CN102058591A - 一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂以及最优的复方剂型。本发明将左旋氨氯地平与替米沙坦联合用药用于治疗高血压，相互之间具有良好的协同降压作用，在达到相同甚至更优的降血压效果的同时，可以降低左旋氨氯地平与替米沙坦的给药剂量，减少了单药大剂量引起的不良反应。另外替米沙坦可显著改善左旋氨氯地平的耐受性，可抑制左旋氨氯地平所致的心率增快，并降低外周水肿发生率。

Description

一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂 

技术领域

本发明涉及高血压治疗药物，尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可药用盐和替米沙坦的复方制剂及其最优的复方剂型和应用。 

背景技术

近年来，随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、老年人口的增加，高血压的发病率有逐步升高的趋势，而且它会引起心、脑、肾等器官的损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系，明显降低患者的生活质量，严重时甚至会危及到患者的生命。而大量国际权威高血压临床研究表明加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数比例的36％，因此提高人民对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。 

很多研究表明高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果，一种降压药物不可能同时作用于这些发病机制，而加大剂量只能引起不必要的副作用，同时刺激机体的代偿机制，部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果。对高血压患者降压治疗的目的就是要尽量将患者的血压降至正常范围或可接受水平，减少高血压所引起的靶器官损害的危险性，同时最大限度地避免降压药物所带来的副作用，而且还有研究发现，绝大多数降压药物的降压作用并不是随剂量的增加而增强的，但其副作用却是随剂量增加而加大的。因此采用两种或两种以上药物联合是治疗高血压的有效方法，当患者使用单药常规剂量血压不能达标时，推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案进行治疗。 

左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物，是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血压。同时它还可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。它的优越性是作用持续时间长，给药方便及副作用小。替米沙坦是新型非肽类血管紧张素II的AT1受体拮抗剂，可以竞争性阻断血管紧张素II与AT1结合，使血管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，促使血压下降，它的优越性是降压效果明显平稳，谷峰比值高，不良反应少。同时，血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)可显著改善钙离子拮抗剂(CCB)的耐受性，可抑制二氢吡啶类CCB所致心率增快，并降低外周水肿发生率。对于心血管高危人群，CCB与ARB联合为优选方案。 

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种具有协同效应的新型治疗高血压的复方制剂，以达到联合使用治疗中高度高血压的效果优于单独使用的效果；本发明的另一目的是提供最适合于这种复方制剂的制备工艺。 

本发明所述的治疗高血压的复方制剂中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与替米沙坦。 

所述的左旋氨氯地平选自药学上可接受的盐，包括苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。优选苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通过很多方法制得，比如CN00102701.8和CN03821593.4，在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。上述药物的分子式分别如下： 

左旋氨氯地平： 

苯磺酸左旋氨氯地平： 

所述的替米沙坦的结构式如下： 

所述的复方制剂中，如使替米沙坦具有可接受活体内功效其制剂必需包含碱性成份例如氢氧化钠或葡甲胺，但在这种碱性条件下左旋氨氯地平不够稳定，固最优剂型是双层片剂。 

所述的双层片剂，以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与替米沙坦配比以重量计为1∶0.2-160，优选为1∶4-64。 

所述的双层片剂，每单位制剂中活性成份含量为：以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1-30mg，优选为1.25-5mg；替米沙坦含量为5-160mg，优选为20-80mg。 

所述的双层片剂，第一层为替米沙坦片剂，第二层为左旋氨氯地平片剂。 

第一片剂层含有分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的溶解性片剂基质中的以基本上无定形的形式的替米沙坦。溶解性片剂基质可具有中性或碱性性质，碱性片剂基质优选。 

所述的第一层片剂，替米沙坦层的溶解性基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。 

所述的第一层片剂，适当的碱性试剂的具体的实例是例如NaOH及KOH的碱金属氢氧化物、例如精氨酸及赖氨酸的碱性氛基酸及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，NaOH及葡甲胺优选。 

所述的第一层片剂，适当的水溶性稀释剂的具体实例为碳水化合物，例如，如葡萄糖的单糖、如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物的寡糖及如山梨糖醇、甘露醇、赤醇及木糖醇的糖醇。山梨糖醇是优选的稀释剂。 

所述的第一层片剂，其它赋形剂及/或佐剂为(举例而言)选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂，其具体实例是在如下相有关于第二片剂层组合物中给出。第一片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是经选择以便获得非酸性、快速溶解的片剂基质。 

所述的第一层片剂组合物一般包含3至50重量％，优选5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％，优选0.40至15重量％的碱性试剂；及30至95重量％，优选60至80重量％的水溶性稀释剂(填充剂)。其它(任选)组份可(举例而言)选自一或多种以所示量的下列赋形剂及/或佐剂：10至30重量％，优选15至25重量％的粘合剂、载体及填充剂，由此替代水溶性稀释剂；0.1至5重量％，优选0.5至3重量％的润滑剂；0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的流动控制剂；1至10重量％，优选2至8重量％的结晶延迟剂；1至10重量％，优选2至8重量％的增溶剂；0.05至1.5重量％，优选0.1至0.8重量％的着色剂；0.5至10重量％，优选2至8重量％的pH控制剂；0.01至5重量％，优选0.05至1重量％的表面活性剂及乳化剂。 

所述的第二层片剂组合物包含分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的崩解或侵蚀性片剂基质中的左旋氨氯地平。崩解或侵蚀性片剂基质可具有弱酸性、中性或弱碱性的性质，中性片剂基质优选。 

所述的第二层片剂优选的具体实施方案中，崩解或溶蚀基质包括一或多种填充剂、崩解剂、润滑剂及，任选地流动控制剂、粘合剂或聚合物，其他赋形剂及佐剂。 

所述的第二层片剂，选择的填充剂为：预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素、甘露醇、赤醇、乳糖单水合物、无水磷酸氢钙、山梨糖醇、木糖醇。优选的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、无水磷酸氢钙及乳糖单水合物。 

所述的第二层片剂，选择的润滑剂为硬脂基富马酸钠与硬脂酸镁。优选的为硬脂酸镁。 

所述的第二层片剂，选择的崩解剂为：克洛沙美钠(交联羧甲基纤维素钠)、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素及微晶纤维素。优选为羟基乙酸淀粉钠及交联聚维酮。 

所述的第二层片剂，选择的粘合剂为：聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯吡咯酮与其他乙烯基衍生物的共聚物(Copovidone)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素及预胶化淀粉。优选的为羟丙基甲基纤维素及聚维酮。 

所述的第二层片剂，优选的填充剂为预胶化淀粉及/或微晶纤维素，而这些填充 剂另外能作为粘合剂或崩解剂。 

所述的第二层片剂，选择的流动控制剂为胶态二氧化硅及滑石。优选为胶态二氧化硅。 

所述的第二层片剂，其他赋形剂及佐剂，若需要，为例如染色剂包括染料及颜料例如氧化铁。 

所述的第二层片剂，组合物通常包括0.25至10重量％，优选为0.5至5重量％的左旋氨氯地平及50至99.75重量％，优选为80至99重量％的填充剂。其他赋形剂及/或佐剂例如为选自(0至7重量％，优选为1至5重量％)，崩解剂(0至10重量％，优选为1至5重量％)、润滑剂(0.25至3重量％，优选为0.5至2重量％)、流动控制剂((0.25至3重量％，优选为0.5至2重量％)及着色剂((0.05至3重量％，优选为0.1至1重量％)，其具体的实例提供如下。第二片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选的是选择可得到中性的崩解或溶蚀片剂基质的赋形剂及/或佐剂。 

本发明还进一步公开了上述药物组合物在制备治疗高血压药物中的应用。 

本发明中，替米沙坦可显著改善左旋氨氯地平的耐受性，可抑制左旋氨氯地平所致的心率增快，并降低外周水肿发生率。同时，左旋氨氯地平与替米沙坦的复方制剂的单药用量少，减少了单药大剂量引起的不良反应，患者的依从性好，还可以减少心脑血管事件的发生率，提高患者的生活质量。 

具体实施方式

通过如下实施例来对本发明做进一步说明，其中实施例1-5为苯磺酸左旋氨氯地平与替米沙坦的制剂实施方案，实施例6为药理实验实施方案，但本发明的应用范围并不仅仅限于以下实施例。 

实施例1替米沙坦80mg/左旋氨氯地平5mg双层片剂 

实施例2替米沙坦20mg/左旋氨氯地平2.5mg双层片剂 

实施例3替米沙坦40mg/左旋氨氯地平2.5mg双层片剂 

备注：*挥发性组份不会残留在最终产物中 

制备工艺：将替米沙坦层和左旋氨氯地平层按处方量制粒，然后用双层压片机压片，即得。 

服用方法：口服，每日一次，每次1-2片。 

实施例6大鼠的降压试验 

实验方法：取健康自发性高血压SHR大鼠90只，雌雄各半，体重200-240g，雌雄大鼠按照血压高低均衡地分为9组，具体分组方法见表1。采用灌胃给药，一天一次，清晨八点给药。对于血压采用大鼠电子血压仪，尾容积法间接测定大鼠清醒安静时的收缩压，分别在用药前、用药一周、二周、三周、四周末进行尾动脉收缩压测定。 

表1  SHR大鼠分组 

备注：表中苯磺酸左旋氨氯地平是以左旋氨氯地平计 

实验结果：单药1组、单药2组、单药3组、单药4组、复方1组、复方2组、复方3组、复方4组与模型组比较具有显著的降压作用；复方1组、复方2组、复方3组、复方4组分别与单药1组、单药2组、单药3组、单药4组比较均具有显著的降压作用。而复方2组、复方3组、复方4组与小剂量的复方1组比较无统计学意义，说明药物的剂量达到一定的程度后，药物剂量的增加与血压的下降幅度不成线性相关。单药1组、单药2组、单药3组、单药4组、复方1组、复方2组、复方3组、复方4组降压率依次为18.7％、20.6％、17.1％、18.5％、36.2％、37.8％、38.6％、38.4％。具体实验结果见表2。 

表2左旋氨氯地平、替米沙坦及其复方制剂给药对SHR大鼠血压的影响 

备注：#与模型空白组比较p＜0.05，*与模型空白组比较p＜0.01，&与单药1组比较p＜0.05，@与单药1组比较p＜0.01，□与单药2组比较p＜0.05，■与单药2组比较p＜0.01，◇与单药3组比较p＜0.05，◆与单药3组比较p＜0.01，△与单药4组比较p＜0.05，▲与单药4组比较p＜0.01。 

结论：左旋氨氯地平与替米沙坦的复方制剂比左旋氨氯地平和替米沙坦具有更好的降压作用，在降压效果上具有显著差异，左旋氨氯地平与替米沙坦联合用药对自发性高血压大鼠表现出了一定的协同作用，优于两种药物单独给药的疗效，尤其在低剂量时就可以得到很好的降压效果，大大的减少了单药大剂量引起的不良反应。 

Claims (10)

1.一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂，其特征在于包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及替米沙坦。

2.如权利要求1所述的双层片剂，其特征在于第一层是替米沙坦层，第二层是左旋氨氯地平层。

3.如权利要求1所述的双层片剂，其特征在于以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与替米沙坦配比以重量计为1∶0.2-160。

4.如权利要求3所述的的双层片剂，其特征在于以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与替米沙坦配比以重量计为1∶4-64。

5.如权利要求1所述的双层片剂，每单位制剂中活性成份含量为：以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1-30mg，替米沙坦含量为5-160mg。

6.如权利要求5所述的双层片剂，每单位制剂中活性成份含量为：以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1.25-5mg，替米沙坦含量为20-80mg。

7.如权利要求2所述的第一层片剂，其特征在于包含3至50重量％的活性成份；0.25至20重量％的碱性试剂；30至95重量％的水溶性稀释剂(填充剂)；其它(任选)组份可选自一或多种以所示量的下列赋形剂及/或佐剂：10至30重量％的粘合剂、载体及填充剂，由此替代水溶性稀释剂；0.1至5重量％润滑剂；0.1至5重量％流动控制剂；1至10重量％结晶延迟剂；1至10重量％的增溶剂；0.05至1.5重量％的着色剂；0.5至10重量％的pH控制剂；0.01至5重量％的表面活性剂及乳化剂。

8.如权利要求8所述的第一层片剂，其特征在于包含5至35重量％的活性成份；0.40至15重量％的碱性试剂；60至80重量％的水溶性稀释剂(填充剂)。其它(任选)组份可选自一或多种以所示量的下列赋形剂及/或佐剂：15至25重量％的粘合剂、载体及填充剂，由此替代水溶性稀释剂；0.5至3重量％的润滑剂；0.3至2重量％的流动控制剂；2至8重量％的结晶延迟剂；2至8重量％的增溶剂；0.1至0.8重量％的着色剂；2至8重量％的pH控制剂；0.05至1重量％的表面活性剂及乳化剂。

9.如权利要求2所述第二层片剂，其特征在于包括0.25至10重量％的左旋氨氯地平；50至99.75重量％的填充剂；0至7重量％的其他赋形剂及/或佐剂；0至10重量％崩解剂；0.25至3重量％的润滑剂；0.25至3重量％的流动控制剂；0.05至3重量％的着色剂。

10.如权利要求10所述第二层片剂，其特征在于包括0.5至5重量％的左旋氨氯地平；80至99重量％的填充剂；1至5重量％的其他赋形剂及/或佐剂，1至5重量％的崩解剂；0.5至2重量％的润滑剂；0.5至2重量％的流动控制剂；0.1至1重量％的着色剂。