CN103463082A

CN103463082A - 一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法

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Publication number: CN103463082A
Application number: CN2013104110190A
Authority: CN
Inventors: 吴品江; 周唯兰; 马英花; 周芯宇; 李元波; 蓝海
Original assignee: Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Current assignee: Sichuan Hairong Pharmaceutical Industry Co Ltd Of Yangzijiang Pharmaceutical
Priority date: 2013-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2013-12-25

Abstract

本发明提供了一种替米沙坦氨氯地平双层片，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：替米沙坦层：替米沙坦80份、氢氧化钠5～7份、聚维酮K30 22～26份、葡甲胺22～26份、山梨醇277～400份、硬脂酸镁6～10份；氨氯地平层：苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纤维素80～120份、预交化淀粉50～135份、淀粉3～23份、黄氧化铁0.7～1.3份、二氧化硅0.7～1.3份、硬脂酸镁0.7～1.3份。本发明意外地发现，对氨氯地平层中辅料进行细微调整所得的双层片，在加速稳定性试验中，溶出释放稳定，且有关物质含量低，变化范围更小，表明本发明双层片稳定性更优异，有效改善了产品的安全性。

Description

一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法。

背景技术

高血压是最通常的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率18.8%，估计全国患病人数超过1.6亿。欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦氨氯地平复合制剂上市（商品名Twynsta），用于治疗高血压。

专利申请号：200580033928.9，公开了一种替米沙坦氨氯地平双层片，解决了因氨氯地平与替米沙坦的基本组分不相容性而引起的稳定性问题。然而，研究发现，上述双层片在加速稳定性试验后，氨氯地平层的溶出度会降低，并且，各层中有关物质含量也相对较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性更好的替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法。

本发明提供了一种替米沙坦氨氯地平双层片，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

替米沙坦层：

替米沙坦80份、氢氧化钠5～7份、聚维酮K3022～26份、葡甲胺22～26份、山梨醇277～400份、硬脂酸镁6～10份；

氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纤维素80～120份、预交化淀粉50～135份、淀粉3～23份、黄氧化铁0.7～1.3份、二氧化硅0.7～1.3份、硬脂酸镁0.7～1.3份。

进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

替米沙坦层：

替米沙坦80份、氢氧化钠6.72份、聚维酮K3024份、葡甲胺24份、山梨醇277～400份、硬脂酸镁8份；

氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平6.934份、微晶纤维素100份、预胶化淀粉50～135份、淀粉3～23份、黄氧化铁1份、二氧化硅1份、硬脂酸镁1份。

优选地，替米沙坦层中，山梨醇用量为337.28份；氨氯地平层中，预胶化淀粉用量为72.056份、淀粉用量为18份。

本发明还提供了上述双层片的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）在40-60℃下，分别将处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K30和葡甲胺加入水中，溶解，直至完全澄清，将制备的溶液经喷雾干燥，所得干燥物与山梨醇一起制粒，再加入硬脂酸镁，混匀，即得替米沙坦层颗粒；

（3）将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和黄氧化铁和二氧化硅混合制粒，再加入硬脂酸镁，混匀，即得氨氯地平层颗粒；

（4）取替米沙坦层颗粒和氨氯地平层颗粒，压制双层片，即得。

进一步地，步骤(2)中，替米沙坦与水的重量比为1:5。

进一步地，步骤(2)中，所述喷雾干燥的条件如下：喷雾速度约为

1.0-3.0Kg/h，喷雾干燥器出口尾气温度约为80-90℃。

发明人意外地发现，对氨氯地平层中辅料进行细微调整所得的双层片，在加速稳定性试验中，溶出释放稳定，且有关物质含量低，变化范围更小，表明本发明双层片稳定性更优异，有效改善了产品的安全性。

具体实施方式

实施例1本发明双层片的制备

处方：

替米沙坦层：

替米沙坦80g、氢氧化钠5～7g、聚维酮K3022～26g、葡甲胺22～26g、山梨醇277～400g、硬脂酸镁6～10g；

氨氯地平层：

苯磺酸氨氯地平6.934g、微晶纤维素80～120g、预交化淀粉50～135g、淀粉3～23g、黄氧化铁0.7～1.3g、二氧化硅0.7～1.3g、硬脂酸镁0.7～1.3g。

制备方法：

①替米沙坦层颗粒的制备

在40℃-60℃下，将处方量的纯化水置入合适的不锈钢容器中，在搅拌下，分别将处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K30和葡甲胺加入水中，使之溶解，直到完全澄清。制得碱性溶液，备用；

将上述溶液喷入喷雾干燥器中，喷雾速度约为1.0-3.0Kg/h，控制喷雾干燥器出口尾气温度约为80-90℃，干燥得到白色至类白色的细粉，控制物料的水份﹤3.0%。得到的喷雾干燥物（即替米沙坦钠），备用。

按处方比例，用实际所得替米沙坦钠盐干燥物量折算山梨醇的用量,并置于混合制粒机开启高速档，搅拌混合15分钟，用22目筛干法制粒机制粒，用20目筛整粒。与处方量的硬脂酸镁置于三维摇摆混合机，混合15分钟，制得替米沙坦层颗粒。测定中间体含量，备用。

②氨氯地平层颗粒的制备

将处方量的苯磺酸氨氯地平和其它辅料分别过80目筛，备用；

将已过筛的氨氯地平与微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和黄氧化铁和二氧化硅置于混合制粒机开启高速档，搅拌混合15分钟，用22目筛干法制粒机制粒，用20目筛整粒。加入已过筛的硬脂酸镁置于三维摇摆混合机，混合15分钟，制得氨氯地平层颗粒。测定中间体含量，备用。

③双层片的制备

将环境的相对湿度（RH%）控制在50%以下，将以上两种颗粒，按照剂量，压制成双层片，片硬度控制在8-12Kg。检验，包装，得成品。

实施例2本发明处方的筛选

1）替米沙坦钠盐干燥物的制备

参考以上处方及相关文献，考虑环保，尽量不采用有机溶剂。因此，以水为溶剂，替米沙坦钠盐干燥物的处方具体见下表1。

表1替米沙坦钠盐干燥物处方

成分	用量（g/1000片）
		替米沙坦	80.00
氢氧化钠	6.72
		聚维酮K30	24.00
葡甲胺	24.00
		水	400.00

按照以上处方，共制备1000片。

制备方法：将处方量的氢氧化钠加入处方量的水中，于40-50℃水浴搅拌下，加入处方量的替米沙坦，使之完全溶解，再依次加入处方量的聚维酮K30和葡甲胺，并于40-60℃水浴下，搅拌使之完全溶解，备用；

将上述溶液喷入喷雾干燥器中，喷雾速度约为0.3-1.0Kg/h，控制出口温度约为80-90℃，干燥得到白色至类白色的细粉，控制物料的水份﹤3.0%。得到的喷雾干燥物（即替米沙坦钠），备用。

2）替米沙坦层处方设计及筛选

设计替米沙坦钠盐干燥物（含替米沙坦钠、葡甲胺和聚维酮K30）处方不变，调整山梨醇的用量，以硬脂酸镁为润滑剂，以国外原研产品

（从美国购买，Boehringer Ingelheim International公司生产，规格：80/5mg，批号：100180）为对照药品，来筛选替米沙坦层处方。具体见下表2。

表2替米沙坦层处方设计（单位：mg/片）

处方	1	2	3	4	5
						替米沙坦钠盐干燥物	134.72	134.72	134.72	134.72	134.72
山梨醇	277.28	307.28	337.28	367.28	397.28
						硬脂酸镁	8.00	8.00	8.00	8.00	8.00

按照以上处方，共制备1000片。

制备方法：将以上处方量的山梨醇和硬脂酸镁分别过60目筛，备用；

将处方量的已过筛的山梨醇和处方量的替米沙坦钠盐干燥物混合均匀，用22目筛干法制粒，过20目筛整粒。加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，制得替米沙坦层颗粒，备用。

测定上述颗粒的休止角后，将以上颗粒压片，片硬度控制在8-12Kg。观察外观；按照中国药典2010版二部附录X G片剂脆碎度检查法，测定片脆碎度；按照中国药典2010版二部附录X C溶出度检查法第二法，转速为75转/分，以pH7.5磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，以国外同类产品

（从美国购买，Boehringer Ingelheim International公司生产，规格：80/5mg，批号：100180）为对照药品（对照药品的制备：取

片，用刀小心完全去除氨氯地平层，制得替米沙坦层对照药品，备用。）测定溶解时限

表3替米沙坦层处方筛选数据

以上数据可以看出，处方1、2、3、4和5的外观、颗粒休止角和片脆碎度的数据相当，而处方3的溶解时限与对照药品

最接近。因此，初步确定处方3的处方为替米沙坦层处方。

3）氨氯地平层的处方设计及筛选

通过对Boehringer Ingelheim International公司上市说明书、FDA批准该品上市公开的相关资料以及相关的专利文献进行分析，在氨氯地平层处方中，微晶纤维素和预胶化淀粉为填充剂，淀粉为崩解剂，氧化铁为着色剂，二氧化硅和硬脂酸镁为润滑剂。

按照以上分析，根据氨氯地平与辅料的相容性试验结果，设计以微晶纤维素和预胶化淀粉为稀释剂，淀粉为崩解剂，黄氧化铁为着色剂，二氧化硅和硬脂酸镁为润滑剂。通过调整预胶化淀粉和淀粉的用量，来筛选氨氯地平层处方。处方筛选及指标比较具体见下表4。

表4氨氯地平层处方设计（单位：mg/片）

处方	1	2	3	4	5
						苯磺酸氨氯地平	6.934	6.934	6.934	6.934	6.934
微晶纤维素	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
						预胶化淀粉	132.056	112.056	92.056	72.056	52.056
淀粉	3.0	8.0	13.0	18.0	23.0
						黄氧化铁	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
二氧化硅	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
						硬脂酸镁	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0

按照以上处方，共制备1000片。

制备方法：将以上处方量的主药和辅料分别过60目筛，备用；

将已过筛的苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉和黄氧化铁、二氧化硅按等量递加法，混合均匀，22目筛干法制粒，过20目筛整粒。加入已过筛的硬脂酸镁混合均匀，备用。

测定上述颗粒的休止角后，将以上颗粒压片，片硬度控制在8-12Kg。观察外观；按照中国药典2010版二部附录X G片剂脆碎度检查法，测定片脆碎度；按照中国药典2010版二部附录X A崩解时限检查法，以国外原研产品

（从美国购买，Boehringer Ingelheim International公司生产，规格：80/5mg，批号：100971）为对照药品（对照药品的制备：取片，用刀小心完全去除替米沙坦层，制得氨氯地平层对照药品，备用。）测定崩解时限。氨氯地平层处方筛选比较数据见下表5。

表5氨氯地平层处方筛选数据

以上数据可以看出，处方1、2、3、4和5的外观、颗粒休止角、脆碎度和崩解时限的数据均相当，只是而处方4的崩解时限与对照药品最接近，而且是国外原研产品的处方。因此，初步确定处方4的处方为氨氯地平层处方。

根据以上研究结果，决定将替米沙坦层处方3的处方与氨氯地平层处方4的处方压成双层片，进行处方验证，以确定最终的处方。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1本发明双层片与现有双层片加速稳定性比较：

本发明实施例1制备的双层片和现有双层片（申请号：200580033928.9中的实施例11处方）在加速试验（40℃±2℃、RH75％±5%）条件下放置6个月后，测定溶出度和有关物质比较结果如下：

1）现有双层片（申请号：200580033928.9中的实施例11处方）加速稳定性试验。

2）本发明实施例1制备的双层片加速稳定性试验（氨氯地平层处方4和替米沙坦层处方3）：

3)氨氯地平层处方1与替米沙坦层处方3制备的双层片加速稳定性试验。

4)氨氯地平层处方2与替米沙坦层处方3制备的双层片加速稳定性试验。

5)氨氯地平层处方3与替米沙坦层处方3制备的双层片加速稳定性试验。

6)氨氯地平层处方5与替米沙坦层处方3制备的双层片加速稳定性试验。

由上表数据可知，在加速稳定性试验中，本发明仅有实施例1制备的双层片，溶出释放稳定，且有关物质含量低，变化范围更小，表明本发明实施例制备的双层片稳定性更优异，有效改善了产品的安全性。

Claims

1.一种替米沙坦氨氯地平双层片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

替米沙坦层：

氨氯地平层：

2.根据权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平双层片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

替米沙坦层：

氨氯地平层：

3.根据权利要求2所述的替米沙坦氨氯地平双层片，其特征在于：替米沙坦层中，山梨醇用量为337.28份；氨氯地平层中，预胶化淀粉用量为72.056份、淀粉用量为18份。

4.权利要求1～3任意一项所述双层片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，替米沙坦与水的重量比为1:5。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述喷雾干燥的条件如下：喷雾速度约为1.0-3.0Kg/h，喷雾干燥器出口尾气温度为80-90℃。