CN103721259A - 血管紧张素ⅱ受体阻断剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）、噻嗪类利尿剂和5-甲基四氢叶酸的药物组合物及其用途。该药物组合物包括：药用剂量的ARB、药用剂量的噻嗪类利尿剂、药用剂量的5-甲基四氢叶酸和药剂学上可接受的载体。本发明提供了该药物组合物在制备用于治疗高血压以及预防、治疗或延缓高血压引起的靶器官损害的药物中的用途；本发明还提供了该药物组合物在制备用于降低高血压引起的心脑血管事件危险性的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物，还可以增加患者服药依从性，提高疗效。

Description

血管紧张素Ⅱ受体阻断剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸药物组合物

技术领域

本发明涉及血管紧张素Ⅱ受体阻断剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸联合应用的药物组合物及其用途，属于药学领域。

背景技术

高血压是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症的致残、致死率高，严重消耗医疗资源，给家庭和社会带来沉重负担。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病【中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志，2011；39（7）：579～616】。

治疗高血压的常用药物包括钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五大类，或者由这些药物组成的固定剂量的复方制剂。复方制剂或联合用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加，不良反应相互抵消或至少不重叠。ARB是临床上控制高血压的常用药物，主要通过阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与相应受体AT₁的结合而发挥药理作用。AngⅡ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最关键的一种生物学效应物，它和特异性受体AT₁的结合可介导血管平滑肌收缩、抗利尿激素及醛固酮分泌释放（钠水潴留）、交感神经儿茶酚胺释放增多等一系列生物学作用,导致血压升高。因此，选择性阻断AT₁受体是治疗高血压病的有效途径之一。目前临床上ARB类药物主要有：氯沙坦（Losartan)、缬沙坦（Valsartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）、替米沙坦（Telmisartan）、坎地沙坦（Candesartan）、奥美沙坦（OlmesartanMedoxomil）、他索沙坦（Tasosartan）和依普沙坦（Eprosartan）等。

在美国高血压防治联合委员会【Chobanian AV,et al.The seventh report of JointNational Committee on Prevention,Detection,Evaluation,and Treatment of High BloodPressure:the JNC7Report.JAMA,2003;289(19):2560～2572】、欧洲心脏学会/高血压学会及我国2010高血压指南推荐的联合用药中，半数以上的用药配伍使用了利尿剂，其中主要是噻嗪类利尿剂，以氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）最为常用。在高血压治疗中，人们对利尿剂的使用经历过波折。1978年噻嗪类利尿剂被世界卫生组织列为一线降压药，常单独应用于治疗轻、中度高血压。但临床应用发现，长期或较大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起低血钠、低血钾和低血氯，约30%发生糖耐量异常，还可引起血氨升高。氢氯噻嗪长期使用可影响脂肪酶的活性，使甘油三脂分解代谢减少，甘油三脂升高，导致脂肪代谢紊乱，或引起轻度胆固醇增加。因此，随着新型抗高血压药物的不断出现，利尿剂的使用明显减少。但在临床实践中发现，以小剂量利尿剂作为基础降压药物，它引起的有效血容量减少可能是其他降压药物发挥疗效的基础，于是又开始重视利尿剂的使用【中华医学会心血管病学分会高血压学组.利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志，2011；19(3)：214～222】。总之，由于利尿剂的作用特点及不良反应，长期或较大剂量使用的利与弊都比较显著。

ARB与（小剂量）噻嗪类利尿剂组成的复方药物在协同降压方面表现突出，并且后者引起的低血钾可被前者因抑制RAAS而产生的血钾升高副作用部分抵消，但长期应用仍有可能发生电解质、脂代谢的紊乱，更重要的是，这个组合对靶器官的保护作用没有得到相应增强，相反可能由于对脂代谢影响依旧而有所削弱。如前述，高血压治疗目的主要是降低心血管并发症的危险，降压达标固然重要，但靶器官保护是最终目标，需要治疗各种可逆的心血管危险因素、靶器官损害或并存的疾病。因此，如何进一步提高噻嗪类利尿剂或含有噻嗪类利尿剂的复方降压药物对高血压患者的靶器官保护作用（或减少不良反应），从而降低高血压引起的心脑血管事件风险，无论从临床意义抑或社会意义来说，都是值得研究和需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是克服含利尿剂的复方降压药存在的上述不足，提供一种在靶器官保护及降低脑血管事件危险性方面优于这些含利尿剂的复方降压药、而副作用不增加的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括

（1）药用剂量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)；

（2）药用剂量的噻嗪类利尿剂；

（3）药用剂量的5-甲基四氢叶酸；

（4）药剂学上可接受的载体。

上述的“药用剂量”是指《中国高血压防治指南2010》和美国高血压防治联合委员会(JNC-7)中相对应的各种具体降压药的推荐剂量，或各药品说明书规定的剂量范围。

所述ARB选自氯沙坦（25～200mg）、缬沙坦（40～320mg）、厄贝沙坦（75～600mg）、替米沙坦（20～160mg）、坎地沙坦（4～64mg）、奥美沙坦（20～80mg）、他索沙坦（25～300mg）、依普沙坦（200～800mg），上述物质活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪(6.25～25mg)、氯噻酮(12.5～25mg)、吲达帕胺（0.625～2.5mg）的一种。

所述5-甲基四氢叶酸的含量为0.2～2.0mg，优选0.4～1.2mg。

通过研究，ARB的含量优选为：氯沙坦（25～100mg）、缬沙坦（80～160mg）、厄贝沙坦（150～300mg）、替米沙坦（20～80mg）、坎地沙坦（4～32mg）、奥美沙坦（20～40mg）、他索沙坦（50～200mg）、依普沙坦（300～600mg），上述物质的活性代谢产物、酯类或盐类含量与相应的上述物质含量等同。

在本发明中，高血压引起的靶器官损害包括左心室肥厚、肾功能不全等。当靶器官损害仍不能给予有效控制，则发展成为更严重的后果，即心脑血管事件，其中脑血管事件包括脑梗塞或脑出血(合称脑卒中)。

本发明人在研究中发现，由ARB、噻嗪类利尿剂与5-甲基四氢叶酸组成的复方药物除对高血压模型动物有更佳的降压作用外，具有显著改善血管内皮功能、降低尿蛋白等功效，提示对靶器官的进一步保护。即当ARB、噻嗪类利尿剂与5-甲基四氢叶酸合用时能协同增强靶器官保护作用，且其协同作用强于仅应用ARB/噻嗪类利尿剂二联复方降压药。

本发明还提供该药物组合物在制备用于降低高血压引起的脑血管事件危险性的药物中的用途,主要指进一步降低脑卒中的发生率。

本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，其中优选片剂、胶囊或颗粒剂。

本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有明显协同作用，其协同作用在于能协同防止高血压引起的靶器官损害，协同降低高血压引起的脑血管事件危险性。本发明还提供了上述药用剂量的ARB、噻嗪类利尿剂和5-甲基四氢叶酸组成的药物组合物在制备用于治疗高血压以及预防、治疗或延缓高血压引起的靶器官损害或高血压相关疾病的药物中的用途；进一步，本发明提供了上述药物组合物在制备降低高血压引起的脑血管事件危险性的药物中的用途，尤其本发明选择5-甲基四氢叶酸，比传统的叶酸效果更佳。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1.制备缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg片（1000片量）

制备方法：将辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取80g缬沙坦、12.5g氢氯噻嗪、0.8g5-甲基四氢叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入微晶纤维素、胶态二氧化硅和交联聚维酮，用2%羟丙基甲基纤维素溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁、滑石粉混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。

实施例2.制备厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg/5-甲基四氢叶酸0.4mg片（1000片）

制备方法：辅料为直压辅料，干燥备用。取处方量的5-甲基四氢叶酸、氢氯噻嗪及微晶纤维素30g按照等量递增法混合均匀，得到混粉1；称取剩余处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅，与厄贝沙坦按等量递增法充分混匀，得到混粉2；将混粉1和混粉2与处方量的山愈酸甘油酯混合均匀，得最终混粉中间体，检测混粉中间体，压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。

实施例3.制备替米沙坦40mg/氢氯噻嗪12.5mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg片（1000片量）

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取40g替米沙坦、12.5g氢氯噻嗪、0.8g5-甲基四氢叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠9g，混合均匀，用5%聚维酮K29/32－95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与剩余的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。

实施例4.制备氯沙坦50mg/氢氯噻嗪12.5mg/5-甲基四氢叶酸0.4mg胶囊（1000粒量）

制备方法：将原辅料粉碎80目筛，干燥备用。取50g氯沙坦、12.5g氢氯噻嗪、0.4g5-甲基四氢叶酸按照等量递增法混合均匀，分别加入乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，混合均匀，用2%羟丙甲纤维素溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入胶囊即得。

实施例5.制备他索沙坦100mg/氯噻酮12.5mg/5-甲基四氢叶酸1.2mg胶囊(1000粒量)

制备方法：将原辅料粉碎80目筛，干燥备用。取100g他索沙坦、12.5g氯噻酮、1.2g5-甲基四氢叶酸按照等量递增法混合均匀，分别加入微晶纤维素、羧甲淀粉钠和预胶化淀粉，混合均匀，用10%聚维酮K29/32－95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，将干燥后的颗粒与硬脂酸混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。

实施例6.制备奥美沙坦20mg/氢氯噻嗪12.5mg/5-甲基四氢叶酸0.8mg片（1000片量）

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取20g奥美沙坦、12.5g氢氯噻嗪、0.8g5-甲基四氢叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，混合均匀，20目筛干法制粒和整粒，再与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。

实施例7.制备坎地沙坦16mg/吲达帕胺1.25mg/5-甲基四氢叶酸1.2mg双层片（1000片量）

配方：

坎地沙坦层颗粒的制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取16.0g坎地沙坦、10.0g乳糖、42.0g维晶纤维素和18.0g羧甲淀粉钠，混合均匀，用3%羧甲纤维素钠溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，得到坎地沙坦层颗粒A；

吲达帕胺+5-甲基四氢叶酸层：

吲达帕胺+5-甲基四氢叶酸层颗粒的制备方法：取1.25g吲达帕胺、1.2g5-甲基四氢叶酸、10.0g乳糖、50.0g微晶纤维素和20.0g低取代羟丙基纤维素，混合均匀，用5%聚维酮K29/32-95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3%，得到吲达帕胺+5-甲基四氢叶酸层颗粒B；

双层片的制备方法：将干燥后的颗粒A与硬脂酸镁混合均匀，将干燥后的颗粒B与山愈酸甘油酯混合均匀；半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装。

实施例8.氯沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对自发性高血压大鼠的协同降压作用

一、方法

自发性高血压大鼠（SHR）购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周（第1、6天），取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表1,另设正常对照组。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。

二、结果

给予氯沙坦/氢氯噻嗪（5+1.2mg/kg/d）、氯沙坦/氢氯噻嗪（5+1.8mg/kg/d）对自发性高血压大鼠有显著降压作用，5-甲基四氢叶酸(0.04mg/kg/d)与氯沙坦/氢氯噻嗪（5+1.2mg/kg/d）合用后对大鼠的降压作用增强，其作用与氯沙坦/氢氯噻嗪（5+1.8mg/kg/d）相近，表明5-甲基四氢叶酸与氯沙坦/氢氯噻嗪合用产生了协同降压作用，因此可减少后者用量，从而减少副作用。见表1。

表1氯沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对大鼠的降压作用（n＝13,x±ｓ）

注：与模型组比较,^**P<0.01；与氯沙坦/氢氯噻嗪(5+1.2)组比较,^▲P<0.05。

实施例9.厄贝沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对SHR的协同降压和靶器官保护作用

一、方法

自发性高血压大鼠（SHR）购自中国科学院上海实验动物中心，8周龄后大鼠血压升高，13周龄后显著升高，测定大鼠血压1周（第1、6天），取血压稳定的大鼠用于实验。高血压大鼠分组和给药剂量见表2。另设正常对照组（n＝13）。灌胃给药，每天1次，连续13周。分别测定给药前、给药后不同时间大鼠血压，末次给药后分别测定24h尿α₁微球蛋白。

二、结果

24小时尿α₁微球蛋白是反映早期肾小管损伤的标记物。厄贝沙坦/氢氯噻嗪（15+1.3mg/kg/d）对自发性高血压大鼠有显著的降压作用和靶器官保护作用，5-甲基四氢叶酸(0.08mg/kg/d)与厄贝沙坦/氢氯噻嗪合用后，对自发性高血压大鼠的降压作用和靶器官保护作用显著增强，其作用已超过厄贝沙坦/氢氯噻嗪组，表明厄贝沙坦/氢氯噻嗪与5-甲基四氢叶酸合用对高血压大鼠有显著的协同降压和靶器官保护作用，见表2。

表2厄贝沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸的协同降压和靶器官保护作用（n＝13,

）

注：与模型组比较*P<0.05，**P<0.01；与厄贝沙坦/氢氯噻嗪组比较,^▲▲P<0.01

实施例10.替米沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对高血压大鼠的降压和靶器官保护作用

一、方法

（1）二肾一夹（2K1C）型高血压动物模型制备水合氯醛(320mg/kg)腹腔注射麻醉Wistar大鼠（雌雄各半，150～180g），沿腹正中线打开腹腔，分离左肾动脉，0.2mm银夹狭窄大鼠左肾动脉，术后8～10周取收缩压≥150mmHg者为高血压大鼠。

（2）给药处理将2K1C高血压大鼠随机分组，给药情况见表3，另设正常对照组（n＝12）。每天1次灌胃给药，连续13周。分别测定给药前和给药后不同时间血压，末次给药后分别测定24h尿α₁微球蛋白。

二、结果

数据分析见表3。24小时尿α₁微球蛋白是反映早期肾小管损伤的标记物。替米沙坦/氢氯噻嗪（4.0+0.65mg/kg）、替米沙坦/氢氯噻嗪（4.0+1.3mg/kg）对高血压大鼠有显著的降压作用和靶器官保护作用，5-甲基四氢叶酸(0.08mg/kg)与替米沙坦/氢氯噻嗪（4.0+0.65mg/kg）合用后，对2K1C型高血压大鼠的降压作用略有增强，对靶器官（肾）的保护作用显著增强，与替米沙坦/氢氯噻嗪（4.0+1.3mg/kg）组相近，表明替米沙坦/氢氯噻嗪与5-甲基四氢叶酸合用对2K1C高血压大鼠有显著的协同治疗作用。

表3替米沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸的协同降压和靶器官保护作用（n＝12）

注：与模型组比较，^*P<0.05，^**P<0.01；与替米沙坦/氢氯噻嗪（4+0.65mg/kg）组比较，^▲P<0.05。

实施例11.缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对高血压大鼠降压及靶器官保护作用

一、方法

SHR大鼠，体重150～180g，分为3组，每组16只，分别为模型组、缬沙坦/氢氯噻嗪（8+1.2mg/kg）、缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸（8+1.2+0.08mg/kg）组，另取16只正常大鼠作为对照组，给予等容量0.5%CMC溶液。每天1次给药，每周称重1次，根据体重调整药量，连续给药26周。检测指标包括（1）血压：分别测定给药前和给药后不同时间段鼠尾血压；（2）心肌羟脯氨酸测定：取左心室游离壁心肌组织，制备成10%心肌组织匀浆，按羟脯氨酸测试盒说明书测定心肌羟脯氨酸含量，按胶原蛋白含量＝羟脯氨酸含量×7.46，换算成胶原蛋白含量。（3）心肌组织常规切片，天狼星红-苦味酸染色，测量心肌胶原容积分数（CVF）和心肌血管周围胶原面积（PVCA）。CVF为胶原面积与心肌总面积的比值，其中胶原面积不包括血管周围胶原面积，随机分析5个视野，取均值。PVCA为每一标本测量4支呈横切面的壁内小动脉的周围面积与管腔面积的比值，取均值。（4）肾内小动脉观察：经腹主动脉插管，0.1mg/ml硝普钠充分扩张血管后，用10%的甲醛溶液在10～12kPa下灌注固定，分离左肾，剪下，4%甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、横切片、HE染色。光学显微镜下选取外径为50～100μm的肾内小动脉，测量其内径、壁厚，计算壁厚内径比。每个标本测量4支横切面的壁内小动脉，取均值。

分别计算各组均数和标准差，数据处理采用SAS统计软件。

二、结果

（1）对SHR大鼠血压的影响：与正常大鼠比较，SHR大鼠收缩压持续、显著升高（P<0.01）；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异；给药后，与模型组比较，缬沙坦/氢氯噻嗪组各时间段收缩压下降显著，缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸组各时间段收缩压下降显著，在26周时降压作用较缬沙坦/氢氯噻嗪组更为明显，详见表4。

表4缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对大鼠收缩压SBP（mmHg）的影响(n＝16)

注1：与模型组比较，^*P<0.05,^**P<0.01；与缬沙坦/氢氯噻嗪组比较，^▲P<0.05；

（2）对SHR大鼠心肌胶原蛋白含量、心肌胶原容积分数（CVF）和心肌血管周围胶原面积（PVCA）的影响：与正常对照组比较，SHR大鼠心肌胶原蛋白含量、心肌间质纤维化指标CVF、心肌血管周围纤维化指标PVCA均显著增加，CVF与PVCA升高几乎同步，表明心肌间质纤维化参与了高血压大鼠心脏重构的病理过程。与模型组比较，缬沙坦/氢氯噻嗪组、缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸组大鼠心肌胶原蛋白含量、心肌CVF、PVCA均显著降低。缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸组较缬沙坦/氢氯噻嗪组有显著性差异，表明缬沙坦/氢氯噻嗪与5-甲基四氢叶酸合用对高血压大鼠心肌保护作用增强，详见表5。

表5缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对大鼠心肌胶原蛋白含量、CVF和PVCA的影响

注：与正常组比较，^*P<0.01；与模型组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；

与缬沙坦/氢氯噻嗪组比较，^△P<0.05。

（3）对SHR大鼠肾内小动脉的影响：高血压大鼠的血管改变，主要表现为血管壁外膜的纤维化，管壁中层增厚（由平滑肌细胞增生、肥厚和细胞间质增多所致），内膜玻璃样变，内皮细胞增生，这些变化使血管壁厚度/管腔比值减小。与正常大鼠比较，SHR大鼠肾小动脉壁厚增加，内径减小，壁厚/内径比增加。与模型组比较，缬沙坦/氢氯噻嗪组、缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸组大鼠肾小动脉壁厚降低、内径增加、壁厚/内径比降低，缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸组较缬沙坦/氢氯噻嗪组的壁厚及壁厚/内径比的降低更显著，表明缬沙坦/氢氯噻嗪与5-甲基四氢叶酸合用对小动脉硬化有较好的预防或治疗作用（表6）。

表6缬沙坦/氢氯噻嗪/5-甲基四氢叶酸对大鼠肾内小动脉的影响（n＝16）

注：与正常组比较，^*P<0.05,^**P<0.01；与模型组比较，^▲P<0.05，^▲▲P<0.01；

与缬沙坦/氢氯噻嗪组比较，^△P<0.05。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括药用剂量的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）、药用剂量的噻嗪类利尿剂、药用剂量的5-甲基四氢叶酸和药用载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述ARB选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、依普沙坦及其活性代谢产物、酯类或盐类的一种，含量为4～600mg。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述噻嗪类利尿剂选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哒帕胺的一种，含量为0.625～25mg。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述5-甲基四氢叶酸含量为0.2～2mg。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂等。

6.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。

7.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压引起的靶器官损害的药物中的用途。

8.权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的靶器官损害包括左心室肥厚、肾功能减退等。

9.权利要求1～4中任一项所述的药物组合物在制备用于降低高血压引起的脑血管事件危险性的药物中的用途。

10.权利要求9所述的用途，其特征在于：所述降低高血压引起的脑血管事件危险性是指降低脑梗塞或脑出血（合称脑卒中）的发生率。