CN102028688A - 左旋氨氯地平奥美沙坦酯片制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋氨氯地平与奥美沙酯及辅料组成的复方片剂的制备方法。其特征在于:采用非湿法制粒的形式制备该复方片剂,获得了很好的质量及稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,涉及左旋氨氯地平与奥美沙坦酯组成的复方口服片制的制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)是一种新型向管紧张素II受体拮抗剂(ARB),其化学名称为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸,环2,3-碳酸酯,结构式如下。
奥美沙坦是以酯的形式来制造及供应。其稳定性试验提示,其引湿性并不强,但在湿度大的条件不稳定,尤其在湿热条件下不稳定。其片剂在包装中需加入干燥剂,并随着湿度的增加有关物质增加,含量下降。
左旋氨氯地平(levamlodipine)是长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂。是氨氯地平采用手性拆分法得到的纯光学物质。1995年美国辉瑞公司申请了氨氯地平有效成份的专利。公开了左旋氨氯地平活性是右旋氨氯地平的1000倍。是消旋体氨氯地平的2倍。左氨氨氯地平的化学名称为(s)-(-)-3乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯,结构式如下所示。
左旋氨氯地平以苯磺酸盐,马来酸盐及甲磺酸盐等盐的形式使用。
发明内容
以治疗高血压特别是患者的目标血压无法仅以单一药剂实现时,左旋氨氯地平与奥美沙坦酯的作用机制为良好配合。对于包含活性成份左旋氨氯地平与奥美沙坦酯的固定剂量组成的产品需求不断增加。然而,左旋氨氯地平与奥美沙坦酯分子结构中均含有酯健,具有不稳定的因素。因此,口服固定剂量组合剂型要组合药理作用,足够的稳定性及可靠的制造方法必须克服许多技术问题。本发明的目的是为提供此种固定剂量组合剂提供较优的制备方法。
原辅料相容性试验及两主成份相容性试验表明,左旋氨氯地平、奥美沙坦酯及两者与相关辅料混合后置高温、高湿、光照条件下放置后,考察稳定性,发现两种活性成份在吸湿条件下不稳定,尤其是含有偏碱性辅料存在下更不稳定性,而且,比表面积越大,吸湿越明显,结果越不稳定,尤其在湿热条件下更不稳定,其中奥美沙坦酯的不稳定性表现突出;在光照条件下稳定性与单个原料药相比均降低。鉴于这样的预试验结果,得到的结论要制得稳定性固定剂量组合物,散剂表面积较大不适宜,胶囊剂囊壳易吸湿也不是很理想。口服固体制剂片剂成为了最佳选择剂型。同时对于左旋氨氯地平奥美沙坦酯的组合,要组合足够药物稳定性、两种活性成份最适宜的药物释放,药理功效及可靠制造方法是非湿法制粒,这样可避免活性成份在湿热条件下降解,同时生产效率也提高。并且达到更好的效果还可以包衣。
解决两种固定剂量组合物制成片剂的稳定性有以下几种方法。其包含两种活性性成份与不同的方式组合,但都尽可能不接触过多的水份。方法包含奥美沙坦酯与左旋氨氯地平与流动性好的辅料混合后直接压片;可以将左旋氨氯地平与奥美沙坦酯与辅料混合后经干法制粒后压片。还可以将左旋氨氯地平与奥美沙坦酯分别与辅料混合后均经干法制粒后再混合压片。以上三种制备方案制得的产品可以是素片也可以包衣片。还包括奥美沙坦酯与适宜辅料干法制粒压片后,包隔离衣后,再将左氨氯地平用全醇型包农剂溶解后包在奥美沙坦酯的外层,左旋氨氯地平的均匀度非常好。
本发明的素片及包衣片包含左旋氨氯地平0.5mg至10mg,优选1.25mg至5mg,再优选2.5mg~5mg。
奥美沙坦酯的优选剂量为5mg至80mg,优选10mg至80mg,再优选20mg至40mg。
左旋氨氯地平的优选剂量是1.25mg、2.5mg、5mg;奥美沙坦酯的优选剂量是10mg、20mg、40mg。
目前,优选形式分别包含左旋氨氯地平及奥美沙坦酯1.25mg/10mg、2.5mg/20mg、2.5mg/40mg、5mg/40mg组成的片剂。
上述形式组合的左旋氨氯地平与奥美沙坦与适宜的辅料混合物直接压片。适宜的辅料包括稀释剂、崩解剂,流动性控制剂。稀释剂具体实施例是可压性淀粉,微晶纤维素、直压乳糖、直压甘露醇中的一种或组合,稀释可压性淀粉及直压甘露醇是优选的稀释剂。崩解剂具体实施例是低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。优选羧甲基淀粉钠;流动性控制剂具体实施例中包含二氧化硅,硬脂酸镁,硬脂基富马酸钠,优选硬脂酸镁。
左旋氨氯地平与奥美沙坦酯与适宜辅料混合干法制粒后压片,所选择的辅料也包含稀释剂、崩解剂、流动性控制剂。所述的稀释剂包含淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖;崩解剂包含低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮;流动性控制剂包含二氧化硅、硬脂酸镁,硬脂基富马酸钠。
左旋氨氯地平与奥美沙坦酯分别与辅料混合后经干法制粒,再将两种颗粒混合压片,所选择的辅料可以以前两种方法相同。制得的产品稳定性情及释放更好。
奥美沙坦酯与适宜辅料混合后干法制粒压片,包隔离衣,然后将氨氯地平与全醇型包衣剂共同溶于醇中,制成适宜浓度3%~10%(w/v),优选浓度6%~8%,包在奥美沙坦酯片外,这种制备方法使奥美沙坦酯不受湿热影响,同时对于量较小的氨氯地平来说,可获得均匀的含量。其中与奥美沙坦酯混合的辅料可以上述方法的辅料相同。
根据本发明的非湿制粒压片的优选方法包含:包含下列步骤的直接压制步骤将奥美沙坦酯与左旋氨氯地平或其可药用盐,一种或多种填充剂,流动性控制剂、崩解剂混合于混合器中,得到最终组合物,然后直接经压片机压制成型,可包衣。
包含下列步骤的干法制粒压片步骤将奥美沙酯与左旋氨氯地平活性成份或其可药用盐,与一种或多种填充剂、部分崩解剂、流动性控制剂,混合于混合器中,然后经干法制粒机压成大片再制成适宜的干颗粒,再加入剩余的崩解剂、流动性控制剂混合均匀压片。
将奥美沙坦酯与一种或多种填充剂、崩解剂、流动性控制剂,混合于混合器中制成奥美沙坦混合物,混合物再经干法制粒机制粒制成奥美沙坦酯颗粒,再将左旋氨氯地平活性成份或可药用盐,与一种或多种填充剂、崩解剂、流动性控制剂混合于混合器中制成左旋氨氯地平混合物,混合物再经干法制粒得左旋氨氯地平颗粒,两种颗粒混合均匀后压片。
包含干法制粒压片后包衣的步骤将奥美沙坦酯与一种或多种填充剂、崩解剂、流动性控制剂,混合于混合器中制成奥美沙坦混合物,混合物再经干法制粒机制成颗粒再压片,素片先包隔离衣,再用含左氨氯地平及药用盐的包衣剂包衣,左旋氨氯地平溶于乙醇溶液中,再加上包衣剂制成含包衣剂6%的溶液,包衣。得到包衣片。
通过以上技术方案,保证了奥美沙坦酯及左旋氨氯地平的稳定性,并且克服了传统湿法制粒的如下缺点:湿法制粒需经过干燥,干燥程度还需要适当的方法测定含水量,若用高浓度的醇做润湿剂或粘合剂,还需要防爆装置等复杂的工艺过程,更主要的是两种主成份在制备过程中均产生不同程度的降解。
具体实施方式
下列实施例进一步详细举例说明本发明,但应理解本发明的范围决不限于此。
实施例1~实施例2左旋氨氯地平/奥美沙坦酯5mg/40mg,2.5mg/40mg苯磺酸左旋氨氯地平6.93g(左旋氨氯地平5mg)3.47mg(左旋氨氯地平2.5mg)奥美沙坦酯 40g 40g预胶化淀粉 180g 180g直压乳糖 54g 59.5g羧甲基淀粉钠 15g 15g硬脂酸镁 3g 3g 制成 1000片 1000片制法1 取奥美沙坦酯与苯磺酸左旋氨氯地平细粉与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、直压乳糖混合均匀,再按等量递加方式与预胶化淀粉混合均匀,用的冲直接压片。
制法3 取奥美沙坦酸细粉与部分预胶化淀粉、直压乳糖、部分羧甲基淀粉钠混合均匀经干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒;左旋氨氯地平与部分预胶化淀粉、部分羧甲基淀粉钠混合均匀经干法制粒机制成含左旋氨氯地平颗粒;两种颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用的冲压片。
制法4 取奥美沙酯细粉与预胶化淀粉、直压乳糖、羧甲基淀粉混合均匀用干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒,颗粒与硬脂酸镁混合后用的冲压片压片,用全醇型包衣剂配成6%的浓度包隔离衣,再将左旋氨氯地平溶于所述包衣剂中包衣。
制法1~3制得片剂可以包衣也可以不包衣。
实施例3~实施例4左旋氨氯地平/奥美沙坦酯2.5mg/20mg 1.25mg/20mg苯磺酸左旋氨氯地平3.47g(左旋氨氯地平2.5mg)1.74(左旋氨氯地平1.25mg)奥美沙坦酯 20g 20g预胶化淀粉 80g 80g微晶纤维素 37.5g 39.75g羧甲基淀粉钠 7.5g 7.5g硬脂酸镁 1.5g 1.5g 制成 1000片 1000片制法1 取奥美沙坦酯与苯磺酸左旋氨氯地平细粉与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、直压乳糖混合均匀,再按等量递加方式与预胶化淀粉混合均匀,用的冲直接压片。
制法2 取奥美沙坦酯与苯磺酸左旋氨氯地平细粉与羧甲基淀粉钠、直压乳糖、预胶化淀粉混合均匀用干法制粒机压大片制粒,颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用的冲压片。
制法3 取奥美沙坦酸细粉与部分预胶化淀粉、直压乳糖、部分羧甲基淀粉钠混合均匀经干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒;苯磺酸左旋氨氯地平与部分预胶化淀粉、部分羧甲基淀粉钠混合均匀经干法制粒机制成含左旋氨氯地平颗粒;两种颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用的冲压片。
制法4 取奥美沙坦酯细粉与预胶化淀粉、直压乳糖、羧甲基淀粉混合均匀用干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒,颗粒与硬脂酸镁混合后用的冲压片压片,用全醇型包衣剂配成6%的浓度包隔离衣,再将苯磺酸左旋氨氯地平溶于所述包衣剂中包衣。
制法1~3制得片剂可以包衣也可以不包衣。
实施例5~实施例6左旋氨氯地平/奥美沙坦酯5mg/40mg,2.5mg/40mg马来酸左旋氨氯地平6.42g(左旋氨氯地平5mg)3.21mg(左旋氨氯地平2.5mg)奥美沙坦酯 40g 40g预胶化淀粉 100g 100g直压甘露醇 60g 60g微晶纤维素 77g 79.5g低取代羟丙基纤维素 15g 15g硬脂酸镁 3g 3g 制成 1000片 1000片制法1 取奥美沙坦酯与马来酸左旋氨氯地平细粉与低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、直压甘露醇、微晶纤维素混合均匀,再按等量递加方式与预胶化淀粉混合均匀,用的冲直接压片。
制法3 取奥美沙坦酸细粉与部分预胶化淀粉、直压甘露醇、部分低取代羟内基纤维经混合均匀经干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒;马来酸左旋氨氯地平与部分预胶化淀粉、部分低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀经干法制粒机制成含左旋氨氯地平颗粒;两种颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用的冲压片。
制法4 取奥美沙坦酯细粉与预胶化淀粉、直压甘露醇、微晶纤维素混合均匀用干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒,颗粒与硬脂酸镁混合后用的冲压片压片,用全醇型包衣剂配成6%的浓度包隔离衣,再将马来酸左旋氨氯地平溶于所述包衣剂中包衣。
制法1~3制得片剂可以包衣也可以不包衣。
实施例7~实施例8左旋氨氯地平/奥美沙坦酯2.5mg/20mg 1.25mg/20mg马来酸左氨氯地平3.21g(左氨氯地平2.5mg)1.61(左氨氯地平1.25mg)奥美沙坦酯 20g 20g预胶化淀粉 50g 50g微晶纤维素 37.5g 39.75g直压甘露醇 30 30交联聚维酮 7.5g 7.5g硬脂酸镁 1.5g 1.5g 制成 1000片 1000片制法1 取奥美沙坦酯与马来酸左旋氨氯地平细粉与交联聚维酮、硬脂酸镁、直压甘露醇、微晶纤维素混合均匀,再按等量递加方式与预胶化淀粉混合均匀,用的冲直接压片。
制法3 取奥美沙坦酸细粉与部分预胶化淀粉、直压甘露醇、部分交联聚维酮混合均匀经干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒;马来酸左旋氨氯地平与部分预胶化淀粉、部分羧甲基淀粉钠混合均匀经干法制粒机制成含苯磺酸左旋氨氯地平颗粒;两种颗粒与硬脂酸镁混合均匀,用的冲压片。
制法4 取奥美沙坦酯细粉与预胶化淀粉、直压甘露醇、交联聚维酮混合均匀用干法制粒机制成含奥美沙坦酯颗粒,颗粒与硬脂酸镁混合后用的冲压片压片,用全醇型包衣剂配成6%的浓度包隔离衣,再将马来酸左旋氨氯地平溶于所述包衣剂中包衣。
制法1~3制得片剂可以包衣也可以不包衣。
实施例9 实施例2四种制法制得产品的主要指标考察结果
实施例10 实例1~实施例8用制法3制得产品的主要质量考察
实施例11 实施例1~实施例8用制法3制得产品加速6月稳定性考察结果*实施例10表格数据为0月数据。
加速试验条件:40℃,相对湿度75%由试验结果可见,采用非湿法制粒的方式制得的片剂稳定性好,与0月相比各项指标均不明显变化,显示稳定,加速6个月片剂中两种成份有关物质的与两种原料的有关物质相比变化不大。
*实施例9~实施例11含量、溶出度、有关物质均采用液相色谱法测定。表中左旋氨氯地平用1代替,奥美沙坦酯用2代替;片重差异为20片的相对标准偏差,标准规定小于3%为合格;含量均匀度下的结果为A+1.8S结果,标准规定小于15。含量是按标示量的计算的百分含量。
Claims (12)
1.一种医药片剂,含左旋氨氯地平、奥美沙坦酯两种活性成份及辅料,采用的制备方法是非湿法制粒的形式。
2.权利要求1的片剂,可以是包衣片也可以是非包衣片。
3.权利要求1和2的片剂,包含左旋氨氯地平0.5mg~10mg,优选1.25mg~5mg或2.5mg~5mg。
4.权利要求1和1的片剂,包含奥美沙坦酯5mg~80mg,优选10mg~40mg或20mg~40mg。
5.权利要求1和2的片剂,优选形式分别包含左旋氨氯地平及奥美沙坦酯1.25mg/20mg、2.5mg/20mg、2.5mg/40mg、5mg/40mg组成的片剂。
6.权利要求1和2的片剂,其中辅料包括稀释剂、崩解剂、流动性控制剂和包衣剂。
7.权利要求2和2的片剂,非湿法制粒的形式包括,两种活性成份与辅料混合后直接压片。
8.权利要求1和2的片剂,非湿法制粒的形式包括,两种活性成份与辅料混合后经干法制粒后压片。
9.权利要求1和2的片剂,非湿法制粒的形式包括,两种活性成份分别与辅料混合经干法制粒后,再将两干颗粒混合或加入辅料混合压片。
10.权利要求1和2的片剂,非湿法制粒的形式包括,奥美沙坦酯与辅料混合经干法制粒压片,左旋氨氯地平溶解在包衣剂中包在奥美沙坦酸片外。
11.权利要求10所述的制备方法,所述包衣剂可以是白色,也可以是其他颜色的,奥美沙酯素片先用溶好的包衣剂包隔离层,再用含左旋氨氯地平的包衣剂包衣。
12.权利要求1和2的片剂,其主要用于治疗高血压。
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