CN103360298A

CN103360298A - 一种β型西洛多辛晶体的制备方法

Info

Publication number: CN103360298A
Application number: CN2012100983225A
Authority: CN
Inventors: 刘小龙; 刘荣昌; 冯朴纯
Original assignee: KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-04-06
Filing date: 2012-04-06
Publication date: 2013-10-23

Abstract

本发明公开了一种β型西洛多辛晶体的制备方法。西洛多辛是一种临床用于治疗良性前列腺增生的药物，存在α、β和γ三种晶型。β晶型西洛多辛虽然也可作为口服药物的有效成分，但现有技术中其制备方法存在工艺步骤多、收率和纯度低等缺点。本发明通过选择合适的卤代烷烃类溶剂，采用温和的析晶方式来得到β晶型西洛多辛。该方法具有工艺稳定、操作简便、方便快捷且产率和纯度较高的优点，所用溶剂很容易除去，可用于工业化生产。

Description

一种β型西洛多辛晶体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及药用化合物西洛多辛(silodosin)的β晶型及其制备方法。

背景技术

西洛多辛是一种α1A-肾上腺素受体拮抗剂，其化学名为2，3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如下：

西洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响，对与前列腺增生有关的排尿障碍有疗效，临床用于治疗良性前列腺增生。

WO2004022538公开了西洛多辛有三种晶型(α、β和γ)和无定型形式及其制备方法，三种晶型的吸湿性优于无定型形式，其中α晶型最为稳定，γ晶型则在重结晶过程中由于使用甲苯作为溶剂，存在难于除去所述溶剂的问题。而β晶型西洛多辛虽然可作为口服药物的有效成分，但在该专利公开的β晶型西洛多辛的制备方法中，在将西洛多辛加热溶于甲醇或1-丙醇中，往其中加入不溶性溶剂(例如石油醚)，剧烈震荡，迅速冷却时，由于冷却速度、温度以及搅拌程度等的不同，导致其中容易混合不同的晶型，从而存在产率和纯度不一致的问题，并且该方法步骤复杂，析晶条件苛刻，不易在工业上大规模制备。

CN102010359中公开了将西洛多辛加热溶于异丙醇等醇类或异丙醇与异丙醚等的混合溶剂中，再通过冷却析晶得到β晶型西洛多辛的制备方法。但该方法中必须加热溶解，搅拌析晶，所使用的醇类溶剂需在较高温度下去除，且产率不高。因此在β晶型西洛多辛的工业化制备中，温度、溶剂、反应条件以及搅拌程度等的不同，导致β晶型西洛多辛的制备过程中容易混合不同的晶型，从而使得工艺不稳定，存在产率和纯度较差的问题。

发明内容

为了克服现有技术中制备β晶型西洛多辛的工艺步骤较多而收率和纯度偏低等缺点，提出本发明。本发明的目的在于提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，该方法可稳定的制得纯的β晶型西洛多辛，且很易除去溶剂，可在工业制备中使用，具有工艺稳定、操作简便、方便快捷且产率和纯度较高的优点。

本发明提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，其中选择合适的卤代烷烃类溶剂、采用温和的析晶方式来得到β晶型的西洛多辛。

本发明提供了一种β晶型西洛多辛的制备方法，其特征在于，将西洛多辛溶解于溶剂中，然后通过冷却或自然降温的方式得到β晶型的西洛多辛。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述溶剂为一种卤代烷烃或多种卤代烷烃混合液或为含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述卤代烷烃为氯代烷烃。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述一种或多种卤代烷烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、和2-氯丁烷等卤代烃。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述氯代烷烃选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和2-氯丁烷等。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂由良性溶剂和不良性溶剂组成，其中良性溶剂为一种卤代烷烃或多种卤代烷烃混合溶剂，不良性溶剂为一种或多种烷烃或者醚或者酮类溶剂。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、四氯化碳、和2-氯丁烷中的一种或多种。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲乙酮、和甲基叔丁基酮中的一种或多种。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、和甲基叔丁基醚。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述的溶解是指在50℃下加热溶解，或在常温下溶解。

本发明所述的β晶型西洛多辛的制备方法中所述的冷却或自然降温的方式是指在0℃-5℃、或在5℃-15℃析晶0-2小时，或在零下15℃～零下25℃析晶48小时以上。

本发明还涉及由上述β晶型西洛多辛的制备方法制备得到的β晶型西洛多辛在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗前列腺增生以及其他相关疾病。

本发明提供的制备方法具体包括以下步骤：将西洛多辛用一种或多种卤代烷烃或含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂在加热或室温下加热溶解后过滤，冷却至-15-25℃析出晶体。其中卤代烷烃可以是三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、2-氯丁烷等中的一种或多种，优选二氯甲烷和1，2-二氯甲烷。所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂，由良性溶剂和不良性溶剂组成，其中良性溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、、2-氯丁烷等溶剂中的一种或多种；不良性溶剂为正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮等中的一种或多种，优选正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚。

本发明的优点在于：通过上述提供的β晶型西洛多辛的制备方法，可以实现高纯度高产率的β晶型西洛多辛的制备，其产率达到70％，优选80％，更优选90％以上，其纯度达到99％以上。同时工艺简单便捷，易于操作控制，适于大规模的工业化生产。

为了更容易理解本发明的目的、特征及其优点，下面将结合实施例对本发明进行详细说明。

附图说明

图1由实施例1-1)制备得到的β晶型西洛多辛XRD图

图2由实施例1-5)制备得到的β晶型西洛多辛XRD图

具体实施方式

为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例作进一步说明，但其不限制本发明的范围。

实施例1：β晶型西洛多辛的制备

1)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入5ml三氯甲烷搅拌溶解后再加入10ml环己烷搅拌均匀，过滤，滤液于0-5℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.8g，纯度：99.43％，熔点：104.3～106.1℃，收率为80.0％。

2)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入5ml三氯甲烷搅拌溶解后再加入20ml乙醚搅拌均匀，过滤，滤液于0-5℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.8g，纯度：99.50％，熔点：104.5～105.7℃，收率为80.0％。

3)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入5ml三氯甲烷搅拌溶解后再加入15ml异丙醚搅拌均匀，过滤，滤液于0-5℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β品型西洛多辛0.9g，纯度：99.49％，熔点：104.0～104.7℃，收率为90.0％。

4)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入5ml三氯甲烷搅拌溶解后再加入15ml甲基叔丁基醚搅拌均匀，过滤，滤液于0-5℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.8g，纯度：99.41％，熔点：104.2～104.9℃，收率为80.0％。

5)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入5ml三氯甲烷搅拌溶解后再加入15ml丁酮搅拌均匀，过滤，滤液于-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.5g，纯度：99.68％，熔点：104.4～106.7℃，收率为50.0％。

6)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入10ml1，2-二氯乙烷，加入至50℃，搅拌溶解后再加入20ml正己烷搅拌均匀，过滤，滤液于5-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.9g，纯度：99.44％，熔点：105.8～106.5℃，收率为90.0％。

7)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入10ml1，2-二氯乙烷，加入至50℃，搅拌溶解后再加入15ml异丙醚搅拌均匀，过滤，滤液于5-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.9g，纯度：99.55％，熔点：103.9～105.0℃，收率为90.0％。

8)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入10ml1，2-二氯乙烷，加入至50℃，搅拌溶解过滤，滤液于5-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.8g，纯度：99.69％，熔点：105.9～106.2℃，收率为80.0％。

9)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤后再加入40ml正己烷搅拌均匀，滤液于5-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.9g，纯度：99.42％，熔点：104.3～104.7℃，收率为90.0％。

10)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤后再加入40ml异丙醚搅拌均匀，滤液于5-15℃析晶0-2小时，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.8g，纯度：99.54％，熔点：103.7～105.4℃，收率为80.0％。

11)称取1.0g西洛多辛粗品于圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤后滤液于-15～-20℃析晶48小时以上，过滤收集晶体，干燥得到β晶型西洛多辛0.7g，纯度：99.70％，熔点：104.1～106.2℃，收率为70.0％。

实施例2：β晶型西洛多辛的测定

操作步骤：将实施例1中由1)-11)制备得到的β晶型西洛多辛进行X射线衍射(XRD)图谱测定，其中Cu-Ka辐射条件

布拉格2θ角为3～40°。

由实施例1中的1)和5)方法制备得到的β晶型西洛多辛XRD图分别如图1、图2所示。

由实施例1中8)及10)制得的β晶型西洛多辛X射线衍射数据如表1所示。

表1实施例1中8)及10)制得的β晶型西洛多辛X射线衍射数据

实施例3：β晶型西洛多辛的口服制剂

将实施例1中由1)-11)制备得到的β晶型西洛多辛制备成为口服剂型。

胶囊1

配方：

根据以上配方，通过常规方法配制胶囊中含有2.0mg的β晶型西洛多辛1000个。

胶囊1

配方：

片1

根据以上配方，通过常规方法配制中含有4.0mg的β晶型西洛多辛片1000片。

片2

工业应用

本发明的制备方法工艺稳定、操作简便，且能保证β晶型西洛多辛的产率和纯度，降低成本，可在工业上大规模应用。由本发明方法获得的β晶型西洛多辛可用于制备治疗前列腺增生的口服固体制剂药物，如胶囊剂和片剂。

Claims

1.一种β晶型西洛多辛的制备方法，其特征在于，将西洛多辛在室温或加热的条件下溶解于溶剂中，然后通过自然降温到室温或冷却至10℃以下的方式得到β晶型的西洛多辛。

2.如权利要求1所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述溶剂为一种卤代烷烃或多种卤代烷烃混合液或含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂。

3.如权利要求2所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述一种或多种卤代烷烃选自氯代烷烃类溶剂。

4.如权利要求3所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述氯代烷烃类溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷和2-氯丁烷。

5.如权利要求2所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述含有一种或多种卤代烷烃的混合溶剂由良性溶剂和不良性溶剂组成，其中良性溶剂为一种或多种卤代烷烃，不良性溶剂为一种或多种烷烃或者醚或者酮类溶剂。

6.如权利要求5所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述良性溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、和2-氯丁烷中的一种或多种。

7.如权利要求5所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲乙酮、和甲基叔丁基酮中的一种或多种。

8.如权利5或7所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述不良性溶剂选自正己烷、环己烷、乙醚、异丙醚、和甲基叔丁基醚。

9.如权利要求1-8中任一项所述的β晶型西洛多辛的制备方法，其中所述的溶解是指在50℃下加热溶解或在常温下溶解，所述的冷却或自然降温的方式是指在0～5℃、或在5～15℃析晶0-2小时，或在零下15℃～零下25℃析晶48小时以上。

10.由权利要求1-9中任一项所述β晶型西洛多辛的制备方法制备得到的β晶型西洛多辛在制备相关药物中的用途。