CN109232344A - 一种工业化生产异维a酸微粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物生产领域，具体涉及一种工业化生产异维A酸微粒的方法。本发明的方法得到的异维A酸微粒的粒度满足D50在80μm～100μm，且180μm≤D90≤230μm。具体方法为：将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后滴加到预冷的溶剂B中，蒸馏，降温析晶，离心得到所需粒度的异维A酸微粒。该发明提供了一种工业化生产异维A酸微粒的方法，其操作易于控制，环保，收率高，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物生产领域，具体涉及一种工业化生产异维A酸微粒的方法。
背景技术
异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸，由于它具有缩小皮脂腺组织、抑制皮脂腺活性、减少皮脂腺分泌、减轻上皮细胞角化和减少痤疮丙酸杆菌数目等作用，用于治疗聚合性痤疮、结节囊肿性痤疮、暴发性痤疮等有显著的疗效，分子式如下所示:
目前，对于异维A酸微粒的制备国内已有文献报道，如文献CN106580888A，但对于异维A酸微粒的工业化生产，尚无相关的报道。
药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。
传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大，文献CN106580888A中已有描述。
目前尚无适用于工业化大生产的环保的异维A酸微粒的制备方法。
本发明是对异维A酸微粒的制备技术的进一步改进，采用溶剂预冷与蒸馏相结合的方法，得到D50在80μm～100μm，且180μm≤D90≤210μm的异维A酸微粒，并实现工业化生产。开发出一种简便、环保、高效的异维A酸微粒的工业化生产方法。
发明内容
发明人发现，对于制备异维A酸制剂，异维A酸原料药的粒度在D50在80μm～100μm，且180μm≤D90≤230μm是合适的。其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于或小于80μm～100μm的颗粒都占50％。D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，即粒径小于180μm～230μm的颗粒占90％。
目前尚无将异维A酸微粒的粒度控制在上述范围的环保生产方法。
本发明人通过许多次的试生产，将异维A酸制成溶液后采用温差法结晶与蒸馏相结合的方法，并通过研究主要影响因素，达到了本发明的目的。最终得到了D50在80μm～100μm，且180μm≤D90≤230μm的异维A酸微粒工业化生产方法。
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种工业化生产异维A酸微粒的方法，其操作简单，环保，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种工业化生产异维A酸微粒的方法，包括以下步骤：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液1；
2)将溶液1压滤到预冷的溶剂B中；
3)蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的40％～80％，降温，析出微粒结晶；
4)离心去除溶剂，得到异维A酸微粒。
其中，溶剂A和溶剂B均为极性有机溶剂，且溶剂A和溶剂B相同或不同。
所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。
优选的，所述溶剂A和溶剂B均选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或多种；且溶剂A和溶剂B相同或不同。
优选的，所述溶剂A与异维A酸用量的重量比为5:1～50:1。
进一步优选为10:1～30:1。
优选的，所述溶剂B与异维A酸用量的重量比为5:1～20:1。
进一步优选为8:1～15:1。
优选的，步骤2)所述溶剂B的预冷的温度是-10℃～10℃。
进一步优选为，-10℃～0℃。
优选的，步骤2)过程中伴随搅拌操作，搅拌转速为100转/分钟～300转/分钟。
进一步，最优转速为150转/分钟～200转/分钟。
优选的，步骤3)中，蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的50％～70％。
优选的，步骤3)所述降温的温度为-20℃～10℃。
进一步优选为，-10℃～0℃。
优选的，本发明的方法包括以下步骤：
1)在反应罐1中投入溶剂A和异维A酸原料，升温溶解完全得溶液1；在反应罐2中投入溶剂B，预冷至-10℃～10℃；
2)将获得的反应罐1中的溶液1通过压滤装置压滤到反应罐2中，析出结晶；
3)开启反应罐2上真空，蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的40％～80％的溶剂，停止蒸馏，切换成罐上夹层冷媒，降温至-20℃～10℃；
4)离心，去除溶剂，干燥，得异维A酸微粒。
本发明的目的还在于提供一种上述方法制备得到的异维A酸微粒。
优选的，本发明制备得到的异维A酸微粒的粒径为：80μm≤D50≤100μm，且180μm≤D90≤230μm。
本发明的目的还在于提供一种本发明的方法制备得到的异维A酸微粒在制备活性成分含异维A酸的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供的工业化生产异维A酸微粒的方法：
1、环保。传统方法过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大，而本发明不会产生前述问题。
2、得到合适粒度的异维A酸微粒，即D50在80μm～100μm，且180μm≤D90≤230μm，适用于制备异维A酸制剂。
3、操作简单，本发明方法实现了工业化生产。
4、收率高，可达90％以上。
附图说明
图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
图3是实施例3所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。
具体实施方式
以下将(参照附图)对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中，异维A酸粒度的测定用Malvern3000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。
下述实施例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦胜凯自己生产的异维A酸。
实施例1
在反应罐中投入投入400kg无水乙醇，开启罐上搅拌，转速150r/min，冷媒降温至-6℃左右。在另一反应罐中投入无水甲醇1250kg，异维A酸原料50kg，升温溶解完全。连接好压滤装置，将溶解后的异维A酸溶液压滤到预冷的乙醇溶液中，有大量固体析出。开启罐上真空，蒸馏出1000kg溶剂，停止蒸馏，切换成罐上夹层冷媒，降温至-1℃，离心，干燥，即得异维A酸微粒45.8kg，收率为91.6％。微粒粒度D50为94.6μm，D90为191μm，检测粒度结果见图1。
实施例2
在反应罐中投入投入300kg异丙醇，开启罐上搅拌，转速180r/min，冷媒降温至-3℃左右。在另一反应罐中投入无水甲醇1500kg，异维A酸原料50kg，升温溶解完全。连接好压滤装置，将溶解后的异维A酸溶液压滤到预冷的异丙醇溶液中，有大量固体析出。开启罐上真空，蒸馏出1100kg溶剂，停止蒸馏，切换成罐上夹层冷媒，降温至-7℃，离心，干燥，即得异维A酸微粒45.1kg，收率为90.2％。微粒粒度D50为94.2μm，且D90为215μm，检测粒度结果见图2。
实施例3
在反应罐中投入投入350kg乙酸乙酯，开启罐上搅拌，转速250r/min，冷媒降温至5℃左右。在另一反应罐中投入无水甲醇1600kg，异维A酸原料50kg，升温溶解完全。连接好压滤装置，将溶解后的异维A酸溶液压滤到预冷的乙酸乙酯溶液中，有大量固体析出。开启罐上真空，蒸馏出1350kg溶剂，停止蒸馏，切换成罐上夹层冷媒，降温至0℃，离心，干燥，即得异维A酸微粒46.2kg，收率为92.4％。微粒粒度D50为91.6μm，且D90为199μm，检测粒度结果见图3。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种工业化生产异维A酸微粒的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液1；
2)将溶液1压滤到预冷的溶剂B中；
3)蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的40％～80％，降温，析出微粒结晶；
4)离心去除溶剂，得到异维A酸微粒；
所述溶剂A和溶剂B均为极性有机溶剂，且溶剂A和溶剂B相同或不同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂A和溶剂B均选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂A与异维A酸用量的重量比为5:1～50:1；溶剂B与异维A酸用量的重量比为5:1～20:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂B的预冷的温度是-10℃～10℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)过程中伴随搅拌操作，搅拌转速为100转/分钟～300转/分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述降温的温度为-20℃～10℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在反应罐1中投入溶剂A和异维A酸原料，升温溶解完全得溶液1；在反应罐2中投入溶剂B，预冷至-10℃～10℃；
2)将获得的反应罐1中的溶液1通过压滤装置压滤到反应罐2中，析出结晶；
3)开启反应罐2上真空，蒸馏出溶剂A和溶剂B总质量的40％～80％的溶剂，停止蒸馏，切换成罐上夹层冷媒，降温至-20℃～10℃；
4)离心，去除溶剂，干燥，得异维A酸微粒。
8.权利要求1-7任一项所述的方法制备得到的异维A酸微粒。
9.根据权利要求8所述的异维A酸微粒，其特征在于，所述异维A酸微粒的粒径为：80μm≤D50≤100μm，且180μm≤D90≤230μm。
10.权利要求8或9所述的异维A酸微粒在制备活性成分含异维A酸的药物中的应用。
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| CN103784408A (zh) * | 2007-07-24 | 2014-05-14 | 安迅生物制药公司 | 用于制备微粒的技术 |
| CN106580888A (zh) * | 2016-07-27 | 2017-04-26 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种异维a酸微粒的制备方法 |
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2018
- 2018-11-09 CN CN201811331144.XA patent/CN109232344A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN103784408A (zh) * | 2007-07-24 | 2014-05-14 | 安迅生物制药公司 | 用于制备微粒的技术 |
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