CN101450211A - 复方降压制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种复方降压制剂，含有协同有效量的(1)血管紧张素受体拮抗剂、(2)钙离子拮抗剂、(3)利尿剂，和(4)药学上接受的载体。本发明复方降压制剂所含有的活性成分具有协同加和作用，从而提高降压效果，减少副作用，同时提供这种复方降压制剂的单位制剂形式，改善了患者服药的顺应性。本发明复方降压制剂可用于临床上各种类型高血压的治疗，尤其适用于单一或两种降压药物不能理想控制的难治性高血压的治疗。

Description

复方降压制剂

技术领域

本发明涉及一种复方降压制剂，具体涉及一种包含血管紧张素II1型受体拮抗剂、钙离子拮抗剂和利尿剂的复方降压制剂。

背景技术

高血压是—种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标。在临床上，为了达到理想的降压目的，70％以上的患者需要联用两种或两种以上的降压药物(高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet 1998；351：1775-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97)。通过联合用药，药物之间可产生相加或协同作用，可以明显提高降压效果，两种以上抗高血压药物的合理联合使用，还可以互相抵消各自的不利作用。

血管紧张素II1型受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂是目前应用于临床的一线降压药物，具有机理明确，降压效果确实的优点，这几种药物在临床上经常联合使用以达到血压的理想控制。但目前应用于临床的多是由两种降压药物组成的复方制剂，如血管紧张素II1型受体体拮抗剂与利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂。若需要在此基础上再联合使用钙离子拮抗剂，则需要同时服用多个药物，很多情况下还需要一天之内多次服用。对患者而言，这种复杂的服药方式增加了易产生差错的几率，从而间接地影响药物疗效，难以达到血压的有效控制。因此若能提供一种服用方便、疗效确实的由上述不同机理的药物组成的复方降压制剂，既可以简化服用方式，又能更好地控制血压，对于需多个药物控制血压的患者而言，将是非常有益的。但在药物开发中，两种以上药物组成复方存在着多方面技术问题，如活性成分之间物理化学性质的配伍禁忌，药理作用的叠加或消除而增加副作用或降低了疗效。在制剂上也存在诸多技术问题，如制剂体积过大，稳定性不佳，制剂的崩解、溶出等性质不能满足要求等。

本发明即针对上述技术问题，选择适当的血管紧张素II 1型受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂组成复方，利用其不同的作用机理使药物之间具有协同加和作用，从而达到理想的血压控制；同时，克服制剂开发中的技术难题，提供一种服用次数少、质量稳定、服用方便的制剂形式供临床使用。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含两种以上药物的新的复方降压制剂，可用于临床多种类型的高血压的降压治疗，具有服用方便，降压效果确实的优点。

本发明进一步的目的是提供一种包含血管紧张素II 1型受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂的复方降压制剂，可用于临床多种类型的高血压的降压治疗，具有服用方便，降压效果确实的优点，尤其适用于单一或两种药物难以控制血压的难治性高血压的降压治疗。

本发明进一步的目的是提供一种由血管紧张素II 1型受体拮抗剂、钙离子拮抗剂、利尿剂组成的复方制剂，以单位制剂形式存在，一天服用一次。

本发明通过以下具体技术方案达到发明目的：

本发明以机理明确、降压效果确实，并且在机理上相互补充，起到协同降压作用的降压活性成分组成复方，具体包括：

(1)4-400mg血管紧张素II 1型受体拮抗剂；

(2)2.5-90mg钙离子拮抗剂；

(3)1.25-100mg利尿剂；

(4)药学上可接受的载体材料。

所述的血管紧张素II 1型受体拮抗剂是目前临床用于抗高血压的一线药物，通过抑制循环系统和组织内血管紧张素II的生成，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。可用于本发明的血管紧张素II 1型受体拮抗剂没有特别的限制，例如可选用：氯沙坦钾(Losartan potassium)、缬沙坦(Valsartan)、伊贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)、替米沙坦(Telmisartan)、甲磺酸依普罗沙坦(Eprosartan mesylate)、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)等。这些沙坦类还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能以及保护靶器官和血管等有利作用。

所述的钙离子拮抗剂可以阻滞钙离子进入细胞内，有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。此外，尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。用于本发明的钙离子拮抗剂没有特别的限制，代表性的例如尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼卡地平(Nicardipine)等。

所述的利尿剂是高血压治疗的基础药物，本复方中利尿剂可选用氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、吲哒帕胺(Indapamide)等。

本发明复方制剂中选用的活性成分之间具有协同增强作用。具体来说，利尿剂对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被血管紧张素II 1受体拮剂所具有的抑制血管紧张素生成的作用所抵消。血管紧张素II受体拮抗剂的滞钾作用可以抵消小剂量利尿剂可能引起的低钾血症，从而有利于减少副作用，增加安全性。利尿剂与钙离子拮抗剂联合使用，利尿剂干扰糖代谢的副作用可以被钙拮抗剂的改善胰岛素敏感性作用所低消。

本发明复方降压制剂可选用的活性成分的含量范围为：

氯沙坦的含量为25-100mg，坎地沙坦的含量为4-32mg，缬沙坦的含量为40-320mg，厄贝沙坦的含量为75-300mg，替米沙坦的含量为20-80mg，奥美沙坦的含量为5-40mg，依普罗沙坦的含量为300-400mg。

尼群地平含量为5-40mg，氨氯地平含量为2.5-10mg，硝苯地平含量为10-90mg、非洛地平含量为2.5-10mg、拉西地平含量为2-6mg、尼卡地平含量为20-60mg。同样，上述这些活性成分若采用盐或酯形式，其在制剂中的含量进行相应换算。

氢氯噻嗪含量为12.5-100mg，吲哒帕胺1.25-2.5mg。

在上述范围内，涉及的活性成分的含量优选为：

氯沙坦钾的含量为25，50，100mg，坎地沙坦的含量为4，8，16，32mg，缬沙坦的含量为40，80，160，320mg，厄贝沙坦的含量为75，150，300mg，替米沙坦的含量为20，40.80mg，奥美沙坦的含量为5，20，40mg，依普罗沙坦的含量为300，400mg。

尼群地平含量为5，10，20，30，40mg，氨氯地平含量为2.5，5，10mg，硝苯地平含量为10，20，30，50，60，90mg、非洛地平含量为2.5，5，10mg、拉西地平含量为2，4，6mg、尼卡地平含量为20，40，60mg。同样，上述这些活性成分若采用盐或酯形式。

氢氯噻嗪含量为12.5，25，50，100mg，吲哒帕胺1.25，2.5mg。

本发明复方降压制剂，可在三类药物提及的活性成分中，各择一进行任意的组合；这些化合物的药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或立体化学异构体，或这样的盐的溶剂化物均可适用于本发明目的。这些活性成分可可采用盐或酯或溶剂化物的形式，其在制剂中的含量应进行相应换算。

本发明的一个优选例为，本发明复方降压制剂含有(1)氯沙坦25，50，100mg；(2)氨氯地平，含量为2.5，5，10mg；(3)氢氯噻嗪，含量为12.5，25，50，100mg；(4)药学上可接受的载体。

另一个优选例为，本发明复方降压制剂含有(1)坎地沙坦4，8，16，32mg；(2)氨氯地平，含量为2.5，5，10mg；(3)氢氯噻嗪，含量为12.5，25，50，100mg；(4)药学上可接受的载体。

另一个优选例为，本发明复方降压制剂含有(1)奥美沙坦的含量为5，20，40mg；(2)氨氯地平，含量为2.5，5，10mg；(3)氢氯噻嗪，含量为12.5，25，50，100mg；(4)药学上可接受的载体。

本发明复方降压制剂使用较低剂量的药物，达到理想的血压控制，优选的组合例如：(1)坎地沙坦或其盐或酯或其混合物与氨氯地平的重量比为1:0.08-1:2.5，与氢氯噻嗪的1:0.39-1:12.5。(2)坎地沙坦或其盐或酯或其混合物与氨氯地平的重量比为1:0.16-1:1.25，与氢氯噻嗪的1:0.78-1:6.25。

本发明复方降压制剂的剂型可以为任意剂型，优选为口服固体剂型，更优选为片剂或胶囊形式；本发明复方降压制剂可以是缓释型，也可以是非缓释型，也可以是多单元制剂，如半衰期短的活性成分作为缓释部分，半衰期长的活性成分作为速释部分。本发明的复方降压制剂的剂型的制备方法没有特别的限制，如可用本领域常规通用的制法制成单一片剂、多层片剂、胶囊、颗粒剂、微丸等各种剂型。

本发明复方降压制剂的一个优选例为：采用片剂形式，活性成分与赋形剂相混合，以粉末直接压片法制备为片剂。所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。或也可先混合部分赋形剂和活性成分，加入润湿剂以湿法制粒的方法制备为颗粒，充分干燥以后加入余下的赋形剂压制为片剂。所述的润湿剂可选自水和/或醇、淀粉浆、聚维酮的乙醇溶液。

本发明复方降压制剂的一个优选例为：采用胶囊形式，活性成分与赋形剂相混合，灌装胶囊。所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。或也可先混合部分赋形剂和活性成分，加入润湿剂以湿法制粒的方法制备为颗粒，充分干燥以后加入余下的赋形剂装入胶囊。所述的润湿剂可选自水和/或醇、淀粉浆、聚维酮的乙醇溶液。

本发明复方降压制剂的一个优选例为：采用颗粒剂形式，活性成分与赋形剂相混合，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂等，加入润湿剂制备为颗粒，充分干燥，得到颗粒剂。所述的润湿剂可选自水和/或醇、淀粉浆、聚维酮的乙醇溶液。

本发明的制剂适用于各种高血压，如老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、糖耐量异常、血胰岛素抵抗、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒张期或/和收缩期心功能不全(慢性心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉瘤、某些心律失常或其他器质性心脏病等高血压患者。本发明的复方制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压患者。

本发明复方制剂尤其适用于两种以上药物联合使用仍不能控制血压的难治性高血压。

本发明复方制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式每日或隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，从而简化用药，显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时，一般每天应用的剂量应低于各个单药的每天的一般常用剂量。

本发明具有明显的有益效果：(1)本发明复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，在使用较少药剂的情况下提高了降压效果，减少了副作用。(2)本发明复方制剂服用方便，且服用次数少，有效地解决了高血压治疗中频繁给药的问题。(3)本发明制剂制备方法简单，制得的制剂稳定，具有优良的性价比。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。实施方式以例举的目的给出，并不构成对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1-14为本发明复方降压制剂组成的优选例。

实施例15-16

制备方法：按上表称取主药及赋形剂，总重量约1000g；主药与赋形剂粉碎过80目筛，充分混合，压片。硬度及片重差异符合药典规定。以2005年版中国药典二部附录XC溶出度测定法第一法装置测定溶出度，45分钟时的溶出度分别为：

实施例17-18

制备方法：按上表称取主药及赋形剂，碎过80目筛；将主药与微晶纤维素P12：淀粉(1：1)充分混合，加入1/2量的交联聚乙烯吡咯烷酮，处方23以水作为润湿剂，处方24以70％乙醇为润湿剂，分别制粒，在55-60℃干燥12小时，加入其余赋形剂，压片。硬度及片重差异符合药典规定。以2005年版中国药典二部附录XC溶出度测定法第一法装置测定溶出度，45分钟时的溶出度分别为：

Claims (9)

1、一种复方降压制剂，其特征在于，它含有：

(1)血管紧张素II 1型受体拮抗剂，所述血管紧张素II 1型受体拮抗剂选自氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；

(2)钙离子拮抗剂，所述钙离子拮抗剂选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；

(3)利尿剂，所述利尿剂选自氢氯噻嗪或吲哒帕胺；

(4)药学上可接受的载体材料。

2、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II 1型受体拮抗剂的含量为4-400mg，所述钙离子拮抗剂的含量为2.5-90mg，所述利尿剂的含量为1.25-100mg。

3、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素II 1型受体拮抗剂选自坎地沙坦或其盐或酯或其混合物。

4、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述钙离子拮抗剂选自氨氯地平或其盐或酯或其混合物。

5、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述利尿剂选自氢氯噻嗪。

6、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，其组成为：

(1)血管紧张素II 1型受体拮抗剂坎地沙坦或其盐或酯或其混合物，含量为4，8，16或32mg；

(2)钙离子拮抗剂氨氯地平或其盐或酯或其混合物；含量为2.5，5或10mg；

(3)利尿剂氢氯噻嗪，含量为12.5，25或50mg；

(4)药学上可接受的载体。

7、如权利要求6所述复方降压制剂，其特征在于，其组成为：坎地沙坦或其盐或酯或其混合物与氨氯地平的重量比为1:0.08-1:2.5，与氢氯噻嗪的1:0.39-1:12.5。

8、如权利要求6所述复方降压制剂，其特征在于，其组成为：坎地沙坦或其盐或酯或其混合物与氨氯地平的重量比为1:0.16-1:1.25，与氢氯噻嗪的1:0.78-1:6.25。

9、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型为片剂或胶囊、缓释型或非缓释型。