CN101601661A - 一种利塞膦酸钠片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利塞膦酸钠片剂,其通过粉末直接压片法制得,包括基于片剂总重的以下组分:利塞膦酸钠2~20wt%、填充剂70~90wt%、粘合剂3~6wt%、崩解剂2~8wt%、助流剂1~4wt%和润滑剂0.2~1wt%。本发明同时还提供了该种片剂的制备方法。本发明提供的利塞膦酸钠片剂减少了高温高湿的干燥步骤,避免了由此而引入杂质,提高了药物的稳定性,同时还能节约能源,节省原料,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种利塞膦酸钠药用制剂,特别涉及一种利塞膦酸钠片剂及其制备方法。
背景技术
利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)是一种吡啶双膦酸盐,利塞膦酸钠薄膜衣片1998年首次在美国上市,剂量30mg/片,用于治疗变形性骨炎,商品名:1999年美国食品和药物管理局(FDA)批准利塞膦酸钠用于激素引起的骨质疏松症,用法:5mg/日,同年5mg的利塞膦酸钠薄膜衣片在美国上市。2000年4月FDA批准利塞膦酸钠用于防治绝经后妇女的骨质疏松症,用法:5mg/日。2002年3月25日FDA批准利塞膦酸钠每周35mg,口服给药一次,用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗。
目前市场上多见的利塞膦酸钠薄膜衣片制备较为传统,采用湿法制粒压片配方和工艺生产。在生产中发现,湿法制粒对湿颗粒的控制尚无科学可靠的方法,主要凭经验和手感判断是否达到要求,直接导致了批与批之间的颗粒质量存在较大差异,从而影响到片剂的硬度,崩解性和重现性差。物料经受高温高湿的干燥过程,增加了引入杂质的可能性,不利于制剂的稳定性。湿法制粒压片的生产工艺为:
而粉末直接压片是指药物粉末与适宜的辅料混合后,不经制粒而直接压片成型。其优点是生产工序少,设备简单,减少辅料用量,产品崩解或溶出较快,在国外约有40%的品种采用粉末直接压片工艺。但由于利塞膦酸钠粉末的流动性和可压性均比颗粒差,故使用常用配方制备的利塞膦酸钠直压片性能不理想。
因此,如何提供一种利塞膦酸钠片剂,具有直压片在生产工艺上简单节约的优势已成为本领域急需解决的一个问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种利塞膦酸钠片剂,用以解决现有技术中存在的上述问题。本发明所述的利塞膦酸钠片剂,所需生产工序少、大生产可控性强,工艺稳定,设备简单,产品崩解或溶出较快。
本发明的另一个目的在于提供一种上述利塞膦酸钠片剂的制备方法。
本发明提供一种利塞膦酸钠片剂,其包括基于片剂总重的以下组分:
利塞膦酸钠 2~20wt%;
填充剂 70~90wt%;
粘合剂 3~6wt%;
崩解剂 2~8wt%;
助流剂 1~4wt%;和
润滑剂 0.2~1wt%,
所述片剂是通过粉末直接压片法制得。
本发明的利塞膦酸钠片剂还可在外部包衣获得利塞膦酸钠包衣片。
填充剂(又称填料、填充物)是指加入物料中改善性能或降低成本的物质。在本发明中,对于填充剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的填充剂都可用于本发明。本发明中填充剂优选为喷雾干燥乳糖和/或直压型微晶纤维素。
粘合剂是指具有粘性的物质,借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起。在本发明中,对于粘合剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的粘合剂都可用于本发明。本发明中粘合剂优选为微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠。
崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质,从而使功能成分迅速溶解吸收,发挥作用。在本发明中,对于崩解剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的崩解剂都可用于本发明。本发明中崩解剂优选为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
助流剂是指用以改善物料流动性的物质。在本发明中,对于助流剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的助流剂都可用于本发明。本发明中助流剂优选为微粉硅胶和/或十二烷基硫酸钠。
润滑剂是指用以润滑、降低物料粘度、改善物料流动性和加工性能的物质。在本发明中,对于润滑剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的润滑剂都可用于本发明。本发明中润滑剂优选为硬脂酸镁和/或滑石粉。
另外,直压型微晶纤维素兼具填充性和粘合性,可同时作为本发明的填充剂和粘合剂使用。它可保证低压力下也能形成高硬度片剂,低易脆性,以及良好的崩解性。
本发明还提供一种制备上述利塞膦酸钠片剂的方法,包括以下步骤:
1.将物料分别过筛,其中所述物料包括利塞膦酸钠、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂;
2.称量过筛后的所述物料,其中基于片剂总重,各物料的重量百分数如下:
利塞膦酸钠 2~20wt%
填充剂 70~90wt%
粘合剂 3~6wt%
崩解剂 2~8wt%
助流剂 1~4wt%和
润滑剂 0.2~1wt%;
3.将所述利塞膦酸钠与所述粘合剂、崩解剂、助流剂、填充剂、润滑剂,混合均匀;
4.粉末直接压片成型。
优选地,所述1)步骤中各种物料过60目筛。
优选地,所述3)步骤为先将利塞膦酸钠与所述粘合剂、崩解剂、助流剂进行混合,再加入填充剂、润滑剂,混合均匀。
在本发明中,对于填充剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的填充剂都可用于本发明。本发明中填充剂优选为喷雾干燥乳糖和/或直压型微晶纤维素。
在本发明中,对于粘合剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的粘合剂都可用于本发明。本发明中粘合剂优选为微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠。
在本发明中,对于崩解剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的崩解剂都可用于本发明。本发明中崩解剂优选为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
在本发明中,对于助流剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的助流剂都可用于本发明。本发明中助流剂优选为微粉硅胶和/或十二烷基硫酸钠。
在本发明中,对于润滑剂并没有特别的限制,只要适用于粉末直接压片法的润滑剂都可用于本发明。本发明中润滑剂优选为硬脂酸镁和/或滑石粉。
本发明提供的利塞膦酸钠片剂,使用粉末直接压片方法制备,因此与现有技术相比具有优点为:1、减少了高温高湿的干燥步骤,避免了由此而引入杂质,提高了药物的稳定性,同时还能节约能源,节省原料,降低了生产成本;2、克服了由于利塞膦酸钠粉末的流动性和可压性差而不能采用直接压片的技术难题,可对片剂的制备进行科学的控制,避免了药品批与批之间的质量差异,从而避免片剂的硬度、崩解性和重现性差的问题;3、工艺简便,适应性强,对加工设备的条件要求降低。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的实施方式,但本发明并不限于所述实施例。本领域的技术人员可由本说明书所揭示的内容很容易地了解本发明的其它优点与功效。本发明也可通过其它不同的具体实施例加以施行或应用,本说明书中的各项细节也可基于不同观点与应用,在不悖离本发明的构思下进行各种修饰与变更。
实施例1
采用直接压片工艺制备
利塞膦酸钠(C7H10NNaO7P2·25H2O) 40g(以C7H10NNaO7P2计为35g)
喷雾干燥乳糖 181.25g
微晶纤维素 10g
羟丙基纤维素 15g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 1.25g
共制得 1000片
制备工艺:
1.分别将利塞膦酸钠、喷雾干燥乳糖(由Molkerei MEGGLEWasserburg GmbH &Co.KG提供)、微晶纤维素、羟丙基纤维素、微粉硅胶过60目筛,备用;
2.按处方分别称取上述物料;
3.将步骤2)所得利塞膦酸钠与微晶纤维素、羟丙基纤维素、微粉硅胶进行混合,再加入所述喷雾干燥乳糖、硬脂酸镁,放入槽式混合机混合10分钟;
4.采用旋转式压片机粉末直接压片成型,控制压力为4~10kg,共制得1000片;
5.采用欧巴代包衣粉(由上海卡乐康包衣技术公司提供)配制固含量为8wt%的包衣溶液,采用高效包衣机,控制包衣温度为40~50℃,转速为4~10转/分,喷浆至增重量为利塞膦酸钠片剂包衣前片重的1%~3%。
比较例1
采用湿法制粒工艺制备:
利塞膦酸钠 40g
普通乳糖 128.75g
微晶纤维素 60g
羟丙基纤维素 20g
聚维酮(k30) 5%水液适量
硬脂酸镁 1.25g
共1000片
制备工艺:
1.分别取利塞膦酸钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和乳糖过60目筛;
2.按处方分别称取上述物料;
3.取聚维酮加19倍(重量)的水溶解制成溶液备用;
4.将低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和乳糖分别加入利塞膦酸钠中混匀;分次加入聚维酮溶液,制成软材,过24目筛制粒,60℃干燥;过24目筛整粒,加入硬脂酸镁,混匀,即得半成品;
5.压片成型,控制压力为4~10kg,共制得1000片;
6.采用欧巴代包衣粉(由上海卡乐康包衣技术公司提供)配制固含量为8wt%的包衣溶液,采用高效包衣机,控制包衣温度为40~50℃,转速为4~10转/分,喷浆至增重量为利塞膦酸钠片剂包衣前片重的1%~3%。
溶出度比较试验
取上述实施例1和比较例1所制利塞膦酸钠片,根据中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定第二法,以水1000ml为溶出介质,转速分别为每分钟50转,溶出介质温度为37℃,依法操作,在5、10、15、20、30、40分钟时分别取样3ml并及时补加等体积溶出介质,样品用孔径0.45um的微孔滤膜过滤,弃去初滤液,续滤液作为供试品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在262nm的波长处分别测定吸光度,计算出每片的溶出量。
下述表6中的直压样品1-3均是按照实施例1来制备的,而湿法样品4-6均是按照比较例1来制备的。
表6不同制备工艺利塞膦酸钠片的平均累积溶出百分率
有关杂质含量的比较试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-水(含5mmol/L磷酸二氢铵,2mmol/L四丁基溴化铵,1.5mmol/L乙二胺四乙酸二钠,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.2)(25∶75)为流动相,流速为1.0ml/min,柱温为25℃,检测波长为262nm,理论板数按利塞膦酸钠峰计算应不低于2000。
逐级稀释利塞膦酸钠样品,测定利塞膦酸钠样品峰的峰高,取基线噪声的3倍值作为利塞膦酸钠HPLC测定的最低检出限,求得最低检出限为0.8ng。有关杂质试验中每次测定利塞膦酸钠的进样量约0.1μg,即样品中的杂质含量大于0.8%即可被检出。
样品 | 有关物质含量(%) |
粉末直压片 | 0.28 |
湿法制粒片 | 0.34 |
结论:从溶出情况和有关物质含量来看,实施例1所制备的利塞膦酸钠片剂相对于比较例1制备的利塞膦酸钠片剂溶出更快,有关杂质含量更低。
实施2例
采用直接压片工艺制备
利塞膦酸钠(C7H10NNaO7P2·2.5H2O) 5.74g(以C7H10NNaO7P2计为5g)
喷雾干燥乳糖 106g
微晶纤维素 5g
羟丙基纤维素 5g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 0.6g
共制得1000片
制备工艺:
1.分别将利塞膦酸钠、喷雾干燥乳糖(由Molkerei MEGGLEWasserburg GmbH &Co.KG提供)、微晶纤维素、羟丙基纤维素、微粉硅胶过60目筛,备用;
2.按处方分别称取上述物料;
3.将步骤2)所得利塞膦酸钠与微晶纤维素、羟丙基纤维素、微粉硅胶进行混合,再加入所述乳糖、硬脂酸镁,放入槽式混合机混合10分钟;
4.粉末直接压片成型,控制压力为4~10kg,共制得1000片;
5.采用欧巴代包衣粉(由上海卡乐康包衣技术公司提供)配制固含量为8wt%的包衣溶液,采用高效包衣机,控制包衣温度为40~50℃,转速为4~10转/分,喷浆至增重量为利塞膦酸钠片剂包衣前片重的1%~3%。
实施3例
采用直接压片工艺制备
利塞膦酸钠(C7H10NNaO7P2·25H2O) 40g(以C7H10NNaO7P2计为35g)
交联聚维酮 10g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 1.25g
共制得1000片
制备工艺:
2.按处方分别称取上述物料;
3.将步骤2)所得利塞膦酸钠与微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶进行混合,再加入硬脂酸镁放入槽式混合机混合10分钟;
4.粉末直接压片成型,控制压力为4~10kg,共制得1000片。
实施4例
采用直接压片工艺制备
利塞膦酸钠(C7H10NNaO7P2·2.5H2O) 40g(以C7H10NNaO7P2计为35g)
羧甲基淀粉钠 15g
滑石粉 10g
硬脂酸镁 1g
共制得1000片
制备工艺:
1.分别将利塞膦酸钠、微晶纤维素(200由JRSPHARMA GMBH+CO.KG提供)、交联聚维酮、微粉硅胶过60目筛,备用;
2.按处方分别称取上述物料;
3.将步骤2)所得利塞膦酸钠与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、滑石粉进行混合,再加入硬脂酸镁放入槽式混合机混合10分钟;
4.粉末直接压片成型,控制压力为4~10kg,共制得1000片;
5.采用欧巴代包衣粉(由上海卡乐康包衣技术公司提供)配制固含量为8wt%的包衣溶液,采用高效包衣机,控制包衣温度为40~50℃,转速为4~10转/分,喷浆至增重量为利塞膦酸钠片剂包衣前片重的1%~3%。
采用与实施例1相同的测试方法,对实施例2-4所制备的利塞膦酸钠片剂的溶出度和杂质含量进行检测。检测结果表明实施例2-4所制备的利塞膦酸钠片剂均具有良好的溶出度和较少的杂质。
本发明提供的利塞膦酸钠片剂,减少了高温高湿的干燥步骤,避免了由此而引入杂质,提高了药物的稳定性,同时还能节约能源,节省原料,降低了生产成本。使用者按照本发明提供的制备方法可对片剂的质量进行科学的控制,避免了药品批与批之间的质量差异,从而避免片剂的硬度、崩解性重现性差的问题。
Claims (10)
1、一种利塞膦酸钠片剂,其包括基于片剂总重的以下组分:
利塞膦酸钠 2~20wt%;
填充剂 70~90wt%;
粘合剂 3~6wt%;
崩解剂 2~8wt%;
助流剂 1~4wt%;和
润滑剂 0.2~1wt%,
所述片剂是通过粉末直接压片法制得。
2、如权利要求1所述的利塞膦酸钠片剂,其特征在于填充剂为喷雾干燥乳糖和/或直压型微晶纤维素。
3、如权利要求1所述的利塞膦酸钠片剂,其特征在于粘合剂为微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠。
4、如权利要求1所述的利塞膦酸钠片剂,其特征在于崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种。
5、如权利要求1所述的利塞膦酸钠片剂,其特征在于助流剂为微粉硅胶和/或十二烷基硫酸钠。
6、如权利要求1所述的利塞膦酸钠片剂,其特征在于润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
7、一种制备利塞膦酸钠片剂的方法,包括以下步骤:
1)将物料分别过筛,其中所述物料包括利塞膦酸钠、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂;
2)称量过筛后的所述物料,其中基于片剂总重,各物料的重量百分数如下:
利塞膦酸钠 2~20wt%;
填充剂 70~90wt%;
粘合剂 3~6wt%;
崩解剂 2~8wt%;
助流剂 1~4wt%;和
润滑剂 0.2~1wt%;
3)将所述利塞膦酸钠与所述粘合剂、崩解剂、助流剂、填充剂和润滑剂混合均匀;
4)粉末直接压片成型。
8、如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述1)步骤中各种物料过60目筛。
9、如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述3)步骤为先将利塞膦酸钠与所述粘合剂、崩解剂、助流剂进行混合,再加入填充剂、润滑剂,混合均匀。
10、如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,
所述填充剂为喷雾干燥乳糖和/或直压型微晶纤维素;
所述粘合剂为微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠;
所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种;
所述助流剂为微粉硅胶和/或十二烷基硫酸钠;和/或
所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091216 |