CN107823170B - 一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents

一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平片，包括片芯与片芯外的包裹层，片芯包括以下重量份的组分：缬沙坦8～12份；苯磺酸氨氯地平0.8～1份；微晶纤维素8～12份；崩解剂0.4～0.6份；胶体二氧化硅0.1～0.2份；包裹层包括以下重量份的组分：崩解剂0.2～0.4份；胶体二氧化硅0.1～0.2份；硬脂酸镁0.4～0.6份。本发明还相应提供了一种其制备方法。本发明的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好、有效成份的分散均匀度好，另外，本发明工艺简单易操作，适于工业化生产。

Description

一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种缬沙坦类药剂及其制备方法。
背景技术
缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体提起拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20，000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
由于缬沙坦具有质地轻、流动性差、易产生静电、易积聚成团、不易与辅料混合均匀等特性，其制备片剂时工艺较复杂。另外，缬沙坦的疏水性极强，且制剂中缬沙坦与氨氯地平的含量相差较悬殊，采用常规的辅料与制备方法，药物溶出度及均匀性均难以达到要求。苯磺酸氨氯地平对湿不稳定，在高湿条件下易水解产生杂质而影响产品稳定性。
根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，使缬沙坦氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种稳定性好、崩解效果好、溶出度高、有效成分分散均匀度好的缬沙坦氨氯地平片，并相应提供其制备方法。为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：
一种缬沙坦氨氯地平片，包括片芯与片芯外的包裹层，片芯包括以下重量份的组分：
Figure BDA0001510398150000011
包裹层包括以下重量份的组分：
崩解剂 0.2～0.4份；
胶体二氧化硅 0.1～0.2份；
硬脂酸镁 0.4～0.6份。
上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述缬沙坦的D50≤4.0μm且D90≤10.0μm。
上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述片芯中的崩解剂为交联聚维酮XL-10，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH103，所述包裹层中的崩解剂为交联聚维酮XL。
上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1。
上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，所述片芯中胶体二氧化硅与所述包裹层中胶体二氧化硅的重量比控制为1：1。
上述缬沙坦氨氯地平片中，优选的，片芯包括以下重量份的组分：
Figure BDA0001510398150000021
包裹层包括以下重量份的组分：
崩解剂 0.3份；
胶体二氧化硅 0.2份；
硬脂酸镁 0.6份。
作为一个总的技术构思，本发明还提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、崩解剂与步骤(2)中得到的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、崩解剂、硬脂酸镁与胶体二氧化硅混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
上述制备方法中，所述步骤(2)中等量递增法为先将苯磺酸氨氯地平、与苯磺酸氨氯地平相同重量份的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为A的混合物a，再将混合物a与重量份为A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为2A的混合物b，再将混合物b与重量份为2A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为4A的混合物c，重复上述步骤直至微晶纤维素加完为止。采用等量递增法可确保苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素充分混合均匀。
本发明中，胶体二氧化硅具有很强的吸水性，能够促进药物的溶出，但加入量太大，会降低片剂的硬度。
本发明步骤(1)中将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎的目的是：1、通过降低静电效应，减少药物在设备内壁的吸附作用，提高收率；2、通过降低静电效应，减少粒子间的团聚，使物料均匀分散，提高产品的含量均匀性；3、利用胶体二氧化硅较强的吸水和吸附作用，将药物与微粉硅胶混合粉碎，还可以形成一定程度的固体分散，提高药物的溶出。本发明配方中苯磺酸氨氯地平的量较少，步骤(2)中采用等量递增法先将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素混合制成预混料1，再与其他物料混合制粒，可确保苯磺酸氨氯地平与其他物料混合的更加均匀。另外，苯磺酸氨氯地平在湿性环境中易发生水解，产生杂质，影响药物的稳定性，将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103混合后，由于微晶纤维素PH103的含水量最低，能提高湿敏感药物的稳定性。
本发明中缬沙坦为难溶性药物，普通的制备方法溶出难以达到要求，通过对缬沙坦进行微粉化处理，可增加溶出；另外，将缬沙坦同胶体二氧化硅混合粉碎，形成固体分散体系，提高其水溶性，增加药物溶出。本发明中在制备片芯与利用片剂制备成品时，分别利用交联聚维酮XL-10(内加)与交联聚维酮XL(外加)做崩解剂，制得的片剂可在交联聚维酮XL(外加)的作用下以最快的速度崩解成原始颗粒，然后再在交联聚维酮XL-10(内加)的作用下进一步崩解成细小颗粒，最终得到的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。在制备片芯与利用片剂制备成品时均添加胶体二氧化硅做助流剂，在片芯中，胶体二氧化硅可以有效地改善主药的流动性，降低静电作用，使原辅料均匀混合，提高药物中有效成份的分散均匀度，在利用片芯制备片剂时，胶体二氧化硅可以降低颗粒间的摩擦力，提高颗粒的流动性，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明用交联聚维酮XL-10(内加)与交联聚维酮XL(外加)做崩解剂，最终得到的缬沙坦氨氯地平片崩解溶出好。
2、本发明在制备片芯与利用片芯制备片剂时均添加胶体二氧化硅做助流剂，可以提高药物中有效成份的分散均匀度，保证所制片剂的片重差异符合要求，使每粒片剂中有效成份的含量控制在合理范围内。同时，胶体二氧化硅还能一定程度中提高药物的溶出性能。
3、本发明制备方法先将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，再苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合最终得到的片剂中药物分散性好，均匀度高。
4、本发明用干法制粒工艺得到的缬沙坦氨氯地平片稳定性好，另外，本发明工艺简单易操作，适于工业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合较佳的实施例对本发明作更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体的实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
步骤(2)中的等量递增法为先将6.94mg苯磺酸氨氯地平与6.94mg微晶纤维素PH103混合均匀得到13.88mg混合物a，再将混合物a与13.88mg微晶纤维素PH103混合均匀得到27.76mg的混合物b，再将混合物b与27.76mg微晶纤维素PH103混合均匀得到55.52mg的混合物c，再把混合物c与余下的32.28mg的微晶纤维素PH103混合均匀得到预混料1。
对比例1：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表1所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
对比例2～5：
对比例2～5与对比例1相比，不同之处在于加入的崩解剂不同，具体参见下表1。
将实施例1与对比例1～5中制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行崩解实验与均匀度实验，结果参见下表1。
表1：实施例1与对比例1～5中组分及性能数据
Figure BDA0001510398150000041
Figure BDA0001510398150000051
上表中，按照《中国药典》2015年四部通则0921测定崩解时限。
由表1可以看出，实施例1中用交联聚维酮XL-10(内加)、交联聚维酮XL(外加)为崩解剂，崩解速度最快，且可以先崩解成大颗粒，再继续崩解成小颗粒。而对比例1～3中分别以交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素做崩解剂，缬沙坦氨氯地平片崩解成块，无法继续崩解成颗粒。因此，交联聚维酮更适合做崩解剂。对比例4～5分别以交联聚维酮XL-10(内加)、交联聚维酮XL(外加)，结果显示，对比例4～5均崩解成大颗粒，而没有继续崩解成细小颗粒。另外，从缬沙坦的含量与含量均匀度结果可以看出，实施例1的缬沙坦的含量均匀度最好。
因此，交联聚维酮XL-10内加，交联聚维酮XL外加做崩解剂为最优选择。
对比例6～7：
对比例6～7与实施例1相比，不同之处在于胶体二氧化硅的加入方式不同，具体参见下表2。
对比例8：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表2所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦进行微粉化处理得到微粉化缬沙坦；
(2)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)、微晶纤维素PH103、苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅(内加)混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(3)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶态二氧化硅(外加)混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
对比例9：
对比例9与实施例1相比，不同之处在于二氧化硅不是胶态二氧化硅，而是普通二氧化硅。具体参见下表2。
将实施例1与对比例6～9中制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行均匀度实验，结果参见下表2。
表2：实施例1与对比例6～9中组份及性能数据
Figure BDA0001510398150000061
由表2可知，实施例1选用胶体二氧化硅(内外加)能有效地提高片剂中缬沙坦的含量及含量均匀度。实施例1中的性能数据明显优于对比例6～9。
对比例11～15：
对比例11～15与实施例1相比，不同之处在于辅料中的微晶纤维素PH103被别的物质替代。具体参见下表3。
表3：不同辅料与苯磺酸氨氯地平配伍吸湿百分率及有关物质的测定
Figure BDA0001510398150000071
表3中的测定方法如下：将苯磺酸氨氯地平与辅料均匀混合，分别取适量置于已恒重的量瓶底部，铺平，放入相对湿度为75％的氯化钠过饱和溶液的干燥器内，于40℃恒温箱内保存。分别于1h、4h、24h称重测定吸湿百分率，并于24h测定有关物质，结果如上表3所示。
由表3可知，以淀粉、乳糖、糊精为辅料与苯磺酸氨氯地平均匀混合后，混料的吸湿百分率与有关物质与三种不同型号的微晶纤维素与苯磺酸氨氯地平均匀混合后的混料具有显著的提高；三种不同型号的微晶纤维素与苯磺酸氨氯地平均匀混合后，混料的吸湿百分率差别虽不大，但高湿条件下放置24h后，对比例1与对比例2混料中有关物质显然高于实施例1。
实施例2：
一种缬沙坦氨氯地平片，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于崩解剂的用量有所不同，具体不同参见下表4。
对比例16～18：
对比例16～18与实施例2相比，不同之处在于崩解剂的用量有所不同，具体不同参见下表4。
将实施例2与对比例16～18中制备得到的缬沙坦氨氯地平片进行崩解实验，结果参见下表4。
表4：实施例2与对比例16～18中组份及性能数据
Figure BDA0001510398150000081
上表中，按照《中国药典》2015年四部通则0921测定崩解时限。
由表4可以看出，当交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比为2:1时，缬沙坦氨氯地平素片崩解最快。
按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，分别以pH为1.0的盐酸溶液(含0.1％吐温80)、pH为4.5的磷酸盐缓冲溶液(含0.1％吐温80)、pH为6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％吐温80)、水四种介质下测定溶出度，并与原研药(购自诺华制药的倍博特)比较，计算相似因子f2。结果如表5所示。
表5：实施例2与对比例16～18中缬沙坦、氨氯地平在介质中的溶出数据
Figure BDA0001510398150000082
由表5可知，实施例2与对比例16中得到的缬沙坦氨氯地平片的溶出性能优于对比例17～18得到的缬沙坦氨氯地平片，实施例2与对比例16中得到的缬沙坦氨氯地平片与原研的溶出行为相似度较高，f2>70。
实施例3：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表6所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；其中，微粉化缬沙坦的D50为3.0μm，D90为9.0μm；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)手工混合均匀，取样检测，计算片重，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
实施例4：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表6所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；其中，微粉化缬沙坦的D50为3.5μm，D90为9.5μm；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)手工混合均匀，取样检测，计算片重，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
实施例5：
一种缬沙坦氨氯地平片，其组成成分及各成分的含量如下表6所示。其制备方法如下：
(1)将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；其中，微粉化缬沙坦的D50为4.0μm，D90为10.0μm；
(2)将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素PH103采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
(3)将步骤(1)中得到的微粉化缬沙坦、交联聚维酮XL-10(内加)与步骤(2)所得的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
(4)将步骤(3)中制备得到的片芯、交联聚维酮XL(外加)、硬脂酸镁与胶体二氧化硅(外加)手工混合均匀，取样检测，计算片重，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
表6：实施例3～5中组成成份及各成份的含量(g)
Figure BDA0001510398150000091
Figure BDA0001510398150000101
按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，分别以pH为1.0的盐酸溶液(含0.1％吐温80)、pH为4.5的磷酸盐缓冲溶液(含0.1％吐温80)、pH为6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％吐温80)、水四种介质下测定溶出度，并与原研药(购自诺华制药的倍博特)比较，计算相似因子f2。结果如表7所示。
表7：实施例3～5与原研药中缬沙坦、氨氯地平在介质中的溶出数据
Figure BDA0001510398150000102
由上表7可知，实施例3～5得到的缬沙坦氨氯地平片溶出与原研一致，f2>70，原研的片剂溶出相对较慢。

Claims (4)

1.一种缬沙坦氨氯地平片，包括片芯与片芯外的包裹层，其特征在于，片芯由以下重量份的组分组成：
缬沙坦 8~12份；
苯磺酸氨氯地平 0.8~1份；
微晶纤维素 8~12份；
崩解剂 0.4~0.6份；
胶体二氧化硅 0.1~0.2份；
包裹层由以下重量份的组分组成：
崩解剂 0.2~0.4份；
胶体二氧化硅 0.1~0.2份；
硬脂酸镁 0.4~0.6份；
其中，所述片芯中的崩解剂为交联聚维酮XL-10，所述包裹层中的崩解剂为交联聚维酮XL，且所述交联聚维酮XL-10与交联聚维酮XL的重量比控制为2：1；
所述片芯中胶体二氧化硅与所述包裹层中胶体二氧化硅的重量比控制为1：1；
所述缬沙坦的D50≤4.0μm且D90≤10.0μm；
所述缬沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将缬沙坦与胶体二氧化硅混合粉碎，得到微粉化缬沙坦；
（2）将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素采用等量递增法均匀混合，得到预混料1；
（3）将步骤（1）中得到的微粉化缬沙坦、崩解剂与步骤（2）中得到的预混料1混合均匀后放入干法制粒机制备得到片芯；
（4）将步骤（3）中制备得到的片芯、崩解剂、硬脂酸镁与胶体二氧化硅混合均匀，压片后得到缬沙坦氨氯地平片。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH103。
3.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，片芯由以下重量份的组分组成：
缬沙坦 11.5份；
苯磺酸氨氯地平 1份；
微晶纤维素 11.6份；
崩解剂 0.6份；
胶体二氧化硅 0.2份；
包裹层由以下重量份的组分组成：
崩解剂 0.3份；
胶体二氧化硅 0.2份；
硬脂酸镁 0.6份。
4.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片，其特征在于，所述步骤（2）中等量递增法为先将苯磺酸氨氯地平、与苯磺酸氨氯地平相同重量份的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为A的混合物a，再将混合物a与重量份为A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为2A的混合物b，再将混合物b与重量份为2A的微晶纤维素混合均匀得到总重量份为4A的混合物c，重复上述步骤直至微晶纤维素加完为止。
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