CN117731670A - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其制备方法和用途。该药物组合物包含作为活性成分的(4aR,8R)‑3‑丙烯酰基‑11‑氯‑10‑(2‑氟‑6‑羟基苯基)‑8‑(2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑2,3,4,4a,6,8‑六氢‑1H‑吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3‑c][1,8]萘啶‑5,7‑二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。该药物组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，制备工艺简单、适宜工业化生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及该药物组合物的医药用途。
背景技术
在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，为了提高对KRAS突变抑制活性的同时降低对野生型KRAS的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的新型KRAS突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
PCT/CN2020/124226披露了一系列取代的杂环并环类化合物，具有较高的KRAS抑制活性。该专利申请中记载了如式(I)所示的化合物，其化学名称为“(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮”，其具有较高的KRAS抑制活性。对式(I)化合物进行后续的药物制剂研发具有重要的临床意义和应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含活性成分(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性、药物溶出度、以及更好的药效学和药代动力学优势，制备工艺简单、适宜工业化生产。
本发明的一方面，提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
在一实施方案中，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分。例如可以是10％-40％、10％-30％、20％-50％、20％-40％、20％-30％或30％-40％。
优选地，所述药物组合物包含30％-40％活性成分。
在一实施方案中，所述填充剂选自纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糊精中的一种或多种。
优选地，所述纤维素包括微晶纤维素。
优选地，所述淀粉包括预胶化淀粉。
优选地，所述乳糖包括无水乳糖和一水乳糖。
更优选地，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖。
在一实施方案中，所述崩解剂选自羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或多种。
优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在一实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、矿物油中的一种或多种。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。
在一实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。
优选地，所述助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅。
在一实施方案中，所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、明胶、蔗糖、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶中的一种或多种。
优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素或共聚维酮。
在一实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，其中，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为(0.5-2.5):1；优选地，为1:2或2:1。
在一实施方案中，所述填充剂的重量百分含量为10％-70％，例如可以为10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、20％-70％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、30％-40％、40％-70％、40％-60％、40％-50％、50％-70％、50％-60％或60％-70％。
优选地，所述填充剂的重量百分含量为50％-70％。
在一实施方案中，所述崩解剂的重量百分含量为1％-10％；例如可以为1％-4％、1％-5％或4％-5％。
优选地，所述崩解剂的重量百分含量为2％-8％。
在一实施方案中，所述润滑剂的重量百分含量为1％-5％；例如可以为1％-3.5％。
优选地，所述润滑剂的重量百分含量为1％-2％。
在一实施方案中，所述助流剂的重量百分含量为0％-5％，例如可以为0％-0.5％、0％-1％或0％-2.5％。
在一实施方案中，所述粘合剂的重量百分含量为0％-10％；例如可以为0％-3％、0％-6％或3％-6％。
优选地，所述粘合剂的重量百分含量为0％-5％，利于减少制粒过程中的黏轮风险。
在一实施方案中，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分、10％-70％填充剂、1％-10％崩解剂、1％-5％润滑剂、0％-5％助流剂或0％-5％粘合剂。
在一实施方案中，所述药物组合物中，每单位剂型中包含10mg-1000mg活性成分，例如包含50mg、100mg、150mg、250mg或500mg活性成分。
优选地，每单位剂型中包含10mg-500mg活性成分。
更优选地，每单位剂型中包含50mg或150mg活性成分。
在一实施方案中，所述药物组合物的形式是适用于口服的形式。
优选地，所述药物组合物的形式包括片剂或胶囊剂。
在一实施方案中，所述药物组合物为片剂。
在一实施方案中，所述片剂表面的包衣材料的重量为素片片剂重量的1％-5％，例如可以为1％-3％或3％-5％。
优选地，为素片片剂重量的2.5％-3.5％。
在一实施方案中，所述包衣材料选自欧巴代、乙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯中的一种或多种；优选地，所述包衣材料为欧巴代。
本发明的再一方面，提供一种上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)过筛：根据药物组合物配方取物料分别过筛，备用；
(2)预混：将步骤(1)过筛得到的活性成分、崩解剂、部分或全部填充剂进行预混合；
(3)预润滑：加入部分润滑剂混合，进行预润滑；
(4)制粒：将步骤(3)得到的混合物进行制粒；
(5)总混合：任选地，加入剩余填充剂，进行总混合；
(6)总润滑：加入剩余润滑剂混合，进行总润滑；
任选地，所述步骤(2)中，预混合还包括加入粘合剂、部分或全部助流剂；
任选地，所述步骤(5)中，总混合还包括加入剩余助流剂；
优选地，所述步骤(3)中，预润滑与所述总润滑中加入的润滑剂的比例为1:(1-3)；
优选地，所述制备方法还包括以下步骤：
(7)压片或灌装胶囊：将混合物进行压片或填充至胶囊壳得到所述药物组合物；和/或
(8)包衣。
在一实施方案中，步骤(1)所述过筛的筛网为20目-100目筛网。
在一实施方案中，步骤(2)所述预混，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为10min-20min。
在一实施方案中，步骤(3)所述预润滑，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min。
在一实施方案中，步骤(4)所述制粒过程包括将步骤(3)得到的混合物进料、压辊、整粒、过筛；其中，进料速度优选为3rpm-50rpm，辊轮压力优选为2Mpa-6Mpa，辊轮转速优选为0.2rpm-3rpm，整粒筛网优选为10目-20目筛网；制粒工艺选自干法制粒、湿法制粒。
本发明中，所述进料速度为进料时的设备转速。
在一实施方案中，步骤(5)所述的总混合，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min。
在一实施方案中，步骤(6)所述的总润滑，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min。
在一实施方案中，步骤(7)所述的压片，压片硬度优选为100N-200N。
在一实施方案中，步骤(8)所述包衣，优选增重素片片剂重量的1％-5％。
所述填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂或粘合剂可以通过外加或内加方式与活性成分混合。具体可以为选自内加、外加或部分内加部分外加。
本发明的再一方面，提供一种上述药物组合物或上述方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明的再一方面，提供一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用上述药物组合物的步骤。
优选地，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的上述药物组合物的步骤。
在一实施方案中，所述癌症为KRAS G12C突变型癌症。
在一实施方案中，所述癌症为实体瘤。
在一实施方案中，所述癌症为实体瘤或血液瘤。
在一实施方案中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
在一实施方案中，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌。
在一实施方案中，所述癌症为肺腺癌、直肠腺癌或肺癌。优选为肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌或结肠直肠癌。
在一实施方案中，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
本公开的有益效果：
1、本公开提供一种适宜工业化生成的药物组合物配方，对辅料与活性成分的相容性进行了重点研究，该配方通过本领域常用的制剂制备工艺，例如干法制粒，即可制备得到合格的片剂制剂。
2、本公开进一步对辅料的含量和配比进行了研究，得到的本发明的组合物片剂外观性状通过简单工艺即可符合质量要求。
3、本公开制得的片剂表面光洁，脆碎度小于1％，进一步小于0.8％，检查合格。崩解时间小于15min，进一步小于10分钟或6分钟。制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度大于75％，进一步大于85％，满足释放要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另有说明，下列实施例中使用的仪器。材料和试剂可通过常规商业手段获得。
I.定义
如无特别说明，本发明中的含量均为重量百分比，％含量均为重量％含量。
本发明中所有范围的公开应当视为对范围内所有子范围和所有点值的公开。例如：10％-70％的公开应当视为也公开了10％-50％、50％-60％等范围，同时也公开了20％、30％、40％、44％、50％、60％等点值。
在本公开中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文所用，术语“内加”指的是在制粒过程中加入物料，例如在本公开实施例中的预混或预润滑阶段加入辅料为内加。
如本文所用，术语“外加”指的是将物料加入压片之前的干法制粒颗粒中，例如在本公开实施例中的总混合或总润滑阶段加入辅料为外加。
如本文所用，术语“素片”指的是压制得到的未包衣片剂。
如本文所用，术语“干法制粒”是将药物和辅料的粉末均匀混合后，经挤压成大片状或板状，再经粉碎、整粒制成所需颗粒的方法。干法制粒主要是利用机械压力使粒子间的距离缩短而产生结合力，必要时可加入干黏合剂以增加粒子间结合力，从而确保所得颗粒压制成片剂后，片剂的硬度或脆碎度合格。
术语“单位剂型”是指适合作为接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有经计算可产生所需的治疗效果的预定量的活性物质，任选地与合适的药物载体组合。单位剂型可以是单个日治疗剂量或多个日治疗剂量(例如，每天约1至4次或更多次)之一。当使用多个日治疗剂量时，对于每个剂量，单位剂型可以相同或不同。
本发明的活性成分可以用于抑制KRAS G12C突变的活性。因此，本发明的活性成分和包含本发明活性成分的药物组合物可用于治疗或者预防KRAS G12C突变相关疾病，例如KRAS G12C突变相关的癌症。所述癌症可以为实体瘤。例如所述癌症包括(但不限于)选自下组的一种或多种：肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、结肠直肠癌等。
本发明的药物组合物包含本发明的活性成分和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物还可以含有任选的其它治疗剂。如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
在治疗过程中，可以根据情况，单独使用本发明的药物或将本发明的药物与一种或多种其它治疗剂组合使用。所述组合使用可以是在使用本发明的药物的同时一起给予一种或多种其它治疗剂，也可以是在使用本发明的药物之前给予一种或多种其它治疗剂或在使用本发明的药物之后再给予一种或多种其它治疗剂。
通常，本发明的活性成分可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合其他非胃肠道给药的剂型包括注射剂等。上述剂型可由本发明的活性成分与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与本发明的活性成分或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水(优选注射用无菌水)等。本发明的活性成分可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制、定量和给药。给予本发明的活性成分的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。如本文所用，“治疗有效量”是指可对患者(例如人和/或动物)产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
包含作为活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。应理解，该活性成分也可以包含(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮的多晶型物、溶剂化物或水合物。
本申请针对活性成分(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐制备了本文所述的药物组合物，对辅料与活性成分的相容性进行了研究，考察不同药物组合物崩解时间、溶出速率或片剂硬度等的变化及其对产品性能(例如生物利用度等)的影响。同时，令人惊讶地发现，这些组合物的物理性质在储存时稳定。不仅如此，本文制备的药物组合物更加适宜工业化生产(例如减少黏轮风险等)。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防或维持现有疾病或病症(例如癌症)。“治疗”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
II.实施例
测试方法：
溶出度测定：参照2020《中国药典》0931“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)。通过自动取样溶出仪测定，设定自动取样溶出仪水浴温度37±0.5℃,转速75rpm，选用含0.1％十二烷基硫酸钠的pH 4.5醋酸盐缓冲液作为溶出介质，体积为900mL。分别于5min、10min、20min、30min、45min、60min取样，将所有样品过0.45μm滤膜，按样品溶出度测定方法测定分析。
脆碎度测定：参照2020《中国药典》0923“片剂脆碎度检查法”对片剂的脆碎度进行测定。
崩解时间测定：参照2020《中国药典》0921“崩解时限检查法”对片剂的崩解时间进行测定。以下实施例所用的式(I)化合物可以根据PCT/CN2020/124226实施例25所述方法制备得到。
在未特别说明的情况下，本发明下述实施例所述的重量百分比均以素片总重计量100％。
实施例1包衣片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)，85.5mg微晶纤维素，178.5mg乳糖，18mg交联羧甲基纤维素钠，2.25mg二氧化硅，15.75mg硬脂富马酸钠，13.5mg欧巴代。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 39.7％
交联羧甲基纤维素钠 4％
硬脂富马酸钠 3.5％
二氧化硅 0.5％
欧巴代 3％
总计 103％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠与二氧化硅分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖与交联羧甲基纤维素钠混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)继续混合；转速10rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力2Mpa，进料速度40-50rpm，辊轮转速1.5rpm，整粒筛网为20目；
(5)总混合：步骤(4)所得制粒颗粒和二氧化硅混合；转速10rpm，时间10min；
(6)总润滑：加入硬脂富马酸钠(13.5mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(7)压片：总润滑颗粒进行压片，重量450mg±5％，压片硬度为100N-160N；
(8)包衣：包衣粉加入水中，配制为20％浓度。将步骤(7)压制得到的素片转移至包衣机，进行包衣操作；包衣增重3-5％后停止包衣。
制得的片剂表面光洁，脆碎度小于0.8％，检查合格；崩解时间小于15min。
制备得到的包衣片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例2普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、178.5mg微晶纤维素、85.5mg乳糖、18mg交联羧甲基纤维素钠、以及2.25mg胶态二氧化硅以及15.75mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 39.7％
乳糖 19％
交联羧甲基纤维素钠 4％
硬脂富马酸钠 3.5％
胶态二氧化硅 0.5％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠与胶态二氧化硅分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素(156mg)、乳糖与交联羧甲基纤维素钠混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力2-4Mpa，进料速度25-50rpm，辊轮转速1-2rpm，整粒筛网为20目；
(5)总混合：步骤(4)所得制粒颗粒、微晶纤维素(2.25mg)和胶态二氧化硅混合；转速10rpm，时间10min；
(6)总润滑：加入硬脂富马酸钠(13.5mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(7)压片：总润滑颗粒进行压片，重量450mg±5％，压片硬度为100N-160N。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例3普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、180.75mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠、2.25mg二氧化硅以及9.0mg硬脂酸镁。
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅分别过20目筛；硬脂酸镁过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合；转速20rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)继续混合；转速20rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力2Mpa，进料速度25-50rpm，辊轮转速2rpm，整粒筛网为20目。
(5)总混合：步骤(4)所得干法制粒颗粒和二氧化硅混合；转速20rpm，时间10min；
(6)总润滑：加入硬脂酸镁(6.75mg)，继续混合；转速20rpm，时间5min；
(7)压片：压片硬度为100N-160N。
制备得到的片剂崩解时间为4-6min；在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例4普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、178.5mg乳糖、18mg羧甲基淀粉钠、2.25mg二氧化硅以及15.75mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 39.7％
羧甲基淀粉钠 4％
硬脂富马酸钠 3.5％
二氧化硅 0.5％
总计 100％
将交联羧甲基纤维素钠替换为羧甲基淀粉钠，除此以外，制备工艺同实施例3。
制备得到的片剂崩解时间为4-6min；在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例5普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、151.5mg乳糖、45mg交联羧甲基纤维素钠、2.25mg二氧化硅以及17.75mg硬脂富马酸钠。
将硬脂酸镁替换为硬脂富马酸钠，配方调整，除此之外，制备工艺同实施例3。
制备得到的片剂崩解时间为4-6min；在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例6普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、4.5mg二氧化硅、178.5mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠、4.5mg羟丙基纤维素以及4.5mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
二氧化硅 1％
乳糖 39.7％
交联羧甲基纤维素钠 5％
羟丙基纤维素 1％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物过60目筛；微晶纤维素和二氧化硅过40目筛；羟丙基纤维素、硬脂酸镁过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合；转速20rpm，时间20min；
(3)预润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)继续混合；转速20rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力4-6Mpa，进料速度3-10rpm，辊轮转速0.2-0.6rpm，整粒筛网为20目；
(5)总润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)，继续混合；转速20rpm，时间5min；
(6)压片：压片硬度为100N-160N。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例7普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、4.5mg二氧化硅、169.5mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠、13.5mg羟丙基纤维素、4.5mg硬脂酸镁以及2.25mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
二氧化硅 1％
乳糖 37.7％
交联羧甲基纤维素钠 5％
羟丙基纤维素 3％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
将羟丙基纤维素的含量变更为13.5mg，乳糖含量变更为169.5mg，除此以外，制备工艺与实施例6相同。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例8普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、4.5mg二氧化硅、169.5mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠、13.5mg共聚维酮、以及4.5mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
二氧化硅 1％
乳糖 37.7％
交联羧甲基纤维素钠 5％
共聚维酮 3％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
将羟丙基纤维素替换为共聚维酮，乳糖含量变更为169.5mg，除此以外，制备工艺与实施例6相同。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例9普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、187.5mg乳糖、18mg交联羧甲基纤维素钠、4.5mg羟丙基纤维素以及4.5mg硬脂富马酸钠。
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过20目筛；羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合；转速20rpm，时间20min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速20rpm,时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力4-6Mpa，进料速度3-10rpm，辊轮转速0.2-0.6rpm，整粒筛网为20目。
(5)总润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速20rpm，时间5min；
(6)压片：压片硬度为100N-160N。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例10普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、187.5mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠以及4.5mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 41.7％
交联羧甲基纤维素钠 5％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
片剂处方中无羟丙基纤维素，硬脂酸镁代替硬脂富马酸钠，交联羧甲基纤维素钠含量变更为22.5mg，除此以外，制备工艺与实施例9相同。
制备得到的片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例11普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、192mg乳糖、18mg交联羧甲基纤维素钠以及4.5mg硬脂富马酸钠。
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速10rpm,时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3-6Mpa，进料速度20-40rpm,辊轮转速1-3rpm，整粒筛网为20目；
(5)总润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(6)压片：压片硬度为100-160N。
制备得到的片剂含量均匀度良好，在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例12普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、192mg乳糖、18mg交联聚维酮以及4.5mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 42.7％
交联聚维酮 4％
硬脂富马酸钠 1％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮混合；转速20rpm，时间20min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)继续混合；转速20rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力4-6Mpa，进料速度3-10rpm，条带厚1-1.5mm，辊轮转速0.2-0.6rpm，分别用14、16、18目整粒筛网过筛得到三组制粒颗粒。
(5)总润滑：步骤(4)所得三组制粒颗粒中分别加入硬脂富马酸钠(2.25mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(6)压片：压片硬度为100N-160N。
制备得到的三组片剂在溶出介质中45min溶出度(％)均大于85％，满足释放要求。
实施例13普通硬胶囊剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、76mg微晶纤维素、156mg乳糖、12mg交联羧甲基纤维素钠以及4mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 37.7％
微晶纤维素 19.1％
乳糖 39.2％
交联羧甲基纤维素钠 3％
硬脂富马酸钠 1％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2mg)，继续混合；转速10rpm,时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力3-6Mpa，进料速度20-40rpm,辊轮转速1-3rpm，整粒筛网为20目；
(5)总润滑：加入硬脂富马酸钠(2mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(6)灌装胶囊：将步骤(5)总混粉装入明胶空心胶囊中。
制备得到的胶囊剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例14普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、120mg微晶纤维素、6mg二氧化硅、282mg乳糖、30mg交联羧甲基纤维素钠、6mg羟丙基纤维素以及6mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 25％
微晶纤维素 20％
二氧化硅 1％
乳糖 47％
交联羧甲基纤维素钠 5％
羟丙基纤维素 1％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
制备工艺
除活性成分、微晶纤维素、乳糖含量变更外，制备工艺与实施例6相同。
实施例15普通片剂
包含90mg式(I)化合物(活性成分)、138mg微晶纤维素、6mg二氧化硅、282mg乳糖、48mg交联羧甲基纤维素钠、24mg羟丙基纤维素以及12mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 15％
微晶纤维素 23％
二氧化硅 1％
乳糖 47％
交联羧甲基纤维素钠 8％
羟丙基纤维素 4％
硬脂酸镁 2％
总计 100％
制备工艺
除含量变更外，制备工艺与实施例6相同。
实施例16普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、4.5mg二氧化硅、156mg乳糖、22.5mg交联羧甲基纤维素钠、27mg羟丙基纤维素以及4.5mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
二氧化硅 1％
乳糖 34.7％
交联羧甲基纤维素钠 5％
羟丙基纤维素 6％
硬脂酸镁 1％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素和二氧化硅混合过40目筛；羟丙基纤维素、硬脂酸镁过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、二氧化硅、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合；转速20rpm，时间20min；
(3)预润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)，继续混合；转速20rpm,时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机，辊轮压力4-6Mpa，进料速度3-10rpm，辊轮转速0.2-0.6rpm，整粒筛网为20目筛。
(5)总润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)，继续混合；转速20rpm，时间5min；
(6)压片：压片硬度为100N-160N。
实施例17普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)、85.5mg微晶纤维素、203.25mg乳糖以及2.25mg二氧化硅，9mg硬脂酸镁。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 45.2％
硬脂酸镁 2％
二氧化硅 0.5
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖和二氧化硅分别过20目筛；硬脂酸镁过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂酸镁(2.25mg)继续混合；转速10rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力2Mpa，进料速度25-50rpm，辊轮转速2rpm，整粒筛网为20目。
(5)总混合：步骤(4)所得干法制粒颗粒和二氧化硅混合；转速10rpm，时间10min；
(6)总润滑：加入硬脂酸镁(6.75mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(7)压片：压片硬度为100N-160N。
在溶出介质中45min溶出度(％)为小于85％，不满足释放要求。
实施例18普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)，85.5mg微晶纤维素，178.5mg乳糖，18mg交联羧甲基纤维素钠，2.25mg二氧化硅，15.75mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 39.7％
交联羧甲基纤维素钠 4％
硬脂富马酸钠 3.5％
二氧化硅 0.5％
总计 100％
制备工艺
(1)过筛：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠与二氧化硅分别过20目筛；硬脂富马酸钠过40目筛；
(2)预混：将式(I)化合物、微晶纤维素、乳糖与交联羧甲基纤维素钠混合；转速10rpm，时间10min；
(3)预润滑：加入硬脂富马酸钠(2.25mg)继续混合；转速10rpm，时间5min；
(4)制粒：步骤(3)所得混合物加入干法制粒机。辊轮压力2Mpa，进料速度40-50rpm，辊轮转速1.5rpm，整粒筛网为20目；
(5)总混合：步骤(4)所得制粒颗粒和二氧化硅混合；转速10rpm，时间10min；
(6)总润滑：加入硬脂富马酸钠(13.5mg)，继续混合；转速10rpm，时间5min；
(7)压片：总润滑颗粒进行压片，重量450mg±5％，压片硬度为100N-160N；
制得的片剂表面光洁，脆碎度小于0.8％，检查合格；崩解时间小于15min。
制备得到的包衣片剂在溶出介质中45min溶出度(％)大于85％，满足释放要求。
实施例19普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)，85.5mg微晶纤维素，183mg乳糖，13.5mg交联羧甲基纤维素钠，2.25mg二氧化硅(外加)，15.75mg硬脂富马酸钠。
组成 重量百分比
式(I)化合物(活性成分) 33.3％
微晶纤维素 19％
乳糖 40.7％
交联羧甲基纤维素钠 3％
硬脂富马酸钠 0.5％
二氧化硅 0.5％
硬脂富马酸钠 3％
总计 100％
除交联羧甲基纤维素钠含量变更外，制备工艺与实施例18相同。
实施例20普通片剂
包含150mg式(I)化合物(活性成分)，85.5mg微晶纤维素，165mg乳糖，31.5mg交联羧甲基纤维素钠，2.25mg二氧化硅，15.75mg硬脂富马酸钠。
除交联羧甲基纤维素钠含量变更外，制备工艺与实施例18相同。
测试例1稳定性试验
将实施例1、实施例3、实施例10和实施例13所得产品分别于加速条件(40℃/75％RH)下放置14天后取样，考察产品稳定性。
表1稳定性试验结果
在上述40℃/75％RH条件下，实施例1、实施例3、实施例10和实施例13的含量、有关物质均没有明显变化，样品稳定性良好。
测试例2溶出试验
本发明示例性实施例产品的具体溶出度测定结果见下表2。
表2溶出试验结果
从表2的数据可以看出，实施例1、实施例3、实施例10和实施例13的片剂45min溶出度(％)均大于85％，实施例17未添加崩解剂，45min溶出度(％)为60％左右，小于85％，不满足释放要求。
测试例3崩解时间试验
崩解时间测定：参照2020《中国药典》0921“崩解时限检查法”对片剂的崩解时间进行测定。
表3崩解时间试验结果
实施例编号 崩解时间(min)
1 6-10
3 4-6
4 4-6
5 4-6
18 6-10
从表3的数据可以看出，本公开示例性实施例片剂崩解时间均小于15min，进一步小于10min或6min，甚至达到4-6min，具有较好的崩解性能。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，包含作为活性成分的(4aR,8R)-3-丙烯酰基-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-2,3,4,4a,6,8-六氢-1H-吡嗪并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,3-c][1,8]萘啶-5,7-二酮或其药学上可接受的盐以及选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分；优选地，包含30％-40％活性成分。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，
所述填充剂选自纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糊精中的一种或多种；优选地，所述纤维素包括微晶纤维素；优选地，所述淀粉包括预胶化淀粉；优选地，所述乳糖包括无水乳糖和一水乳糖；更优选地，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖；
和/或所述崩解剂选自羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠中的一种或多种；更优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
和/或所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油、矿物油中的一种或多种；更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；
和/或所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种；更优选地，所述助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅；
和/或所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、明胶、蔗糖、阿拉伯胶、瓜尔胶、果胶中的一种或多种；更优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素或共聚维酮。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖，其中，所述乳糖与微晶纤维素的质量比为(0.5-2.5):1；优选地，为1:2或2:1。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，
所述填充剂的重量百分含量为10％-70％；更优选地，为50％-70％；
和/或所述崩解剂的重量百分含量为1％-10％；更优选地，为2％-8％；
和/或所述润滑剂的重量百分含量为1％-5％；更优选地，为1％-3.5％；
和/或所述助流剂的重量百分含量为0％-5％；
和/或所述粘合剂的重量百分含量为0％-10％；更优选地，为0％-5％。
6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分含量计，所述药物组合物包含10％-50％活性成分、10％-70％填充剂、1％-10％崩解剂、1％-5％润滑剂、0％-5％助流剂、0％-5％粘合剂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，每单位剂型中包含10mg-1000mg活性成分；优选地，包含10mg-500mg活性成分；更优选地，包含50mg或150mg活性成分。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的形式是适用于口服的形式；
优选地，所述药物组合物的形式包括片剂或胶囊剂；
优选地，所述药物组合物为片剂；
优选地，所述片剂表面具有包衣材料；
优选地，所述片剂表面的包衣材料的重量为素片片剂重量的1％-5％，更优选地，为素片片剂重量的2.5％-3.5％；
优选地，所述包衣材料选自欧巴代、乙基纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯中的一种或多种；更优选地，所述包衣材料为欧巴代。
9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)过筛：根据药物组合物配方取物料分别过筛，备用；
(2)预混：将步骤(1)过筛得到的活性成分、崩解剂、部分或全部填充剂进行预混合；
(3)预润滑：加入部分润滑剂混合，进行预润滑；
(4)制粒：将步骤(3)得到的混合物进行制粒；
(5)总混合：任选地，加入剩余填充剂，进行总混合；
(6)总润滑：加入剩余润滑剂混合，进行总润滑；
任选地，所述步骤(2)中，预混合还包括加入粘合剂、部分或全部助流剂；
任选地，所述步骤(5)中，总混合还包括加入剩余助流剂；
优选地，所述步骤(3)中，预润滑与所述总润滑中加入的润滑剂的比例为1:(1-3)；
优选地，所述制备方法还包括以下步骤：
(7)压片或灌装胶囊：将混合物进行压片或填充至胶囊壳得到所述药物组合物；和/或
(8)包衣。
10.根据权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，其中：
步骤(1)所述过筛的筛网为20目-100目筛网；
步骤(2)所述预混，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为10min-20min；
步骤(3)所述预润滑，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min；
步骤(4)所述制粒过程包括将步骤(3)得到的混合物进料、压辊、整粒、过筛；其中，进料速度优选为3rpm-50rpm，辊轮压力优选为2Mpa-6Mpa，辊轮转速优选为0.2rpm-3rpm，整粒筛网优选为10目-20目筛网；制粒工艺选自干法制粒、湿法制粒；
步骤(5)所述的总混合，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min；
步骤(6)所述的总润滑，转速优选为10rpm-20rpm；混合时间优选为5min-10min；
步骤(7)所述的压片，压片硬度优选为100N-200N；
步骤(8)所述包衣，优选增重素片片剂重量的1％-5％。
11.权利要求1-8任一项所述的药物组合物或权利要求9或10所述的方法制备得到的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为KRAS G12C突变型癌症；优选地，所述癌症为实体瘤或血液瘤；优选地，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病；优选地，所述癌症为肺腺癌、结肠癌、直肠癌或肺癌；优选地，所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
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