CN107903201B - 一种β晶型西洛多辛的制备方法 - Google Patents

一种β晶型西洛多辛的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种β晶型西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；(2)将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该所述西洛多辛澄清溶液温差小于或者等于10℃的正庚烷中；(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得混合液，将该混合液保温老化；(4)将老化后的混合液降温至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶体。使用本发明方法制备的β晶型西洛多辛纯度高、晶型品种单一、产品收率高；且本发明方法高效、重复率稳定、易于操作，特别适用于工业应用。

Description

一种β晶型西洛多辛的制备方法
技术领域
本发明涉及药物多晶型物的制备，特别是β晶型西洛多辛的制备方法。
背景技术
西洛多辛(Silodosin)是由日本原研橘生和日本第一制药三共联合研发销售的α1-肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生。其化学结构式如下：
Figure BDA0001528185020000011
日本原研橘生专利(公告号：CN1321111C)公开了西洛多辛的三种晶型，分别为α、β、γ晶型。β晶型与α晶型一样可以作为口服固体药物的活性成分。该专利提供的方法如下：通过在加热条件下将西洛多辛的粗晶体溶解在适量的甲醇中，加入作为不良溶剂的石油醚，剧烈搅拌反应混合物，强制并突然使晶体沉淀得到β晶型西洛多辛。这种方法不适合工业化大规模生产，通过强制突然析晶工艺来制备β晶型时，容易导致混晶，从而影响产品的质量。
中国专利(申请号：201010277751)也公开了一种β晶型西洛多辛的制备方法，所述方法将西洛多辛粗品加热溶于一种或多种醇类溶剂中，或一种或多种醇类与醚类或酮类的混合溶剂中，醇类如甲醇、异丙醇，醚类如异丙醚，酮类如甲基叔丁基酮，然后以冷却析晶的方式得到β晶型西洛多辛。该制备方法需长时间加热会造成产品颜色变深，杂质变多。
WO2012147107中也公开了一种类似的β晶型西洛多辛的制备方法，所述方法为：将西洛多辛粗品加热至70℃～75℃溶于乙酸异丙酯或甲基异丁酮中，再冷却得到β晶型西洛多辛。该法加热温度过高，在空气氛围中有氧条件下，导致结晶过程中西洛多辛氧化杂质增加。
CN103159664公开了一种β晶型西洛多辛的制备方法，所述β晶型由西洛多辛粗品的乙酸乙酯溶液直接降温到-20℃～30℃结晶获得，由于西洛多辛在乙酸乙酯中溶解度较高，导致结晶收率较低，放大生产成本较高。
因此需要一种新的β晶型西洛多辛的制备方法，以解决现有技术方法易出现晶体爆析而产生混晶、空气气氛下结晶导致杂质增加以及结晶收率不高、放大生产成本较高的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β晶型西洛多辛的制备方法，该方法高效、稳定、易于操作，不会因晶体爆析而产生混晶、所得结晶杂质少、收率高，使该方法适于工业应用。
为了实现上述目的，本发明提供了一种β晶型西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；
(2)将混合物升温使西洛多辛完全溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，将所得西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该西洛多辛澄清溶液温差小于或者等于10℃的正庚烷中；
(3)西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得到混合液，将该混合液保温老化；
(4)将老化后的混合液降温至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶体。
在本发明的一些实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；
(2)搅拌下，将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，并保温0.5～1h，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该所述西洛多辛澄清溶液温差小于等于10℃的正庚烷中；
(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得混合液，保温老化；
(4)将所得混合液降温至0～10℃析晶，保温1～3h，过滤，用正庚烷洗涤，得到β晶型西洛多辛晶体。
本发明的实施方案中，保温老化步骤是在搅拌下进行的。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)～(4)在惰性气体氛围中进行。优选的，该惰性气体选自氮气、氩气或其混合。
在本发明的一些实施方案中，步骤(1)中西洛多辛的质量与异丙醇的体积之比为1g:(4～7)mL；优选1g:5mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中将混合物升温至50～60℃。
在本发明的一些实施方案中，将所得西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该溶液温差不大于5℃的正庚烷中，例如不大于2℃；
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中西洛多辛的质量与正庚烷的体积之比为1g:(3～6)mL，优选1g:4mL。
在本发明的一些实施方案中，步骤3)中老化的时间为一小时及以上，以使溶液充分过饱和。
在本发明的一些实施方案中，步骤(4)中降温速度为5～15℃/小时，优选10℃/小时；
本发明用于制备β晶型西洛多辛的西洛多辛原料可以是市售的，也可以是按照专利申请CN201710324907.7中公开的方法制备的。
本发明有益效果
本发明的制备方法具有以下有益效果：1)本发明方法简单高效、重复率稳定、易于操作；2)本发明中正庚烷的使用可以更好地保证结晶的单一性和高收率；3)本发明方法避免了直接使用未经预热的不良溶剂，也避免了将不良溶剂直接加入至结晶溶液中，克服了因溶解度变化差异巨大而导致强制并突然析晶而产生混晶；4)本发明方法在惰性气氛中进行结晶时，可有效防止热结晶溶液中发生不期望的氧化而导致氧化杂质增加，制备的β晶型纯度高、晶型品种单一；5)本发明的制备方法产品收率高，工艺简单易操作，特别适用于工业应用。
附图说明
图1对比例所制备西洛多辛晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2实施例1所制备β晶型西洛多辛的X-射线粉末衍射图谱。
图3实施例1所制备β晶型西洛多辛的DSC图谱，其中起始熔融温度为105.31℃，峰值温度106.95℃。
图4实施例2所制备β晶型西洛多辛的X-射线粉末衍射图谱。
图5实施例2所制备β晶型西洛多辛的DSC图谱，其中起始熔融温度为105.70℃，峰值温度107.30℃。
图6实施例3所制备β晶型西洛多辛的X-射线粉末衍射图谱。
图7实施例3所制备β晶型西洛多辛的DSC图谱，其中起始熔融温度为105.40℃，峰值温度106.96℃。
具体实施方式
以下实施例中所使用原料按照专利申请CN201710324907.7中所公开的方法制备，异丙醇、异丙醚及正庚烷为市售。
X-射线粉末衍射使用帕纳科“X'pert Powder”粉末X射线衍射仪进行测试，铜钯，入射波长：1.54埃。
DSC数据使用梅特勒-托利多差示扫描量热仪进行测试，样品装载量5.00mg，升温速率10.00K/min
对比例
氮气保护下，在三口瓶中加入10g西洛多辛和50mL异丙醇，搅拌，升温到50～60℃，保温1小时，西洛多辛完全溶清，随后，在20分钟内将50mL异丙醚滴入上述西洛多辛溶液中，滴完后将结晶料液剧烈搅拌2小时，而后将料液降温至0～10℃，保温析晶2小时，过滤，用少量异丙醚洗涤晶体，所得固体真空干燥得8.4g西洛多辛，收率84％，样品的XRD检测图谱结果如附图1和表1所示。从图谱显示是α晶型和β晶型的混晶。
表1对比例所得晶型XRD检测中主要2θ衍射角对比表
对比例 CN1321111C公开的β晶型 CN1321111C公开的α晶型
6.08° 7.0±0.2° 5.5±0.2°
7.12° 12.5±0.2° 6.1±0.2°
9.75° 18.5±0.2° 9.8±0.2°
11.00° 19.5±0.2° 11.1±0.2°
12.51° 20.7±0.2° 12.2±0.2°
18.61° 21.1±0.2° 16.4±0.2°
19.55° 19.7±0.2°
20.74° 20.0±0.2°
21.18°
实施例1
氮气保护下，在三口瓶中加入10g西洛多辛和50mL异丙醇，搅拌，升温到50～60℃，保温1小时，西洛多辛完全溶清，随后，将所得料液在1小时内缓慢滴入到预热至50～60℃的50mL正庚烷中，滴完后将结晶料液保温搅拌2小时，而后控制降温速率在10℃/小时，将料液降温至0～10℃，保温析晶2小时，氮气保护下过滤，用少量正庚烷洗涤晶体，所得晶体真空干燥得8.8gβ晶型西洛多辛，收率88％，样品的XRD检测图谱结果如附图2和表2所示，样品的DSC检测图谱结果如附图3所示，晶体熔程为105.31℃-106.95℃。
表2实施例1所得晶型XRD检测中主要2θ衍射角对比表
实施例1 CN1321111C公开的β晶型
7.07° 7.0±0.2°
12.43° 12.5±0.2°
18.60° 18.5±0.2°
19.51° 19.5±0.2°
20.71° 20.7±0.2°
21.12° 21.1±0.2°
实施例2：
氮气保护下，在三口瓶中加入10g西洛多辛和50mL异丙醇，搅拌，升温到50～60℃，保温1小时，西洛多辛完全溶清，随后，将所得料液在1小时内缓慢滴入到预热至50～60℃的40mL正庚烷中，滴完后将结晶料液保温搅拌2小时，而后控制降温速率在10℃/小时，将料液降温至0～10℃，保温析晶2小时，氮气保护下过滤，用少量正庚烷洗涤晶体，所得晶体真空干燥得8.5gβ晶型西洛多辛，收率85％。样品的XRD检测图谱结果如附图4和表3所示，样品的DSC检测图谱结果如附图5所示，晶体熔程为105.70℃-107.30℃。
表3实施例2所得晶型XRD检测中主要2θ衍射角对比表
实施例2 CN1321111C公开的β晶型
7.10° 7.0±0.2°
12.50° 12.5±0.2°
18.62° 18.5±0.2°
19.57° 19.5±0.2°
20.73° 20.7±0.2°
21.18° 21.1±0.2°
实施例3：
氮气保护下，在三口瓶中加入10g西洛多辛和60mL异丙醇，搅拌，升温到50～60℃，保温1小时，西洛多辛完全溶清，随后，将所得料液在1小时内缓慢滴入到预热至50～60℃的50mL正庚烷中，滴完后将结晶料液保温搅拌2小时，而后控制降温速率在15℃/小时，将料液降温至0～10℃，保温析晶2小时，氮气保护下过滤，用少量正庚烷洗涤晶体，所得晶体真空干燥得8.1gβ晶型西洛多辛，收率81％。样品的XRD检测图谱结果如附图6和表4所示，样品的DSC检测图谱结果如附图7所示，本实施例所得β晶型西洛多辛的熔程为105.40℃-106.96℃。
表4实施例3所得晶型XRD检测中主要2θ衍射角对比表
实施例3 CN1321111C公开的β晶型
7.10° 7.0±0.2°
12.49° 12.5±0.2°
18.60° 18.5±0.2°
19.52° 19.5±0.2°
20.78° 20.7±0.2°
21.16° 21.1±0.2°

Claims (11)

1.一种β晶型西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；
(2)将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与所述西洛多辛澄清溶液温差小于或者等于10℃的正庚烷中；
(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得混合液，将所述混合液保温老化；
(4)将所述老化后的混合液降温至0～10℃析晶，得到β晶型西洛多辛晶体；
在所述步骤(4)中所述降温的速度为5～15℃/小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将西洛多辛与异丙醇混合得混合物；
(2)搅拌下，将所述混合物升温使所述西洛多辛溶解清澈，并保温0.5～1h，得西洛多辛澄清溶液，将所述西洛多辛澄清溶液滴入预热至与该所述西洛多辛澄清溶液温差小于等于10℃的正庚烷中；
(3)所述西洛多辛澄清溶液滴加完毕后得混合液，将所述混合液保温老化；
(4)将所得混合液降温至0～10℃析晶，保温1～3h，过滤，用正庚烷洗涤，得到β晶型西洛多辛晶体。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)～(4)在惰性气体氛围中进行。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述惰性气体选自氮气或氩气或其混合。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述西洛多辛的质量与所述异丙醇的体积之比为1g:4～7mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述西洛多辛的质量与所述异丙醇的体积之比为1g:5mL。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将所述混合物升温至50～60℃。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述西洛多辛的质量与所述正庚烷的体积之比为1g:3～6mL。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述西洛多辛的质量与所述正庚烷的体积之比为1g:4mL。
10.根据权利要求1～8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述老化的时间为一小时及以上。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述降温的速度为10℃/小时。
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