TWI827715B - 一種用於抗病毒感染的醫藥組成物及製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種用於抗病毒感染的醫藥組成物及製備方法。本發明提供了一種用於抗病毒感染治療的醫藥組成物及其製備方法和用途,該醫藥組成物具有穩定性好、流動性好和溶出度高等優點,且在製劑生產過程中無黏沖現象。
Description
本發明屬於藥物製劑領域,特別涉及一種抗病毒感染醫藥組成物及其製備方法。
B型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人類急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,簡稱HBV。由於HBV感染直接導致人類嚴重的肝臟疾病,包括肝硬化和肝細胞癌,因此,B型肝炎是人類健康的一大威脅。B型肝炎病毒DNA(脫氧核糖核酸),是B肝病毒的核心物質和病毒複製的基礎,核苷類化合物可藉由直接競爭性地與天然脫氧核糖受質相結合而抑制病毒聚合酶,及藉由插入DNA中終止DNA鏈,因此核苷類化合物是治療B型肝炎的主要藥物,其中包括,西多福韋、阿德福韋、拉米夫定以及替諾福韋(tenofovir)等。替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑,可有效對抗多種病毒,用於治療病毒感染性疾病。由於替諾福韋在生理pH條件下為雙負離子的膦酸基團,故替諾福韋不易透過細胞膜吸收,生物利用度很低,並且還存在劑量依賴性腎毒性,限制了其治療作用,因此必須藉由酯化、成鹽等手段製成膦酸酯前藥才能用於臨床。
許多製藥公司正在進行研究和開發新一代替諾福韋前藥,並已取得了一些成果,例如,WO0208241披露了一類用天然胺基酸(單取代)合成的替諾福韋磷醯胺酯前藥(例如,GS-7340);WO2009105513公開了一類新型替諾福韋磷酸雙醯胺前藥,此類新型前藥增加了血漿中的穩定性,增加了外周血單核細胞(PBMCs)中活性代謝物替諾福韋的累積濃度,提高了治療效果;WO2014032481則公開了一類利用雙取代胺基酸合成的一系列替諾福韋磷醯胺酯前藥(例如,9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤),該類前藥半衰期比替諾福韋(TDF)明顯延長,只需要不到替諾福韋(TDF)1/10劑量即可達到同樣的抗病毒療效,而且大大降低了藥物對腎臟毒性,可顯著改善患者的骨骼、腎臟實驗室參數,ALT水平恢復正常的患者比例更高,是一類療效高、毒副作用小的新型替諾福韋前藥。
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤,水溶性較好,製成固體製劑後口服可被胃腸道迅速吸收,但該化合物對濕、熱、酸、鹼均不穩定,在高溫、潮濕、酸、鹼的條件下容易產生降解雜質A和雜質B,雜質降解程度越高對臨床安全性的影響就越大,因此在製劑過程中應儘量避免使用高溫、水以及酸性或鹼性的輔料。
而且9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤及其鹽還具有流動性差、黏性強、原輔料相容性差的特點,在製劑實際操作過程中存在嚴重的黏滾輪現象,生產順應性極差,這使得9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固體口服製劑的配製非常困難。
因此尋找一種質量穩定、流動性好、溶出度好、適合臨床應用的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固體口服製劑,是目前迫切需要解決的技術問題。
本發明的目的在於提供一種9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的醫藥組成物,該醫藥組成物具有穩定性好、流動性好和溶出度高等特點。
本發明所述的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(異丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]胺基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤,以下簡稱式I化合物,其結構如下:
本發明的目的是藉由如下技術方案實現的:
本發明提供一種醫藥組成物,該醫藥組成物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽和稀釋劑。其中該稀釋劑的用量為50~90%,較佳70~85%,更佳75~85%。該稀釋劑選自水溶性稀釋劑,選自乳糖、蔗糖、澱粉、山梨醇、甘露醇、預膠化澱粉中的一種或多種,較佳乳糖和/或甘露醇,更佳一水乳糖或無水乳糖,其中乳糖的用量為60~85%,甘露醇的用量為0-25%。
本發明所述的醫藥組成物,進一步還包括崩解劑,其中崩解劑的用量為3-15%,較佳5-15%,進一步較佳8-15%。該崩解劑選自羧甲纖維素鈣、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮中的一種或多種;較佳羧甲基纖維素鈣或低取代羥丙纖維素。
本發明提供一種醫藥組成物,該醫藥組成物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。
本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽,包括但不限於富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽,較佳富馬酸鹽。
本發明所述的醫藥組成物適當的包含,例如基於組合物總重量的5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,較佳5~15%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,更佳6~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明所述的醫藥組成物可以含有1mg到100mg的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明所述的醫藥組成物中適當的包含,例如基於組合物總重量的50~90%重量的稀釋劑,較佳70~85%重量的稀釋劑,更較佳75~85%重量的稀釋劑。
本發明所述的醫藥組成物中,稀釋劑為水溶性稀釋劑,選自乳糖、蔗糖、澱粉、山梨醇、甘露醇、預膠化澱粉中的一種或多種,較佳乳糖,更佳一水乳糖。
本發明所述的醫藥組成物中適當的包含,例如基於組成物總重量的1~20%重量的崩解劑,較佳3~15%重量的崩解劑,更佳8~12%重量的崩解劑,進一步較佳10~12%重量的崩解劑。
本發明所述的醫藥組成物中,崩解劑選自羧甲纖維素鈣、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮中的一種或多種;較佳羧甲基纖維素鈣或低取代羥丙纖維素。
本發明所述的醫藥組成物中適當的包含,例如基於組成物總重量的0.5~5%重量的潤滑劑,較佳0.8~3.0%重量的潤滑劑,或者2.0~4.0%重量的潤滑劑。
本發明所述的醫藥組成物中,潤滑劑選自山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉或硬脂酸,較佳山崳酸甘油酯。本發明所述的潤滑劑可以大大提高粉體的流動性,防止在後續壓片過程中發生澀沖和黏沖現象。
本發明所述的醫藥組成物中,還可包含助流劑,例如基於組成物總重量的0~1%重量的助流劑,較佳0.2~1.0%重量的助流劑,更佳0.2~0.5%重量的助流劑。
本發明所述的醫藥組成物中,助流劑選自二氧化矽、微粉矽膠或滑石粉,較佳滑石粉。
本發明所述的醫藥組成物中,潤滑劑和助流劑的重量比為1~10:1,較佳5~8:1。
在本發明的一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;55~90%重量的稀釋劑;1~20%重量的崩解劑;0.5~5%重量的潤滑劑;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;70~85%重量的稀釋劑;1~20%重量的崩解劑;0.5~5%重量的潤滑劑;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;
3~15%重量的崩解劑;0.5~5%重量的潤滑劑;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;3~15%重量的崩解劑;0.5~5%重量的潤滑劑;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~15%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;3~15%重量的崩解劑;0.5~5%重量的潤滑劑;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;8~12%重量的崩解劑;
0.8~3%重量的潤滑劑;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;8~12%重量的崩解劑;0.8~3%重量的潤滑劑;0.2~0.5%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;3~15%重量的崩解劑;2~4%重量的潤滑劑;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽;75~85%重量的稀釋劑;3~15%重量的崩解劑;2~4%重量的潤滑劑;
0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽55~90%重量的稀釋劑;1~20%重量的崩解劑;0.5~5%重量的山崳酸甘油酯;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;70~85%重量的稀釋劑;1~20%重量的崩解劑;0.8~3%重量的山崳酸甘油酯;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;70~85%重量的乳糖;1~20%重量的崩解劑;0.8~3%重量的潤滑劑;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;55~90%重量的乳糖;1~20%重量的崩解劑;0.5~5%重量的山崳酸甘油酯;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;75~85%重量的乳糖;3~15%重量的崩解劑;0.8~3%重量的山崳酸甘油酯;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;55~90%重量的一水乳糖;1~20%重量的崩解劑;0.5~5%重量的山崳酸甘油酯;0~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:
基於組成物總重量計,5~20%重量的式I化合物富馬酸鹽;75~85%重量的一水乳糖;3~15%重量的崩解劑;0.8~3%重量的山崳酸甘油酯;0.2~1%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,7.75%重量的式I化合物富馬酸鹽;78.75%重量的稀釋劑;10%重量的崩解劑;3%重量的潤滑劑;0.5%重量的助流劑。
在本發明的另一個具體實施方案中,該醫藥組成物包括:基於組成物總重量計,7.75%重量的式I化合物富馬酸鹽;78.75%重量的乳糖;10%重量的低取代羥丙纖維素或羧甲基纖維素鈣;3%重量的山崳酸甘油酯或硬脂酸鎂;0.5%重量的滑石粉。
本發明所述的醫藥組成物包括適於口服和注射等給藥途徑,較佳口服給藥途徑。劑型包括片劑,膠囊,分散劑和混懸劑,較佳片劑。
本發明的另一目的在於提供了一種所述醫藥組成物的製備方法,具體包括:將式I化合物或其藥學上可接受的鹽與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑混合均勻後,採用粉末直壓法製得。
本發明的另一目的在於提供了所述的醫藥組成物在製備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途,較佳在製備治療艾滋病感染、B型肝炎或B肝病毒引起的疾病的藥物中的用途。
本發明所述的醫藥組成物具有以下有益效果:
1、具有良好的穩定性,在40℃±2℃/RH75%±5%加速試驗條件下,與0天結果對比,樣品的各項質量指標均沒有發生明顯變化,特別是雜質A和雜質B的含量幾乎無明顯增加。
2、具有良好的流動性,可壓性強、無黏沖現象,所得片劑表面圓整、光滑。
3、具有良好的溶出度,該醫藥組成物的15min累計溶出度均>80%。
4、本發明採用粉末直接壓片法,大大縮短了工藝流程,降低了生產成本。
實驗例1考察不同稀釋劑與式I化合物富馬酸鹽的相容性實驗
根據《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》中原輔料相容性方法,在40℃ RH75%(敞口與閉口)、60℃,考察原料藥(式I化合物富馬酸鹽)和稀釋劑的相容性,具體結果見表1。
實驗例2、考察不同潤滑劑與式I化合物富馬酸鹽的相容性實驗
根據《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》中原輔料相容性方法,在40℃ RH75%(敞口)、60℃、光照4500lx 4個條件下,考察原料藥(式I化合物富馬酸鹽)和潤滑劑的相容性,原料藥與潤滑劑的混合比例為20:1,具體結果見表2。
由表2可知,式I化合物富馬酸鹽與山崳酸甘油酯相容性良好,而與二氧化矽、硬脂酸相容性較差。
實驗例3稀釋劑考察
稱取相應的原輔料,充分混合。
休止角測定:採用固定漏斗法測定,將表面皿放在漏斗正下方,調整表面皿使其原點與漏斗成垂直線,將物料從漏斗緩緩加入,一直加到表面皿的邊緣盛不下物料,即成規則的圓錐體為止,測定漏斗高度的位置,測定圓錐底部直徑,算出休止角,休止角40滿足生產過程中對物料流動性的需求。
溶出度測定:取本品,按照《中國藥典》2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測定法”第二法,以pH4.5醋酸緩衝液900mL為溶出介質,轉速50rpm,依法操作,取樣測定溶出度,具體結果見表5。
將總混後的物料按照理論片重進行壓片。
pH4.5醋酸緩衝液配製:稱量108.4g無水醋酸鈉、量取98ml醋酸加水至10L,即得。
從數據可以看出,本發明篩選的乳糖及其使用量,溶出度和休止角均滿足製劑製備要求。
實驗例4崩解劑考察
製備和溶出方法與實驗例3一致,具體結果見表7。
以下實施例進一步描述本發明的實用效果,實施例僅用於例證的目的,不限制本發明的範圍,同時本領域普通技術人員根據本發明範圍所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。
實施例1
製備方法:
將式I化合物富馬酸鹽過60目篩處理,先與一半處方量的乳糖一起加入到料斗混合機中,進行預混。然後再將另一半處方量的乳糖及處方量的低取代羥丙纖維素、山崳酸甘油酯和滑石粉加入到料斗混合機中,混合均勻後壓片。
實施例2~實施例10
實施例11
混合均勻度:混合結束後於混合容器不同部位(上5份,中5份,下1份)取樣,檢測混合均勻度,RSD應<3%。
脆碎度檢查法:按照《中國藥典》2015年版四部通則“0923片劑脆碎度檢查法”,取片使其總重約為6.5g,用吹風機吹去片劑脫落的粉末,精密稱重,置圓筒中,轉動100次。取出,同法除去粉末,精密稱重,減失重量不得過1%,且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。本試驗一般僅作1次。如減失重量超過1%時,應複測2次,3次的平均減失重量不得過1%,並不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
溶出度測定方法:取本品,按照《中國藥典》2015年版四部通則“0931溶出度與釋放度測定法”第二法,以0.1M鹽酸緩衝液900mL為溶出介質,轉速50rpm,依法操作,在15min取樣測定溶出度。
具體檢測結果如表10。
由表10可知,本發明實施例1-10在壓片過程中,壓完沖頭表面光潔,均無黏沖現象,出片順利,各項檢測指標符合質量標準,符合臨床用藥相關質量法規的要求。
實施例12加速實驗
將實施例2、實施例6、實施例7、實施例8和實施例10的樣品放置在40℃±2℃/RH75%±5%條件下,分別於0、1、2、3個月取樣考察有關物質及溶出度,具體檢測結果如表11。
由表11可知,在加速試驗條件下,本發明所述醫藥組成物,與0天結果對比,雜質A幾乎不降解,雜質B略有降解,但均在標準範圍內,其餘各項質量指標沒有發生明顯變化,符合質量標準規定,本發明製備的醫藥組成物能夠顯著提高式I化合物的穩定性。
Claims (34)
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該式I化合物的藥學上可接受的鹽包括富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
- 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物,其中,該式I化合物的藥學上可接受的鹽包括富馬酸鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有6~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有0.8~3.0%重量的潤滑劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有1.5~5%重量的潤滑劑。
- 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有2.0~4.0%重量的潤滑劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該潤滑劑選自山崳酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉或硬脂酸。
- 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物,其中,該潤滑劑選自山崳酸甘油酯。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該醫藥組成物中,還可包含助流劑。
- 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有0~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有0.2~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有0.2~0.5%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物,其中,該助流劑選自二氧化矽、微粉矽膠或滑石粉。
- 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物,其中,該助流劑選自滑石粉。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該稀釋劑為乳糖。
- 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物,其中,該稀釋劑為一水乳糖。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有50~90%重量的稀釋劑。
- 如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有70~85%重量的稀釋劑。
- 如申請專利範圍第19項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有75~85%重量的稀釋劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,該崩解劑選自羧甲纖維素鈣、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮中的一種或多種。
- 如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物,其中,該崩解劑選自羧甲基纖維素鈣或低取代羥丙纖維素。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有1~20%重量的崩解劑。
- 如申請專利範圍第23項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有3~15%重量的崩解劑。
- 如申請專利範圍第24項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有8~12%重量的崩解劑。
- 如申請專利範圍第25項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,含有10~12%重量的崩解劑。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,各組分的重量百分比如下:5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,55~90%重量的稀釋劑,1~20%重量的崩解劑,0.5~5%重量的潤滑劑, 0~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,各組分的重量百分比如下:5~20%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,70~85%重量的稀釋劑,1~20%重量的崩解劑,0.5~5%重量的潤滑劑,0~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第28項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,各組分的重量百分比如下:5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,75~85%重量的稀釋劑,3~15%重量的崩解劑,0.5~5%重量的潤滑劑,0.2~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第29項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,各組分的重量百分比如下:5~10%重量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽,75~85%重量的稀釋劑,3~15%重量的崩解劑,2~4%重量的潤滑劑,0.2~1%重量的助流劑。
- 如申請專利範圍第30項所述的醫藥組成物,其中,基於醫藥組成物的總重量計算,各組分的重量百分比如下:7.75%重量的式I化合物富馬酸鹽,78.75%重量的稀釋劑,10%重量的崩解劑,3%重量的潤滑劑,0.5%重量的助流劑。
- 一種製備申請專利範圍第1項所述醫藥組成物的製備方法,其特徵在於,將式I化合物或其藥學上可接受的鹽與稀釋劑、崩解劑和潤滑劑,視需要地包含助流劑,混合均勻後,直接壓片。
- 一種申請專利範圍第1至32項中任一項所述的醫藥組成物在製備治療病毒感染性疾病的藥物中的用途。
- 如申請專利範圍第33項所述的用途,係在製備治療艾滋病感染、B型肝炎或B肝病毒引起的疾病的藥物中的用途。
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