20 배를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 10 내지 15배를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴의 제조

3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염 50g(97.5mmol, 1eq)을 메탄올 500ml에 투입하고 수산화칼륨 12g(214mmol, 2.2eq)을 투입하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각하고 여과한 후 여과액을 농축하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 25g(100%) 을 얻었다.

1H NMR (400MHz, MeOD): δ 7.04 (H. S), 6.94 (H, S), 3.71-3.57 (4H, m), 3.36 (2H, t), 3.05 (2H, m),　 2.96 (1H, m), 2.50 (2H, d), 1.88 (2H, m), 1.09 (3H, d)

실시예 2. (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드의 제조

상기 실시예 1에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 25 g(96.5mmol, 1eq)을 DMSO 123.76ml에 용해하고 수산화나트륨 9.65 g(241mmol, 2.5eq)을 정제수49.5ml에 용해한 용액을 주입하고 40~45℃로 승온하였다. 34.5~35% 과산화수소 35.97g (1056mmol, 11eq)을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 123.76ml을 주입하고 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 여과액을 동결건조하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 26.5g(99%)을 얻었다.

1H NMR (400MHz, D₂O): δ 6.95 (1H. S), 6.82 (1H, S), 3.56 (2H, m), 3.44-3.27 (4H, m), 3.04 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.45 (2H, d), 1.73 (2H, m), 0.93 (3H, d)

실시예 3. 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸｝아미노) 프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 (일명 실로도신)의 제조

상기 실시예 2에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 26g을 tert-뷰탄올 260ml에 투입하고 K₂CO₃ 64.76g (468mmol, 5eq)를 투입하고 2-(2-(2,2,2-트리플루오루에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트 88.41g (282mmol, 3eq)을 3~4회 소분하여 투입하고 반응 종결 후 정제수 962.96ml를 주입하고 아세트산 에틸 481.48ml 로 세척하고 유기층을 20% 염산 수용액 481.48ml로 세척하였다. 수용액 층에 수산화나트륨 48g을 주입하여 pH를 8이상으로 조절하고 아세트산 에틸 481.48 ml를 주입하여 교반 분리하였다. 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 481.48ml로 세척하고 황산마그네슘로 건조하였다. 여과액을 농축한 후 농축 잔사에 톨루엔 481.48 ml를 주입하여 50~60℃로 승온하여 용해하였다. 이를 서서히 상온으로 냉각하여 결정 석출을 시키고 0~5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드(일명 실로도신) 27.93g(60%)을 얻었다. (순도 99.1% )

1H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.06-1.07(3H, d), 1.79(2H, m), 2.04-2.54(1H, dd), 2.66(2H, dd), 2.92-3.06(5H, m), 3.16-3.19(3H, t), 3.37-3.42(2H, t), 3.72-3.25(2H, t), 4.06-4.12(2H, m), 4.40(2H, q), 6.17(1H, brs), 6.73(1H, brs), 6.88-7.05(5H, m), 7.15(1H, s)

실시예 4. 3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염을 사용한 한용기 연속적 공정(in-situ)을 통한 실로도신의 제조

3-｛5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일｝프로필벤조에이트(2R,3R)-모노타르 타르산염 100g(195mmol, 1eq)을 메탄올 1,000ml에 투입하고 수산화칼륨 24g(428mmol, 2.2eq)을 투입하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 냉각하고 여과한 후 여과액을 농축하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 50.5g (수율 100%)을 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.

상기에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르보니트릴 50.5 g (195mmol, 1eq)을 DMSO 250 ml에 용해하고 수산화나트륨 19.5g(487mmol, 2.5eq)을 정제수 100ml에 용해한 용액을 주입하고 40~45℃로 승온하였다. 34.5~35% 과산화수소 72.6g (2134mmol, 11eq)을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 250ml을 주입하고 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 tert-뷰틸알코올 500ml를 주입하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 54g(수율 100%)이 용해되어 있는 여과액을 얻었다. 얻어진 여과액 상태로 추가 정제 없이 다음 단계를 진행하였다.

상기에서 얻어진 (R)-5-(2-아미노프로필)-1-(3-하이드록시프로필)인돌린-7-카르복사미드 54g이 용해되어 있는 여과액에 K₂CO₃ 134.5g (973mmol, 5eq)를 투입하고 2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸메탄설폰네이트 183.6g (585mmol, 3eq) 을 3~4회 소분하여 투입하고, 반응 종결 후 정제수 2,000ml를 주입하고 아세트산에틸 1,000ml 로 세척하고 유기층을 20% 염산 수용액 1,000ml로 세척하였다. 수용액 층에 수산화나트륨 100g을 주입하여 pH를 8이상으로 조절하고 아세트산 에틸 1,000ml을 주입하여 교반 분리한 후 유기층을 20% 염화나트륨 수용액 1,000ml로 세척하고 황산마그네슘로 건조하였다. 여과액을 농축한 후 농축 잔사에 톨루엔 1,000ml을 주입하여 50~60℃로 승온하여 용해하였다. 이를 서서히 상온으로 냉각하여 결정 석출을 시키고 0~5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반한 후 여과하고 건조하여 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-(｛2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 페녹시]에틸｝아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 58g(수율 60%)을 얻었다. (순도 99.8%)

실시예 5. γ형 결정의 제조

상시 실시예 4에서 얻어진 실로도신 58g을 이소프로필알콜 580ml에 투입하고 승온하여 용해시키고 γ형 결정의 실로도신을 시드하여 결정 석출을 유도한 후 정제수 1,160ml을 주입하고 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 이를 건조하여 γ형 결정의 실로도신 49g(84.5%)을 얻었다. (순도 99.5%)

Claims

a) 하기 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 존재 하에서 탈염화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계 ; 및
c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.

[화학식 5]

[화학식 4]

[화학식 3]

[화학식 2]

[화학식 1]
제 1항에 있어서, 상기 단계 a)에서 알칼리 금속 수산화물이 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 b)에서 산화제가 과산화수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 단계 c)에서 무기염기가 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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a) 하기 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수산화물 존재 하에서 탈염화시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
b) 상기 제조된 화학식 4의 화합물을 산화제의 존재 하에서 알칼리 금속 수산화물을 사용하여 가수분해시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계
c) 상기 제조된 화학식 2의 화합물을 무기 염기 존재 하에서 하기 화학식 3의 화합물과 커플링 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계; 및
d) 상기 제조된 화학식 1의 화합물을 알코올류 용매에 가온하에 용해시키고 실로도신 γ형 결정을 시드하여 결정을 석출시키는 단계를 포함하고 Cu-Ka 방사선을 사용하는 X선 분말 회절 스펙트럼 피크가 회절각 2θ에서 6.0°±0.2°, 10.6°±0.2°, 12.6°±0.2°, 17.1°±0.2°, 17.9°±0.2°, 20.7°±0.2° 및 23.7°±0.2°의 주요 피크인 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1의 실로도신 γ형 결정의 제조를 한용기 연속적 공정(in-situ)으로 제조하는 방법.
[화학식 5]

[화학식 4]

[화학식 3]

[화학식 2]

[화학식 1]
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