CN111386104B - 一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于抗病毒感染治疗的包含9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[[1‑(异丙氧基羰基)‑1‑甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物具有稳定性好、流动性好和溶出度高等优点，且在制剂生产过程中无粘冲现象。

Description

一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种抗病毒感染药物组合物及其制备方法。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒，简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。
许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)；WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果；WO2014032481则公开了一类利用双取代氨基酸合成的一系列替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)，该类前药半衰期比替诺福韦(TDF)明显延长，只需要不到替诺福韦(TDF)1/10剂量即可达到同样的抗病毒疗效，而且大大降低了药物对肾脏毒性，可显著改善患者的骨骼、肾脏实验室参数，ALT水平恢复正常的患者比例更高，是一类疗效高、毒副作用小的新型替诺福韦前药。
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，水溶性较好，制成固体制剂后口服可被胃肠道迅速吸收，但该化合物对湿、热、酸、碱均不稳定，在高温、潮湿、酸、碱的条件下容易产生降解杂质A和杂质B，杂质降解程度越高对临床安全性的影响就越大，因此在制剂过程中应尽量避免使用高温、水以及酸性或碱性的辅料。
Figure GPA0000288498650000031
而且9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤及其盐还具有流动性差、粘性强、原辅料相容性差的特点，在制剂实际操作过程中存在严重的粘滚轮现象，生产顺应性极差，这使得9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固体口服制剂的配制非常困难。
因此寻找一种质量稳定、流动性好、溶出度好、适合临床应用的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固体口服制剂，是目前迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药物组合物，该药物组合物具有稳定性好、流动性好和溶出度高等特点。
本发明所述的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，以下简称式I化合物，其结构如下：
Figure GPA0000288498650000032
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂。其中所述稀释剂的用量为50～90％，优选70～85％，更优选75～85％。所述的稀释剂选自水溶性稀释剂，选自乳糖、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖和/或甘露醇，更优选一水乳糖或无水乳糖，其中乳糖的用量为60～85％，甘露醇的用量为0-25％。
本发明所述的药物组合物，进一步还包括崩解剂，其中崩解剂的用量为3-15％，优选5-15％，进一步优选8-15％。所述的崩解剂选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐，优选富马酸盐。
本发明所述的药物组合物适当的包含，例如基于组合物总重量的5～20％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐，优选5～15％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐，更优选6～10％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物可以含有1mg到100mg的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的50～90％重量的稀释剂，优选70～85％重量的稀释剂，更优选75～85％重量的稀释剂。
本发明所述的药物组合物中，稀释剂为水溶性稀释剂，选自乳糖、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖，更优选一水乳糖。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的1～20％重量的的崩解剂，优选3～15％重量的的崩解剂，更优选8～12％重量的的崩解剂，进一步优选10～12％重量的的崩解剂。
本发明所述的药物组合物中，崩解剂选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的0.5～5％重量的的润滑剂，优选0.8～3.0％重量的的润滑剂，或者2.0～4.0％重量的的润滑剂。
本发明所述的药物组合物中，润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸，优选山嵛酸甘油酯。本发明所述的润滑剂可以大大提高粉体的流动性，防止在后续压片过程中发生涩冲和粘冲现象。
本发明所述的药物组合物中，还可包含助流剂，例如基于组合物总重量的0～1％重量的助流剂，优选0.2～1.0％重量的助流剂，更优选0.2～0.5％重量的助流剂。
本发明所述的药物组合物中，助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶或滑石粉，优选滑石粉。
本发明所述的药物组合物中，润滑剂和助流剂的重量比为1～10∶1，优选5～8∶1。
在本发明的一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
55～90％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
70～85％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～15％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
8～12％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
8～12％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0.2～0.5％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
2～4％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
2～4％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐
55～90％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
70～85％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
70～85％重量的乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
55～90％重量的乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
75～85％重量的乳糖；
3～15％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
55～90％重量的一水乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式I化合物富马酸盐；
75～85％重量的一水乳糖；
3～15％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
7.75％重量的式I化合物富马酸盐；
78.75％重量的稀释剂；
10％重量的的崩解剂；
3％重量的的润滑剂；
0.5％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
7.75％重量的式I化合物富马酸盐；
78.75％重量的乳糖；
10％重量的的低取代羟丙纤维素或羧甲基纤维素钙；
3％重量的的山嵛酸甘油酯或硬脂酸镁；
0.5％重量的滑石粉。
本发明所述的药物组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选片剂。
本发明的另一目的在于提供了一种所述药物组合物的制备方法，具体包括：将式I化合物或其药学上可接受的盐与稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀后，采用粉末直压法制得。
本发明的另一目的在于提供了所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
本发明所述的药物组合物具有以下有益效果：
1、具有良好的稳定性，在40℃±2℃/RH75％±5％加速试验条件下，与0天结果对比，样品的各项质量指标均没有发生明显变化，特别是杂质A和杂质B的含量几乎无明显增加。
2、具有良好的流动性，可压性强、无粘冲现象，所得片剂表面圆整、光滑。
3、具有良好的溶出度，所述的药物组合物的15min累计溶出度均＞80％。
4、本发明采用粉末直接压片法，大大缩短了工艺流程，降低了生产成本。
具体实施方式
实验例1 考察不同稀释剂与式I化合物富马酸盐的相容性实验
根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中原辅料相容性方法，在40℃RH75％(敞口与闭口)、60℃，考察原料药(式I化合物富马酸盐)和稀释剂的相容性，具体结果见表1。
表1
Figure GPA0000288498650000101
实验例2、考察不同润滑剂与式I化合物富马酸盐的相容性实验
根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中原辅料相容性方法，在40℃RH75％(敞口)、60℃、光照4500lx 4个条件下，考察原料药(式I化合物富马酸盐)和润滑剂的相容性，原料药与润滑剂的混合比例为20：1，具体结果见表2。
表2
Figure GPA0000288498650000102
Figure GPA0000288498650000111
由表2可知，式I化合物富马酸盐与山嵛酸甘油酯相容性良好，而与二氧化硅、硬脂酸相容性较差。
实验例3 稀释剂考察
表3
Figure GPA0000288498650000112
称取相应的原辅料，充分混合。
休止角测定：采用固定漏斗法测定，将表面皿放在漏斗正下方，调整表面皿使其原点与漏斗成垂直线，将物料从漏斗缓缓加入，一直加到表面皿的边缘盛不下物料，即成规则的圆锥体为止，测定漏斗高度的位置，测定圆锥底部直径，算出休止角，休止角≤40满足生产过程中对物料流动性的需求。
表4
Figure GPA0000288498650000121
溶出度测定：取本品，按照《中国药典》2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以pH4.5醋酸缓冲液900mL为溶出介质，转速50rpm，依法操作，取样测定溶出度，具体结果见表5。
将总混后的物料按照理论片重进行压片。
pH4.5醋酸缓冲液配制：称量108.4g无水醋酸钠、量取98ml醋酸加水至10L，即得。
表5
Figure GPA0000288498650000122
从数据可以看出，本发明筛选的乳糖及其使用量，溶出度和休止角均满足制剂制备要求。
实验例4 崩解剂考察
表6
Figure GPA0000288498650000131
制备和溶出方法与实验例3一致，具体结果见表7。
表7
Figure GPA0000288498650000132
以下实施例进一步描述本发明的的实用效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明范围所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
表8
Figure GPA0000288498650000141
制备方法：
将式I化合物富马酸盐过60目筛处理，先与一半处方量的乳糖一起加入到料斗混合机中，进行预混。然后再将另一半处方量的乳糖及处方量的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和滑石粉加入到料斗混合机中，混合均匀后压片。
实施例2～实施例10
参照实施例1的制备工艺，各实施例分别制备1000片，片剂中各组分重量份数如下所示：
表9
Figure GPA0000288498650000142
实施例11
混合均匀度：混合结束后于混合容器不同部位(上5份，中5份，下1份)取样，检测混合均匀度，RSD应＜3％。
脆碎度检查法：按照《中国药典》2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”，取片子使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
溶出度测定方法：取本品，按照《中国药典》2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以0.1M盐酸缓冲液900mL为溶出介质，转速50rpm，依法操作，在15min取样测定溶出度。
具体检测结果如表10。
表10
Figure GPA0000288498650000151
由表10可知，本发明实施例1-10在压片过程中，压完冲头表面光洁，均无粘冲现象，出片顺利，各项检测指标符合质量标准，符合临床用药相关质量法规的要求。
实施例12 加速实验
将实施例2、实施例6、实施例7、实施例8和实施例10的样品放置在40℃±2℃/RH75％±5％条件下，分别于0、1、2、3个月取样考察有关物质及溶出度，具体检测结果如表11。
由表11可知，在加速试验条件下，本发明所述药物组合物，与0天结果对比，杂质A几乎不降解，杂质B略有降解，但均在标准范围内，其余各项质量指标没有发生明显变化，符合质量标准规定，本发明制备的药物组合物能够显著提高式I化合物的稳定性。
Figure GPA0000288498650000171

Claims (21)

1.一种药物组合物，包含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂，
Figure FDA0003697734120000011
基于药物组合物的总重量计算，含有5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，含有50～90％重量的稀释剂，含有1～20％重量的崩解剂，含有0.5～5％重量的润滑剂，含有0～1％重量的助流剂；
所述稀释剂为乳糖；
所述崩解剂选自羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素；
所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯；
所述助流剂选自滑石粉；
其中，式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐为富马酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有6～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有0.8～3.0％重量的润滑剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有1.5～5％重量的润滑剂。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有2.0～4.0％重量的润滑剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有0.2～1％重量的助流剂。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有0.2～0.5％重量的助流剂。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自一水乳糖。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有70～85％重量的稀释剂。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有75～85％重量的稀释剂。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有3～15％重量的崩解剂。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有8～12％重量的崩解剂。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有10～12％重量的崩解剂。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
55～90％重量的稀释剂，
1～20％重量的崩解剂，
0.5～5％重量的润滑剂，
0～1％重量的助流剂。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
70～85％重量的稀释剂，
1～20％重量的崩解剂，
0.5～5％重量的润滑剂，
0～1％重量的助流剂。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
75～85％重量的稀释剂，
3～15％重量的崩解剂，
0.5～5％重量的润滑剂，
0.2～1％重量的助流剂。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
75～85％重量的稀释剂，
3～15％重量的崩解剂，
2～4％重量的润滑剂，
0.2～1％重量的助流剂。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
7.75％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐，
78.75％重量的稀释剂，
10％重量的崩解剂，
3％重量的润滑剂，
0.5％重量的助流剂。
19.一种制备权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与稀释剂、崩解剂、润滑剂和助流剂，混合均匀后，直接压片。
20.根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
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