CN104324008A - 一种工业化制备微粉化伊潘立酮的方法 - Google Patents
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Abstract
一种工业化制备微粉化伊潘立酮的方法，属于药物超细粉体制备领域，特别是伊潘立酮超细粉体的制备。具体地，本发明是将伊潘立酮溶于有机溶剂中得到伊潘立酮溶液，然后在一定温度下，按照一定的溶液与反溶剂的体积比，将伊潘立酮溶液加入反溶剂中，经充分搅拌混合后，使伊潘立酮结晶沉淀出来，再经一定温度的陈化后，经过滤，干燥得伊潘立酮超细粉体产品。本发明的方法工艺简单，所有操作安全，且成本低，易于工业化放大生产，所得产品具有很高的纯度和更快的溶出速率。
Description
技术领域
本发明属于药物超细粉体制备领域，特别是伊潘立酮超细粉体的制备。
背景技术
伊潘立酮是一种苯并异恶唑类化合物，其英文名为Iloperidone，化学名为4，-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-)哌啶基]丙氧基]-3，-甲氧基苯乙酮，其结构式为：
伊潘立酮为美国Norvatis制药公司研发(VANDA制药公司生产)，FDA于2009年5月6日批准其片剂FANAPT(iloperidone tablets)上市，临床上用于治疗成人精神分裂症。伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5HT2A受体阻断剂，属于非典型精神抑制药，与目前使用的抗精神病药物相比较，伊潘立酮副作用少，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(嗜睡发生率下降、认知能力下降较少)。
伊潘立酮是难溶性药物，因此，通过对难溶性药物进行微粉化，以减小药物颗粒粒径进而增加其比表面积，对提高生物利用度有着非常重要的意义。
伊潘立酮的化合物专利是EP0402644，中国专利CN102078320、CN101822674公开了关于伊潘立酮的组合物及其制备方法，文中提及了粒径和溶出度，通过物理粉碎微粉化仅仅能够制备粒径D90<75微米的方法。
中国专利CN102670532A公开了一种伊潘立酮药物组合物，通过气流粉碎机将伊潘立酮加工成微粒性制剂，D90<20微米时的溶出度增加明显。。
为了达到伊潘立酮快速溶出的目的，我们发现伊潘立酮的粒度D90必须控制在8μm以下。
而伊潘立酮或/和辅料在进行微粉化过程中会出现分散、静电吸附等现象，活性成分损失量大；同时在物理粉碎微粉化过程中，由于高温放热，导致伊潘立酮的杂质急剧增加，从而使制剂产品无法达到药用标准；而且此方法不仅能耗高，而且只适用于小批量实验，很难实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术上存在的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、操作安全、成本低、 易于工业化放大生产的制备微粉化伊潘立酮的方法，进一步希望解决粒度可控、形貌可控的问题。
本发明是在一定的温度下，将伊潘立酮原料的溶液加入对伊潘立酮不溶解的反溶剂中进行沉淀结晶，可以制得微粉化的伊潘立酮颗粒。
具体的说，本发明涉及一种制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征步骤包括：
1)将伊潘立酮溶解于溶剂A，配制一定浓度的伊潘立酮原料溶液；
2)按照一定的溶液与伊潘立酮不溶溶剂B的体积比，将伊潘立酮原料溶液加入预先加热的B溶剂中，得到温度高于50℃的结晶浆液，搅拌一段时间；
3)将步骤2)中所得伊潘立酮结晶浆液陈化；
4)将步骤3)中陈化后的结晶浆液经过过滤、干燥得伊潘立酮微粉化产品。
在上述步骤2)中，反溶剂重结晶过程在带有搅拌装置的反应釜中进行，均采用将伊潘立酮原料溶液迅速倒入溶剂B中的加料方式，使混合体系在瞬间达到较高的过饱和度，有利于小颗粒的生成。
在上述溶液中，通常使用的有机溶剂包括甲醇、乙醇或它们的混合物，优选乙醇。
用于本发明的伊潘立酮不溶溶剂为水以及一切与溶剂相混溶，但对伊潘立酮不溶解的有机或无机溶剂，从经济、清洁原料角度考虑，优选为水。
本发明所用的搅拌速度为200rpm-2000rpm，搅拌速度越高，对传递过程和微观混合过程的强化越强烈，越容易得到粒径分布窄的小颗粒，转速越低，这种强化作用越弱，得到的粒子越大，粒度分布越宽。但是搅拌速度过大，会造成较高的能耗。因此，本发明优选重结晶过程的转速为800-1000rpm。
本发明中，搅拌时间为1min-10min。适当延长搅拌时间有利于溶液的充分混合，提高产品的收率，但搅拌时间过长会造成晶体长大。因此，本发明优选搅拌时间为1min-5min。
本发明选择的结晶浆液温度为50-60℃，实验表明：在乙醇-水体系中进行反溶剂重结晶时，结晶温度控制在50℃以下时，晶体生长速度明显加快，不利于得到粒度小的颗粒；温度过高，则无法析出固体，因此，本发明结晶浆液温度控制为50-60℃。
本发明中，伊潘立酮的原料溶液与反溶剂的体积比是影响产品颗粒大小和形貌的重要因素，只有严格控制溶液反溶剂体积比在一定范围内，才能制备出伊潘立酮超细颗粒。本发明选择伊潘立酮的A溶剂溶液与B溶剂体积比为1:2-1:10，优选1:10。
要得到伊潘立酮超细颗粒需要在一定温度下陈化较长时间，本发明的陈化温度和时间为25-50℃和1h-10h，优选为30-40℃和2h-3h，此时可以得到D90在5μm左右的伊潘立酮超细粉体。
本发明所述方法得到的微粉化伊潘立酮，其粒径为D90小于10微米。
进一步的，本发明所述方法得到的微粉化伊潘立酮，其粒径为D90小于8微米。
综上所述，与现有技术相比，本发明的方法工艺简单，所有操作安全，且成本低，易于工业化放大生产，通过控制原料溶液和反溶剂的体积比，可以得到高纯度的微粉化的伊潘立酮。
下面通过具体实施例方式及说明书附图对本发明进行进一步详细说明。
说明书附图
图1市售的伊潘立酮原料药粒度分布图
图2市售的伊潘立酮原料药有关物质色谱图
图3实施例1伊潘立酮原料药粒度分布图
图4实施例1伊潘立酮原料药有关物质色谱图
图5实施例2伊潘立酮原料药粒度分布图
图6实施例2伊潘立酮原料药有关物质色谱图
图7对比实施例1伊潘立酮原料药粒度分布图
图8对比实施例1伊潘立酮原料药有关物质色谱图
粒度测定条件：
采用马尔文激光粒度仪，取少量样品，加2％的曲拉通溶液后不断搅拌，待搅拌成混悬剂后，当背景正常时，取少量进行测定使遮光度在5％～20％之间时，开启超声60s后进行测定，记录测定结果及粒度分度图。
高效液相色谱柱条件：
色谱柱：C18150mm×4.6mm，3.5μm(Waters公司Symmetry色谱柱)；
流动相：甲醇：磷酸氢二铵缓冲溶液(含0.01mol/L磷酸氢二铵，pH值为7.0)＝67:33；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：10μL；
检测波长：229nm；
检测器：紫外检测器。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
采用市售的伊潘立酮原料药，粒度测试如图1所示，粒径D90＝247.285μm，纯度99.938％，有关物质色谱图如图2所示。
实施例1
将100g市售伊潘立酮原料药加入500ml甲醇中，加热至回流溶解，1000rpm搅拌速度下将伊潘立酮的甲醇溶液加入5000ml的50℃的水中，降温至30℃陈化2h后，过滤，50～60℃干燥，即得微粉化的伊潘立酮产品，粒度测试如图3所示，产品平均粒径D90＝4.692μm，纯度99.975％，有关物质色谱图如图4。
实施例2
将100g市售伊潘立酮原料药加入1000ml乙醇中，加热至回流溶解，1000rpm搅拌速度下将伊潘立酮的乙醇溶液加入10000ml的50℃的水中，降温至40℃陈化3h后，过滤，50～60℃干燥，即得微粉化的伊潘立酮产品，粒度仪测试如图5所示，产品平均粒径D90＝4.996μm，纯度99.974％，有关物质色谱图如图6。
对比实施例1
气流粉碎得到伊潘立酮D90＝9.903μm。粒度仪测试图如图7所示，产品平均分布不均匀，纯度99.507％，最大杂质0.401％，有关物质色谱图如图8。
将实施例2所得微粉化的伊潘立酮采用下列处方制得片剂
伊潘立酮片(1mg)产品组成表
| 成分 | 用量(mg/片) |
| 伊潘立酮 | 1.00 |
| 一水乳糖 | 61.5 |
| 微晶纤维素 | 12.7 |
| 交联聚维酮 | 6.6 |
| 二氧化硅 | 1.22 |
| 羟丙甲纤维素 | 1.0 |
| 硬脂酸镁 | 0.23 |
根据中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法，以900ml0.1N HCl为溶出介质，转速选择75rpm,30min取点测定。按具体对比实施例和实施例1-2，取样6片按规定时间测定溶出结果如下：
溶出度结果显示，本发明所得微分化伊潘立酮溶出度较好。
Claims (15)
1.一种制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征步骤包括：
1)将伊潘立酮溶解于溶剂A，配制一定浓度的伊潘立酮原料溶液；
2)按照一定的伊潘立酮原料溶液与伊潘立酮不溶溶剂B的体积比，将伊潘立酮原料溶液加入预先加热的B溶剂中，得到温度为50-60℃的结晶浆液，搅拌一定时间；
3)将步骤2)中所得伊潘立酮结晶浆液陈化；
4)将步骤3)中陈化后的结晶浆液经过过滤、干燥得伊潘立酮微粉化产品。
2.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述的溶剂A是甲醇、乙醇或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述伊潘立酮的原料溶液浓度为1％-20％。
4.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述的伊潘立酮不溶溶剂为水以及与有机溶剂A相混溶，但与伊潘立酮不溶的溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述步骤2)中搅拌速度为200rpm-2000rpm。
6.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述步骤2)中搅拌时间为1min-10min。
7.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述伊潘立酮的溶剂A溶液与溶剂B的体积比为1:2-1:20。
8.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述步骤3)中，陈化温度为20-50℃。
9.根据权利要求1所述的制备微粉化伊潘立酮的方法，其特征在于：所述步骤3)中，陈化时间为1h-10h。
10.如权利要求1所述方法得到的微粉化伊潘立酮，其粒径为D90小于10微米。
11.如权利要求1所述方法得到的微粉化伊潘立酮，其粒径为D90小于8微米。
12.如权利要求1所述一种制备微粉化伊潘立酮的方法，包括：
1)将伊潘立酮溶解于乙醇中，配制一定浓度的伊潘立酮乙醇溶液；
2)将伊潘立酮原料溶液按照1:10的体积比加入预先加热的伊潘立酮不溶溶剂中，得到温度50℃的结晶浆液，搅拌一定时间；
3)将步骤2)中所得伊潘立酮结晶浆液陈化3小时；
4)将步骤3)中陈化后的结晶浆液经过过滤、干燥得伊潘立酮微粉化产品。
13.如权利要求1所述一种制备微粉化伊潘立酮的方法，包括：
1)将伊潘立酮溶解于甲醇中，配制一定浓度的伊潘立酮甲醇溶液；
2)将伊潘立酮原料溶液按照1:10的体积比加入预先加热的伊潘立酮不溶溶剂中，得到温度50℃的结晶浆液，搅拌一定时间；
3)将步骤2)中所得伊潘立酮结晶浆液陈化3小时；
4)将步骤3)中陈化后的结晶浆液经过过滤、干燥得伊潘立酮微粉化产品。
14.一种药用组合物，所述药用组合物包含如权利要求1～13所述方法得到的微粉化伊潘立酮和药学上可接受的载体。
15.权利要求14中药用组合物在制备混合型多巴胺D2/5HT2A受体阻断剂药物中的用途。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831741A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 北京医药集团有限责任公司 | 一种伊潘立酮超细粉体的制备方法 |
| CN110563635A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-13 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法 |
| CN112479867A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-12 | 武汉诺安药业有限公司 | 一种阿达帕林微粉化的化学制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1973844A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京化工大学 | 一种制备微粉化阿奇霉素的方法 |
| CN101822674A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-08 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种伊潘立酮药物组合物及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1973844A (zh) * | 2006-12-15 | 2007-06-06 | 北京化工大学 | 一种制备微粉化阿奇霉素的方法 |
| CN101822674A (zh) * | 2010-05-27 | 2010-09-08 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种伊潘立酮药物组合物及其制备方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831741A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 北京医药集团有限责任公司 | 一种伊潘立酮超细粉体的制备方法 |
| CN106831741B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-08-23 | 北京医药集团有限责任公司 | 一种伊潘立酮超细粉体的制备方法 |
| CN110563635A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-13 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法 |
| CN110563635B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-02-26 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的方法 |
| CN112479867A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-12 | 武汉诺安药业有限公司 | 一种阿达帕林微粉化的化学制备方法 |
| CN112479867B (zh) * | 2020-12-30 | 2024-03-29 | 武汉诺安药业有限公司 | 一种阿达帕林微粉化的化学制备方法 |
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