CN106074395A

CN106074395A - 一种异维a酸微粒的制备方法

Info

Publication number: CN106074395A
Application number: CN201610597200.9A
Authority: CN
Inventors: 谭涛
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2016-07-27
Filing date: 2016-07-27
Publication date: 2016-11-09
Also published as: CN106580888B; CN106580888A

Abstract

一种制备粒度满足D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于有机溶剂中，脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，控制滴加温度和转速，得到所需粒度的异维A酸微粒。该方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。

Description

一种异维A酸微粒的制备方法

技术领域

本发明涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备粒度满足D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒的方法。

背景技术

异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13-顺式维A酸,分子式如下所示:

目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。

但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。

药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。

传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本发明人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、“打浆”等方法以得到D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒，但均不能稳定得到该粒度范围的微粒。

本发明是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂采用温差法结晶得到D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便、环保制备规定粒径的异维A酸微粒的方法。

本发明针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm，而且质量稳定。

本发明人发现，对于制备异维A酸制剂，异维A酸原料药的粒度在D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm是合适的。

其中D₅₀的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；

D₉₀表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，即粒径小于180μm的颗粒占90％。

本发明人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。

搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。

物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。

重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。

所以，仅简单采用重结晶方法很难得到D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒。

本发明人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到了本发明的目的。最终得到了D₅₀在40μm～100μm，且D90≤180μm的异维A酸微粒制备方法。具体步骤是：

一种异维A酸微粒的制备方法，其特征是，得到的异维A酸微粒的粒径为40μm≤D₅₀≤100μm、D₉₀≤180μm；操作步骤是：

1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；

所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。

2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；

3)抽滤去除溶剂，得到产物。

步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。

所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B可以相同或不同。

溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；

溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1～10:1。

步骤2)中，预冷的温度，是-10℃～10℃，最优温度范围为-5℃～5℃。

所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，最优温度范围为0℃～20℃。

所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为200转/分钟～300转/分钟。

所述析晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃析晶，最优析晶温度范围为-5℃～5℃。

本发明的效果：

1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、传统重结晶方式)进行比较，只有本发明方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒(即D₅₀在40μm～100μm，且D₉₀≤180μm)；不仅产品粒度均匀，还纯度高；

2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；

3、方法操作简单。

附图说明

图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。

图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。

图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。

具体实施方式

以下实施例仅用于举例说明本发明的方法和装置，并不限定本发明的范围。

以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer 2000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D₅₀和D₉₀均为同一样品测五次的平均值。

下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。

对比例1～8 过筛方式制备微粒

取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛出的微粒粒度，结果见表1。

表1过筛方式制备的微粒

结论：从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D₅₀在40μm～100μm，D₉₀≤180μm范围内。

对比例9～13粉碎方式制备微粒

取我司大生产的异维A酸2000g，分别采用气流粉碎机和电粉碎机进行粉碎，粉碎后的样品测粒度，结果见表2。

表2粉碎方式制备的微粒

批次	D₅₀(μm)	D₉₀(μm)	粉碎方式
				对比例9	6.7	15.6	气流粉碎
对比例10	3.7	10.7	气流粉碎
				对比例11	115.6	285.4	电粉碎第一次
对比例12	102.8	265.8	对比例11所得微粒电粉碎第二次
				对比例13	112.4	254.9	对比例12所得微粒电粉碎第三次

结论：采用气流粉碎的方式，其产品粒度D₅₀和D₉₀均偏小；

采用电粉碎的方式，样品粉碎三次，每次的产品粒度D₅₀和D₉₀均偏大(即超出40μm≤D₅₀≤100μm、D₉₀≤180μm的范围)。

对比例14～22 “打浆”的方式制备微粒

方法：带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶中，加入对比例7和对比例9的微粒各10g，然后加入无水甲醇120g，开启搅拌，搅拌转速350转/分钟，室温搅拌30分钟。过滤，滤饼于60℃减压干燥得产品7.2g，收率72.0％，粒度D₅₀为52.8μm，D₉₀为243.6μm。

所得产品的收率和粒度见表3。

表3“打浆”方式制备的微粒

结论：从上表3中数据可看出，采用“打浆”的方式，其样品粒度均不能同时满足40μm≤D₅₀≤100μm、D₉₀≤180μm。图谱峰型显示为双峰表示产品不均匀。

对比例23～28常规重结晶方法制备异维A酸微粒

带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇340g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全。搭减压蒸馏装置，在温度小于60℃，真空度在-0.07MPa～-0.09MPa减压蒸馏，至瓶内甲醇剩余190g时停止蒸馏。立即将三口瓶转移至冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，搅拌转速270转/分钟，快速降温，析出固体。抽滤，将得到的滤饼于60℃减压干燥，得到异维A酸微粒，粒度结果见表5。

选择不同的重结晶条件(搅拌转速、析晶温度、析晶时间)，所得到的产物粒度见表4。

表4常规重结晶方法制备异维A酸微粒的粒度

结论：采用常规重结晶方法，不能得到所需要的粒度(即粒度不在40μm≤D₅₀≤100μm、D₉₀≤180μm范围内)。

实施例1～7本发明方法(选用特定溶剂采用温差法进行结晶)

方法：

带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于冷冻机(无水乙醇作冷媒)中，加入无水甲醇60g，开启搅拌和冷冻机，使得瓶内温度降至-5℃，备用。

另一带有搅拌器和温度计的500ml三口瓶置于水浴锅中，加入异维A酸10g，无水甲醇300g，开启水浴锅加热，升温至60℃，使得瓶内物料溶解完全，加入活性炭2g，保温脱色半小时。过滤，滤液转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到预冷的无水甲醇中，搅拌转速240转/分钟，控制瓶内温度不超过12℃。滴加完毕，然后用冷媒快速降温至0℃，抽滤，滤饼于60℃减压干燥得产品。检测粒度。

结果：见表5。

表5本发明方法得到的微粒

结论：从上表可以看出，采用“温差法”制备微粒，可以得到40μm≤D₅₀≤100μm、D₉₀≤180μm的异维A酸微粒。

实验例本发明产品的稳定性试验

取本发明实施例6制备的异维A酸产品为考察对象，通过加速试验留样考察产品的质量稳定性。

本实施例加速实验6个月，分别于0月(加速实验前取样检测)、1月、2月、3月、6月取样考察，考察数据如表6所示，由表6可知，样品加速试验(温度为40℃±2℃，相对湿度为75％±5％)6个月，质量稳定。

表6异维A酸微粒稳定性试验结果

所得到的异维A酸微粒，只要在在通常包装和合适条件下(湿度和温度相对稳定)贮藏，其粒度发生变化很小，这是本领域技术人员的共识。

Claims

1.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：

A产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D₅₀≤100μm，且D₉₀≤180μm；

B操作步骤是：

1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；

2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；

3)抽滤去除溶剂，得到产物。

2.权利要求1所述的方法，所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B相同或不同。

3.权利要求1所述的方法，其中步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色。

4.权利要求1所述的方法，所述溶剂A与异维A酸原料用量的重量比为1:1～40:1；溶剂B与异维A酸原料用量的重量比为1:1～10:1。

5.权利要求1所述的方法，步骤2)中，预冷的温度是-10℃～10℃。

6.权利要求1所述的方法，步骤2)中，预冷的温度是-5℃～5℃。

7.权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟。

8.权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述滴加，是将体系温度控制在0℃～20℃，所述搅拌转速控制在200转/分钟～300转/分钟。

9.权利要求1所述的方法，步骤2)中，所述析出微粒结晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃时进行析晶。

10.粒径为40μm≤D₅₀≤100μm，且D₉₀≤180μm的异维A酸原料药在制备活性成分含异维A酸的制剂中的应用。