EA029018B1 - Фармацевтические составы нитазоксанида с контролируемым высвобождением - Google Patents

Фармацевтические составы нитазоксанида с контролируемым высвобождением Download PDF

Info

Publication number
EA029018B1
EA029018B1 EA201190127A EA201190127A EA029018B1 EA 029018 B1 EA029018 B1 EA 029018B1 EA 201190127 A EA201190127 A EA 201190127A EA 201190127 A EA201190127 A EA 201190127A EA 029018 B1 EA029018 B1 EA 029018B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nitazoxanide
polymorph
amide
ester
salt
Prior art date
Application number
EA201190127A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190127A1 (ru
Inventor
Жан-Франсуа Россиньоль
Марк Айерс
Original Assignee
Ромарк Лабораториз Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ромарк Лабораториз Л.С. filed Critical Ромарк Лабораториз Л.С.
Publication of EA201190127A1 publication Critical patent/EA201190127A1/ru
Publication of EA029018B1 publication Critical patent/EA029018B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Предложены твердые дозируемые составы нитазоксанида или аналога нитазоксанида, которые содержат часть с контролируемым высвобождением и часть с немедленным высвобождением. Фармацевтическая композиция, как правило, находится в виде двухслойной твердой дозируемой формы для перорального введения, содержащей: (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью; и (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров. Также предложен способ применения составов для лечения гепатита С.

Description

данное изобретение.
Примеры
Пример 1
Факторы, влияющие на биодоступность нитазоксанида
Было проведено исследование для изучения влияния каждого из следующих факторов на биодоступность нитазоксанида: (1) сравнение абсорбции тизоксанида и абсорбции нитазоксанида, (2) изменение участка высвобождения в ЖКТ, (3) влияние различных полимеров и (4) влияние гранулирования в спирте по сравнению с водой.
Для изучения каждого фактора четырем здоровым взрослых волонтерам мужского пола перорально вводили вместе с пищей шесть различных составов нитазоксанида и/или тизоксанида. Каждый волонтер получил каждый из шести составов в течение шести различных временных периодов, причем указанные периоды были разделены, по меньшей мере, одной неделей. Составы вводили перорально с пищей. Образцы крови собирали 11 раз: непосредственно перед приемом дозы препарата и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 и 12 ч после введения дозы.
Вводили следующие составы:
(1) таблетки нитазоксанид/тизоксанид с немедленным высвобождением ("НВ"), содержащие 500 мг смеси 99% нитазоксанида / 1% тизоксанида в качестве активного ингредиента;
(2) таблетки тизоксанида с немедленным высвобождением, содержащие 500 мг тизоксанида в качестве активного ингредиента;
(3) таблетки нитазоксанид/тизоксанид с НВ покрытые кишечнорастворимой оболочкой, покрытые ΔΟΚΎΣ-ΕΖΕ® 70 мг (10 мас.% содержания);
(4) таблетки нитазоксанид/тизоксанид, содержащие 500 мг смеси 99% нитазоксанида / 1% тизоксанида в качестве активного ингредиента, гранулированные в спирте с гидроксипропилметилцеллюлозой (Ме1о1о8е 90 8Н) 100000 8Κ в качестве связывающего агента и дигидратом дикальция фосфата в качестве наполнителя;
(5) таблетки нитазоксанид/тизоксанид, содержащие 500 мг смеси 99% нитазоксанида / 1% тизоксанида в качестве активного ингредиента, гранулированные в воде с гидроксипропилметилцеллюлозой (Ме1о1о8е 90 8Н) 100000 8Κ в качестве связывающего агента и дигидратом дикальция фосфата в качестве наполнителя;
- 6 029018
(6) таблетки нитазоксанид/тизоксанид, содержащие 500 мг смеси 99% нитазоксанида / 1% тизоксанида в качестве активного ингредиента, гранулированные в воде с гидроксипропилметилцеллюлозой (МеШосе1 К100ЬУ) 100 сР в качестве связывающего агента и дигидратом дикальция фосфата в качестве наполнителя (пациентам вводили две таблетки).
Параметры фармакокинетики в сыворотке крови (ФК) вычисляли на основании образцов крови, взятых у волонтеров. Средние значения АЕС, (рг-ч/мл), Стах (рг/мл), Ст;п (рг/мл) и Ттах (ч) представлены в табл. 1.
Таблица 1
Средние значения фармакокинетических параметров тизоксанида в сыворотке после введения шести различных фармацевтических составов, содержащих нитазоксанид и/или тизоксанид четырем здоровым взрослым волонтерам мужского пола
Состав дис, рг*ч/мл Стах рг/мл Стт рг/мл Ттах (Ч)
(1) таблетка с НВ, 500 мг1 38,07 9,75 0,05 3
(2) тизоксанид, 500 мг2 9,12 1,81 0,00 4
(3) таблетка с кишечнорастворимой оболочкой с НВ, 500 мг3 26,97 6,50 0,00 8
(4) полимер с высокой вязкостью (сухая грануляция), 500 мг4 2,88 0,72 0,00 7
(5) 2 полимер с высокой вязкостью (влажная грануляция), 500 мг5 6,14 1,49 0,00 8
(6) полимер с низкой вязкостью (900 мг, таблетки 2 х 450 мг)6 34,77 7,03 0,21 7
1 Стандартная таблетка с немедленным высвобождением, содержащая примерно 500 мг активного ингредиента, который представляет собой смесь 99% нитазоксанида / 1% тизоксанида.
2 Состав, аналогичный таблетке с НВ, за исключением того, что активный ингредиент представляет собой 100% тизоксанид.
3 Таблетка с НВ, покрытая АСКУЬ-ΕΖΕ® 70 мг (10% массы).
4 500 мг активного ингредиента (99% нитазоксанида/1% тизоксанида), гранулированного в спирте с гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), 100000 сП (сР) (Ме1о1о§е 90 8Н 100000 8Н) в качестве связывающего агента и дигидрата фосфата дикальция в качестве наполнителя.
5 500 мг активного ингредиента (99% нитазоксанида / 1% тизоксанида), гранулированного в воде с ГПМЦ, 100000 сР (Ме1о1о§е 90 8Н 100000 8Н) в качестве с связывающего агента и дигидратом фосфата дикальция в качестве наполнителя.
6 450 мг активного ингредиента (99% нитазоксанида / 1% тизоксанида), гранулированного в воде с ГПМЦ, 100 сР (Ме11юсе1 К100йУ). Указанным пациентам вводили по две таблетки.
Неожиданно биодоступность после перорального введения тизоксанида (Состав 2) была значительно ниже по сравнению с введением нитазоксанида (Состав 1).
Кишечнорастворимая оболочка таблетки нитазоксанид/тизоксанид с НВ (Состав 3) задерживала абсорбцию у двух пациентов, как следует из увеличения Ттах от 3 до 8 ч, а также предотвращало абсорбцию у двух других пациентов.
Полимеры с высокой вязкостью (ГПМЦ 100000 сР) в составах 4 и 5, по существу, предотвращали абсорбцию.
Гранулирование в воде с применением полимера с высокой вязкостью (Состав 5) улучшало абсорбцию по сравнению с гранулированием в спирте (Состав 4).
Снижение вязкости ГПМЦ до 100 сР (Состав 6) приводило к значительному улучшению абсорбции (АИС1), но абсорбция оставалась более низкой по сравнению с таблеткой с НВ. Кроме того, даже при замедленной абсорбции и применении более высокой 900 мг дозы, тизоксанид быстро выводился из сыворотки, при этом концентрация тизоксанида в сыворотке через 12 ч после введения дозы составляла менее 2 рг/мл у всех 4 пациентов (средняя 1,28 рг/мл).
Пример 2
Состав в виде двухслойной таблетки
Двухслойную таблетку, содержащую в целом 650 мг нитазоксанида, получали при помощи традиционных способов, описанных выше. Композиция, применяемая в двухслойной таблетке, представлена в табл. 2.
- 7 029018
Таблица 2. Композиция нитазоксанида в 675 мг таблетке с контролируемым высвобождением
ИНГРЕДИЕНТЫ Состав дозируемой формы (мг/таблетка) Функция Ссылка на стандарты
Слой с немедленным высвобождением
Нитазоксанид 175 Активное вещество Статья Фармакопеи
Неактивные вещества:
Кукурузный крахмал 36 Разбавитель/разрыхпитель РИ.Еиг. 0344
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕР) 5 Связующее /суспендирущий агент РИ.Еиг. 0337
Кроскармеллоза натрия 7,5 Разрыхлитель РИ.Еиг. 0985
Коллоидный безводный оксид кремния (ΑθΓΟδίΙ 200) 1 Агент для придания сыпучести РИ.Еиг. 0434
Микрокристаллическая целлюлоза 23 Сухое связующее РИ.Еиг. 0316
Стеарат магния 2,5 Смазка РИ.Еиг. 0229
Очищенная вода 50 Растворитель РИ.Еиг. 0008
Слой с контролируемым высвобождением
Нитазоксанид 500 Активное вещество Статья Фармакопеи
Неактивные вещества
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕР) 2,5 Связующее /суспендирующий агент РИ.Еиг. 0337
Г идроксипропилметилцеллюлоза (Ме1Иосе1 Ε50Ι_ν) 135 Связующее вещество/суспендирующий агент РИ.Еиг. 0348
Дигидрат фосфата дикальция (Етсотргезз) 102,5 Наполнитель РИ.Еиг. 0116
Коллоидный безводный оксид кремния (ΑθΓΟδίΙ 200) 3 Агент для придания сыпучести РИ.Еиг. 0434
Стеарат магния 7 Смазка РИ.Еиг. 0229
Очищенная вода 60 Растворитель РИ.Еиг. 0008
Вещества оболочки
ΟΡΑϋΡΥ АМВ 80УУ91416, ΟΚΕΕΝ (содержит синий С1 пигмент 63, поливиниловый спирт, тальк, лецитин, ксангановую камедь, диоксед гитана, желтый С1 пипиенг 42) 40 Оболочка Внутренний стандарт Статья Фармакопеи
ΟΡΑϋΡΥ РХ 63Р97546, ΟΙοδδ (содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, слюдяной перламутровый пипиенг, полисорбаг 80) 5 Оболочка Внутренний стандарт Статья Фармакопеи
Очищенная вода 326 Растворитель РИ.Еиг. 0008
* Ссылки на текущие издания.
Пример 3
Состав партии двухслойных таблеток
Партию из 100000 двухслойных таблеток с нитазоксанидом (650 мг) согласно Примеру 2 получали, как показано в табл. 3.
Таблица 3. Производство партии 675 мг таблеток с нитазоксанидом с контролируемым высвобождением
ИНГРЕДИЕНТЫ Состав дозируемой формы (мг/таблетка) Состав партии (100000 таблеток)
Слой с немедленным высвобождением
Нитазоксанид 175 17,5 кг
Неактивные вещества:
Кукурузный крахмал 36 3,6 кг
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕР) 5 0,5 кг
Кроскармеллоза натрия 7,5 0,75 кг
Коллоидный безводный оксид кремния (АегозН 200) 1 0,1 кг
Микрокристаллическая целлюлоза 23 2,3 кг
Стеарат магния 2,5 0,25 кг
Очищенная вода 50 5 кг
Слой с контролируемым высвобождением
Нитазоксанид 500 50 кг
Неактивные вещества:
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕР) 2,5 0,25 кг
Г идроксипропилметилцеллюлоза (Ме1Иосе1 Ε50Ι ν) 135 13,5 кг
Дигидрат фосфата дикальция (Етсотргезз) 102,5 10,25 кг
Коллоидный безводный оксид кремния (АегозИ 200) 3 0,3 кг
Стеарат магния 7 0,7 кг
Очищенная вода 60 6 кг
Вещества оболочки:
ΟΡΑϋΡΥ АМВ 80\Л/91416, ΟΡΕΕΝ содержит синий С1 пигмент 63, поливиниловый спирт, тальк, лецитин, ксантановую камедь, диоксид титана, желтый С1 пигмент 42 40 4 кг
ΟΡΑϋΡΥ РХ 63Р97546, 0Ι055 (содержит поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль, слюдяной перламутровый пигмент, полисорбат 80) 5 0,5 кг
Очищенная вода 326 32,6 кг
- 8 029018
Таблетки получали согласно протоколу производства, описанному ниже.
A. Оборудование
Сито Рге\\й1
Смеситель Со11ейе Р1аие1агу
Сушильный шкаф
Таблетирующее устройство - пресс МапеЧу ВВ
Обеспыливатель таблеток
Устройство нанесения оболочки - Ассе1асо1а
Все производственное оборудование чистили перед применением.
B. Получение гранулята с немедленным высвобождением (Гранулят А)
1. Исходные вещества взвешивали в герметичных пластиковых пакетах.
2. До и после применения проверяли пригодность к эксплуатации оборудования.
3. При необходимости нитазоксанид и кукурузный крахмал просеивали через 1,25 мм сито при помощи аппарата Ргс\\й1.
4. Указанные ингредиенты переносили в ротор смесителя Со11ейе Р1апе1агу и перемешивали в течение 15 мин с низкой скоростью.
5. Растворяли гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) в воде, оставляли отстаиваться на ночь.
6. Полученный раствор ГПЦ добавляли медленно при перемешивании, содержимое перемешивали в течение 5-10 мин с низкой скоростью.
7. При необходимости добавляли дополнительное количество воды.
8. Гранулят просеивали через 4-мм сито при помощи аппарата Рге\уШ. помещали на поддоны и сушили при 50°С в течение 12-16 ч.
9. Удаляли поддоны из печи, брали образцы для исследования потерь при сушке.
10. Осушенный гранулят повторно просеивали через 1,25-мм сито при помощи аппарата Рге\\й1 и переносили в барабан смесителя.
11. Аегокй, кроскармеллозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу просеивали через 1,25-мм сито при помощи аппарата Рге\\й1 и добавляли к полученной выше смеси и перемешивали в течение 15 мин с низкой скоростью.
12. Стеарат магния просеивали через 1,25-мм сито при помощи аппарата Рге\\й1 и добавляли к полученной выше смеси и перемешивали в течение 4 мин с низкой скоростью.
C. Получение гранулята с контролируемым высвобождением (Гранулят В)
1. Исходные вещества взвешивали в герметичных пластиковых пакетах.
2. До и после применения проверяли пригодность к эксплуатации оборудования.
3. Нитазоксанид переносили в ротор смесителя Со11ейе Р1апе1агу.
4. Растворяли ГПЦ в воде, оставляли отстаиваться на ночь.
5. Раствор ГПЦ добавляли медленно при перемешивании, и содержимое перемешивали в течение 510 мин с низкой скоростью.
6. При необходимости добавляли дополнительное количество воды.
7. Гранулят просеивали через 4-мм сито при помощи аппарата Ргедай, помещали в поддоны и сушили при 50°С в течение 12-16 ч.
8. Удаляли поддоны из сушильного шкафа, брали образцы для исследования потерь при сушке.
9. Осушенный гранулят повторно просеивали через 1,25-мм сито при помощи аппарата Рге\\й1 и переносили в барабан смесителя.
10. Гидроксипропилметилцеллюлозу, дигидрат фосфата дикальция и Аегокй просеивали через 1,25мм сито при помощи аппарата Рге\\й1.
11. Указанные ингредиенты добавляли в ротор смесителя Со11ейе Р1апе1агу и перемешивали в течение 15 минут с низкой скоростью.
12. Стеарат магния просеивали через 1,25-мм сито при помощи аппарата Рге\\й1 и добавляли к полученной выше смеси, и перемешивали в течение 4 мин с низкой скоростью.
Ό. Таблетирование
1. Таблетирование проводили при помощи таблетирующего пресса МапеЧу ВВ (19 мм продолговатый двояковыпуклый пресс).
2. Наполнение и предварительное прессование гранулята В: требуемая масса = 750 мг, второе наполнение гранулятом А: требуемая масса = 250 мг, и конечное прессование: конечная масса = 1000 мг.
Давление регулировали по результатам визуального осмотра.
1. Таблетки обеспыливали.
2. Брали таблетки для массового контроля, исследования стойкости к истиранию, толщины и прочности.
3. Записывали общую массу и массу нетто получаемых таблеток. Если указанные значения не попадали в ±5% предел, записывали причины потерь.
Е. Нанесение оболочки
1. Проверяли идентичность применяемых для производства материалов и чистоту линии.
- 9 029018
2. Таблетки переносили в аппарат для нанесения оболочки (Ассе1асо1а).
3. Получали суспензию оболочки следующим образом.
Переносили очищенную воду в подходящий контейнер.
Диспергировали ΟΡΑΏΚΥ АМВ 80^91416, ΘΚΕΕΝ при помощи быстрого перемешивания.
После завершения добавления ΟΡΑΏΚΥ дополнительно продолжали перемешивание в течение 45
мин.
4. Выливали суспензию оболочки в устройство для нанесения оболочки (Ассе1асо1а).
5. Осторожно перемешивали в течение распыления суспензии.
6. Повторяли стадии 32-34 с ΟΡΑΌΚ.Υ РХ 63Р97546, Θ1οδδ.
7. Затем проверяли увеличение массы у 100 таблеток. Увеличение должно составлять по меньшей мере 35 мг/таблетка.
8. Отбор образцов и контроль массы и распадаемости дозируемой формы.
9. После подтверждения Отделом Технического Контроля переносили таблетки в чистые контейнеры, помещенные в два полиэтиленовых пакета.
Пример 4
Исследование полученных двухслойных таблеток
675 мг двухслойные таблетки с нитазоксанидом, описанные в примерах 2 и 3 ("675 мг таблетки с ΝΤΖ"), исследовали путем двух представленных далее клинических исследований.
1. Исследование КМ06-1001 (Исследование фармакокинетики и переносимости у здоровых волонтеров при приеме 675 мг таблеток с контролируемым высвобождением).
12 здоровых взрослых волонтеров распределили двойным слепым способом на группы, которым вводили одну 675 мг таблетку ΝΤΖ и одну таблетку плацебо два раза в день или две 675 мг таблетки ΝΤΖ два раза в день в течение 7 дней. После 7-дневного периода вымывания пациенты менялись и получали 7-дневное лечение дозой, которую пациенты не получали в течение первого 7-дневного периода лечения. Образцы плазмы собирали для исследования метаболитов ΝΤΖ, тизоксанида (Τ) и глюкуронида тизоксанида (ΤΘ) через 12 часов после введения первой дозы в день 1, перед введением утренней дозы в день 5 и день 6 и через 24 часа после введения утренней дозы в день 7 (последняя доза).
В следующей таблице представлены фармакокинетические параметры тизоксанида, полученные после 7 дней введения таблеток с контролируемым высвобождением, по сравнению с результатами, полученными в аналогичном исследовании с применением 500 мг таблетки с нитазоксанидом с немедленным высвобождением (НВ) (Исследование 198.637). Общее содержание (АИС) и минимальная концентрация в плазме (Стт) являлись значительно более высокими для таблеток с контролируемым высвобождением по сравнению с таблеткой с НВ, но максимальные концентрации в плазме были одинаковыми.
Таблица 4
Сравнение важных фармакокинетических параметров тизоксанида, полученных в исследовании ГСМ06-1001 с историческими данными, полученными в аналогичном исследовании 500 мг таблеток с нитазоксанидом с немедленным высвобождением
Таблетка с КВ Таблетка с НВ
675 мг дважды в день (п=12) 1350 мг дважды в день (п=11) 500 мг дважды в день (п=6) 1000 мг дважды в день (п=5)
А11Сх(ргч/мл) 78,3 221 52,3 158
Стт (μ Г/МЛ) 1,26 5,39 0,40 2,14
Стах (μ Г/МЛ) 11,9 29,8 9,3 24,4
Значения, представленные в табл. 4, являются средними арифметическими. Данные для таблетки с КВ получены в исследовании КМ06-1001. Данные для таблетки с НВ получены в исследовании 198.637. В обоих исследования таблетки вводили два раза в день с пищей в течение 7 дней здоровым взрослым волонтерам мужского пола. Представленные фармакокинетические параметры даны для дня 7 дозирования два раза в день.
В исследовании КМ06-1001 наблюдали небольшие или умеренные нежелательные явления, наиболее распространенными из которых являлись хроматурия, утомляемость, конъюнктивное нарушение распознавания цвета, боль в животе и тошнота. Нежелательными явлениями, встречавшимися наиболее часто в течение лечения, являлись: диарея (у 8[73%] против 4[33%] подопытных), тошнота (у 7[64%] против 3[25%] подопытных), боль в животе (у 6[55%] против 2[17%] подопытных) и снижение аппетита (у 4[36%] против 1[8%] подопытных). Частоты проявлений всех других нежелательных явлений были аналогичными для двух схем лечения. Отсутствовали значительные изменения в значениях клинических лабораторных исследований, основных показателей состояния организма или параметров ЭКГ.
По результатам многолетних наблюдений наиболее распространенные нежелательные явления при пероральном введении нитазоксанида, связаны с желудочно-кишечным трактом. В следующей таблице представлены наиболее распространенные нежелательные явления, связанные с желудочно-кишечным трактом, полученные в исследовании КМ06-1001 наряду с данными, полученными в исследовании 198.637 с применением 500 мг таблетки с немедленным высвобождением (НВ). Данные в табл. 5 показы- 10 029018
вают, что таблетка с контролируемым высвобождением является более переносимой по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением.
Таблица 5
Сравнение числа наиболее распространенных нежелательных явлений, связанных с желудочно-кишечным трактом у здоровых взрослых волонтеров во время Фазы 1 клинических исследований: исследования ГСМ06-1001 и 198.637
Таблетка плацебо с НВ дважды в день (η=4) 1 675 мг таблетка с КВ дважды в день (п=12)2 500 мг таблетка с НВ дважды в день (п=6)1 1350 мг таблетка с КВ дважды в день (п=11)2 1000 мг таблетка с НВ дважды в день (П=6)1
Боль в животе 1,25% 2, 17% 3, 50% 6, 55% 6, 100%
Диарея 2, 50% 4, 33% 4, 67% 8, 73% 5, 83%
Метеоризм 2, 50% 0, 0% 1, 17% 0, 0% 4, 67%
Тошнота 0, 0% 3, 25% 0, 0% 7, 64% 4, 67%
Общее 5 9 8 21 21
Общее/п 1,25 0,75 1,25 1,91 3,5
Умеренные ПЭ3 0, 0% 0, 0% 0, 0% 4, 37% 3, 50%
Прекращение4 0, 0% 0, 0% 0, 0% 0, 0% 1, 17%
1 Исследование 198.637
2 Исследование КМ06-1001
3 Все другие нежелательные явления были слабовыраженными
4 Прекращение исследований из-за нежелательных явлений
Данные для таблеток с КВ получены в исследовании КМ06-1001 (последний отчет). Данные для таблетки с НВ и таблеток плацебо были получены в исследовании 198.637. В обоих исследованиях таблетки вводили два раза в день с пищей в течение 7 дней здоровым взрослым волонтерам мужского пола. Оба исследования проводили в одном клиническом центре 808 Вюрйагта (СКО), оба исследования являлись двойными слепыми исследованиями, поэтому ни пациенты, ни врачи не имели сведений о лечении, принимаемом каждой из групп. Исследование таблетки с НВ проводили в 1998 г, исследование таблетки с КВ проводили в 2008 г.
2. Исследование КМ06-1002 (Исследование кинетики вируса у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4 при приеме 675 мг таблеток с контролируемым высвобождением)
40 чувствительных к интерферону пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4 распределили (2:2:1) двойным слепым способом на группы, которым вводили 675 мг ΝΤΖ два раза в день в течение 4 недель с последующим введением 675 мг ΝΤΖ два раза в день + ПЭГИФН+КВУ в течение 48 недель, 1350 мг ΝΤΖ два раза в день в течение 4 недель с последующим введением 1350 мг ΝΤΖ два раза в день + ПЭГИФН+КВУ в течение 48 недель, или плацебо два раза в день в течение 4 недель с последующим введением плацебо+ПЭГИФН+КВУ в течение 48 недель. Дозировка ПЭГИФН (ПЭГинтерферон альфа-2а, Редазуз®, Косйе, Ва§е1, 8\У11/ег1апб) составляла 180 рг/неделя, дозировка КВУ (Ушасиге®, Ое1оЬег Рйагта, Сало, Едур!) составляла 1000 мг/день (масса тела <75 кг) или 1200 мг/день (масса тела >75 кг). РНК ВГС количественно оценивали на базисной линии и в дни 3, 7, 14 и 28 в течение начальной фазы монотерапии и в дни 3, 7, 14 и 28 фазы комбинированной терапии. Основной конечной точкой являлось изменение количества РНК ВГС от базисной линии до недели 4 комбинированной терапии. Вторичные конечные точки включали КУК (РНК ВГС < 12 ΐυ/мл через 4 недели комбинированной терапии), сЕУК (РНК ВГС < 12 ΐυ/мл через 12 недель комбинированной терапии) и ЕУК (падение 1одюРНК ВГС δ 2 через 12 недель комбинированной терапии). Количество РНК ВГС оценивали при помощи исследования ЛЬЬоН КеаШте НСУ ΡΤ-РСК (ЬОО = 12 ΐυ/мл).
Вирусологический ответ на неделе 16 исследования описан в представленной ниже таблице.
Таблица 6. Вирусологический ответ на лечение при приеме таблеток с контролируемым высвобождением
1350 мг дважды в день + ПЭГ+КВУ (п=16) 675 мг дважды в день + ПЭГ+РВУ (п=17) плацебо + ПЭГ+РВУ (п=8)
Среднее снижение количества РНК ВГС от базисной линии до недели 4 комбинированной терапии (1одю 11)/мл) -4,4 -3,9 -3,5
ρνπ 10(63%) 10 (59%) 4 (50%)
сЕУР 16 (100%) 14 (82%) 5 (63%)
ЕУР 16 (100%) 15 (88%) 5 (63%)
О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось, ни один пациент не прерывал лечение из-за нежелательных явлений.
Данное исследование показало дозозависимое улучшение вирусологического ответа на терапию. В проводимом ранее исследовании пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 4, которым вводили таблетку с НВ два раза в день с ПЭГинтерфероном альфа-2а и рибавирином, доля пациентов, у которых достигались недетектируемые уровни РНК ВГС через 12 недель комбинированной терапии (сЕУК) составлял 86% (24/28). Применение нового состава с контролируемым высвобождением с меньшими побочными эффектами позволило увеличить дозировку активного ингредиента до 1350 мг два раза в день, что увеличило концентрацию тизоксанида в плазме и увеличило долю пациентов, у которых достигались сЕУК.
- 11 029018
Несмотря на то что вышеуказанное относится к конкретным предпочтительным вариантам реализации, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено таким образом. Специалисты в данной области техники понимают, что можно проводить различные модификации описанных вариантов реализации, и указанные модификации включены в рамки настоящего изобретения.
Все публикации, заявки на патент и патенты, представленные в настоящем описании, включены в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки.

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твёрдая дозированная форма для перорального введения, содержащая:
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью; и
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
  2. 2. Твёрдая дозированная форма по п.1 для перорального введения, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку.
  3. 3. Твёрдая дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой таблетки и часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой, расположенный поверх первого слоя (а).
  4. 4. Твёрдая дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой таблетки; часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой таблетки, который расположен поверх первого слоя (а), с образованием ядра таблетки, содержащего первый и второй слои; при этом таблетка дополнительно содержит (с) внешнюю оболочку, которая расположена поверх ядра таблетки.
  5. 5. Твёрдая дозированная форма по п.1 для перорального введения, отличающаяся тем, что представляет собой капсулу.
  6. 6. Твёрдая дозированная форма по п.5, отличающаяся тем, что часть с контролируемым высвобождением (а) представляет собой гранулы с контролируемым высвобождением, содержащие первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и часть с немедленным высвобождением (Ь) представляет собой гранулы с немедленным высвобождением, содержащие второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида.
  7. 7. Твёрдая дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что часть с контролируемым высвобождением дополнительно содержит один или более разбавителей, разрыхлителей, связующих, суспендирующих агентов, агентов для придания сыпучести, смазок, наполнителей или дополнительных эксципиентов.
  8. 8. Твёрдая дозированная форма по п.7, отличающаяся тем, что часть с контролируемым высвобождением содержит гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве связующего, дигидрат фосфата дикальция в качестве наполнителя, коллоидный безводный оксид кремния в качестве агента для придания сыпучести и стеарат магния в качестве смазки.
  9. 9. Твёрдая дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что часть с немедленным высвобождением дополнительно содержит один или более разбавителей, разрыхлителей, связующих, суспендирующих агентов, агентов для придания сыпучести, смазок, наполнителей или дополнительных эксципиентов.
  10. 10. Твёрдая дозированная форма по п.9, отличающаяся тем, что часть с немедленным высвобождением дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующих, кукурузный крахмал в качестве разбавителя, кроскармеллозу натрия в качестве разрыхлителя, коллоидный безводный оксид кремния в качестве агента для придания сыпучести и стеарат магния в качестве смазки.
  11. 11. Твёрдая дозированная форма по п.10, отличающаяся тем, что полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.
  12. 12. Двухслойная таблетка для перорального введения, содержащая:
    (a) слой с контролируемым высвобождением, содержащий примерно 500 мг нитазоксанида; и
    (b) слой с немедленным высвобождением, содержащий примерно 175 мг нитазоксанида, расположенный поверх слоя с контролируемым высвобождением и спрессованный со слоем с контролируемым высвобождением с образованием ядра таблетки; и
    (c) внешнюю оболочку, нанесенную на ядро таблетки;
    где слой с контролируемым высвобождением содержит гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.
  13. 13. Способ лечения пациента, страдающего гепатитом С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества твердой дозированной формы, содержащей:
    - 12 029018
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью; и
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что твердая дозированная форма представляет собой таблетку.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой таблетки, а часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой, расположенный поверх первого слоя (а).
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что первый слой дополнительно содержит один или более разбавителей, разрыхлителей, связующих, суспендирующих агентов, агентов для придания сыпучести, смазок, наполнителей или дополнительных эксципиентов.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что первый слой содержит гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве связующих, дигидрат фосфата дикальция в качестве наполнителя, коллоидный безводный оксид кремния в качестве агента для придания сыпучести и стеарат магния в качестве смазки.
  18. 18. Способ по п.15, отличающийся тем, что второй слой дополнительно содержит один или более разбавителей, разрыхлителей, связующих, суспендирующих агентов, агентов для придания сыпучести, смазок, наполнителей или дополнительных эксципиентов.
  19. 19. Способ по п.15, отличающийся тем, что второй слой дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу и микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующих, кукурузный крахмал в качестве разбавителя, кроскармеллозу натрия в качестве разрыхлителя, коллоидный безводный оксид кремния в качестве агента для придания сыпучести и стеарат магния в качестве смазки.
  20. 20. Способ по п.15, отличающийся тем, что полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.
  21. 21. Способ лечения пациента, страдающего гепатитом С, включающий пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества двухслойной таблетки, содержащей:
    (a) первый слой с контролируемым высвобождением, содержащий примерно 500 мг нитазоксанида; и
    (b) второй слой с немедленным высвобождением, содержащий примерно 175 мг нитазоксанида, расположенный поверх первого слоя и спрессованный с первым слоем с образованием ядра таблетки; и
    (c) внешнюю оболочку, нанесенную на ядро таблетки;
    где слой с контролируемым высвобождением содержит гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.
  22. 22. Способ лечения пациента, страдающего гепатитом С, включающий:
    (ί) предварительное лечение пациента путем введения пациенту в течение периода времени первой твердой дозированной формы для перорального введения, содержащей нитазоксанид или его соль, полиморф, сложный эфир или амид в качестве первого активного агента, где первая твёрдая дозированная форма содержит:
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью,
    где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров, и
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида; и
    (и) после периода времени проведения (ί) введение пациенту второй композиции, содержащей терапевтически эффективное количество второго активного агента.
  23. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что второй активный агент представляет собой интерферон или полиэтиленгликолевое производное интерферона.
  24. 24. Способ по п.22, отличающийся тем, что вторая композиция дополнительно содержит третий активный агент, причем третий активный агент содержит один или более антивирусный агент.
  25. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что вторая композиция дополнительно содержит рибавирин в качестве антивирусного агента.
  26. 26. Способ снижения одного или более побочного эффекта, вызванного лечением нитазоксанидом или тизаксонидом, у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества твердой дозированной формы, содержащей:
    (а) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с
    - 13 029018
    низкой вязкостью; и
    (Ь) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где указанный полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что твердая дозированная форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой
    часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой, содержащий примерно 500 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью;
    часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой, содержащий примерно 175 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, расположенный над первым слоем и спрессованный с первым слоем с образованием ядра таблетки; и
    при этом таблетка дополнительно содержит внешнюю оболочку (с), нанесенную на ядро таблетки.
  28. 28. Способ увеличения биодоступности нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества двухслойной твердой дозированной формы, содержащей:
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью; и
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
  29. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что твердая дозированная форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой
    часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой, содержащий примерно 500 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и причём полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью;
    часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой, содержащий примерно 175 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, расположенный над первым слоем и спрессованный с первым слоем с образованием ядра таблетки; и
    причем таблетка дополнительно содержит внешнюю оболочку (с), нанесенную на ядро таблетки.
  30. 30. Способ продления абсорбции нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества двухслойной твердой дозированной формы, содержащей:
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью; и
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где полимер с низкой вязкостью выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что твердая дозируемая форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой
    часть с контролируемым высвобождением (а) образует первый слой, содержащий примерно 500 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и причём полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью;
    часть с немедленным высвобождением (Ь) образует второй слой, содержащий примерно 175 мг нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, расположенный над первым слоем и спрессованный с первым слоем с образованием ядра таблетки; и
    при этом таблетка дополнительно содержит внешнюю оболочку (с), нанесенную на ядро таблетки.
  32. 32. Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащая:
    (a) часть с контролируемым высвобождением, содержащую первое количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, и связующее, которое представляет собой полимер с низкой вязкостью;
    (b) часть с немедленным высвобождением, содержащую второе количество нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида,
    где полимер с низкой вязкостью, контролирующий высвобождение нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида, составляет от около 10 до около 20% от общей массы всей композиции и выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозных полимеров и гидроксиэтилцеллюлозных полимеров.
    - 14 029018
  33. 33. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.32, отличающаяся тем, что полимер с низкой вязкостью представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой вязкостью.
  34. 34. Твёрдая дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  35. 35. Твёрдая дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  36. 36. Способ по п.13, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  37. 37. Способ по п.13, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  38. 38. Способ по п.22, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  39. 39. Способ по п.22, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  40. 40. Способ по п.26, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  41. 41. Способ по п.26, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  42. 42. Способ по п.28, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  43. 43. Способ по п.28, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  44. 44. Способ по п.30, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  45. 45. Способ по п.30, отличающийся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
  46. 46. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.32, отличающаяся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет от 2,5:1 до 4,0:1.
  47. 47. Таблетка с контролируемым высвобождением по п.32, отличающаяся тем, что отношение первого количества нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида ко второму количеству нитазоксанида или его соли, полиморфа, сложного эфира или амида составляет 20:7.
    4^)
EA201190127A 2009-02-13 2010-02-12 Фармацевтические составы нитазоксанида с контролируемым высвобождением EA029018B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20228509P 2009-02-13 2009-02-13
PCT/US2010/024000 WO2010093854A1 (en) 2009-02-13 2010-02-12 Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190127A1 EA201190127A1 (ru) 2012-03-30
EA029018B1 true EA029018B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=42560126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190127A EA029018B1 (ru) 2009-02-13 2010-02-12 Фармацевтические составы нитазоксанида с контролируемым высвобождением

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8524278B2 (ru)
EP (1) EP2395840B1 (ru)
JP (3) JP5726766B2 (ru)
KR (1) KR101697800B1 (ru)
CN (2) CN102395276A (ru)
AU (3) AU2010213678B2 (ru)
BR (1) BRPI1007945C8 (ru)
CA (1) CA2752233C (ru)
CO (1) CO6501159A2 (ru)
CY (1) CY1123162T1 (ru)
DK (1) DK2395840T3 (ru)
EA (1) EA029018B1 (ru)
ES (1) ES2797493T3 (ru)
HR (1) HRP20201055T1 (ru)
HU (1) HUE049501T2 (ru)
IL (1) IL214624A0 (ru)
LT (1) LT2395840T (ru)
MX (1) MX348282B (ru)
PL (1) PL2395840T3 (ru)
PT (1) PT2395840T (ru)
SI (1) SI2395840T1 (ru)
UA (1) UA107564C2 (ru)
WO (1) WO2010093854A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200806310B (en) * 2006-01-09 2009-12-30 Romark Lab Lc Viral hepatitis treatment
JP5726766B2 (ja) * 2009-02-13 2015-06-03 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． ニタゾキサニドの制御放出医薬配合物
BR112014018149B1 (pt) 2012-01-27 2020-09-29 Siegfried Rhein S.A. De C.V Composição farmacêutica de nitazoxanida
US20150017242A1 (en) * 2012-02-20 2015-01-15 Lupin Limited Bilayer Tablet of Dronedarone
KR101639692B1 (ko) * 2013-12-13 2016-07-14 제일약품주식회사 2 이상의 유효성분을 포함하는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물
CN107105660A (zh) 2014-11-11 2017-08-29 罗马克实验室有限公司 使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗方法
PL3436074T3 (pl) 2016-03-31 2020-11-02 Romark Laboratories, L.C. Związki z grupą tiazolidynową do leczenia zakażeń wirusowych
MX2018012285A (es) * 2016-04-11 2019-02-07 Genfit Metodos de tratamiento para enfermedades colestasicas y fibroticas.
US10905680B2 (en) * 2016-04-11 2021-02-02 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
CN110381925A (zh) * 2017-03-08 2019-10-25 辛瑞克斯制药有限公司 间苯三酚和三甲基间苯三酚的药物制剂
US11191749B2 (en) * 2017-03-13 2021-12-07 Genfit Pharmaceutical compositions for combination therapy
US11173149B2 (en) 2017-04-18 2021-11-16 Romark Laboratories L.C. Inhibition of protein disulfide-isomerase A3
EP3639855A4 (en) * 2017-06-16 2021-03-17 The Doshisha COMPOUNDS HAVING CASPASE INHIBITORING ACTIVITY, PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF SYMPTOMS, DISORDERS OR DISEASES OF CORNEAL ENDOTHELIUM, AND APPLICATION OF SUCH PHARMACEUTICAL AGENT
WO2018230711A1 (ja) 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 ｍＴＯＲインヒビターを含む、眼の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
CN108524460B (zh) * 2018-05-14 2021-01-01 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 烯啶虫胺双层片
CN110025621A (zh) * 2019-03-13 2019-07-19 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 替唑尼特和硝唑尼特在制备抗炎药物中的应用
CN111012788B (zh) * 2019-12-12 2021-01-15 武汉职业技术学院 硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用
CN114845704A (zh) * 2019-12-19 2022-08-02 赛特瑞恩股份有限公司 包含西苯唑啉或其盐的药物制剂
WO2022020243A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Romark Laboratories L.C. Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine
AU2021333566A1 (en) 2020-08-24 2023-03-16 Romark Laboratories L.C. Use of thiazolides against coronaviruses
WO2022130406A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Cipla Limited Inhalation composition of nitazoxanide or its derivatives for use in coronavirus disease
CN114259492A (zh) * 2021-12-21 2022-04-01 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 硝唑尼特在治疗乙肝中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070167504A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
US20080299188A1 (en) * 2007-05-14 2008-12-04 Pfizer Inc. Controlled release dosage forms combining immediate release and sustainted release of low-solubility drug

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
US5387598A (en) * 1994-04-13 1995-02-07 Rossignol; Jean-Francois Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen
US5578621A (en) * 1994-09-08 1996-11-26 Romark Lab Lc Benzamide derivatives
MX9604483A (es) * 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
US5968961A (en) 1997-05-07 1999-10-19 Romark Laboratories, L.C. Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
AU740022B2 (en) * 1997-05-07 2001-10-25 Romark Laboratories, L.C. Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
US5948440A (en) 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
RU2236847C2 (ru) 1998-11-02 2004-09-27 Илан Корпорейшн, Плк. Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением
GB0009522D0 (en) * 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4637338B2 (ja) 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
RU2285519C2 (ru) 2000-09-29 2006-10-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, независимым от ионной силы
US7074417B2 (en) 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
PL370818A1 (en) 2001-09-28 2005-05-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dosage form for treatment of diabetes mellitus
JP2005509604A (ja) * 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 菓子組成物を含む剤形
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
UY28457A1 (es) 2003-08-07 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Nueva composición
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
UA90864C2 (en) * 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
WO2006070406A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
CA2604640A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Romark Laboratories L.C. Methods for treating diseases through interruption of protein maturation, compounds that inhibit the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases or interfere with glycosylation, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents
FR2889811B1 (fr) 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
JP2006335771A (ja) * 2006-09-22 2006-12-14 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
PT2178852E (pt) * 2007-08-03 2015-11-12 Romark Lab Lc Compostos tiazolida substituídos com alquilsulfonilo
JP5726766B2 (ja) * 2009-02-13 2015-06-03 ロマーク ラボラトリーズ エル．シー． ニタゾキサニドの制御放出医薬配合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070167504A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
US20080299188A1 (en) * 2007-05-14 2008-12-04 Pfizer Inc. Controlled release dosage forms combining immediate release and sustainted release of low-solubility drug

Also Published As

Publication number Publication date
UA107564C2 (uk) 2015-01-26
US20180085353A1 (en) 2018-03-29
SI2395840T1 (sl) 2020-08-31
JP2015143258A (ja) 2015-08-06
EA201190127A1 (ru) 2012-03-30
AU2016200971A1 (en) 2016-03-03
JP2012518002A (ja) 2012-08-09
US9351937B2 (en) 2016-05-31
BRPI1007945A2 (pt) 2015-09-01
EP2395840A1 (en) 2011-12-21
CO6501159A2 (es) 2012-08-15
EP2395840A4 (en) 2013-12-25
AU2010213678B2 (en) 2015-11-26
US20160243087A1 (en) 2016-08-25
ES2797493T3 (es) 2020-12-02
BRPI1007945C8 (pt) 2021-05-25
BRPI1007945B1 (pt) 2020-08-04
HRP20201055T1 (hr) 2020-10-30
PL2395840T3 (pl) 2020-09-07
JP6491174B2 (ja) 2019-03-27
JP6117845B2 (ja) 2017-04-19
MX348282B (es) 2017-06-05
AU2017203148B2 (en) 2018-08-09
KR101697800B1 (ko) 2017-01-18
US20140065215A1 (en) 2014-03-06
CY1123162T1 (el) 2021-10-29
AU2010213678A1 (en) 2011-09-01
EP2395840B1 (en) 2020-04-15
JP2017061561A (ja) 2017-03-30
CA2752233C (en) 2017-01-03
CN107260695A (zh) 2017-10-20
WO2010093854A1 (en) 2010-08-19
PT2395840T (pt) 2020-07-06
BRPI1007945C1 (pt) 2020-09-01
US10383855B2 (en) 2019-08-20
AU2017203148A1 (en) 2017-06-01
US8524278B2 (en) 2013-09-03
CA2752233A1 (en) 2010-08-19
MX2011008530A (es) 2011-10-14
LT2395840T (lt) 2020-07-10
US20190321338A1 (en) 2019-10-24
AU2016200971B2 (en) 2017-02-23
KR20120008024A (ko) 2012-01-25
US9827227B2 (en) 2017-11-28
HUE049501T2 (hu) 2020-09-28
US20100209505A1 (en) 2010-08-19
US11426388B2 (en) 2022-08-30
BRPI1007945B8 (pt) 2020-08-18
DK2395840T3 (da) 2020-06-08
JP5726766B2 (ja) 2015-06-03
IL214624A0 (en) 2011-09-27
CN102395276A (zh) 2012-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029018B1 (ru) Фармацевтические составы нитазоксанида с контролируемым высвобождением
TWI354569B (en) Coated tablet formulation and method
EA025852B1 (ru) ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
JP2012518002A5 (ru)
EP2448561B1 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
JP4848558B2 (ja) 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤
KR102233757B1 (ko) 유기 화합물의 제제
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
CN100525760C (zh) 盐酸度洛西汀缓释药物
WO2020089761A1 (en) Pharmaceutical composition comprising of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof
EP3539536A1 (en) A pharmaceutical composition of sunitinib or its salt thereof in its polymorphic form i
AU2014295098B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
KR20190007370A (ko) 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 우수한 안정성 및 용출률을 갖는 복합제제
CA3234841A1 (en) Pharmaceutical compositions
RU2020143136A (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и активатор рецептора ppar, и способ их приготовления и их применение
WO2012062691A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating hcv infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU