CN113018270A - 一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂是采用粉末直接压片工艺制得的，所述药物制剂由芯料和包衣组成，其中芯料是由下述重量份数的原料制得的活性成分10.00～60.00份，填充剂20.00～150.00份，崩解剂1.00～30.00份，粘合剂0.50～20.00份，助流剂0.10～5.00份，润滑剂0.10～5.00份。本发明采用粉末直接压片法制得了高稳定性的药物制剂，比如盐酸米那普仑片。采用本发明的粉末直接压片工艺，无需严格控制水分，所制得的盐酸米那普仑片剂质量稳定，符合用药要求。本发明的粉末直接压片法省去了制粒工艺，制备工艺简单，能耗低，大大缩短了生产周期，提高了生产效率，节约了成本并利于放大及工业化生产，应用前景广阔。

Description

一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药工程领域，具体涉及一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸米那普仑(milnacipran hydrochloride 1)化学名为2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，是法国Pierre Fabre公司研发的特异性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，在一系列显示抗抑郁活性实验中，其活性高，明显优于地昔帕明和丙米秦。作为第四代抗抑郁药，盐酸米那普仑片无抗胆碱能作用，且半衰期相对较短，停止治疗后，无残留效应，因此具有良好的耐受性和安全性。此外，与三环类抗抑郁药(TCA)及选择性5-HT再摄取抑制剂相比，盐酸米那普仑疗效更好，且没有TCA的不良反应，在制备抗抑郁药物中具有非常好的前景。

目前，已有较多文献资料报道了盐酸米那普仑制剂及其制备方法。如专利CN201410671959.8公开了一种盐酸米那普仑缓释片及其制备方法。具体地，该缓释片是由以下重量的原材料制成：25mg盐酸米那普仑，50-95mg羟丙甲纤维素，3-20mg润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅的一种或两种。其制备方法为将各原材料粉碎混合后采用湿法制粒。

又如专利CN201310061815.6公开了一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，该缓释组合物各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份,低粘度的水溶性粘合剂0.5-5份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份。包衣片：使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。其制备方法为：将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀，并采用湿法制粒。

事实上，现有的盐酸米那普仑制剂大多都是采用湿法制粒的方法制得的，该方法容易引入大量的水溶液，而干燥过程需高温条件，易使盐酸米那普仑在制剂过程中由于高温高湿发生水解，产生降解杂质，影响制剂质量。因此，该方法需严格控制水分含量，同时该方法的制备工序多，能耗大，不利于工业化生产。

因此，研究一种工序少、能耗低、成本低、无需严格控制水分含量的制备盐酸米那普仑制剂的方法，并使所得的盐酸米那普仑制剂在长期储存下具有良好的稳定性，将具有非常重要的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工序少、能耗低、成本低、无需严格控制水分含量的制备药物制剂，比如制备盐酸米那普仑制剂的方法。

本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂是采用粉末直接压片工艺制得的，所述药物制剂由芯料和包衣组成，其中芯料是由下述重量份数的原料制得的：

进一步地，所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：

优选地，所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：

进一步地，所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：活性成分12.50份，填充剂73.75份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为12.50mg；

或，活性成分15.00份，填充剂71.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为15.00mg；

或，活性成分25.00份，填充剂61.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为25.00mg；

或，活性成分50.00份，填充剂122.50份，崩解剂20.00份，粘合剂10.50份，助流剂2.00份，润滑剂5.00份，且单位制剂中活性成分的含量为50.00mg。

进一步地，所述活性成分为盐酸米那普仑。

进一步地，所述包衣与芯料的重量比为(1～4)：100，优选为(1.90～3.81)：100，更优选为2.86：100。

进一步地，所述包衣由薄膜包衣预混剂与包衣溶剂制得，所述包衣溶剂优选为醇类溶液，更优选为90％乙醇；

和/或，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、甘露醇、乳糖中的一种或者多种，优选为无水磷酸氢钙；

和/或，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠中的一种或多种，优选为羧甲纤维素钙；

和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素；

和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；

和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

进一步地，所述药物制剂为片剂，所述芯料为片芯。

本发明还提供了一种制备上述药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)称取活性成分，粉碎；称取制备芯料的其余各辅料，粉碎；

(2)将粉碎后的活性成分和其余各辅料混合均匀，得总混药粉；

(3)将总混药粉成型，得芯料；

(4)对芯料进行包衣，即得药物制剂。

进一步地，步骤(1)中，粉碎后的活性成分的粒径为40～350μm，优选为50～250μm，更优选50～160μm；

和/或，步骤(2)中，所述混合的方法为：先将活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀，得预混药粉，然后将预混药粉与润滑剂混合均匀，得总混药粉。

进一步地，所述药物制剂为片剂，所述芯料为片芯，步骤(3)中所述将总混药粉成型的方法为压片；

和/或，步骤(4)中，所述对芯料进行包衣的方法为：取薄膜包衣预混剂加入包衣溶剂，搅拌分散均匀，配制成包衣液，然后利用包衣设备将包衣液涂覆在芯料表面，即可；

优选地，所述包衣液中薄膜包衣预混剂的含量为4～10％；所述包衣过程的温度不大于45℃。

粉末直接压片工艺是指不经过制粒过程直接把药物活性成分和辅料的混合物进行压片的方法。

本发明在特定的原料配比下，通过采用粉末直接压片工艺和控制活性成分的粒径，制得了高稳定性的盐酸米那普仑片。采用本发明的粉末直接压片工艺，无需严格控制水分，所制得的盐酸米那普仑片剂质量稳定，符合用药要求。本发明的粉末直接压片法省去了制粒工艺，制备工艺简单，能耗低，大大缩短了生产周期，提高了生产效率，节约了成本并利于放大及工业化生产，应用前景广阔。

本发明粉末直接压片工艺与现有技术相比的优势在于：

现有的湿法制粒工艺，需在干燥过程控制水分小于0.3％(因后续包衣可能出现水分增加)，才能确保包衣后成品的水分小于0.5％，确保产品在高温及加速条件下的稳定性；而干燥工序将水分控制在小于0.3％特别困难，并且能耗大。

现有的干法制粒工艺对制粒生产设备要求高且干法制粒设备价格昂贵，同时干法制粒工艺生产效率低、能耗高，制粒时间较长，容易造成生产过程的药粉吸湿。

而本发明提供的粉末直接压片工艺，各辅料只需符合辅料厂家标准，无需严格控制水分含量，制得的片剂即可保证长期稳定；同时，本发明粉末直接压片工艺的工序少，能耗低，可节约成本，利于放大及工业化生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。实施例1本发明粉末直接压片工艺制备盐酸米那普仑片

按照表1中所示处方组成，采用粉末直接压片工艺，分别制得活性成分规格为12.5mg、15mg、25mg、50mg的盐酸米那普仑片。

表1规格12.5mg、15mg、25mg、50mg处方组成

具体制备方法如下：

(1)前处理：原料药(即盐酸米那普仑，粒径50～160μm)用粉碎整粒机过0.45mm筛，备用；

(2)称量配料：按处方称取原辅料，备用；其中原料药需折干折纯。

(3)预混：将原料药和胶态二氧化硅混合，用粉碎整粒机过0.45mm筛分散2次，再过30目筛1次；取无水磷酸氢钙、羧甲纤维素钙、羟丙甲纤维素分别过30目筛；过筛后的上述所有药粉加至混合机，混合30min；取出混合药粉过30目筛，过筛后药粉置混合机中，混合15min，得预混药粉。

(4)总混：取硬脂酸镁过60目振动筛，与预混药粉置混合机中，混合3分钟，得总混药粉。

(5)压片：取步骤(4)所得总混药粉进行压片。

规格50mg样品使用

(圆形浅弧)冲模压片，其它规格(12.5mg、15mg和25mg)用

(圆形浅弧)冲模进行压片，压片过程样品质量及控制要求如下：

重量差异：单片重量差异：±7.5％；平均片重差异：±5.0％；

崩解时限：各片应在15min内全部崩解(通过吊篮筛网)；

脆碎度：≤1.0％；

片厚：规格50mg控制4.40±0.30mm；其它规格控制3.10±0.30mm；

硬度：规格50mg样品控制40～140N；

其它规格样品控制30～60N。

(6)包衣：

本品片芯包衣目标增重约2.86％(规格50mg样品增重6mg/片，其它规格样品增重3mg/片)；

称取薄膜包衣预混剂缓缓加入搅拌状态的90％乙醇，配制成固含量6％的包衣液，搅拌使分散均匀，搅拌过程尽量避免产生气泡并搅拌45min以上，过80目筛，然后对步骤(5)所得片芯进行喷液包衣，即得本发明盐酸米那普仑片。

包衣过程也需保证包衣液处于搅拌状态，包衣过程各阶段需控制加热温度、喷液速度及锅转速，控制各阶段片床温度及质量控制如下：

预热：片床温度不超过35℃，取片芯测定平均片重及水分；

包衣：片床温度不超过35℃，包衣增重范围约1.90-3.81％(规格50mg样品增重6mg/片；其它规格的样品增重3mg/片)；

干燥：片床温度不超过40℃；

冷却：片床温度低于30℃时，测定水分，相比片芯水分差值小于0.5％时出料(或控制残留溶剂：乙醇残留限度小于0.5％)。

对比例1湿法制粒工艺制备盐酸米那普仑片

按照表2所示处方一到三，采用湿法制粒工艺，分别制得活性成分规格为25mg的3种盐酸米那普仑片。

表2湿法制粒处方

具体制备方法如下：

1、片芯制备：

处方一：处方量的羟丙甲纤维素溶于适量水制成5％羟丙甲纤维素溶液，作为粘合剂；盐酸米那普仑(粒径50～160μm)与无水磷酸氢钙混合，粉碎，加入处方量50％的羧甲纤维素钙混合，加入粘合剂制软材(即5％羟丙甲纤维素溶液)，24目筛制粒，干燥、整粒，加入剩余羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅及硬脂酸镁，混合，压片；压片工艺同本发明实施例1步骤(5)的压片工艺。

处方二：处方量的羟丙甲纤维素溶于适量水制成5％羟丙甲纤维素溶液，作为粘合剂；盐酸米那普仑(粒径50～160μm)粉碎，与无水磷酸氢钙、处方量50％的羧甲纤维素钙混合，加入粘合剂制软材(即5％羟丙甲纤维素溶液)，24目筛制粒，干燥、整粒，加入剩余羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅及硬脂酸镁，混合，压片；压片工艺同本发明实施例1步骤(5)的压片工艺。

处方三：制备工艺同处方一。

2、包衣：

包衣工艺同本发明实施例1步骤(6)的包衣工艺。

以下通过试验例证明本发明的有益效果。

试验例1本发明盐酸米那普仑片的影响因素试验

(1)试验方法

考察本发明盐酸米那普仑片、湿法制粒所得盐酸米那普仑片、市售品及参比制剂在高温60℃条件下放置30天的产品稳定性。

样品：

实施例1(粉末直接压片所得盐酸米那普仑片，规格：12.5mg、15mg、25mg、50mg)；

对比例1(湿法制粒工艺所得盐酸米那普仑片，规格：25mg)；

市售品(盐酸米那普仑片，规格：25mg，制造商：上海现代制药股份有限公司)；

参比制剂(盐酸米那普仑片，规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)。

(2)试验结果

试验结果见表3。

表3影响因素试验结果

注：上表中的杂质D相当于日本IF资料的杂质I，本实验中其它杂质均未检出。

结果表明，湿法制粒的样品(对比例1)水分含量较高，在高温60℃放置30天，杂质显著增加，且杂质增长幅度与样品0天的水分相关；利用湿法制粒制得的盐酸米那普仑片(对比例1)在高温60℃放置30天的杂质降解水平显著高于参比制剂和本发明粉末直接压片工艺制得的样品(实施例1)。

市售品水分含量较高(3.14％)，在高温60℃放置30天的杂质降解水平显著高于参比制剂和本发明粉末直接压片工艺制得的样品。

参比制剂25mg与50mg规格的处方辅料组成一致，但稳定性趋势不一样，50mg规格在高温下的降解趋势大于25mg规格，主要是因为50mg规格样品水分显著大于25mg，说明参比制剂的稳定性也与水分有关。

采用本发明粉末直接压片制得的样品，12.5mg、15mg、25mg制剂虽然水分含量比25mg参比制剂的水平高，但其在高温60℃放置30天其杂质增加水平不明显，与参比制剂基本一致；本发明50mg制剂虽然水分含量与50mg参比制剂的水平相当，但其在高温60℃放置30天其杂质增加水平显著低于参比制剂，稳定性优于参比制剂。

综上可以发现，湿法制粒的样品、市售品及参比制剂样品，在高温下的稳定性与样品的水分正相关，因此为了提高样品的稳定性，需要严格控制制剂的水分；而采用本发明粉末直接压片工艺所得的产品在高温下的稳定性与样品的水分无关，因此制剂水分不需要严格控制。同时，本发明粉末直接压片工艺所得的产品在高温条件下的杂质增长幅度也和控制水分0.5％以下的参比制剂的杂质水平一致甚至更低，稳定性良好。

试验例2本发明盐酸米那普仑片的加速试验

(1)试验方法

样品：

实施例1(粉末直接压片所得盐酸米那普仑片，规格：12.5mg、15mg、25mg、50mg)；

对比例1(湿法制粒工艺所得盐酸米那普仑片，规格：25mg)；

市售品(盐酸米那普仑片，规格：25mg，制造商：上海现代制药股份有限公司)；

参比制剂(盐酸米那普仑片，规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)。

试验方法：

将样品用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置三个月，分别于1，2，3个月末取样检测，并与0天的结果进行对照。

(2)试验结果：结果见表4。

表4稳定性考察结果

注：上表中的杂质D相当于日本IF资料的杂质I。

结果表明，湿法制粒的样品(对比例1)水分高于1.0％，其在加速条件下杂质D显著增加；规格为25mg的参比制剂，控制水分约0.5％，其在加速条件下比较稳定，杂质增长不显著；而50mg规格的参比制剂，水分高于1.5％，在加速条件下杂质明显增加；市售产品的水分高于3.0％，其在加速条件下杂质D显著增加。

而本发明粉末直接压片的样品(实施例1)虽然水分也高于1.0％，但其在加速条件下杂质增加不明显，说明本发明粉末直接压片的样品能在加速条件下保持良好的稳定性，且该稳定性与样品的水分含量无关，制剂水分不需要严格控制，与试验例1的结论一致。

试验例3本发明盐酸米那普仑片其它质量考察项目情况

采用本发明实施例1粉末直接压片工艺制得的盐酸米那普仑片，其溶出度、溶出曲线、含量、含量均匀度、残留溶剂等关键质量属性均符合要求，与参比制剂(规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)无明显差别。

综上，本发明提供的粉末直接压片法制备盐酸米那普仑，无需严格控制水分含量，制得的片剂即可保证长期稳定。此外，本发明的粉末直接压片法省去了制粒工艺，制备工艺简单，能耗低，大大缩短了生产周期，提高了生产效率，节约了成本并利于放大及工业化生产，应用前景广阔。

Claims (10)

1.一种药物制剂，其特征在于：所述药物制剂是采用粉末直接压片工艺制得的，所述药物制剂由芯料和包衣组成，其中芯料是由下述重量份数的原料制得的：

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于：所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：

优选地，所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：活性成分12.50份，填充剂73.75份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为12.50mg；

或，活性成分15.00份，填充剂71.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为15.00mg；

或，活性成分25.00份，填充剂61.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为25.00mg；

或，活性成分50.00份，填充剂122.50份，崩解剂20.00份，粘合剂10.50份，助流剂2.00份，润滑剂5.00份，且单位制剂中活性成分的含量为50.00mg。

4.根据权利要求1～3任一项所述的药物制剂，其特征在于：所述活性成分为盐酸米那普仑。

5.根据权利要求1～3任一项所述的药物制剂，其特征在于：所述包衣与芯料的重量比为(1～4)：100，优选为(1.90～3.81)：100，更优选为2.86：100。

6.根据权利要求1～3任一项所述的药物制剂，其特征在于：所述包衣由薄膜包衣预混剂与包衣溶剂制得，所述包衣溶剂优选为醇类溶液，更优选为90％乙醇；

和/或，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、甘露醇、乳糖中的一种或者多种，优选为无水磷酸氢钙；

和/或，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠中的一种或多种，优选为羧甲纤维素钙；

和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素；

和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅；

和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶中的一种或多种，优选为硬脂酸镁。

7.根据权利要求1～6任一项所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为片剂，所述芯料为片芯。

8.一种制备权利要求1～7任一项所述药物制剂的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

(1)称取活性成分，粉碎；称取制备芯料的其余各辅料，粉碎；

(2)将粉碎后的活性成分和其余各辅料混合均匀，得总混药粉；

(3)将总混药粉成型，得芯料；

(4)对芯料进行包衣，即得药物制剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，粉碎后的活性成分的粒径为40～350μm，优选为50～250μm，更优选50～160μm；

和/或，步骤(2)中，所述混合的方法为：先将活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀，得预混药粉，然后将预混药粉与润滑剂混合均匀，得总混药粉。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于：所述药物制剂为片剂，所述芯料为片芯，步骤(3)中所述将总混药粉成型的方法为压片；

和/或，步骤(4)中，所述对芯料进行包衣的方法为：取薄膜包衣预混剂加入包衣溶剂，搅拌分散均匀，配制成包衣液，然后利用包衣设备将包衣液涂覆在芯料表面，即可；

优选地，所述包衣液中薄膜包衣预混剂的含量为4～10％；所述包衣过程的温度不大于45℃。