CN102988364A

CN102988364A - 一种含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物及制备方法

Info

Publication number: CN102988364A
Application number: CN2012105490614A
Authority: CN
Inventors: 李凤
Original assignee: TIANJIN YABAO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: TIANJIN YABAO PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明涉及一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法，该组合物由缬沙坦及苯磺酸氨氯地平为原料，包含微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂富马酸钠药用赋形剂。其制备方法是将原料及部分赋形剂先进行干法制粒后，加入硬脂富马酸钠进行压片、包衣制成薄膜衣片。本发明的特点是采用干法制粒，避免湿法制粒时水分对主要的影响，采用了硬脂富马酸钠代替常用的硬脂酸镁作为润滑剂，避免了硬脂酸镁对主要成份的影响，使产品良好崩解、溶出的前提下，进一步稳定了产品质量，提高用药安全。

Description

一种含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体是一种含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。

背景技术

随着人类生活水平的提高，高血压已成为最常见的心血管疾病。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管疾病居首位。统计显示，我国高血压患者已超过1.3亿，但血压的控制却不理想，患者常常达不到指南建议的靶目标。所以，大力开展高血压病的预防，积极治疗，已刻不容缓。

长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官损害严重，积极治疗才能减低心血管的发病率和死亡率，绝大多数的高血压患者需要服用降压药，且大多数需要联合用药。目前各地的医疗指南均推荐使用多种药物联合治疗，如ACEI与利尿剂、ARB与利尿剂、ACEI与CCB等等。疗效明显高于单一药物治疗。同时患者采用复方制剂，较之联合用药，又提高了用药的顺应性，也防止了少服、漏服现象。且作为固定的复方制剂作为治疗方案，可以避免由一种药物开始治疗，然后增加剂量，然后再联合另一种药物的阶梯治疗方案，防止了阶梯治疗方案因延迟了血压达标的时间，而导致患者的挫败感及血压高带来的不适，提高了患者因血压得到很好控制后的舒适和满意感。

缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的组合是一种新型的组合，缬沙坦是血管紧张素受体抑制剂，苯磺酸氨氯地平是钙通道阻滞剂，都是各自治疗领域中优秀的抗高血压的药物。他们的联合治疗与美国的治疗指南推荐一致，即对合适的病人初始就应该采用联合治疗，以尽快的控制血压，达到控制目标。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。

本发明提供的含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物由以下配方组成，

以上用量按制成片剂1000片计。

所述的药物组合物优选由以下配方组成，

所述的药物组合物的剂型为片剂，采用薄膜包衣。

以上所述的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

第1步、预处理；取所有成分，分别过60目筛，备用；

第2步、干混：取第1步预处理后的苯磺酸氨氯地平与二分之一的交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀；

第3步、制粒：采用干法制粒、18目整粒；

第4步、总混：将干颗粒、剩余的二分之一交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀，测中间体含量；

第5步、压片：根据测定的中间体的结果计算片重，压片。

第6步、包衣：在第5步压片后，制成的片芯，采用薄膜包衣预混剂，制成10％的包衣液，控制温度30-40℃，进行包衣，包衣增重3％，干燥。

第7步、包装。

本发明的优点和有益效果：

1、产品质量好，杂质水平控制严格。

该药物组合的主要成份是缬沙坦及苯磺酸氨氯地平，文献可知，其中苯磺酸氨氯地平对光及水分敏感，采用常规的湿法制粒，苯磺酸氨氯地平与水接触后，造成其不稳定，颜色变深，由浅淡黄色转变为淡黄色，甚至放置10天后为黄绿色。采用粉末直接压片，由于缬沙坦及苯磺酸氨氯地平两个主要成份的投料比例较大，同时原辅料的比重及流动性差异，造成在压片过程中，由于机器振动物料流动过程，都造成物料的轻微分层，由于苯磺酸氨氯地平含量较少，轻微的分层都将导致每片中苯磺酸氨氯地平的含量差异大，含量均匀度不合格。

该发明采用干法制粒，避免了湿法制粒中水分的影响，同时，由于进行了制粒，颗粒的均匀度好、流动性好，片剂中苯磺酸氨氯地平的含量均匀，产品的质量优异。

2、采用了硬脂富马酸钠代替常规的硬脂酸镁作为润滑剂使用。硬脂酸镁是良好的润滑剂，其细腻，附着性好，制备片剂时可以与颗粒均匀混合分布，且不易分离，在类似品种中的用量为2％，达到较好的润滑效果。但因其偏碱性，会降低有机碱盐的稳定性，在缬沙坦苯磺酸氨氯地平片中使用，与苯磺酸氨氯地平作用，导致氨氯地平杂质增高，并随着时间的延长，有逐渐增高的趋势。本发明采用了硬脂富马酸钠作为润滑剂，其用量只要1％即可达到较好的润滑效果，同时对氨氯地平杂质无任何影响。

3、采用了薄膜包衣，避免了光照对主要成份苯磺酸氨氯地平的影响，产品质量稳定。

4、采用上述处方及制备工艺，该发明的组合物质量稳定，加速及长期试验质量稳定，含量基本无变化，杂质控制达到国家食品药品监督管理局药品审评中心参照ICH的最高要求：杂质限度0.1％以下。

该发明对处方进行了筛选和优化，对不同工艺进行了研究和筛选、辅料的用量及相容性、辅料的配伍稳定性、片剂的溶出度、含量的均匀度、杂质的破坏性考察、片剂的加速和长期稳定性等，使得该发明具有崩解溶出快、含量均匀、杂质水平很低、质量长期稳定等优点。

具体实施方式

一、工艺筛选及优化：

1、辅料相容性试验

（1）将缬沙坦80g、苯磺酸氨氯地平4克，分别与空白辅料1、空白辅料2进行混合均匀。

缬沙坦:苯磺酸氨氯地平=80g:4g＝20:1

空白辅料1：微晶纤维素：交联羧甲基纤维素钠：二氧化硅：硬脂酸镁

=60g:15g:3g:3g＝4：1：0.5：0.5

空白辅料2：微晶纤维素：交联羧甲基纤维素钠：二氧化硅：硬脂富马酸钠

=60g:15g:3g:3g＝4：1：0.5：0.5

（2）将各混合物料分别放置于高温60℃、高湿90%及光照4500lx条件下，并于0、10天取样测定，观察外观、有关物质及含量的变化情况。

（3）试验结果，见表1。

表1

（4）结果显示：缬沙坦与空白辅料1及空白辅料2的相容性很好。

苯磺酸氨氯地平与空白辅料1的混粉，有关物质在10天后明显增加，辅料相容性不好。苯磺酸氨氯地平与空白辅料2的混粉，各项指标在10天后都基本无变化，符合要求。故采用空白辅料2作为该制剂的赋形剂。其中微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，二氧化硅及硬脂富马酸钠为润滑剂。

2、湿法制粒和干法制粒的比较

（1）处方：

（2）我们拟定配方分别采用湿法制粒和干法制粒两种工艺进行制备，考察颗粒外观、片剂外观、有关物质、溶出度、脆碎度及含量的变化。

湿法制粒：参照处方，取微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，分别过60目筛，备用；按处方量称取苯磺酸氨氯地平，与微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠等量递增混合均匀，最后与缬沙坦混合均匀，以水为润湿剂，搅拌将混粉润湿，在50℃烘箱中干燥3小时，过筛，整粒后加入二氧化硅和硬脂富马酸钠，混合均匀，调节片重，进行压片，考察压片前颗粒外观、片剂外观、有关物质、溶出度、脆碎度及含量的变化（见表2）。

干法制粒：取微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛，备用；按处方量称取苯磺酸氨氯地平，与二氧化硅、微晶纤维素和交联聚维酮等量递增混合均匀，最后与缬沙坦混合均匀，干压，过18目筛整粒，整好的颗粒与硬脂富马酸钠混合均匀，调节片重及压力，进行压片。

表2

（3）结论：采用湿法制粒，制得的颗粒略微变黄、片芯外观微黄色，氨氯地平与缬沙坦的溶出度也相对较低。而采用干法制粒，外观基本无变化，并且溶出速度明显高于湿法制粒。

3、制备方法比较

分别采用干法制粒、粉末直接压片进行考察：考察不同制备方法及是否包薄膜衣对片

剂性状、含量均匀度、溶出、杂质的影响。

（1）干法压片的处方及工艺：

取原、辅料，分别过60目筛，备用。取苯磺酸氨氯地平与二分之一的交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀。采用干法制粒、18目整粒。

将干颗粒、剩余的二分之一交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀。测中间体含量，压片。一半包薄膜衣，一半素片。

（2）粉末直接压片处方及工艺

取原、辅料，分别过60目筛，备用。取苯磺酸氨氯地平采用等量递加的方式与交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀。检测不同位置的5个取样点的氨氯地平含量，要求均匀后，粉末直接压片。一半包薄膜衣、一半素片。

（3）结果（见表3）

表3

（4）结论：结果显示，粉末直接压片的制备方式，在混合均匀的前提下，由于粉末的流动性相对差，各主要成份及辅料的密度差异，在压片过程中，轻微的分层，造成片剂的含量不均衡（苯磺酸氨氯地平）。而采用干法制粒，由于制备后的颗粒，流动性很好，且苯磺酸氨氯地平在颗粒中分布均匀，压片后，溶出度良好，含量均匀。

采用薄膜包衣，保护了片芯避光的问题，同时，也有一定的防湿的作用，较之素片，10天的光照试验，其杂质基本没有变化，而素片的光照及高湿10天后，有关物质略有上升，故采用薄膜包衣方式。

实施例1

其制备工艺为：

（1）预处理；取原、辅料，分别过60目筛，备用。

（2）干混：取苯磺酸氨氯地平与二分之一的交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀。

（3）制粒：采用干法制粒、18目整粒。

（4）总混：将干颗粒、剩余的二分之一交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀。测中间体含量。

（5）压片。根据测定的中间体的结果计算片重，压片。

（6）包薄膜衣。采用薄膜包衣预混剂，制成10％的包衣液，控制温度30-40℃，进行包衣，包衣增重3％，干燥。

（7）包装。

实施例2

其制备工艺为：

（8）预处理；取原、辅料，分别过60目筛，备用。

（9）干混：取苯磺酸氨氯地平与二分之一的交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀。

（10）制粒：采用干法制粒、18目整粒。

（11）总混：将干颗粒、剩余的二分之一交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀。测中间体含量。

（12）压片。根据测定的中间体的结果计算片重，压片。

（13）包薄膜衣。采用薄膜包衣预混剂，制成10％的包衣液，控制温度30-40℃，进行包衣，包衣增重3％，干燥。

（14）包装。

实施例3

其制备工艺为：

（15）预处理；取原、辅料，分别过60目筛，备用。

（16）干混：取苯磺酸氨氯地平与二分之一的交联羧甲基纤维素钠混合，再与微晶纤维素、二氧化硅及缬沙坦，混合均匀。

（17）制粒：采用干法制粒、18目整粒。

（18）总混：将干颗粒、剩余的二分之一交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠混合均匀。测中间体含量。

（19）压片。根据测定的中间体的结果计算片重，压片。

（20）包薄膜衣。采用薄膜包衣预混剂，制成10％的包衣液，控制温度30-40℃，进行包衣，包衣增重3％，干燥。

（21）包装。

对产品进行了加速及长期稳定性试验

加速试验：样品在相对湿度75%±5%、40℃±2℃的条件下放置6个月，PVC/PTP铝泡罩。

表4

长期试验：样品在相对湿度60%±10%、25℃±2℃的条件下放置6个月，PVC/PTP铝泡罩。

试验结果表明：该组合物质量稳定，所考察项均未发生明显变化。

表5

Claims

1.一种含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下配方组成，

以上用量按制成片剂1000片计。

2.根据权利要求1所述的含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物优选由以下配方组成，

以上用量按制成片剂1000片计。

3.根据权利要求1或2所述的含有缬沙坦苯磺酸氨氯地平的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为片剂，采用薄膜包衣。

4.权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

第1步、预处理；取所有成分，分别过60目筛，备用；

第3步、制粒：采用干法制粒、18目整粒；

第5步、压片：根据测定的中间体的结果计算片重，压片。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述方法还包括：

在第5步压片后，制成的片芯，采用薄膜包衣预混剂，制成10％的包衣液，控制温度30-40℃，进行包衣，包衣增重3％，干燥。