BRPI1007945B1 - Formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxamida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral - Google Patents

Formulação farmacêutica de liberação controlada de nitazoxamida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos, e, comprimido de bicamada para administração oral Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica,com´primido, e, usos de nitazoxanida ou de um seu análogo. são fornecidos formulações de dosagem sólidas de nitazoxanida ou um análogo de nitazoxanida que compreendem uma porção de liberação controlada e uma porção de liberação imediata. a composição farmacêutica está tipicamente na forma de uma dosagem oral sólida de bicamada compreendendo (a) uma primeira camada compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo em uma formulação de liberação controlada, e (b) uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo em uma formulação de liberação imediata. também é fornecido método de uso das formulações no tratamento de hepatite c.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica a prioridade ao Pedido Provisório U.S. de N° 61/202.285, depositado aos 13 de Fevereiro 2009.
FUNDAMENTOS
Nitazoxanida (2-(acetolil-óxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamida) é um composto tendo a seguinte estrutura:
Figure img0001
A preparação e os usos deste composto são revelados, por exemplo, em Patente U.S. de N° 3.950.351 de Rossignol.
Composições farmacêuticas contendo nitazoxanida e seu metabólito, tizoxanida, foram originalmente desenvolvidas e comercializadas para tratar infecções parasíticas intestinais.
Após administração oral de nitazoxanida ou de misturas de nitazoxanida mais tizoxanida em humanos, estes compostos são parcialmente absorvidos do trato intestinal, e nitazoxanida é rapidamente hidrolisada para formar tizoxanida em plasma. Tizoxanida é glicurono-conjugada, e a droga é eliminada em urina e bile como tizoxanida ou tizoxanida-glicuronídeo. A meia-vida de tizoxanida em plasma é de apenas aproximadamente 1,5 horas.
Para tratar infecções intestinais, composições farmacêuticas contendo nitazoxanida ou misturas de nitazoxanida e tizoxanida e um agente umectante e opcionalmente um derivado de amido têm sido usadas com sucesso. Foi mostrado que a utilização de partículas de ingredientes ativos variando entre 5 e 200 pm é importante para alcançar segurança e eficácia. Tem sido mostrado que o uso de um ácido farmaceuticamente aceitável melhora a estabilidade destas composições farmacêuticas. Veja, por exemplo, Patentes US de Nos 5.387.598; 5.968.961; e 6.117.894 de Rossignol. Tem sido mostrado que formulações de comprimido e de suspensão são igualmente eficazes para tratar infecções parasíticas intestinais independente de sua biodisponibilidade relativa.
A absorção de nitazoxanida e de misturas de nitazoxanida- tizoxanida do trato intestinal varia significativamente dependendo da formulação farmacêutica. Por exemplo, tem sido mostrado de modo surpreendente que a biodisponibilidade relativa de uma suspensão oral é apenas 70% daquela de um comprimido. Biodisponibilidade sistêmica destes compostos não tem sido de grande importância, contudo, porque os compostos têm sido usados quase exclusivamente para tratar parasitas que residem no lúmen do trato intestinal ou na mucosa intestinal.
Também tem sido mostrado que nitazoxanida e tizoxanida são ativas in vitro contra certos vírus de DNA in vitro (veja, por exemplo, Patentes U.S. de Nos 5.578.621 e 5.886,013, de Rossignol). Em anos recentes, foi surpreendentemente mostrado que têm atividade contra vírus da hepatite C, um vírus de RNA, em testes clínicos e in vitro (Referência pedido US pendente, “Viral Hepatitis Treatment”). O mecanismo de ação de nitazoxanida e tizoxanida em inibição de replicação virai não é conhecido, mas tem sido postulado que é um mecanismo “mediado por célula” por causa de seu amplo espectro de atividade antiviral e a incapacidade para induzir resistência.
Testes clínicos iniciais de nitazoxanida e tizoxanida em tratamento de hepatite C crônica foram conduzidos usando uma formulação de comprimido desenvolvida para tratamento de infecções parasíticas intestinais. Aquela comprimido continha 500 mg de ingrediente ativo (99% de nitazoxanida / 1% de tizoxanida). Em pacientes cronicamente infectados com genótipo 4 de HCV, taxas de resposta virológica prolongada (sustained virologic response, SVR) de 61% a 80% foram alcançadas quando os comprimidos foram administrados um comprimido duas vezes ao dia por 4 a 12 semanas seguido pelo mesmo regime mais doses padrão de peginterferon a-2a com ou sem ribavirina por 36 semanas. Em contraste, pacientes tratados com a terapia padrão, peginterferon a-2a mais ribavirina por 48 semanas, experimentaram taxa de SVR de apenas 50%.
Embora os testes iniciais em pacientes com genótipo 4 de hepatite C crônica mostrassem eficácia melhorada usando o comprimido de 500 mg, um número significativo de pacientes não se curou. Doses altas de ingrediente ativo não puderam ser usadas para melhorar a eficácia porque estudos prévios têm mostrado que doses de 1.000 mg duas vezes ao dia estão associadas com um aumento significativo em efeitos colaterais, que estão principalmente relacionados com o trato intestinal (e.g., dor abdominal, diarréia e náusea). Estes efeitos colaterais reduzem a aquiescência do paciente ao regime de tratamento e são particularmente inaceitáveis para tratamento de longa duração de pacientes com hepatite C.
Para tratar infecção crônica por HCV, tizoxanida precisa ser liberada para dentro da corrente sanguínea e para os hepatócitos infectados. Idealmente, a droga deve ser administrada pela rota oral não mais do que duas vezes ao dia e sem efeitos colaterais significativos com o propósito de maximizar a aceitação de pacientes ao regime de tratamento.
A absorção variável de nitazoxanida e tizoxanida em formulações de dosagem diferentes, a meia-vida muito curta de tizoxanida em plasma e efeitos colaterais associados com doses altas de nitazoxanida e tizoxanida no trato intestinal são problemas que precisam ser suplantados no desenvolvimento de uma nova formulação de dosagem otimizada para tratamento de hepatite C crônica. Ademais, devido ao fato de o mecanismo de ação de nitazoxanida contra HCV ser desconhecido, é impossível saber se flutuações em concentrações de pico e baixas no sítio de infecção são benéficas ou prejudiciais para melhorar a eficácia.
Assim, há uma necessidade de uma formulação de dosagem sólida de nitazoxanida e/ou tizoxanida com eficácia melhorada em tratamento de hepatite C crônica em comparação com comprimidos descritos na arte anterior, e sem qualquer aumento em efeitos colaterais.
SUMÁRIO
São descritas formulações de liberação controlada de nitazoxanida e análogos de nitazoxanida, bem como são descritos métodos de uso das formulações no tratamento de hepatite C. Em particular, são descritas formulações sólidas de nitazoxanida e análogos de nitazoxanida que compreendem uma porção de liberação controlada e uma porção de liberação imediata.
Assim, em alguns aspectos, é fornecida uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, a composição é uma forma de dosagem oral sólida na forma de um comprimido ou, em outras modalidades, na forma de uma cápsula.
Em outros aspectos, é fornecido um método para tratar um paciente sofrendo de hepatite C, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata.
Em ainda outros aspectos, é fornecido um método para tratar um paciente sofrendo de hepatite C, o método compreendendo (i) pré-tratar o paciente pela administração ao paciente por um período de tempo de uma primeira composição na forma de uma forma de dosagem oral sólida compreendendo nitazoxanida ou um seu análogo como um primeiro agente ativo, sendo que a primeira composição compreende (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo em uma formulação de liberação controlada, e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo em uma formulação de liberação imediata; e (ii) após o período de tempo em (i), administrar ao paciente uma segunda composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um segundo agente ativo.
Em alguns aspectos, é fornecido um método para reduzir um ou mais efeitos colaterais associados com o tratamento com nitazoxanida ou tizoxanida em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata.
Em outros aspectos, é fornecido um método para aumentar a biodisponibilidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata.
Em outros aspectos, é fornecido um método para prolongar a absorção de nitazoxanida ou de um seu análogo em um paciente, o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata.
Em ainda outros aspectos, é fornecido um comprimido de liberação controlada para administração oral, o comprimido compreendendo nitazoxanida ou um seu análogo e um polímero de viscosidade baixa, sendo que o polímero de viscosidade baixa controla a liberação de nitazoxanida ou de seu análogo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
As presentes composições são formulações sólidas de liberação controlada de nitazoxanida ou de análogos de nitazoxanida, em particular, formas de dosagem orais sólidas de liberação controlada compreendendo (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata. As formulações estão tipicamente na forma de um comprimido de bicamada para administração oral. As composições podem ser usadas para efetivamente tratar hepatite C crônica e proporcionar biodisponibilidade aumentada e melhor absorção de nitazoxanida, com menos efeitos colaterais comumente vistos em formulações padrão de nitazoxanida.
Salvo indicação em contrário, “um” ou “uma”, significa “um(a) ou mais”.
Como aqui usado, o termo “liberação controlada” refere-se a uma propriedade de uma composição farmacêutica na qual a absorção e a biodisponibilidade do agente ativo na composição são mantidas de tal modo que quantidades terapeuticamente eficazes do agente ativo estejam disponíveis durante um período de tempo prolongado.
Como aqui usado, o termo “liberação imediata” refere-se a uma propriedade de uma composição farmacêutica na qual o agente ativo na composição é tomado biodisponível sem atraso substancial.
Como aqui usados os termos “tratar” e “tratamento” referem- se a uma redução em severidade e/ou frequência de sintomas, eliminação de sintomas e/ou causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente (e.g., terapia profilática), melhoria ou remediação de dano, ou redução em intensidade de infecção.
Os temos “quantidade eficaz” e “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da invenção significam uma quantidade não tóxica mas suficiente do composto para dar o efeito desejado.
“Farmaceuticamente aceitável” significa um material que não é biologicamente ou diferentemente indesejável, i.e., o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou interagir em uma maneira prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição na qual ele está contido. Quando o termo “farmaceuticamente aceitável” for usado para se referir a um excipiente ou veículo farmacêutico, é implicado que o excipiente ou veículo tem atendido aos padrões exigidos de teste toxicológico e de manufatura ou que está incluído no “Active Ingredient Guide” preparado pela “U.S. and Drug Administration”.
“Paciente” significa qualquer animal para o qual o tratamento é desejável. Pacientes podem ser mamíferos, e tipicamente, como aqui usado, um paciente é um indivíduo humano.
As presentes composições sólidas podem compreender duas porções cada uma contendo uma quantidade de nitazoxanida de análogo de nitazoxanida. Assim, em algumas modalidades, as composições compreendem uma primeira porção que contém nitazoxanida ou análogo em uma formulação de liberação controlada, e uma segunda porção contém nitazoxanida análogo em uma formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, a composição sólida está na forma de um comprimido na qual a porção de liberação imediata está na forma de uma camada que está depositada sobre o topo da porção de liberação controlada, e comprimida para formar um comprimido. A forma de dosagem sólida também pode estar na forma de uma cápsula contendo ambos grânulos de liberação controlada e grânulos de liberação imediata.
As presentes formulações contêm nitazoxanida ou um seu análogo como o agente ativo. Métodos de preparar nitazoxanida são conhecidos pelas pessoas experientes na arte. Veja, e.g., Patente U.S. de N° 3.950.351 de Rossignol. Exemplos de análogos de nitazoxanida e de métodos de preparação deles são revelados em Patentes U.S. de Nos 7.285.567 e 6.117.894, e em Pedidos de Patente U.S. não publicados de Nos 2007/0167504, 2007/0015803, 2008/0097106, 2008/0096941, e 2009/0036467. Cada uma destas publicações e patentes U.S. é aqui incorporada como referência em sua totalidade.
Como aqui usado, o termo “nitazoxanida” refere-se tanto à nitazoxanida (2-(acetolil-óxi)-N-(5-nitro-2-tiazolil)-benzamida) quanto a um análogo de nitazoxanida, e.g., a um dos compostos revelados em Patente U.S. de N° 7.285.567 ou U.S. 2007/0167504.
Nitazoxanida ou qualquer um dos análogos de nitazoxanida pode ser administrada(o) na forma do composto per se, e/ou, se adequado, na forma de um sal, forma polimórfica, éster, amida, pró-droga, derivado, ou semelhante, desde que, o sal, a forma polimórfica, o éster, a amida, a pró- droga ou o derivado seja farmacologicamente adequado(a). Tais sais, ésteres, amidas, pró-drogas e outros derivados destes agentes ativos podem ser preparados(as) usando procedimentos padrão conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte de química de síntese orgânica e descritos, por exemplo, por J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure”, 4 Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Para qualquer um dos agentes ativos análogos de nitazoxanida que podem existir em formas enantioméricas, o agente ativo pode ser incorporado nas presentes composições quer como o racemato quer como uma forma enantiomericamente enriquecida.
A quantidade total de nitazoxanida nas presentes composições é tipicamente de cerca de 60% a 75% em peso da composição. Naquelas modalidades tendo porção de liberação controlada e porção de liberação imediata, a quantidade de nitazoxanida na porção de liberação controlada é tipicamente maior do que a quantidade na porção de liberação imediata, com a proporção da quantidade de nitazoxanida na porção de liberação controlada para a quantidade de nitazoxanida na porção de liberação imediata sendo de cerca de 2,5-4,0:l. Por exemplo, em algumas modalidades, a porção de liberação controlada contém cerca de 500 mg de nitazoxanida, e a porção de liberação imediata contém cerca de 175 mg de nitazoxanida. Em outras modalidades, a porção de liberação controlada contém cerca de 250 mg de nitazoxanida, e a porção de liberação imediata contém cerca de 87,5 mg de nitazoxanida.
As composições podem conter um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Naquelas modalidades com porção de liberação controlada e porção de liberação imediata, tanto a porção de liberação controlada quanto a porção de liberação imediata podem conter um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Estes excipientes são ingredientes terapeuticamente inertes que são bem conhecidos e apreciados na arte. Como aqui usado, o termo “ingrediente inerte” refere-se àqueles ingredientes terapeuticamente inerte que são bem conhecidos na arte da ciência farmacêutica, que podem ser usados sozinhos ou em várias combinações, e incluem, por exemplo, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, glidantes, lubrificantes, cargas, agentes de revestimento, agentes de solubilização, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, e antioxidantes. Veja, por exemplo, “Remington'.The Science and Practice of Pharmacy 1995”, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.
Exemplos de diluentes ou cargas incluem, mas não são limitados a, amido, lactose, xilitol, sorbitol, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, manitol, sacarose, talco, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, fosfato de dicálcio hepta-hidratado, sulfato de cálcio, e semelhantes.
Diluente(s) ou carga(s) tipicamente representa(m) cerca de 10% a 15% em peso da porção de liberação controlada ou da porção de liberação imediata, ou cerca de 2% a cerca de 15 % em peso da composição inteira.
Exemplos de desintegrantes incluem, mas não são limitados a, ácido algínico, ácido metacrílico DVB, PVP reticulada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, poliacrilina-potássio, amido-glicolato de sódio, amido, incluindo amido de milho ou de Zea mays, amido pré-gelatinizado e semelhantes.
Desintegrante(s) tipicamente representa(m) cerca de 10% a 15% em peso da porção de liberação controlada ou da porção de liberação imediata, ou cerca de 2% a cerca de 15 % em peso da composição inteira.
Exemplos de aglutinantes incluem, mas não são limitados a, amidos tais como amido de batata, amido de trigo, amido de milho; celulose microcristalina; celuloses tais como hidróxi-propil-celulose, hidróxi-etil- celulose, hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), etil-celulose, sódio-carbóxi- metil-celulose; gomas naturais como goma acácia, ácido algínico, goma guar; glicose líquida, dextrina, povidona, xarope, poli(óxido de etileno), poli(vinil- pirrolidona), poli(N-vinil-amida), poli(etileno-glicol), gelatina, poli(propileno-glicol), tragacanto, e semelhantes.
Aglutinante(s) tipicamente representam cerca de 2% a 15% em peso da porção de liberação controlada ou da porção de liberação imediata, ou cerca de 0,2% a cerca de 14 % em peso da composição inteira.
Exemplos de glidantes incluem, mas não são limitados a, dióxido de silício, sílica anidra coloidal, trissilicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, celulose em pó, amido, talco, e semelhantes.
Glidante(s) tipicamente representam cerca de 0,1% a 0,5% em peso da porção de liberação controlada ou da porção de liberação imediata, ou cerca de 0,01% a cerca de 0,3 % em peso da composição inteira.
Exemplos de lubrificantes incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, poli(etileno-glicol), behenato de glicerila, óleo mineral, estearil-fíimarato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado e semelhantes.
Lubrificante(s) tipicamente representam cerca de 0,5% a 1,5% em peso da porção de liberação controlada ou da porção de liberação imediata, ou cerca de 0,2% a cerca de 1,0 % em peso da composição inteira.
Por exemplo, em algumas modalidades, a porção de liberação controlada, a porção de liberação imediata, ou ambas contêm amido como o diluente, tal como amido de milho ou de Zea mays',croscarmelose sódica e o desintegrante; hidróxi-propil-celulose, celulose microcristalina, e/ou hidróxi- propil-metil-celulose e o(s) aglutinante(s); fosfato de dicálcio desidratado como a carga; sílica anidra coloidal como o glidante; e estearato de magnésio como o lubrificante.
As presentes composições de liberação também contêm um aglutinante que é um polímero de viscosidade baixa. Exemplos de polímeros de viscosidade baixa incluem, mas não são limitados a, polímeros de viscosidade baixa de hidróxi-propil-metil-celulose tais como aqueles vendidos por Dow Chemical sob o nome comercial “Methocel®” (e.g., Methocel E50LV®, Methocel KIOOLV®, e Methocel F50LV®) e polímeros de viscosidade baixa de hidróxi-etil-celulose. O polímero de viscosidade baixa controla a liberação de nitazoxanida ou de seu análogo na formulação.
O polímero de viscosidade baixa está tipicamente presente a de cerca de cerca de 10% a cerca de 20%, ou cerca de 10% a cerca de 15%, ou preferivelmente cerca de 12%, do peso total da composição inteira, ou, naquelas modalidades tendo porção de liberação controlada e porção de liberação imediata, o polímero de viscosidade baixa na porção de liberação controlada está tipicamente presente a de cerca de 15% a cerca de 20%, preferivelmente cerca de 18%, do peso da porção de liberação controlada.
As presentes composições podem adicionalmente compreender um material de revestimento. O material de revestimento está tipicamente presente como uma camada externa sobre a forma de dosagem que completamente cobre a formulação . Por exemplo, em algumas modalidades, a forma de dosagem é um comprimido oral no qual a porção de liberação controlada forma uma primeira camada do comprimido e a porção de liberação imediata forma uma segunda camada que está depositada sobre o topo da primeira camada para formar um comprimido-núcleo. Em tais modalidades, e.g., o material de revestimento pode estar na forma de uma camada de revestimento externa que está depositada sobre o topo do comprimido-núcleo.
O material de revestimento tipicamente é cerca de 1% a cerca de 5% em peso da composição.
O material de revestimento pode compreender hidróxi-propil- metil-celulose e/ou poli(etileno-glicol), e pode compreender um ou mais excipientes selecionados do grupo compreendendo agentes de revestimento, opacificantes, agentes mascaradores de gosto, cargas, agentes de polimento, agentes colorantes, agentes de anti-aderência e semelhantes. Por exemplo, o material de revestimento pode conter dióxido de titânio como um agente opacificante. Exemplos de substâncias de revestimento de filme e métodos para uso de tais substâncias de revestimento são bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte.
Por exemplo, o material de revestimento usado nas presentes composições pode ser OPADRY AMB 80W91416 ou OPADRY FX 63F97546, como nos exemplos abaixo.
Métodos de preparar formulações farmacêuticas sólidas são bem conhecidos por aquelas pessoas experientes na arte de formulações farmacêuticas e podem ser utilizados para preparar as presentes composições. Veja, por exemplo, “Remington’.The Science e Practice of Pharmacy (1995)”, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pa.
As presentes composições podem ser usadas para eficazmente tratar hepatite C crônica e proporcionar biodisponibilidade aumentada e adsorção melhor de nitazoxanida, com menos efeitos colaterais comumente vistos em formulações padrão de nitazoxanida.
As composições podem ser administradas no decorrer de qualquer duração de tempo adequada para serem efetivas para o tratamento de hepatite C. Quaisquer regime e dosagem apropriados podem ser usados para a composição. Administração pode ser tipicamente realizada durante um período de cerca de 3 dias a cerca de 104 semanas, mas pode ser realizada durante um período mais longo do que 104 semanas e pode ainda ser realizada indefinidamente. Por exemplo, tratamento de hepatite C usando as presentes formulações tipicamente envolverão administração das formulações durante um período de 12, 24, ou 48 semanas. Regimes apropriados podem ser determinados por um médico.
Um ou mais agentes ativos adicionais podem ser incluídos nas presentes composições farmacêuticas e nos métodos de tratamento. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições podem incluir um ou mais agentes terapêuticos adicionais úteis no tratamento de hepatite C tais como ribavirina, e agentes imune-estimulantes incluindo, mas não limitados a, interferons tais como interferon a-2b, um derivado de interferon a-2b tal como uma forma poli(etileno-glicol)-conjugada de interferon a-2b, interferon a-2a, ou interferon alfacon-1.
A composição e o agente ativo adicional (e.g., um interferon) podem ser administrados simultaneamente, ou separadamente, ao mesmo tempo, ou em composições diferentes (incluindo em composições separadas que variam em forma de dosagem, perfis de liberação, e semelhantes).
Por exemplo, em algumas modalidades, um paciente sofrendo de hepatite C é primeiro pré-tratado com uma ou mais das composições de nitazoxanida aqui descritas. A duração do período de pré-tratamento pode estar entre cerca de 3 dias e cerca de 6 meses, por exemplo, entre cerca de 1 semana e cerca de 12 semanas, e, como um exemplo adicional, entre cerca de 1 semana e cerca de 4 semanas. O período de pré-tratamento pode ser seguido subsequentemente por um período de tratamento no qual o paciente pré- tratado é tratado quer com apenas interferon quer com um interferon mais nitazoxanida e, opcionalmente, com um ou mais agentes adicionais tal como um agente antiviral, e.g., ribavirina. Qualquer um dos interferons aqui descritos pode ser usado durante o período de tratamento. A duração do período de tratamento pode ser qualquer duração que seja exigida para obter a resposta desejada, e tipicamente estará entre cerca de 1 dia e cerca de 12 meses ou será mais longo. Por exemplo, o período de tratamento pode compreender injeções semanais de um interferon, e pode envolve uma única semana de tratamento, 2-4 semanas de tratamento, 4-12 semanas de tratamento, ou mais (tal como 6 meses, 1 ano, 2 anos, ou indefinidamente).
Será entendido que a descrição acima bem como os exemplos que seguem são intencionados para ilustrarem e não para limitarem o escopo da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do escopo da invenção serão evidentes para aquelas pessoas experientes na arte à qual a invenção pertence.
EXEMPLOS Exemplo 1 Fatores que afetam a biodisponibilidade de nitazoxanida
Foi realizado um estudo para investigar o impacto de cada um dos seguintes fatores sobre a biodisponibilidade de nitazoxanida: (1) absorção de tizoxanida versus nitazoxanida, (2) modificação do sítio de liberação no trato GI, (3) efeito de polímeros diferentes, e (4) efeito de granulação em álcool versus água.
Seis formulações diferentes de nitazoxanida e/ou tizoxanida foram administradas oralmente com alimento a quatro voluntários adultos masculinos saudáveis para investigar cada fator. Cada um dos voluntários recebeu cada uma das seis formulações em seis períodos de tratamento diferentes, cada período de tratamento estando separado por pelo menos uma semana. As formulações foram administradas oralmente com alimento. Amostras de sangue foram colhidas em onde instantes de tempo: imediatamente antes da dose e a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 e 12 horas após a dose. As seguintes formulações foram administradas: (1) Um comprimido de nitazoxanida/tizoxanida de liberação imediata (immediate-release,“IR”) contendo 500 mg de 99% de nitazoxanida/1 % de tizoxanida como agente ativo; (2) um comprimido de liberação imediata de tizoxanida contendo 500 mg de tizoxanida como agente ativo; (3) Um comprimido IR de nitazoxanida/tizoxanida entericamente revestido, revestido com ACRYL-EZE® 70 mg (ganho de 10% de peso); (4) um comprimido de nitazoxanida/tizoxanida contendo 500 mg de 99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida como agente ativo, granulado em álcool com hidróxi-propil-metil-celulose (Metolose 90 SH) 100.000 SR como agente aglutinante e fosfato de dicálcio di-hidratado como carga; (5) um comprimido de nitazoxanida/tizoxanida contendo 500 mg de 99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida como agente ativo, granulado em água com hidróxi-propil-metil-celulose (Metolose 90 SH) 100.000 SR como agente aglutinante e fosfato de dicálcio di-hidratado como carga; e (6) um comprimido de nitazoxanida/tizoxanida contendo 450 mg de 99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida como agente ativo, granulado em água com hidróxi-propil-metil-celulose (Methocel K100LV), 100 mPa.s como agente aglutinante e fosfato de dicálcio di-hidratado como carga (dois comprimidos foram administrados aos pacientes).
Parâmetros farmacocinéticos de soro (pharmacokinetic,PK) foram calculados das amostras de sangue colhidas dos voluntários. Valores médios para AUCt (pg-h/mL), Cmax (pg/mL), Cmin (pg/mL), e Tmax (h) são apresentados em Tabela 1. Tabela 1
Figure img0002
1-Comprimido de liberacao imediata padrao contend aproximadamente 500 mg de ingredienteativo, que e 99% de nitazoxanida/ % de tizoxanida. 2 Formulação igual à do comprimido IR, exceto que o ingrediente ativo é 100% tizoxanida. 3 Comprimido IR revestido com ACRYL-EZE® 70mg (ganho de 10% de peso). 4 500 mg de ingrediente ativo (99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida) granulado em álcool com hidróxi-propil-metil-celulose (HPMC), 100.000 milipascal.segundo (“mPa.s”) (Metolose 90 SH 100.000 SR) como agente aglutinante e fosfato de dicálcio di-hidratado como carga 5 500 mg de ingrediente ativo (99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida) granulado em água com HPMC, 100.000 mPa.s (Metolose 90 SH 100.000 SR) como agente aglutinante e fosfato de dicálcio di-hidratado como carga 6 450 mg de ingrediente ativo (99% de nitazoxanida, 1% de tizoxanida) granulado em água com HPMC, 100 mPa.s (Methocel K100LV). Dois comprimidos foram administrados a estes pacientes.
Surpreendentemente, a biodisponibilidade foi muito menor 5 após a administração oral de tizoxanida (Formulação 2) em comparação com nitazoxanida (Formulação 1).
O revestimento entérico do comprimido IR de nitazoxanida/tizoxanida (Formulação 3) atrasou a absorção em dois pacientes conforme evidenciado pelo aumento em Tmax de 3 para 8 horas, mas também 10 preveniu a absorção em dois outros pacientes.
O polímero de viscosidade alta (HPMC 100.000 mPa.s) em Formulações 4 e 5 essencialmente preveniu a absorção.
Granulação em água usando o polímero de viscosidade alta (Formulação 5) melhorou a absorção em comparação com a granulação em 15 álcool (Formulação 4).
Redução de viscosidade de HPMC para 100 mPa.s (Formulação 6) resultou em uma melhoria significativa da absorção (AUCt), mas a absorção ainda permaneceu inferior àquela de comprimido IR. Ademais, mesmo com absorção retardada e uso de uma dose mais alta de 900 mg, tizoxanida foi eliminada rapidamente do soro de modo que a 5 concentração de tizoxanida em soro 12 horas após a dose foi menor do que 2 pg/mL em todos os 4 pacientes (média 1,28 pg/mL).
Exemplo 2 Formulação de comprimido de bicamada
Foi preparado um comprimido de bicamada contendo um total 10 de 650 mg de nitazoxanida usando técnicas de formulação padrão, como descritas acima. A composição do comprimido de bicamada é apresentada em Tabela 2. Tabela 2: Composição de comprimido de liberação controlada contend 675 mg de nitazoxanida.
Figure img0003
Figure img0004
Exemplo 3 Formulação em batelada de comprimidos de bicamada
Uma batelada de 100.000 comprimidos de bicamada de nitazoxanida (650 mg) de Exemplo 2 foi preparada como indicada em Tabela 3. Tabela 3. Fórmula de batelada de manufatura para comprimidos de liberação controlada de 675 mg de nitazoxanida
Figure img0005
Os comprimidos foram produzidos seguindo o protocolo de manufatura apresentado abaixo.
A. Equipamento
Peneira Frewitt
Misturador Collette Planetary
Fomo de secagem
Máquina de preparação de comprimidos - prensa Manesty BB
Removedor de poeira de comprimido
Aparelho de revestimento - Accelacota
Todos os equipamentos de produção foram limpos antes do uso.
B. Preparação de granulado de liberação (Granulado A)
1. As matérias-primas são pesadas para dentro de sacos plásticos vedados.
2. A integridade da máquina é checada antes e após o uso.
3. Se necessário, a nitazoxanida e o amido de milho são peneirados através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina Frewitt.
4. Estes ingredientes são transferidos para o recipiente de um Misturador Collette Planetary e misturados por 15 minutos em velocidade baixa.
5. Dissolver hidróxi-propil-celulose (HPC) em água, permitir repousar durante a noite.
6. Esta solução de HPC é lentamente adicionada com mistura e o conteúdo é misturado por 5-10 minutos em velocidade baixa.
7. Se necessário, adicionar água extra.
8. O granulado é peneirado através de uma peneira de malha de 4 mm usando uma máquina a Frewitt, colocado em bandejas e seco a 50°C por 12 a 16 horas.
9. As bandejas são removidas do fomo, amostras são colhidas para teste para perda em secagem.
10. O granulado seco é repeneirado através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt e transferido para o tambor do misturador.
11. O aerosil, a croscarmelose sódica e a celulose microcristalina são peneirados através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt e adicionados no granulado seco acima e misturados por 15 minutos em velocidade baixa.
12. Estearato de magnésio é peneirado através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt e adicionado no granulado seco acima e misturado por 4 minutos em velocidade baixa.
C. Preparação de granulado de liberação controlada (Granulado B)
1. As matérias-primas são pesadas para dentro de sacos plásticos vedados.
2. A integridade da máquina é checada antes e após o uso.
3. Nitazoxanida é transferida para o recipiente de um Misturador Collette Planetary.
4. Dissolver HPC em água, permitir repousar durante a noite.
5. A solução de HPC é lentamente adicionada com mistura e o conteúdo é misturado por 5-10 minutos em velocidade baixa.
6. Se necessário, adicionar água extra.
7. O granulado é peneirado através de uma peneira de malha de 4 mm usando uma máquina a Frewitt, colocado em bandejas e seco a 50°C por 12 a 16 horas.
8. As bandejas são removidas do forno, amostras são colhidas para teste para perda em secagem.
9. O granulado seco é repeneirado através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt e transferido para o tambor do misturador.
10. Hidróxi-propil-metil-celulose, fosfato de dicálcio di- hidratado e aerosil são peneirados através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt.
11. Estes ingredientes são adicionados no recipiente do Misturador Colette Planetary e misturados por 15 minutos em velocidade baixa.
12. Estearato de magnésio é peneirado através de uma peneira de malha de 1,25 mm usando uma máquina a Frewitt e adicionado nos ingredientes acima e misturado por 4 minutos em velocidade baixa.
D. Preparação de comprimidos
1. A preparação de comprimidos é realizada usando a uma máquina de preparação de comprimidos do tipo prensa Manesty BB (perfurador biconvexo oblongo de 19 mm).
2. Enchimento e pré-compressão de granulado B: peso alvo = 750 mg segundo enchimento com granulado A: peso alvo = 250 mg e compressão final: peso final = 1000 mg A pressão é ajustada após inspeção visual. 1. Os comprimidos são desempoeirados. 2. Comprimidos são recolhidos para controle de peso, friabrilidade, ensaio, espessura, e dureza.
3. O brilho e o peso líquido de comprimidos produzidos são registrados. Se estes não estiverem dentro de ± 5% dos limites, motivos para perdas precisam ser registrados.
E. Revestimento
1. Verificar a identidade do material usado para manufatura e a limpeza da linha.
2. Os comprimidos são transferidos para o aparelho de revestimento (Accelacota).
3. Preparar a suspensão de revestimento como segue: Transferir água purificada para dentro de um recipiente adequado. Dispersar o OPADRY AMB 80W91416, GREEN por meio de agitação rápida. Após todo o OPADRY tiver sido adicionado, continuar com a agitação por mais 45 minutos.
4. Derramar a suspensão de revestimento para dentro do aparelho de revestimento (Accelacota).
5. Misturar suavemente enquanto a suspensão de revestimento estiver sendo pulverizada.
6. Repetir etapas 32-34 com OPADRY FX 63F97546, Gloss.
7. Depois, verificar o aumento de peso de 100 comprimidos. O aumento precisa ser de pelo menos 35 mg/comprimido.
8. Amostrar e controlar o peso unitário e a desintegração.
9. Após aprovação por Garantia de Qualidade, transferir os comprimidos para dentro de recipientes limpos, revestidos intemamente com dois sacos de polietileno.
Exemplo 4 Teste de comprimidos de bicamada finais
O comprimido de bicamada de 675 mg de nitazoxanida descrito em Exemplos 2 e 3 (“de 675 mg de NTZ”) foi testado nos seguintes dois estudos clínicos.
1. Estudo RM06-1001 (Farmacocinética e tolerabilidade em voluntários saudáveis usando comprimidos de liberação controlada de 675 mg).
12 voluntários adultos foram distribuídos aleatoriamente em modo duplo-cego para receberem um comprimido de 675 mg de NTZ e um comprimido de placebo b.i.d. ou dois comprimidos de 675 mg de NTZ b.i.d. por 7 dias. Após um período de eliminação de droga de 7 dias, cada sujeito foi mudado para receber 7 dias de tratamento com a dose que ele não havia recebido durante os primeiro período de tratamento de 7 dias. Amostras de plasma foram colhidas para ensaio de metabólitos de NTZ, tizoxanida (T) e tizoxanida-glicuronídeo (TG), durante 12 horas após a primeira dose no dia 1, antes da dose da manhã nos dia 5 e dia 6 e durante 24 horas após a dose da manhã no dia 7 (a última dose).
A seguinte tabela apresenta os parâmetros farmacocinéticos importantes para tizoxanida obtidos após administração de 7 dias dos comprimidos de liberação controlada em comparação com os resultados obtidos de um estudo similar usando o comprimido de liberação imediata (“IR”) de 500 mg de nitazoxanida (Estudo 198.637). A exposição (AUC) e concentrações plasmáticas mínimas (Cmin) foram significativamente maiores para o comprimido de liberação controlada do que para o comprimido IR, mas as concentrações plasmáticas máximas foram similares. Tabela 4.
Figure img0006
Os valores apresentados em tabela 4 são médias aritmética. Dados para comprimido CR foram obtidos do estudo RM06-1001. Dados para comprimido IR foram obtidos do estudo 198.637. Em ambos os estudos, os comprimidos foram administrados b.i.d. com alimento por 7 dias a voluntários adultos masculinos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos apresentados são para dia 7 de dosagem b.i.d.
Foram observados efeitos adversos apenas suaves a moderados em Estudo RM06-1001, os mais comuns sendo cromatúria, fadiga, diarréia, descoloração conjuntival, dor abdominal e náusea. Eventos adversos com frequência maior durante o tratamento de dose alta foram: diarréia (8 [73%] versus 4 [33%] sujeitos), náusea (7 [64%] versus 3 [25%] sujeitos), dor abdominal (6 [55%] versus 2 [17%] sujeitos), e apetite diminuído (4 [36%] versus 1 [8%] sujeitos). As taxas de ocorrência de todos os eventos adversos foram similares para os dois regimes de tratamento. Não houve mudanças significativas em valores laboratoriais clínicos, sinais vitais ou parâmetros ECG.
Historicamente, os eventos adversos mais comuns associados com administração oral de nitazoxanida têm sito relacionados ao trato gastrointestinal. A seguinte tabela apresenta os eventos adversos gastrointestinais mais comuns relatados do Estudo RM06-1001 juntamente com aqueles relatados em Estudo 198.637 usando o comprimido de liberação imediata (IR) de 500 mg. Os dados em tabela 5 indicam que o comprimido de liberação controlada é tolerado melhor do que o comprimido de liberação imediata. Tabela 5.
Figure img0007
Dados do comprimido CR foram obtidos do estudo RM06-1001 (relatório final em preparação). Dados do comprimido IR e dos comprimidos de placebo foram obtidos do estudo 198.637. Em ambos os estudos, os comprimidos foram administrados b.i.d. com alimento por 7 dias a voluntários adultos masculinos saudáveis. Ambos os estudos foram conduzidos no mesmo centro clínico por SGS Biopharma (CRO), e ambos os estudos foram duplo-cego de modo que nenhuns dos pacientes ou médicos estavam cientes da designação de grupo de tratamento. O estudo do comprimido IR foi conduzido em 1998, e o estudo do comprimido CR foi conduzido em 2008.
2. Estudo RM06-1002 (Estudo de cinética virai em pacientes com genótipo 4 de hepatite C crônica usando comprimidos de liberação controlada de 675 mg).
40 pacientes não expostos ao interferon com genótipo 4 de hepatite C crônica foram aleatoriamente distribuídos (2:2:1) em modo duplo-cego para receberem 675 mg de NTZ b.i.d. por 4 semanas seguido por 675 mg de NTZ b.i.d. + PeglFN+RBV por 48 semanas, 1.350 mg de NTZ b.i.d. por 4 semanas seguido por 1.350 mg de NTZ b.i.d. + PeglFN+RBV por 48 semanas, ou placebo b.i.d. por 4 semanas seguido por placebo+PeglFN+RBV por 48 semanas. Dosagem de PeglFN (peginterferon alfa-2a, Pegasys®, Roche, Basel, Suíça) foi de 180pg/semana, e dosagem de RBV (Viracure®, October Pharma, Cairo, Egito) foi 1.000 mg/dia (peso <75 kg), ou 1.200 mg/dia (peso corporal >75 kg). HCV RNA foi quantificado em linha base e nos dias 3, 7, 14 e 28 durante a fase de introdução de monoterapia e nos dias 3, 7, 14 e 28 da fase de terapia de combinação. O ponto final primário foi a mudança em HCV RNA quantitativo da linha base para semana 4 de terapia de combinação. Pontos finais secundários incluíram RVR (HCV RNA <12 IU/mL após 4 semanas de terapia de combinação), cEVR (HCV RNA <12 IU/mL após 12 semanas de terapia de combinação) e EVR (>2 logio queda em HCV RNA após 12 semanas de terapia de combinação). HCV RNA foi quantificado usando o ensaio Abbott Realtime HCV RT-PCR (LOD = 12 lU/mL)
Resposta virológica durante toda a semana de 16 é descrito em tabela abaixo. Tabela 6: Resposta virológica ao tratamento usando comprimidos de liberação controlada
Figure img0008
Não foram relatados eventos adversos sérios, e nenhuns dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso.
Este estudo demonstrou uma melhoria relacionada com dose em resposta virológica à terapia. Em um estudo prévio em pacientes com genótipo 4 de hepatite C crônica que forma tratados com o comprimido IR duas vezes ao dia mais peginterferon alfa-2a e ribavirina, a proporção de pacientes alcançando níveis indetectáveis de HCV RNA após 12 semanas de terapia de combinação (cEVR) foi de 86% (24/28). Uso da formulação nova de comprimido de liberação controlada com menos efeitos colaterais permitiu-nos aumentar a dose de ingrediente ativo para 1.350 mg duas vezes ao dia, melhorando as concentrações de tizoxanida em plasma e melhorando a proporção de pacientes alcançando cEVR.
Embora o relatório precedente refira-se às modalidades preferidas específicas, será entendido que a presente invenção não é tão limitada. Ocorrerá para aquelas pessoas experientes na arte que várias modificações podem ser feitas nas modalidades reveladas e que tais modificações são intencionadas para estarem dentro do escopo da presente invenção.
Todas as publicações, todos os pedidos de patente e todas as patentes citadas(os) neste relatório descritivo são aqui incorporadas como referências em suas totalidades.
1. Composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida é um comprimido. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) forma uma primeira camada do comprimido, e a segunda porção (b) forma uma segunda camada sobre o topo da primeira camada (a). 4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) forma uma primeira camada do comprimido; a segunda porção (b) forma uma segunda camada que está depositada sobre o topo da primeira camada (a) para formar uma comprimido- núcleo compreendendo a primeira camada e a segunda camada; e (c) uma camada externa que está depositada sobre o topo do comprimido-núcleo. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida é uma cápsula. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) está na forma de grânulos de liberação controlada contendo a primeira quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo, e a segunda porção (b) está na forma de grânulos de liberação imediata contendo a segunda quantidade de nitazoxanida ou de seu análogo. 7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, glidantes, lubrificantes, cargas, ou excipientes adicionais. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende hidróxi- propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose como os aglutinantes, fosfato de dicálcio desidratado como a carga, sílica anidra coloidal como o glidante, e estearato de magnésio como o lubrificante. 9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a segunda porção adicionalmente compreende um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, glidantes, lubrificantes, cargas, ou excipientes adicionais. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a segunda porção adicionalmente compreende hidróxi-propil-celulose e celulose microcristalina como os aglutinantes, amido de milho como o diluente, croscarmelose sódica como o desintegrante, sílica anidra coloidal como o glidante, e estearato de magnésio como o lubrificante. 11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende um polímero de viscosidade baixa. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o polímero de viscosidade baixa é uma hidróxi- propil-metil-celulose de viscosidade baixa. 13. Comprimido de bicamada para administração oral, o comprimido caracterizado pelo fato de compreender: (a) uma primeira camada compreendendo cerca de 500 mg de nitazoxanida em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda camada compreendendo cerca de 175 mg de nitazoxanida em uma formulação de liberação imediata, a segunda camada depositada sobre o topo de e comprimida com a primeira camada para formar uma comprimido-núcleo; e (c) um revestimento extemo aplicado no comprimido-núcleo; sendo que a primeira camada adicionalmente compreende uma hidróxi-propil-metil-celulose de viscosidade baixa. 14. Método de tratar um paciente sofrendo de hepatite C, o método caracterizadopelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem sólida, a composição compreendendo: (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida ou de um seu análogo em uma formulação de liberação imediata. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem sólida é um comprimido. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a primeira porção (a) forma uma primeira camada do comprimido, e a segunda porção (b) forma uma segunda camada depositada sobre o topo da primeira camada (a). 17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a primeira camada adicionalmente compreende um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, glidantes, lubrificantes, cargas, ou excipientes adicionais. 18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a primeira camada adicionalmente compreende hidróxi- propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose como os aglutinantes, fosfato de dicálcio desidratado como a carga, sílica anidra coloidal como o glidante, e

Claims (14)

1. Composição farmacêutica na forma de uma forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato de compreender: (a) uma primeira porção compreendendo uma primeira quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda porção compreendendo uma segunda quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos em uma formulação de liberação imediata em que a proporção da primeira quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos para a segunda quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos é 2,5:1 a 4,0:1.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida é um comprimido.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) forma uma primeira camada do comprimido, e a segunda porção (b) forma uma segunda camada sobre o topo da primeira camada (a).
4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) forma uma primeira camada do comprimido; a segunda porção (b) forma uma segunda camada que está depositada sobre o topo da primeira camada (a) para formar uma comprimido- núcleo compreendendo a primeira camada e a segunda camada; e (c) uma camada externa que está depositada sobre o topo do comprimido-núcleo.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida é uma cápsula.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a primeira porção (a) está na forma de grânulos de liberação controlada contendo a primeira quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação, e a segunda porção (b) está na forma de grânulos de liberação imediata contendo a segunda quantidade de nitazoxanida, tizoxanida ou uma combinação dos mesmos.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, deslizante, lubrificantes, cargas, ou excipientes adicionais.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende hidróxi- propil-celulose e hidróxi-propil-metil-celulose como os aglutinantes, fosfato de dicálcio desidratado como a carga, sílica anidra coloidal como o deslizante, e estearato de magnésio como o lubrificante.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a segunda porção adicionalmente compreende um ou mais diluentes, desintegrantes, aglutinantes, agentes de suspensão, deslizante, lubrificantes, cargas, ou excipientes adicionais.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a segunda porção adicionalmente compreende hidróxi-propil-celulose e celulose microcristalina como os aglutinantes, amido de milho como o diluente, croscarmelose sódica como o desintegrante, sílica anidra coloidal como o deslizante, e estearato de magnésio como o lubrificante.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira porção adicionalmente compreende um polímero de viscosidade baixa.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o polímero de viscosidade baixa é uma hidróxi- propil-metil-celulose de viscosidade baixa.
13. Comprimido de bicamada para administração oral, o comprimido caracterizadopelo fato de compreender: (a) uma primeira camada compreendendo 500 mg de nitazoxanida em uma formulação de liberação controlada; e (b) uma segunda camada compreendendo 175 mg de nitazoxanida em uma formulação de liberação imediata, a segunda camada depositada sobre o topo de e comprimida com a primeira camada para formar uma comprimido-núcleo; e (c) um revestimento externo aplicado no comprimido-núcleo; sendo que a primeira camada adicionalmente compreende uma 10 hidróxi-propil-metil-celulose de viscosidade baixa.
14. Comprimido de bicamada de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a primeira camada compreende 15% a 20% em peso de hidróxi-propil-metil-celulose de viscosidade baixa e a primeira camada tem um peso total de 750mg.
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