CN115120596A - 一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用。
背景技术
PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase(磷脂酰肌醇3-激酶),其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K可分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类激酶,而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ类PI3K。哺乳动物细胞中Ⅰ类PI3K根据结构和受体又分为Ⅰa类和Ⅰb类,它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和G蛋白-偶联受体的信号。Ⅰa类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ亚型,Ⅰb类PI3K包括PI3Kγ亚型(Trends.Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ⅰa类PI3K是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白,具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501),被认为与细胞增殖和癌症发生,免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
滤泡性淋巴瘤(FL)是欧美国家第二常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),约占所有新诊断NHL的22-35%,近年来随着对疾病的认识加深和诊断技术的提高,年发病率由1950s的2-3/100,000逐渐上升至5/100,000左右。与西方国家不同,FL在我国约占B细胞NHL的8%,所占比例较西方国家偏低,发病年龄与国外中位诊断年龄65岁比较相对较低。
尽管滤泡性淋巴瘤在我国只占B细胞淋巴瘤的8%,但由于中国人口基数大,患者人数仍然较多。FL在中老年人群中高发,且随着老龄化进程的加快,近年来中国滤泡性淋巴瘤的发病率呈上升趋势。目前滤泡性淋巴瘤尚无法完全治愈,治疗达到缓解后,FL会反复复发,反复发作容易转成侵袭型。随着复发次数的增多缓解期将越来越短,难治性机率增加,导致总生存期缩短。目前复发、难治的FL尚无统一的标准治疗方法。且目前治疗FL的药物有限,亟需研发出有更佳疗效的药物。
其中,磷酸肌醇3-激酶-δ(PI3Kδ)抑制剂是其中的一个治疗途径,PI3Kδ是一种细胞内信号转导组分,主要表达在血细胞谱系中,包括细胞引起或介导的恶性血液病。
目前全球已有3款PI3Kδ抑制剂药物成功上市,分别为Idelalisib、Copanlisib以及Duvelisb,均用于治疗血液循环系统癌症。
有文献报告了Idelalisib在复发滤泡性B-细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)的临床试验结果(临床试验登记号:NCT01282424),纳入标准为曾用利妥昔单抗联合烷化剂治疗后6个月内复发,并且已曾接受过至少2次系统治疗的FL患者。
研究结果显示,受试者中位年龄为62岁(范围33-84岁),其中54%为男性,90%为高加索人。在纳入时,92%患者基线ECOG体能状态为0或1;病程中位时间为4-7年;既往治疗中位次数为4次(范围2-12)。最常见既往治疗方案为R-CHOP(49%)(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松),BR(50%)(苯达莫司汀、利妥昔单抗),和R-CVP(28%)(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松)。在基线时,33%患者淋巴结外转移,26%有骨髓转移。
给予患者Idelalisib 150mg治疗,每天2次,直至疾病进展或发生不可接受毒性。按照国际工作组反应标准评估肿瘤恶性淋巴瘤有效性。主要终点是独立评审委员会评估总缓解率(overall response rate,ORR)。
下表为疗效结果:中位反应时间为1.9个月(范围1.6-8.3)。
疗效终点 | N=72 |
ORR 95%CI | 39(54%)(42,66%) |
CR | 6(8%) |
PR | 33(46%) |
*DOR中位数,月数(范围) | 中位数不能评价(0.0+,14.8+) |
CI=可信区间;CR=完全缓解;PR=部分缓解;*Kaplan-Meier估计值;
DOR=Duration of response,缓解持续时间=PR/CR所持续的时间。
以上数据来源参考文献:Ajay K.Gopal,M.D.,Brad S.Kahl,M.D.,Sven de Vos,M.D.,Ph.D.et al.PI3KδInhibition by Idelalisib in Patients with RelapsedIndolent Lymphoma[J].N Engl J Med.2014March13;370(11):1008–1018.
目前上市的药物还存在有效率不高,副作用大等问题,非常需要开发新的药物包括PI3Kδ抑制剂用于治疗滤泡性淋巴瘤。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术存在的治疗FL的药物较为单一,且有效率不高,副作用大等的缺陷,为此,本发明提供了一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用,该喹唑啉化合物对B细胞血液瘤治疗效果好,尤其是对滤泡性淋巴瘤治疗效果很好,有效率高,安全性较好,有望应用于B细胞血液瘤尤其是滤泡性淋巴瘤的治疗。
一种物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物;所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料;所述药物为治疗B细胞血液瘤的药物;
在某一方案中,所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤,较佳地,所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤,最佳地,所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤,例如,复发或难治滤泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述药物通过口服使用。
在某一方案中,所述物质X为治疗有效量的。
在某一方案中,所述的药物的施用剂量可以根据患者的体重来确定,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述的药物的施用剂量为一次0.33mg/kg-3.33mg/kg,例如,为0.66mg/kg-2.3mg/kg,再例如,为1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述的药物的施用剂量20mg-200mg/天,例如,为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天,再例如,为80mg/天。
在某一方案中,所述的药物的施用频率为1-5次/天,例如,为1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天,再例如,为1次/天。
在某一方案中,所述的药物的施用疗程为14-84天/疗程,例如,为14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程,再例如,为28天/疗程。
在某一个方案中,所述的药物共计施用1-20个疗程,较佳地,为10-20个疗程,例如,为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个疗程,再例如,为12个疗程。
在某一方案中,所述的药物为片剂或胶囊,较佳地,为片剂。
在某一方案中,所述的药物组合物的单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量选自5mg-500mg,优选10mg-200mg,最优选20mg-100mg,例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。以片剂为例,所述单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为5mg-500mg/片。
在某一方案中,所述的药物施用在接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者上,例如,接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者上,较佳地,所述的药物施用在接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者上,例如,接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者上。
在某一方案中,所述的药物施用在既往治疗方案为接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展的患者上,所述二线或二线以上全身系统治疗为曾接受过CD20单抗和至少一个烷化剂治疗后进展的患者上,所述烷化剂包括但不限于苯达莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯苯丁胺、马法兰、白消安和亚硝基中的一种或多种。
在某一方案中,所述的药物施用在既往治疗方案为R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松),BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗),和R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松)的患者上。
在某一方案中,所述的药物的施用对象为人类。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法,其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质X或药物组合物;
所述疾病为B细胞血液瘤;所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物;所述药物组合物包括所述物质X和药用辅料。
在某一方案中,所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤,较佳地,所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤,最佳地,所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤,例如,复发或难治滤泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述施用的方式为口服。
在某一方案中,所述施用的剂量可以根据患者的体重来确定,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述施用的剂量为一次0.33mg/kg-3.33mg/kg,例如,为0.66mg/kg-2.3mg/kg,再例如,为1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg。
在某一方案中,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述施用的剂量为20-200mg/天,例如,为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天,再例如,为80mg/天。
在某一方案中,所述施用的频率为1-5次/天,例如,为1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天,再例如,为1次/天。
在某一方案中,所述施用的疗程为14-84天/疗程,例如,为14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程,再例如,为28天/疗程。
在某一方案中,所述患者共计接受1-20个疗程,较佳地,为10-20个疗程,例如,为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个疗程,再例如,为12个疗程。
在某一方案中,所述物质X或药物组合物为片剂。
在某一方案中,物质X或药物组合物的规格为10-120mg/片,例如,为20-100mg/片,再例如为,20mg/片、30mg/片、40mg/片、50mg/片、60mg/片、70mg/片、80mg/片、90mg/片或100mg/片,再例如为,20mg/片、80mg/片或100mg/片。
在某一方案中,所述患者为接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者,例如,接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者,较佳地,所述患者为接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者,例如,接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者。
在某一方案中,所述患者为接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展的患者,较佳地,所述患者为曾接受过CD20单抗和至少一个烷化剂治疗后进展的患者,所述烷化剂包括但不限于苯达莫司汀,环磷酰胺,异环磷酰胺,氯苯丁胺,马法兰,白消安和亚硝基中的一种或多种。
在某一方案中,所述患者为既往治疗方案为R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松),BR(苯达莫司汀、利妥昔单抗),和R-CVP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松)的患者。
在某一方案中,所述的药用辅料选自药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的一种或多种。
本发明提供了一种物质X在制备B细胞血液瘤抑制剂中的应用;
所述物质X为如式A所示的喹唑啉化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物:
在某一方案中,所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤,较佳地,所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤,更佳地,所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤,最佳地,所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤,例如,复发或难治滤泡性淋巴瘤。
在某一方案中,所述抑制剂可用于哺乳动物生物体内;也可用于生物体外,主要作为实验用途,例如:作为标准样或对照样提供比对,或按照本领域常规方法制成试剂盒。
本发明的某一个实施方案中,所述的物质X为唯一活性成分。
本发明的某一个实施方案中,所述的物质X为治疗有效量的。
在本发明的某一个实施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物为游离碱形式的如式A所示的喹唑啉化合物,应当理解的是,“游离碱形式”是指如式A所示的喹唑啉化合物不是处于盐的形式的情况。
在本发明的某一些实施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物优选如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ形式,其中如式A所示的喹唑啉化合物的晶型Ⅰ可以按中国专利公开号CN110950844A中所描述的任何方式来定义。
在本发明的某一些实施方案中,所述药用辅料中包括填充剂,所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂优选自微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种或两种。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和玉米淀粉的混合物。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇以及玉米淀粉的混合物。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂以重量计为所述的药物组合物总重量的10%-90%,优选30%-70%,最优选45%-55%。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物,以重量计为所述的药物组合物总重量的10%-90%,优选30%-70%,最优选45%-55%。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物,所述的微晶纤维素和所述的甘露醇的质量比选自10:1-1:10。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物,所述的微晶纤维素和所述的甘露醇的质量比优选为6:1-2:1,最优选4:1-3:1。
在本发明的某一实施方案中,所述的药用辅料还包括崩解剂。
在本发明的某一实施方案中,所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂为交联聚维酮。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂不为低取代羟丙基纤维素。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的1%-20%,优选3%-15%,最优选4%-8%。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,以重量计为所述的药物组合物总重量的1%-20%。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠,以重量计为所述的药物组合物总重量的3%-15%,最优选4%-8%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药用辅料还进一步包括润滑剂。
本发明中,所述的润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的一种或多种。
在本发明的某一实施方案中,所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的某一实施方案中,所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.1%-5.0%,优选0.3%-2.0%,最优选0.8%-1.4%。
在本发明的某一实施方案中,所述的润滑剂为硬脂酸镁,以重量计为药物组合物总重量的0.1%-5.0%。
在本发明的某一实施方案中,所述的润滑剂为硬脂酸镁,以重量计为药物组合物总重量的0.3%-2.0%,最优选0.8%-1.4%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物,包括以重量计的如下成分:
1)40%-50%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45%-55%的填充剂,所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种、两种或多种,优选微晶纤维素和甘露醇的混合物,最优选微晶纤维素和甘露醇混合物,且其质量比为4:1-3:1;
3)4%-8%的崩解剂,所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠,最优选交联羧甲基纤维素钠;
4)0.8%-1.4%的润滑剂,所述润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的某一实施方案中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物以重量计为所述的药物组合物总重量的40%。
在本发明的某一实施方案中,所述的填充剂以重量计为所述的药物组合物总重量的52.8%。
在本发明的某一实施方案中,所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的6%。
在本发明的某一实施方案中,所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的1.2%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
组分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40-50 |
微晶纤维素 | 45-55 |
交联聚维酮 | 4-8 |
硬脂酸镁 | 0.8-1.4 |
;较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
组分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40-50 |
微晶纤维素 | 45-55 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4-8 |
硬脂酸镁 | 0.8-1.4 |
;较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
;较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
组分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40-50 |
微晶纤维素 | 30-45 |
甘露醇 | 5-15 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4-8 |
硬脂酸镁 | 0.8-1.4 |
;较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
组分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40-50 |
微晶纤维素 | 30-45 |
玉米淀粉 | 5-15 |
交联聚维酮 | 4-8 |
硬脂酸镁 | 0.8-1.4 |
;较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
组分 | 重量百分比(%) |
如式A所示的喹唑啉化合物 | 40-50 |
微晶纤维素 | 35-45 |
玉米淀粉 | 5-15 |
交联羧甲基纤维素钠 | 4-8 |
硬脂酸镁 | 0.8-1.4 |
,较佳地,所述的药物组合物由以上组分组成。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物包括以重量计的如下组分:
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物可以为固体制剂,优选固体口服制剂。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物可以为片剂或胶囊,优选片剂。
在本发明的某一实施方案中,所述的片剂为包衣片。
在本发明的某一实施方案中,所述的包衣片为薄膜包衣片。
在本发明的某一实施方案中,当所述的包衣片为薄膜包衣片时,用于所述的薄膜包衣片的包衣剂是基于羟丙基甲基纤维素为主要成膜聚合物的薄膜包衣预混剂。
在本发明的某一实施方案中,所述的薄膜包衣片中,与片芯重量相比,包衣剂的重量增重选自2%-5%,优选2.5%-4.5%,最优选3.5%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物,其包括片芯和包衣两部分,并且各自含有以重量计的如下成分:
片芯:
1)40%-50%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45%-55%的填充剂,所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种、两种或多种,优选微晶纤维素和甘露醇的混合物,微晶纤维素和甘露醇的质量比优选为4:1-3:1;
3)4%-8%的崩解剂,所述崩解剂选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种,最优选交联羧甲基纤维素钠;
4)0.8%-1.4%的润滑剂,所述润滑剂为硬脂酸镁;
包衣:
5)与片芯重量相比,包衣剂的重量增重选自2%-5%,优选2.5%-4.5%,最优选3.5%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物,其包括片芯和包衣两部分,并且各自含有以重量计的如下成分:
片芯:
1)40%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45%-55%的填充剂,所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物,微晶纤维素和甘露醇的质量比为4:1-3:1;
3)4%-8%的崩解剂,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
4)0.8%-1.4%的润滑剂,所述润滑剂为硬脂酸镁;
包衣:
5)与片芯重量相比,包衣剂的重量增重为3.5%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物,其包括片芯和包衣两部分,并且各自含有以重量计的如下成分:
片芯:
1)40%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)40%的微晶纤维素和12.8%的甘露醇;
3)6%的交联羧甲基纤维素钠;
4)1.2%的硬脂酸镁;
包衣:
5)与片芯重量相比,薄膜包衣剂的重量增重为3.5%。
在本发明的某一实施方案中,所述的药物组合物由以下制备方法制得,所述制备方法为粉末直接压片。
较佳地,所述药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)预处理
将如式A所示的喹唑啉化合物、填充剂、崩解剂分别过30目筛,将润滑剂过60目筛;
2)总混
按处方量,将根据步骤1)得到的如式A所示的喹唑啉化合物与填充剂在混合机中进行混合,得预混物1;
将预混物1与崩解剂在混合机中进行混合,得预混物2;使用整粒机过筛预混物2,得预混物3;
将预混物3和润滑剂在混合机中进行混合,得总混物料;
3)将根据步骤2)得到的总混物料压片,得片芯;
4)配制10%的薄膜包衣预混剂包衣液,将根据步骤3)得到的片芯进行包衣。
本发明中所使用的“填充剂”,也称“稀释剂”,是指在科学的背景下用于增加药物组合物产品剂型的体积和重量的一类辅料。因此,填充剂可以是,例如:碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、乙酸纤维素、乙基纤维素、果糖、乳糖、乳糖醇、麦芽糖、麦芽糊精、麦芽糖醇、甘露醇、微晶纤维素、聚右旋糖、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钠、氯化钠、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇。
本发明中所使用的“崩解剂”,是指在科学的背景下用于促进药物组合物产品剂型在水环境中破裂成更小的碎片的一类辅料。因此,崩解剂可以是,例如:海藻酸、海藻酸钙、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甘氨酸、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、聚维酮、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。
本发明中所使用的“润滑剂”,是指在科学的背景下用于改善药物组合物产品剂型加工过程的一类辅料。因此,润滑剂可以是,例如:硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌。
本发明中所使用的“包衣剂”或“薄膜包衣预混剂”,是指在科学的背景下用于改善药物组合物产品剂型外观的一类辅料。因此,包衣剂可以是,例如:蔗糖、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二酸羟丙甲纤维素酯和丙烯酸树脂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于:锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸,所述无机酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸,所述有机酸包括但不限于:乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时,可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于:水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述,是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的,与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化,但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂,是除活性成分以外,包括在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时,治疗指:(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现,(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现,(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用,或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用,或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“进展”指疾病治疗后没缓解或治愈,甚至反而加重。
术语“患者”已经或即将接受治疗的任何动物,哺乳动物为优,人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等,以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的喹唑啉化合物对B细胞血液瘤治疗效果好,尤其是对滤泡性淋巴瘤治疗效果很好,有效率高,安全性较好。有望应用于B细胞血液瘤尤其是滤泡性淋巴瘤的治疗。
附图说明
图1为第二部分实施例4和5提供的如式A所示的喹唑啉化合物的药物组合物在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线图。
图2为第二部分实施例4和5提供的如式A所示的喹唑啉化合物的药物组合物在含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
具体实施方式
第一部分:
制备实施例1:如式A所示的喹唑啉化合物的合成路线。
如式A所示的喹唑啉化合物按照专利CN104557872A中记载的化合物10的制备方法制备得到,并按照专利CN110950844A中实施例8的方法重结晶。
效果实施例1:如式A所示的喹唑啉化合物及其类似物对于PI3Kδ的体外抑制活性,以及对于其它亚型的选择性。
见CN104557872A说明书[0538]-[0549]段。
效果实施例2:如式A所示的喹唑啉化合物及其类似物的药代动力学评价
实验方法:
选择雄性SD大鼠,分为两组,静脉给药组(iv)剂量为2mg/kg,口服灌胃给药组(po)剂量为10mg/kg。给药后,两组分别在0h,0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,8h,24h时间点采血,分离血浆,用LCMS-MS法测定大鼠静脉和灌胃给药后,血浆中的受试化合物浓度,并计算药代动力学参数。结果见表1。
Cmax:药物达峰浓度,AUClast:0点到最后可测浓度对应时间点的浓度-时间曲线下面积,F%:生物利用度。
表1:如式A所示的喹唑啉化合物及其类似物对PI3Kδ抑制活性以及选择性、药代动力学数据汇总表
---表示未测试。
从结果上,尽管几个化合物在体外都表现了很好的PI3Kδ抑制活性,结构也比较接近,但是药代动力学上表现差异很大,如式A所示的喹唑啉化合物在相同剂量下的达峰浓度、0点到最后可测浓度对应时间点的浓度-时间曲线下面积以及生物利用度都更高。
效果实施例3:如式A所示的喹唑啉化合物的药代动力学研究
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的药代动力学研究结果
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠和犬的药代动力学研究结果显示,在药效剂量范围内口服吸收良好,口服生物利用度分别在90%、65%和60%以上。连续7天给药后大鼠和犬的体内如式A所示的喹唑啉化合物的暴露量有一定升高,约为首次给药的1.28-2.20倍,提示药物严重蓄积的风险较小。如式A所示的喹唑啉化合物在大鼠体内的清除率为中等,而在小鼠和犬体内的清除率则较慢。如式A所示的喹唑啉化合物具有广泛的组织分布,除脑组织外,如式A所示的喹唑啉化合物在其他组织中的暴露量均高于其在血浆中的暴露量。如式A所示的喹唑啉化合物的组织分布存在一定性别差异。体外抑制、诱导试验和重组酶稳定性试验结果表明如式A所示的喹唑啉化合物对CYP酶没有明显抑制和诱导作用,CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代谢酶,其次是CYP2C8。如式A所示的喹唑啉化合物在体内代谢广泛,但主要以原形药物通过尿液和粪便排出体外,约50%。
表2:ICR小鼠、SD大鼠、Beagle犬单次口服灌胃给药后的药代动力学结果
吸收
如式A所示的喹唑啉化合物灌胃给药后,在小鼠、大鼠和比格犬体内的吸收良好,口服生物利用度分别达到了90%,65%和60%以上。在不同剂量组的大鼠和犬试验中,如式A所示的喹唑啉化合物血浆暴露量以及达峰浓度的增加接近于剂量增加的比例,提示如式A所示的喹唑啉化合物随着剂量的增加,存在线性药代动力学的特征。
分布
体外血浆蛋白结合率试验结果表明,如式A所示的喹唑啉化合物在0.1-30μM浓度范围内其小鼠、大鼠、比格犬和人血浆的蛋白结合率均为中度(51.1-85.6%);在猴血浆中,低中浓度下(0.1-2μM)其蛋白结合率为中度(89.3-89.6%),而高浓度下(30μM)的蛋白结合率为高度(90.2%)。如式A所示的喹唑啉化合物在5个种属的血浆蛋白结合率由高到低依次为:食蟹猴>人>CD1小鼠>SD大鼠>比格犬,其中食蟹猴与人的结合率相似(85-90%),SD大鼠和比格犬的结合率相似(50-65%)。
ICR小鼠、SD大鼠和比格犬单次静脉注射分别给予10、10和1.0mg/kg剂量后,如式A所示的喹唑啉化合物的稳态表观分布容积(Vss,L/kg)分别为4.22(雄性小鼠)、4.55(雄性大鼠)、5.18(雌性大鼠)、4.70(雄性犬)和4.08(雌性犬),分别是各动物体内体液总量的5.82(雄性小鼠)、6.80(雄性大鼠)、7.75(雌性大鼠)、7.79(雄性犬)和6.76(雌性犬)倍,提示如式A所示的喹唑啉化合物在各动物体内有较广泛的组织分布。
灌胃给予SD大鼠60mg/kg后,如式A所示的喹唑啉化合物广泛分布至各组织和脏器中,除脑组织外,如式A所示的喹唑啉化合物在其他组织中的暴露量均明显高于其在血浆中的暴露量,约为后者的2-22倍。如式A所示的喹唑啉化合物的组织分布存在一定的性别差异。雄性大鼠在各时间点的血浆和组织药物浓度都高于雌性大鼠。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各组织中的暴露量约为雌性大鼠的1.49-3.70倍。如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠各组织中的半衰期约2.29-5.08hr,在雌性大鼠各组织中的半衰期约2.25-4.45hr(脑组织除外)。对雄性大鼠来说,如式A所示的喹唑啉化合物在胃中的暴露量最高,然后依次为小肠、肝、肾、肺、脾、大肠、胸腺、心、睾丸、骨骼肌、脂肪、血浆和脑。对雌性大鼠来说,如式A所示的喹唑啉化合物的最高暴露量在小肠中,然后依次为胃、肝、脾、肾、肺、大肠、胸腺、卵巢、子宫、心、骨骼肌、脂肪、血浆和脑。
代谢
如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠,大鼠,犬和人的肝微粒体中均较为稳定(半衰期>120分钟),在猴的肝微粒体中为中等代谢(半衰期=30-120分钟)。此外,如式A所示的喹唑啉化合物在小鼠、大鼠、犬、猴和人的体外肝细胞试验中都未见明显代谢(半衰期>120分钟)。
从各种人重组酶介导下代谢物的生成来看,CYP3A4是如式A所示的喹唑啉化合物的主要代谢酶,其次是CYP2C8。虽然在CYP2C8孵育体系中如式A所示的喹唑啉化合物有20%-30%的减少,但在-NADPH和+抑制剂这两个孵育体系中也发生了同样的现象,故不能说明母药的代谢是依赖于重组酶CYP2C8。
如式A所示的喹唑啉化合物对人肝微粒体内的CYP 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4无明显抑制作用(IC50>10μM)。
如式A所示的喹唑啉化合物在0.4,4和40μM 3个测试浓度下,在CYP1A2,CYP2B6及CYP3A4方面,未表现出对酶活或mRNA表达的提高作用。
ICR小鼠、SD大鼠和比格犬单次静脉注射分别给予10、10和1.0mg/kg的剂量后,如式A所示的喹唑啉化合物的总体清除率(CL,L/hr/kg)分别为1.25(雄性小鼠)、1.45(雄性大鼠)、2.18(雌性大鼠)、0.224(雄性犬)和0.191(雌性犬),分别是各动物体内肝血流量的23.1%(雄性小鼠)、43.8%(雄性大鼠)、66.0%(雌性大鼠)、12.1%(雄性犬)和10.3%(雌性犬),提示小鼠和犬对如式A所示的喹唑啉化合物的代谢清除能力较弱。
从肝微粒体中代谢物生成的种类及其相对含量,并结合如式A所示的喹唑啉化合物在肝微粒体的代谢稳定性判断,选择大鼠和犬作为啮齿和非啮齿类实验动物的安全性评价,符合药物临床前安全性评价的要求。
排泄
灌胃给予SD大鼠60mg/kg如式A所示的喹唑啉化合物后,如式A所示的喹唑啉化合物在雄性大鼠尿液、粪便及胆汁中0-72hr的排泄量分别为给药量的20.1±6.48%、24.5±11.1%和1.68±0.890%;而其在雌性大鼠尿液、粪便及胆汁中0-72hr的排泄量分别为给药量的8.11±2.62%、7.58±3.95%和10.9±1.29%。故灌胃给药后如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性SD大鼠尿粪和胆汁中的总排泄率分别为46.3%和26.6%。
灌胃给予比格犬10mg/kg如式A所示的喹唑啉化合物后,如式A所示的喹唑啉化合物在雄性犬尿液和粪便中的排泄量分别为给药量的29.2±13.5%和19.5±16.2%,其在雌性犬尿液和粪便中的排泄量分别为给药量的41.4±12.4%和9.21±7.08%,故灌胃给药后如式A所示的喹唑啉化合物在雄性和雌性比格犬尿粪中的总排泄率分别为48.7%和50.6%。
效果实施例4:如式A所示的喹唑啉化合物对不同细胞的抑制活性
实验方法:
分别向96孔板中(外围孔除外)加入100μL待测细胞悬液。将培养板放置于二氧化碳培养箱中过夜。往各孔中加入配制好的如式A所示的喹唑啉化合物(50μM为起始浓度,通过3倍稀释,得到10个浓度梯度的如式A所示的喹唑啉化合物)。细胞板在二氧化碳培养箱中孵育72小时。向96孔板中加入25μL的CellTiter Glo试剂,避光震荡2分钟,室温避光静置10分钟,将培养板放入酶标仪中读取化学发光值,利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC50值。
在不同肿瘤细胞中检测了如式A所示的喹唑啉化合物对细胞增殖的影响。结果显示,如式A所示的喹唑啉化合物在一些血液瘤细胞具有明显的抑制活性。比如,在SU-DHL-6细胞中的IC50值为0.2337μM,在SU-DHL-5细胞中的IC50值为1.7683μM。
效果实施例5:如式A所示的喹唑啉化合物对SU-DHL-6皮下异种移植瘤模型的动物体内活性评价
实验方法:
CB17 SCID小鼠,雌性,体重18-22克。SU-DHL-6细胞体外悬浮培养,培养条件为RPMI1640培养基中加10%热灭活胎牛血清,100U/ml青霉素及100μg/ml链霉素37℃5%CO2培养。一周两次传代处理。当细胞呈指数生长期时,收取细胞,用于接种。将含5x 10^6个SU-DHL-6细胞的0.2ml细胞悬液(细胞悬于base RPMI1640培液中,RPMI1640:Matrigel(基质胶)=100μl:100μl)皮下接种于每只小鼠的右后背。肿瘤平均体积达到95.79mm3时开始分组给药。分组方法:给药前称重动物,测量瘤体积。根据瘤体积随机分组(随机分组设计),分组及给药方案见下表3。实验指标是考察肿瘤生长是否可以被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V=0.5a×b2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(%)来评价。TGI(%)反映肿瘤生长抑制率。TGI(%)的计算:TGI(%)=[1-(处理组给药结束时瘤体积-处理组给药开始时瘤体积)/(溶剂对照组给药结束时瘤体积-溶剂对照组给药开始时瘤体积)]×100%。TGI≥58%认为此药有效;TGI≥90%,认为此药极有效。
表3:体内药效实验动物分组及给药方案表
结果显示,至给药第15天时,CAL-101(即为Idelalisib)50mg/kg BID治疗组、如式A所示的喹唑啉化合物60mg/kg QD组、如式A所示的喹唑啉化合物120mg/kg QD组和如式A所示的喹唑啉化合物240mg/kg QD组的TGI分别为42.67%、71.89%、81.57%和86.98%。Two-way ANOVA统计分析显示CAL-101 50mg/kg BID组、如式A所示的喹唑啉化合物60mg/kg QD组、如式A所示的喹唑啉化合物120mg/kg QD组和如式A所示的喹唑啉化合物240mg/kg QD组在Day15的肿瘤体积均显著小于溶剂对照组(P值均<0.01)。如式A所示的喹唑啉化合物在三个治疗剂量时均可以被荷瘤鼠耐受。肿瘤体积和重量的结果均显示如式A所示的喹唑啉化合物60mg/kg QD治疗、如式A所示的喹唑啉化合物120mg/kg QD治疗和如式A所示的喹唑啉化合物240mg/kg QD治疗对SU-DHL-6人淋巴瘤细胞皮下异种移植瘤生长具有显著的抑制作用。
效果实施例6:如式A所示的喹唑啉化合物的临床I期和II期数据
(1)I期临床方案设计(爬坡和扩展方案)
患者纳入标准为组织学或细胞学确诊的复发或难治B细胞血液肿瘤患者,共计纳入患者25例,其中滤泡性淋巴瘤10例。
本研究分为两个阶段:剂量递增和剂量扩展;每个阶段均包括单次给药和多次给药研究。剂量递增阶段的剂量包括20mg/天、40mg/天、80mg/天、140mg/天、200mg/天。除20mg初始剂量组仅入组1例外,每个剂量组分别入组3-6例受试者,40mg剂量组入组3例,80mg剂量组入组3例,140mg剂量组入组3例,200mg剂量组入组4例;其中,滤泡性淋巴瘤分别在40mg、200mg各入组了1例,80mg入组2例。在耐受性试验结束后,进行剂量扩展试验,剂量为80mg/天,一共入组了11例患者,其中6例滤泡性淋巴瘤患者。共计入组了滤泡性淋巴瘤患者10例。
给药方式为:口服给药,连续给药期间每日1次,直到疾病进展或毒性不可耐受。
如式A所示的喹唑啉化合物片为粉末混合直压工艺的包衣片,按照第二部分制备例1和制备例2中所描述的工艺制备得到。配方为第二部分实施例5的配方,制得20mg和100mg片剂。
(2)I期试验结果与效果
如式A所示的喹唑啉化合物片在复发或难治B细胞恶性血液肿瘤患者中展示了良好的抗肿瘤活性,特别是在滤泡性淋巴瘤中显示了非常好的疗效。结果见下表,25例受试者中最佳整体疗效CR为5例,PR为11例,SD为2例,PD为7例,整体最优疗效ORR比例为64%(16/25)(95%CI:45.2-82.8%),DCR比例为72%(18/25)(95%CI:54.4-89.6%)。其中滤泡性淋巴瘤最优疗效的ORR和DCR比例均为90.0%(9/10)。
总缓解率(Overall response rate,ORR);疾病控制率(Disease control rate,DCR);CR=完全缓解;PR=部分缓解;SD=病情稳定;PD=疾病进展。
B细胞淋巴瘤的疗效评价标准参考《淋巴瘤的疗效评价标准IRWG(节选),恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准》。
表4:最优疗效统计表
(3)I期安全性效果数据
患者纳入标准为组织学或细胞学确诊的复发或难治B细胞血液肿瘤患者,共计纳入患者25例,其中滤泡性淋巴瘤10例。本研究分为两个阶段:剂量递增和剂量扩展;每个阶段均包括单次给药和多次给药研究。剂量递增阶段的剂量包括20mg/天、40mg/天、80mg/天、140mg/天、200mg/天。除20mg初始剂量组仅入组1例外,每个剂量组分别入组3-6例受试者,40mg剂量组入组3例,80mg剂量组入组3例,140mg剂量组入组3例,200mg剂量组入组4例。剂量扩展研究在80mg剂量组中进行。在28天观察期内均未发生剂量限制性毒性(DLT),从不良事件的发生情况来看,如式A所示的喹唑啉化合物片单次和多次给药耐受性良好。
根据I期临床结果,证明如式A所示的喹唑啉化合物安全性良好可控。
基于临床前结果,在经常规标准治疗无效的或缺乏标准治疗的复发或难治B细胞恶性血液肿瘤患者中开展如式A所示的喹唑啉化合物单臂、开放、单次及多次给药、剂量递增的耐受性及药代动力学I期临床研究,研究结果提示如式A所示的喹唑啉化合物安全性可控,耐受性较好。
综上所述,如式A所示的喹唑啉化合物在20-200mg剂量范围内安全可耐受,可以缓解和控制复发或难治B细胞恶性肿瘤病情进展,特别是在滤泡性淋巴瘤中显示了非常好的疗效。
(4)上市同靶点药物数据对比
目前FDA批准上市的PI3kδ抑制剂Idelalisib治疗难治复发滤泡性淋巴瘤的客观缓解率(ORR)为39%,而PI3Kγ,δ抑制剂Duvelisib治疗难治复发滤泡性淋巴瘤的ORR为42%;Copanlisib治疗难治复发滤泡性淋巴瘤的ORR为59%。(数据从上市药物说明书中获得)。
如式A所示的喹唑啉化合物在临床I期治疗滤泡性淋巴瘤最优疗效的ORR为90.0%(9/10)。如式A所示的喹唑啉化合物治疗复发和/或难治滤泡性淋巴瘤患者的单臂、开放、多中心II期临床试验,入组标准为接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展(曾接受过CD20单抗和至少一个烷化剂治疗,烷化剂包括但不限于苯达莫司汀,环磷酰胺,异环磷酰胺,氯苯丁胺,马法兰,白消安,亚硝基),入组了93例受试者。受试者服用如式A所示的喹唑啉化合物片,每日一次,口服给药,每次20mg片剂4片,直到疾病进展或毒性不可耐受。89例受试者进行了至少一次的影像评估,独立数据评估(淋巴瘤疗效评价标准IRWG)结果显示:如式A所示的喹唑啉化合物在89例(可评估病例)复发/难治滤泡性淋巴瘤的患者中,ORR达80%以上。从统计结果分析来看,ORR从同类药物的50%左右提高到了80%左右,较同类药物有较明显的优势。
第二部分
下列实施例中使用的如式A所示的喹唑啉化合物,按照专利CN104557872A中记载的化合物10的制备方法制备得到,并按照专利CN110950844A中实施例8的方法重结晶。
下列实施例中所用的材料在下表中示出:
下列实施例中所用的设备在下表中示出:
在实施例1、2、3A和3B中,溶出方法均按照2015年版《中国药典》四部通则0931第二法,以37℃、含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为75转/分钟,合适时间间隔取样,相同体积溶出介质补液,0.45μm滤膜过滤,高效液相测定含量计算溶出率。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
制备例1、片芯制备
按照设计的处方组成称取处方量的如式A所示的喹唑啉化合物和各辅料,将如式A所示的喹唑啉化合物、填充剂和崩解剂分别过30目筛网,润滑剂过60目筛网;将如式A所示的喹唑啉化合物与填充剂在混合机中混合均匀,得预混物1;将崩解剂加入到预混物1中,使用混合机混合均匀,得预混物2;使用整粒机过筛预混物2,得预混物3;将预混物3和润滑剂在混合机中进行混合,得总混物料;使用配备有5mm、D型圆型冲模或11*5.5mm、上冲刻Half线键型冲模的旋转式压片机对总混物料进行压片,以分别形成包含有20mg或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。
制备例2、薄膜包衣片制备
将薄膜包衣预混剂粉末加入到搅拌中的纯化水中,持续搅拌45分钟,配制成薄膜包衣预混剂固含量为10%(w/w)的包衣液,采用高效包衣机对上述制备例1所描述的工艺制造的片芯包衣至包衣增重范围为2%-5%,以分别形成包含20mg或100mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。
实施例1、片芯处方F1-F8
崩解剂的种类和数量直接影响片剂的崩解和药物活性成分的释放速率。分别筛选了交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的处方组成F1-F8,并对处方中崩解剂的用量进行了筛选。采用上述制备例1所描述的工艺来制造药物组合物,分别得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。以压片过程中出片顺畅程度和溶出度作为考察指标,处方组成和结果在下表5中示出。
表5.处方F1-F8及结果
―表示未使用。
实验结果:处方F1-F8压片过程顺流畅,均无粘冲现象,仅使用交联聚维酮或仅使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的处方F1-F6的片芯崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物快速溶出,30分钟时的累积溶出均超过90%;崩解剂中加入了低取代羟丙基纤维素的处方F7和F8,片芯崩解迟缓,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率非常慢,30分钟时的累积溶出仅为72%和67%。
实施例2、薄膜包衣片处方F9-F10
润滑剂的用量会影响到压片顺畅程度和药物活性成分的溶出速率。在实施例1中溶出最优处方F5的基础上,分别筛选了不同用量的硬脂酸镁作为润滑剂的处方组成F9和F10。采用上述制备例1所描述的工艺来制造药物组合物,分别得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配制薄膜包衣预混剂(Ⅰ)固含量为10%(w/w)的包衣液,采用高效包衣机(BGB-5F,浙江小伦制药机械有限公司)对片芯进行包衣,以针对处方F9和F10分别给出包衣增重约为3.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。以压片过程中出片顺畅程度和溶出度作为考察指标,实施例2的薄膜包衣片(在包衣之前的)处方组成和结果在下表6中示出。
表6.处方F9-F10及结果
实验结果:处方F9和F10压片过程流畅,均无粘冲现象,薄膜包衣片崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率基本一致,30分钟累积溶出分别为88%和92%,均符合成品溶出度放行标准(≥70%)。
实施例3A和3B、薄膜包衣片制备(20mg规格,2万片)
采用上述制备例1所描述的工艺来制造药物组合物,得到包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配制薄膜包衣预混剂(Ⅰ)固含量为10%(w/w)的包衣液,采用高效包衣机(BGB-5F,浙江小伦制药机械有限公司)对片芯按包衣增重范围为2%-5%进行包衣,以针对实施例3A给出包衣增重为2.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片约2万片,和针对实施例3B给出包衣增重为4.5%的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片约2万片。实施例3A和3B的薄膜包衣片(在包衣之前的)批处方量在下表7中示出。
表7.实施例3A、3B制造的薄膜包衣片(在包衣之前)处方(20mg规格,2万片)
实施例3A和3B的薄膜包衣片在含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度结果在下表8中示出。结果表明,包衣增重分别为2.5%和4.5%的20mg规格薄膜包衣片均崩解迅速,如式A所示的喹唑啉化合物溶出速率基本一致,30分钟累积溶出分别为93%和92%,均符合成品溶出度放行标准(≥70%)。
表8.实施例3A、3B制造的薄膜包衣片在0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度结果
实施例4:中试规模薄膜包衣片制备(20mg规格,30万片)
使用粉末直接压片工艺来制造中试规模的药物组合物。将如式A所示的喹唑啉化合物、填充剂和崩解剂分别过30目筛网,润滑剂过60目筛网;将如式A所示的喹唑啉化合物与填充剂在50升的料斗混合机(HBD200型,南通贝特医药机械有限公司)中混合均匀,得预混物1;将崩解剂加入到预混物1中,使用料斗混合机混合均匀,得预混物2;使用安装有032R筛网和方形叶轮的整粒机(Comil U10,加拿大QUADRO)过筛预混物2,得预混物3;将预混物3和润滑剂在料斗混合机中进行混合,得总混物料;使用配备有5mm D型圆型冲模的旋转压片机(P2020,德国Fette)对总混物料进行压片,以形成包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配制薄膜包衣预混剂(Ⅰ)固含量为10%(w/w)的包衣液,采用高效包衣机(BGB-40F,浙江小伦制药机械有限公司)对片芯进行包衣至包衣增重3.5%,得到中试规模的包含有20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。
实施例4的薄膜包衣片批处方量在下表9中示出。
表9.中试规模薄膜包衣片处方(20mg规格,30万片)
a:制造过程中按50%包衣效率计算,实际批处方使用量为1.050Kg。
b:制造过程中按50%包衣效率计算,实际批处方使用量为9.450Kg,纯化水在包衣过程中除去。
实施例5:100mg规格薄膜包衣片制备
采用上述制备例1所描述的方法来制造药物组合物,得到包含100mg如式A所示的喹唑啉化合物的片芯。配制薄膜包衣预混剂(Ⅰ)固含量为10%(w/w)的包衣液,采用高效包衣机对片芯进行包衣至包衣增重3.5%,得到包含有100mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片。实施例5的薄膜包衣片批处方量在下表10中示出。
表10.100mg规格薄膜包衣片处方
a:制造过程中按50%包衣效率计算,实际批处方使用量为0.264Kg。
b:制造过程中按50%包衣效率计算,实际批处方使用量为2.376Kg,纯化水在包衣过程中除去。
试验例1:药物组合物关键质量属性测定
对上述实施例4制造的药物组合物进行药物的关键质量属性测定,考核项目包括性状、含量均匀度、含量、有关物质、溶出度,考核结果在下表11中示出。
性状:目视观察,记录薄膜包衣片外观,以及除去包衣后的片芯外观。
含量均匀度:取10片供试品,按照含量测定条件下高效液相色谱方法,分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi。照含量均匀度检查法(2015年版《中国药典》四部通则0941),计算A+2.2S。
有关物质和含量测定:照高效液相色谱法(2015年版《中国药典》四部通则0512),采用加响应因子的主成分外标法以峰面积计算药物组合物中如式A所示的喹唑啉化合物的各已知杂质和未知杂质及总杂质含量(报告限:0.05%);采用外标法以峰面积计算药物组合物中如式A所示的喹唑啉化合物的含量。
溶出度:照溶出度测定法(2015年版《中国药典》四部通则0931第二法),以含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为75转/分钟,取6片供试品,且每个溶出杯中放1片,经30分钟时取液10ml,0.45μm滤膜过滤,高效液相测定含量计算如式A所示的喹唑啉化合物的溶出度。
表11.实施例4制造的药物组合物关键质量属性考核结果
实验结果:实施例4制造的包含20mg如式A所示的喹唑啉化合物的薄膜包衣片的各关键质量属性的考核结果均符合成品放行质量标准。
试验例2:药物组合物溶出曲线测定
分别对上述实施例4和5制造的药物组合物进行溶出曲线测定。
照溶出度测定法(2015年版《中国药典》四部通则0931第二法),转速为75转/分钟,以0.1mol/L盐酸溶液(9ml盐酸,加水使成1000ml)或含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,从每个实施例制造的薄膜包衣片中取6片供试品,且每个溶出杯中放1片,合适时间间隔取样,相同体积溶出介质补液,0.45μm滤膜过滤,高效液相测定含量计算如式A所示的喹唑啉化合物的累积溶出率,测定结果在下表12和附图1-2中示出。
表12.实施例4、5制造的药物组合物溶出曲线测定结果
实验结果:在0.1mol/L盐酸溶液中,20mg和100mg规格薄膜包衣片均可迅速且完全溶出,30分钟累积溶出均达到100%。在含0.2%SDS的pH6.8磷酸盐缓冲液中,100mg规格薄膜包衣片的溶出速率稍慢于20mg规格,30分钟累积溶出88%,符合成品溶出度放行标准(≥70%)。
效果实施例1:影响因素试验
采用实施例4制造的药物组合物裸露放置在高温(60℃)、高湿(25±2℃、RH92.5%)、光照(4500±500Lux)影响因素条件下考核30天,照上述试验例1中的测试方法对药物组合物的稳定性进行考核,考核指标包括性状、有关物质、溶出度和含量。具体结果在下表13-15中示出。
表13.实施例4制造的药物组合物高温影响因素试验结果汇总
表14.实施例4制造的药物组合物高湿影响因素试验结果汇总
a:吸湿增重为高湿影响因素试验的考察项,无限度要求。
表15.实施例4制造的药物组合物光照影响因素试验结果汇总
表13-15的结果表明,本发明提供的如式A所示的喹唑啉化合物的药物组合物,在高温、高湿、光照影响因素条件下分别裸露放置5天、10天、30天后测定,药物组合物的各项考核指标与影响因素试验处理前相比,均无明显变化。高湿条件下放置30天,药物组合物无明显的吸湿增重。
应当理解,本发明所述的实施例仅用于说明目的,通过实施例将有助于进一步理解本发明,但不用于限制本发明的内容。对于本领域技术人员而言,对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施,这些改变或改进包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,所述的物质X为治疗有效量的;
和/或,所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤;
和/或,所述药物通过口服使用;
和/或,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述的药物的施用剂量为一次0.33mg/kg-3.33mg/kg;
和/或,以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述的药物的施用剂量为20mg-200mg/天;
和/或,所述的药物的施用频率为1-5次/天;
和/或,所述的药物的施用疗程为14-84天/疗程;
和/或,所述的药物共计施用1-20个疗程;
和/或,所述的药物的单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为5mg-500mg;
和/或,所述的药物的施用对象为人类;
和/或,所述的药用辅料包括填充剂;
和/或,所述的药用辅料包括崩解剂;
和/或,所述的药用辅料包括润滑剂;
和/或,所述的药物为片剂或胶囊。
3.如权利要求2所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,当所述B细胞血液瘤为B细胞淋巴瘤时,所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤;
和/或,当以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计时,所述的药物的施用剂量为一次0.66mg/kg-2.3mg/kg;
和/或,当以所述如式A所示的喹唑啉化合物的含量计时,所述的药物的施用剂量为20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天或200mg/天;
和/或,当所述的药物的施用频率为1-5次/天时,所述的药物的施用频率为1次/天、2次/天、3次/天、4次/天或5次/天;
和/或,当所述的药物的施用疗程为14-84天/疗程时,所述的药物的施用疗程为14天/疗程、28天/疗程、42天/疗程、56天/疗程、70天/疗程或84天/疗程;
和/或,所述的药物共计施用10-20个疗程;
和/或,所述的药物的单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为10mg-120mg;
和/或,当所述的药用辅料包括填充剂时,所述的填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种;
和/或,当所述的药用辅料包括填充剂时,所述的填充剂以重量计为所述的药物组合物总重量的10%-90%;
和/或,当所述的药用辅料包括崩解剂时,所述的崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠;
和/或,当所述的药用辅料包括崩解剂时,所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的1%-20%;
和/或,当所述的药用辅料包括润滑剂时,所述的润滑剂选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸锌中的一种或多种;
和/或,当所述的药用辅料包括润滑剂时,所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.1%-5.0%;
和/或,当所述的药物为片剂或胶囊时,所述的片剂为包衣片。
4.如权利要求3所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,当所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤时,所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤;
和/或,以所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量计,所述的药物的施用剂量为一次1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.33mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg或2.3mg/kg;
和/或,所述的药物的施用疗程为28天/疗程;
和/或,所述的药物组合物共计施用10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个疗程;
和/或,所述的药物的单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为20-100mg;
和/或,当所述的药用辅料包括填充剂时,所述的填充剂为微晶纤维素、微晶纤维素和甘露醇的混合物、或、微晶纤维素和玉米淀粉的混合物;
和/或,当所述的药用辅料包括填充剂时,所述的填充剂以重量计为药物组合物总重量的30%-70%;
和/或,当所述的药用辅料包括崩解剂时,所述的崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠;
和/或,当所述的药用辅料包括崩解剂时,所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的3%-15%;
和/或,当所述的药用辅料包括润滑剂时,所述的润滑剂为硬脂酸镁;
和/或,当所述的药用辅料包括润滑剂时,所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.3%-2.0%;
和/或,当所述的片剂为包衣片时,所述的包衣片为薄膜包衣片。
5.如权利要求4所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,当所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤时,所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤,例如,复发或难治滤泡性淋巴瘤;
和/或,所述的药物施用在接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者上,例如,施用在接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者上;
和/或,所述的药物施用在既往治疗方案为接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展的患者上,所述二线或二线以上全身系统治疗为曾接受过CD20单抗和至少一个烷化剂治疗;
和/或,所述的药物组合物的单位剂型中,所述的如式A所示的喹唑啉化合物的含量为20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg;
和/或,所述的药物组合物共计施用12个疗程;
和/或,所述的药用辅料包括填充剂,所述的填充剂以重量计为药物组合物总重量45%-55%;
和/或,当所述的填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物时,所述的微晶纤维素和所述的甘露醇的质量比为10:1-1:10,例如,6:1-2:1,又例如,4:1-3:1;
和/或,当所述的药用辅料包括崩解剂时,所述的崩解剂以重量计为所述的药物组合物总重量的4%-8%;
和/或,所述的药用辅料包括润滑剂时,所述的润滑剂以重量计为所述的药物组合物总重量的0.8%-1.4%;
和/或,当所述的包衣片为薄膜包衣片时,所述的薄膜包衣片中,与片芯重量相比,包衣剂的重量增重选自2%-5%;
和/或,当所述的包衣片为薄膜包衣片时,用于所述的薄膜包衣片的包衣剂是基于羟丙基甲基纤维素为主要成膜聚合物的薄膜包衣预混剂。
6.如权利要求5所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,当所述的药物施用在接受过一次或一次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者上时,所述的药物施用在接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发或难治滤泡性淋巴瘤的患者上,例如,施用在接受过二次或二次以上系统性治疗方案的复发滤泡性淋巴瘤的患者上;
和/或,所述的药物施用在既往治疗方案为接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展的患者上,所述二线或二线以上全身系统治疗为曾接受过CD20单抗和至少一个烷化剂治疗,所述烷化剂为苯达莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯苯丁胺、马法兰、白消安和亚硝基的一种或多种;例如,所述的药物施用在既往治疗方案为接受过R-CHOP、BR和R-CVP中的一种或多种治疗方案的患者上;
和/或,所述的药物组合物,包括以重量计的如下成分:
1)40%-50%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)45%-55%的填充剂,所述的填充剂为微晶纤维素、甘露醇和玉米淀粉中的一种、两种或多种;
3)4%-8%的崩解剂,所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠;
4)0.8%-1.4%的润滑剂,所述的润滑剂为硬脂酸镁;
和/或,当所述的包衣片为薄膜包衣片时,所述的薄膜包衣片中,与片芯重量相比,包衣剂的重量增重为3.5%。
7.如权利要求6所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,
所述的药物组合物,包括以重量计的如下成分:
或,
或,
或,
。
8.如权利要求7所述的物质X或药物组合物在制备药物中的应用,其特征在于,所述药物组合物由如下组分组成:
或,所述的药物组合物,其包括片芯和包衣两部分,并且各自含有以重量计的如下成分:
片芯:
1)40%的如式A所示的喹唑啉化合物;
2)40%的微晶纤维素和12.8%的甘露醇;
3)6%的交联羧甲基纤维素钠;
4)1.2%的硬脂酸镁;
包衣:
5)与片芯重量相比,包衣剂的重量增重为3.5%。
10.如权利要求9所述的物质X在制备B细胞淋巴瘤抑制剂中的应用,其特征在于,所述B细胞淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤,较佳地,所述非霍奇金淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤,更佳地,所述滤泡性淋巴瘤为复发和/或难治滤泡性淋巴瘤。
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