CN106466481A - 沙坦类药物和NEPi复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种沙坦类药物和NEPi复合物。可以用于抗高血压和/或心衰等心血管疾病的治疗。一方面沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物获得了比单独给予沙坦类药物或NEP抑制剂所获得的疗效更高的疗效；另一方面可以通过使用本发明复合物的较低剂量来降低剂量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及沙坦类药物和NEPi复合物。
背景技术
血管紧张素II与靶细胞表面的特定受体相互作用。已经可以确定被称为例如AT1-和AT2-受体的受体亚型。最近，人们做了大量的工作试图确定与AT1-受体结合的物质。该类活性成分常被称为血管紧张素II拮抗剂。因为对AT1-受体具有抑制作用，所以该类拮抗剂可以被用作例如抗高血压药或用于治疗其它适应症例如充血性心衰。因此，血管紧张素II拮抗剂被理解为是那些可以与AT1-受体亚型结合的活性成分。
目前，AT1受体拮抗剂(沙坦类药物)选自阿比沙坦(Abitesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依利沙坦(Elisartan)、恩布沙坦(Embusartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、福沙坦(Fonsartan)、福拉沙坦(Forasartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、米法沙坦(Milfasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、利匹沙坦(Ripisartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、佐拉沙坦(Zolasartan)、Enoltasosartan、Glycyllosartan、Opomisartan等或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组正在被用于临床或者临床前研究用于高血压或心衰等心脑血管疾病患者。
中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；肾胰岛素残基溶酶；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，87页(1993)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现的显著的增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见JClin Pharmacol，第27卷，927页(1987)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，脑啡肽抑制剂，NEPi)将会增加ANP的血浆水平，因而预期其能诱导促尿钠排泄和利尿作用。
目前，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，脑啡肽抑制剂，NEPi)选自或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组正在被用于临床或者临床前研究用于高血压或心衰等心脑血管疾病患者。
长期和不进行控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官如心和肾的各种病理学改变。持续的高血压也能导致中风的发生率增加。因此，强烈需要对抗高血压治疗的功效进行评估，即对除了血压降低以外的其它心血管终点事件进行检查以进一步发现联合治疗的益处。
高血压血管疾病的性质是多因素的。在某些情况中，已经将具有不同作用机理的药物联用。但是，应正确地考虑到任何具有不同作用方式的药物的组合并不是一定会导致具有有利作用的组合，因此，需要有害的副作用较少的更有效的联合治疗。
发明内容
本发明的一个方面涉及沙坦类药物或其可药用盐和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学有效的盐的复合物以及包含该复合物的复合物。
具体地，沙坦类药物和NEPi复合物，包括一种以上的沙坦类药物和一种以上的NEP抑制剂，通过非共价键结合连接，其通式结构为[ARB(NEPi)]mX·nH2O，其中X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，m为0-5，n为0-5。
所述ARB(沙坦类药物)选自阿比沙坦(Abitesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依利沙坦(Elisartan)、恩布沙坦(Embusartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、福沙坦(Fonsartan)、福拉沙坦(Forasartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、米法沙坦(Milfasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、利匹沙坦(Ripisartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、佐拉沙坦(Zolasartan)、Enoltasosartan、Glycyllosartan、Opomisartan等或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。
所述NEPi选自Sacubitril(AHU377)、Candoxatril、Daglutril、Ilepatril、Cadotril、Fasidotril等或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。
其中部分优选ARB的结构式如下：
其中部分优选NEPi药物的结构式如下：
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选厄贝沙坦-·Sacubitril-·2Na+·0-5H2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·2K+·0-5H2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·0-5H2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·0-5H2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·0-5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选替米沙坦-·Sacubitril-·2Na+·0-5H2O；替米沙坦-·Sacubitril-·2K+·0-5H2O；替米沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·0-5H2O；替米沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·0-5H2O；替米沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·0-5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2Na+·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4 +·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·0-5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2Na+·0-5H2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·0-5H2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4 +·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·0-5H2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·0-5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选依普罗沙坦·Sacubitril-·3Na+·0-5H2O；依普罗沙坦-·Sacubitril-·3K+·0-5H2O；依普罗沙坦-·Sacubitril-·3NH4 +·0-5H2O；依普罗沙坦-·Sacubitril-·2/3Ca2+·0-5H2O；依普罗沙坦-·Sacubitril-·2/3Mg2+·0-5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
优选氯沙坦-·Sacubitril-·2Na+·0-5H2O；氯沙坦-·Sacubitril-·2K+·0-5H2O；氯沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·0-5H2O；氯沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·0-5H2O；氯沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·0-5H2O。
另一优选方案为：所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
另一优选方案为：所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
另一优选方案为：所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
另一优选方案为：所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
另一优选方案为：所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
所述复合物优选为结晶、部分结晶、无定形或多晶型形式，优选结晶形式。
所述复合物优选为溶剂化物的形式，更优选为水合物的形式。
在另一个实施方案中，提供了所述复合物的制备方法，可通过如下方法获得：
(i)将ARB(化合物酸)和NEPi(化合物酸)溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
所述碱性K化合物优选为KOH、K2CO3、KHCO3、KOMe、KOAc或KOCHO。
所述碱性Ca化合物优选为Ca(OH)2、CaCO3。
所述碱性Mg化合物优选为Mg(OH)2、MgCO3。
更为具体的，如Na盐复合物的制备步骤：
1)将AHU377钙盐和醋酸异丙酯(IPAC)置于反应器中，在低于30℃的温度下，滴加2N HCl，搅拌至澄清；
2)分液并收集有机相，洗涤、干燥、脱溶后得到游离的AHU377；
3)在低于30℃的温度下，将步骤2所得游离的AHU377与沙坦酸一同溶清于丙酮与异丙醇的混合溶剂；
4)低于30℃的温度下缓慢滴入氢氧化钠水溶液，升温至50～55℃反应20-30min；
5)降温至40～45℃，溶液变浑浊，随后按1℃/10min的速率降温至30℃～35℃；
6)将反应液移至5～25℃搅拌0.5～3h，补加丙酮后继续搅拌0.5～2h；
7)氮气保护下过滤，真空干燥后得到复合物结晶粉末。
在另一个实施方案中，本发明涉及通过施用包含沙坦类药物加NEP抑制剂的复合物来治疗心和肾相关情况的方法或涉及包含沙坦类药物或其可药用盐和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学有效的盐的复合物的应用。
可以证实，使用本发明沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物通过改善功效和具有更高的相应率而产生了更有效的抗高血压治疗(不论是对于恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压还是对于其它继发性高血压而言都是如此)。该复合物还可用于治疗或预防心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室机能障碍和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构。还可以证实沙坦类药物和NEP抑制剂治疗在心肌梗塞及其后遗症的治疗和预防中有益。沙坦类药物加NEP抑制剂的复合物还可用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(不论是稳定还是不稳定的心绞痛)、和肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)。此外，用沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物治疗可以改善内皮机能障碍，从而可以在正常内皮功能被扰乱的疾病如心衰、心绞痛和糖尿病中提供益处。此外，本发明的复合物还可以用于继发性醛固酮增多症、原发性和继发性肺高血压、肾衰竭情况，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、以及肾血管高血压、糖尿病性视网膜病的治疗或预防、其它血管病症如偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中风的控制。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及一种包含沙坦类药物或其可药用盐和中性内肽酶(NEP)抑制剂或其药学有效的盐的复合物，以及存在或者不存在一种以上载体所组成的药物组合物。
所述载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等的一种或几种组成。
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意配比的混合。
所述粘合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意配比的混合。
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意配比的混合。
所述含化合物A的固体复合物可以进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意配比的混合。
本发明所述含化合物A的固体复合物还可以视处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意配比的混合。
本发明所述含化合物A的固体复合物还可以视处方需要进一步包含增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物。
所述增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油。
所述防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钾钠、丙酸钙、丙酸钠、对羟苯甲酸、对羟苯甲酸异丙酯。
所述的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂，其中甜味剂可以是蔗糖、甜菊苷、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、蛋白糖；胶浆剂可以是海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；泡腾剂可以是有机酸如枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠。
所述增溶剂包括但不限于脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、磷脂、胆固醇、硬脂酸盐(如硬脂酸钠)、油酸盐(如油酸钠)、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠。
所述的着色剂包括但不限于甜菜红、胭脂红、胡萝卜素、柠檬黄、松叶兰、叶绿酸铜钠盐、焦糖、铝色淀、黄氧化铁、亮蓝。
所述的分散剂包括但不限于三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸钠、硅酸盐类、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶、脂肪酸聚乙二醇酯。
遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、黄氧化铁。
所述的释放速度调节剂选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇(PEG)。
为了使具体制剂剂型的效果更加完善，本发明会适当增加上述的一种或两种以上的辅料。对于本领域普通技术人员来说，依据其掌握的普通技术知识和公知常识可以适当的使用上述辅料，本发明不再做进一步说明。
所述各辅料的用量可以根据实际需要结合制剂经验进行调整，优选为各辅料用量分别为复合物中活性成分的0.01-10倍，优选为0.1-5倍，更优选为0.5-3倍之间的任一数值。
所述沙坦类药物和NEPi复合物可以制备成口服固体制剂；所述的口服固体制剂为片剂(包括普通片剂、包衣片剂)、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
一种含有沙坦类药物和NEPi复合物的药物组合物的制备方法，该方法包括湿法和/或干法工艺，需要或者不需要制粒过程。
上述的固体复合物，可进一步进行包衣、压片步骤，制备得到普通片剂、包衣片剂、颗粒剂和胶囊剂或采用挤出滚圆法制备得到微丸。所制备得到的制剂产品稳定性良好，从而有效地保证了药物使用的安全性及有效性。包衣采用常规包衣方法，其包衣材料可选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、醋酸纤维素苯三酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯树脂、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、玉米朊乙醇溶液、虫胶乙醇溶液、明胶、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:l)共聚物。
所述的干燥可以是滚筒式干燥、箱式干燥、真空干燥、流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、红外线干燥。
本发明相对于现有技术所产生的有益效果包括但不限于：
令人吃惊地发现，沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物获得了比单独给予沙坦类药物、ACE抑制剂或NEP抑制剂所获得的疗效更高的疗效并且出现的血管性水肿低于单独给予血管肽酶抑制剂时所观察到的血管性水肿。通过作用持续时间延长可以证明获得了更大的功效。可以通过下一次给药前回复至基准的时间或曲线下面积(AUC)来对作用的持续时间进行监测，并且将其表示为血压毫米汞柱的变化(mmHg变化)和作用持续时间(分钟、小时或天)的乘积。
另外的益处是可以通过使用本发明各复合物的较低剂量来降低剂量，例如，所需的剂量不仅常常更小，并且还可以以更低的频率来进行应用，或者可以用其来降低副作用的发生率。不考虑该情况的病原学，沙坦类药物或其可药用盐和NEP抑制剂或其可药用盐的复合物给药在更高百分比的接受治疗的患者中产生了显著疗效，即，具有更高的响应率。这与被治疗患者的愿望和需要相一致。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例一厄贝沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物及其制备方法
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，厄贝沙坦(C25H27N6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
厄贝沙坦(C25H27N6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：室温下，AHU377游离酸、100g厄贝沙坦与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于厄贝沙坦2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，63.97％；H，6.46％；N，10.66％。厄贝沙坦(C25H27N6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，63.83％；H，6.47％；N，10.63％。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.91％；实测值：4.1％。
DSC检测熔点为165℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物厄贝沙坦-·Sacubitril-·2K+·1H2O；
厄贝沙坦-·Sacubitril-·2NH4+·4H2O；
厄贝沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·3H2O；
厄贝沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·2.5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，替米沙坦(C33H29N4O2)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
替米沙坦(C33H29N4O2 )-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：室温下，AHU377游离酸、100g替米沙坦与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于替米沙坦2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，68.05％；H，6.11％；N，6.96％。替米沙坦(C33H29N4O2)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，68.12％；H，6.18％；N，7.03％。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.58％；实测值：3.7％。
DSC检测熔点为208℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物替米沙坦·Sacubitril-·2K+·1H2O；
替米沙坦-·Sacubitril-·2NH4+·4H2O；
替米沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·3H2O；
替米沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·2.5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，坎地沙坦酯(C33H33N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
坎地沙坦酯(C33H33N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：室温下，AHU377游离酸、100g坎地沙坦酯与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于坎地沙坦酯2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，62.12％；H，5.94％；N，8.90％。坎地沙坦酯(C33H33N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，62.21％；H，6.04％；N，9.01％。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.27％；实测值：3.5％。
DSC检测熔点为186℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·1H2O；
坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4+·4H2O；
坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·3H2O；
坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·2.5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，奥美沙坦酯(C29H29N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
奥美沙坦酯(C29H29N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：室温下，AHU377游离酸、100g奥美沙坦酯与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于奥美沙坦酯2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，60.62％；H，5.86％；N，9.34％。奥美沙坦酯(C29H29N6O6)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，60.74％；H，5.69％；N，9.42％。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.43％；实测值：3.6％。
DSC检测熔点为172℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·1H2O；
奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4 +·4H2O；
奥美沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·3H2O；
奥美沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·2.5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，依普罗沙坦(C23H22N2O4S)2-·Sacubitril(C24H28NO5)-·3Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
依普罗沙坦(C23H22N2O4S)2-·Sacubitril(C24H28NO5)-·3Na+·2H2O的制备：室温下，AHU377游离酸、100g依普罗沙坦与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于依普罗沙坦2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，61.70％；H，5.95％；N，4.59％；S，3.50％。依普罗沙坦(C23H22N2O4S)2-·Sacubitril(C24H28NO5)-·3Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，61.84％；H，6.04％；N，4.61％；S，3.54。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.93％；实测值：4.2％。
DSC检测熔点为220℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物依普罗沙坦2-·Sacubitril-·3K+·1H2O；
依普罗沙坦2-·Sacubitril-·3NH4+·4H2O；
依普罗沙坦2-·Sacubitril-·2/3Ca2+·3H2O；
依普罗沙坦2-·Sacubitril-·2/3Mg2+·2.5H2O。
其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物，具有以下结构式：
制备上式结构的化合物通过如下方法获得：
(i)将所述ARB和NEPi溶于适当的溶剂；
(ii)将碱性化合物溶于适当的溶剂；
(iii)将步骤(i)和(ii)得到的溶液合并；
(iv)固体沉淀并将其干燥，得到复合物；或者
通过下列步骤并交换步骤(i)和(ii)中使用的溶剂得到复合物：
(iva)将由步骤(iii)得到的溶液蒸发至干；
(va)将固体再溶于适当的溶剂；
(via)固体沉淀并将其干燥，得到复合物。
所述溶剂优选为丙酮。
所述碱性Na化合物优选为NaOH、Na2CO3、NaHCO3、NaOMe、NaOAc或NaOCHO。
更为具体的，氯沙坦(C22H22ClN6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的制备：
AHU377游离酸的制备：将100g AHU377钙盐、1000ml醋酸异丙酯加入2L的三口瓶中，冰浴下滴加2mol/L盐酸240ml；搅拌溶清；分液，收集有机层，并将其用600ml水洗涤两次；38℃下减压脱溶，得AHU377游离酸；
氯沙坦(C22H22ClN6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O制备：室温下，AHU377游离酸、100g氯沙坦与880ml丙酮、220ml异丙醇加入至3L三口瓶，溶清；室温下滴加相对于氯沙坦2.85当量浓度为0.9g/ml的氢氧化钠水溶液，升温至50℃反应20min；降温至45℃，搅拌后溶液浑浊，后按1℃/10min的速率将外温降至35℃，然后将反应液移至15℃温度下搅拌2h；随后再向体系中滴入丙酮1120ml，15℃下搅拌2h；氮气保护下经布氏漏斗抽滤，得白色固体，35℃下真空烘8h，烘干得到固体188.0g。
元素分析：实际值：C，60.42％；H，5.95％；N，10.72％。氯沙坦(C22H22ClN6O)-·Sacubitril(C24H28NO5)-·2Na+·2H2O的元素理论分析值为：C，60.53％；H，5.86％；N，10.71％。
含水量(Karl Fischer法)，理论值：3.94％；实测值：4.1％。
DSC检测熔点为165℃。
通过上述相应的方法，将钠替换为KOH或者Ca(OH)2或者Mg(OH)2，分别获得以下化合物氯沙坦-·Sacubitril-·2K+·1H2O；
氯沙坦-·Sacubitril-·2NH4+·4H2O；
氯沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·3H2O；
氯沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·2.5H2O。
实施例二其他[ARB(NEPi)]mX·nH2O制备
通过前述方法，更换NEPi制备得到：
所述[ARB()]mX·nH2O为厄贝沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物。
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物。
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物。
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物。
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为厄贝沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为替米沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为坎地沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为奥美沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为依普罗沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；
所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O为氯沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物。
其中，X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，前述m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
m和n优选同Sacubitril的复合物。
实施例三药效实验
将上述实施例的任一复合物用于抗高血压和/心衰模型实验，
实验方法如下：用SHR来对复合物的作用来进行研究。通过用于抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的长期盐负荷或通过用于活化SHR中的RAS的长期盐不足来改变SHR的高血压背景。可以通过进行这些操作来对各种试验物质的功效进行更广泛的评估。
实验所用的自发性高血压大鼠(SHR)，将无线电遥测装置植入到所有14至16周大的试验动物的下腹部主动脉中。在开始实验前，使所有的SHR在植入操作后恢复至少2周。用该无线电发射器连续对心血管参数进行监测并将其传递到然后可以收集数字信号并用电脑数据采集系统对其进行存储的接收器中。在其居住的笼子中对有意识的可以自由活动的SHR的血压(平均动脉压、心脏收缩压和舒张压)和心率进行监测。每隔10分钟对动脉血压和心率测量10秒钟并对其进行记录。所报告的各大鼠的数据表示为24小时内的均值并且是由每天所收集的144个10分钟的样品所组成的。血压和心率的基准值是由在开始药物治疗前读取的三个连续的24小时的平均数所组成的。在控制室的温度和湿度下将所有的大鼠都单独饲养并使其维持一种12小时的光暗循环。除心血管参数外，每周还对所有大鼠的体重进行测量。
通过每天口服管饲法以饮用水的形式来进行治疗或者以上面所述的微型渗透泵的形式来进行治疗。如果给予饮用水，则每周对水的消耗情况进行5次测定。然后根据各大鼠对水的消耗情况、饮用水中的药物浓度、以及个体体重来计算复合物的剂量。所有在饮用水中的药物溶液每隔3至4天更新一次。
其中，以单用沙坦类药物或者NEPi作为阳性对照，各沙坦类药物或者NEPi的用量为上述复合物组成中的单用量。
结果发现：令人吃惊地发现，所述沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物获得了比单独给予沙坦类药物、ACE抑制剂或NEP抑制剂所获得的疗效更高的疗效并且出现的血管性水肿低于单独给予血管肽酶抑制剂时所观察到的血管性水肿。通过作用持续时间延长可以证明获得了更大的功效。可以通过下一次给药前回复至基准的时间或曲线下面积(AUC)来对作用的持续时间进行监测，并且将其表示为血压毫米汞柱的变化(mmHg变化)和作用持续时间(分钟、小时或天)的乘积。
另外的益处是可以通过使用本发明被各复合物的较低剂量来降低剂量，例如，所需的剂量不仅常常更小，并且还可以以更低的频率来进行应用，或者可以用其来降低副作用的发生率。不考虑该情况的病原学，沙坦类药物或其可药用盐和NEP抑制剂或其可药用盐的复合物给药在更高百分比的接受治疗的患者中产生了显著疗效，即，具有更高的响应率。这与被治疗患者的愿望和需要相一致。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.沙坦类药物和NEPi复合物，包括一种以上的沙坦类药物和一种以上的NEP抑制剂，通过非共价键结合连接，其通式结构为[ARB(NEPi)]mX·nH2O，其中X为阳离子，选自Na+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+，m为0-5，n为0-5。
2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述ARB(沙坦类药物)选自阿比沙坦(Abitesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依利沙坦(Elisartan)、恩布沙坦(Embusartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、福沙坦(Fonsartan)、福拉沙坦(Forasartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、米法沙坦(Milfasartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、普拉沙坦(Pratosartan)、利匹沙坦(Ripisartan)、沙普立沙坦(Saprisartan)、他索沙坦(Tasosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、佐拉沙坦(Zolasartan)、Enoltasosartan、Glycyllosartan、Opomisartan等或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。
所述NEPi选自Sacubitril(AHU377)、Candoxatril、Daglutril、Ilepatril、Cadotril、Fasidotril等或其任何生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。
3.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O选自：
厄贝沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Sacubitril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Sacubitril·mX·nH2O复合物；
厄贝沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Candoxatril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Candoxatril·mX·nH2O复合物；
厄贝沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Daglutril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Daglutril·mX·nH2O复合物；
厄贝沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Ilepatril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Ilepatril·mX·nH2O复合物；
厄贝沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Cadotril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Cadotril·mX·nH2O复合物；
厄贝沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；替米沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；坎地沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；奥美沙坦酯·Fasidotril·mX·nH2O复合物；依普罗沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物；氯沙坦·Fasidotril·mX·nH2O复合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的复合物，其特征在于，m优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
5.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，其中，所述[ARB(NEPi)]mX·nH2O选自：
厄贝沙坦-·Sacubitril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Sacubitril-·2Na+·nH2O；替米沙坦-·Sacubitril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Sacubitril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Sacubitril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Sacubitril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Sacubitril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Sacubitril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Sacubitril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Sacubitril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Sacubitril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Sacubitril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Sacubitril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Sacubitril-·Mg2+·nH2O；
厄贝沙坦-·Candoxatril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Candoxatril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Candoxatril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Candoxatril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Candoxatril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Candoxatril-·2Na+·nH2O；替米沙坦-·Candoxatril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Candoxatril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Candoxatril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Candoxatril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Candoxatril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Candoxatril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Candoxatril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Candoxatril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Candoxatril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Candoxatril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Candoxatril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Candoxatril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Candoxatril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Candoxatril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Candoxatril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Candoxatril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Candoxatril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Candoxatril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Candoxatril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Candoxatril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Candoxatril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Candoxatril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Candoxatril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Candoxatril-·Mg2+·nH2O；
厄贝沙坦-·Daglutril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Daglutril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Daglutril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Daglutril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Daglutril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Daglutril-·2Na +·nH2O；替米沙坦-·Daglutril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Daglutril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Daglutril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Daglutril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Daglutril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Daglutril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Daglutril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Daglutril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Daglutril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Daglutril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Daglutril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Daglutril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Daglutril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Daglutril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Daglutril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Daglutril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Daglutril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Daglutril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Daglutril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Daglutril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Daglutril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Daglutril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Daglutril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Daglutril-·Mg2+·nH2O；
厄贝沙坦-·Ilepatril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Ilepatril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Ilepatril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Ilepatril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Ilepatril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Ilepatril-·2Na+·nH2O；替米沙坦-·Ilepatril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Ilepatril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Ilepatril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Ilepatril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Ilepatril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Ilepatril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Ilepatril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Ilepatril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Ilepatril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Ilepatril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Ilepatril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Ilepatril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Ilepatril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Ilepatril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Ilepatril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Ilepatril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Ilepatril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Ilepatril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Ilepatril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Ilepatril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Ilepatril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Ilepatril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Ilepatril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Ilepatril-·Mg2+·nH2O；
厄贝沙坦-·Cadotril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Cadotril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Cadotril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Cadotril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Cadotril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Cadotril-·2Na+·nH2O；替米沙坦-·Cadotril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Cadotril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Cadotril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Cadotril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Cadotril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Cadotril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Cadotril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Cadotril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Cadotril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Cadotril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Cadotril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Cadotril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Cadotril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Cadotril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Cadotril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Cadotril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Cadotril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Cadotril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Cadotril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Cadotril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Cadotril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Cadotril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Cadotril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Cadotril-·Mg2+·nH2O；
厄贝沙坦-·Fasidotril-·2Na+·nH2O；厄贝沙坦-·Fasidotril-·2K+·nH2O；厄贝沙坦-·Fasidotril-·2NH4 +·nH2O；厄贝沙坦-·Fasidotril-·Ca2+·nH2O；厄贝沙坦-·Fasidotril-·Mg2+·nH2O；替米沙坦-·Fasidotril-·2Na+·nH2O；替米沙坦-·Fasidotril-·2K+·nH2O；替米沙坦-·Fasidotril-·2NH4 +·nH2O；替米沙坦-·Fasidotril-·Ca2+·nH2O；替米沙坦-·Fasidotril-·Mg2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Fasidotril-·2Na+·nH2O；坎地沙坦酯-·Fasidotril-·2K+·nH2O；坎地沙坦酯-·Fasidotril-·2NH4 +·nH2O；坎地沙坦酯-·Fasidotril-·Ca2+·nH2O；坎地沙坦酯-·Fasidotril-·Mg2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Fasidotril-·2Na+·nH2O；奥美沙坦酯-·Fasidotril-·2K+·nH2O；奥美沙坦酯-·Fasidotril-·2NH4 +·nH2O；奥美沙坦酯-·Fasidotril-·Ca2+·nH2O；奥美沙坦酯-·Fasidotril-·Mg2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Fasidotril-·3Na+·nH2O；依普罗沙坦2-·Fasidotril-·3K+·nH2O；依普罗沙坦2-·Fasidotril-·3NH4 +·nH2O；依普罗沙坦2-·Fasidotril-·2/3Ca2+·nH2O；依普罗沙坦2-·Fasidotril-·2/3Mg2+·nH2O；氯沙坦-·Fasidotril-·2Na+·nH2O；氯沙坦-·Fasidotril-·2K+·nH2O；氯沙坦-·Fasidotril-·2NH4 +·nH2O；氯沙坦-·Fasidotril-·Ca2+·nH2O；氯沙坦-·Fasidotril-·Mg2+·nH2O。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的复合物，其特征在于，n优选为1、2、3、4、5，进一步存在0.25、0.5、0.75、1.25、1.5、1.75、2.25、2.5、2.75、3.25、3.5、3.75、4.25、4.5、4.75。
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的复合物，其特征在于，所述复合物优选为结晶、部分结晶、无定形或多晶型形式，优选结晶形式。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-7任一权利要求所述的复合物和一种以上的载体，所述载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等的一种或几种组成；
所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意配比的混合；
所述粘合剂选自聚维酮、低取代羟丙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意配比的混合；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意配比的混合；
所述含化合物A的固体复合物可以进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意配比的混合。
本发明所述含化合物A的固体复合物还可以视处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意配比的混合。
9.权利要求8所述的复合物，其特征在于，所本发明所述含化合物A的固体复合物还可以视处方需要进一步包含增塑剂、防腐剂、矫味剂、增溶剂、着色剂、分散剂、释放速度调节剂等中的一种或两种以上上述物质的混合物；
所述增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油；
所述防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钾钠、丙酸钙、丙酸钠、对羟苯甲酸、对羟苯甲酸异丙酯；
所述的矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂，其中甜味剂可以是蔗糖、甜菊苷、单糖浆、芳香糖浆、甘油、山梨醇、糖精钠、蛋白糖；胶浆剂可以是海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；泡腾剂可以是有机酸如枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠；
所述增溶剂包括但不限于脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、磷脂、胆固醇、硬脂酸盐(如硬脂酸钠)、油酸盐(如油酸钠)、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠；
所述的着色剂包括但不限于甜菜红、胭脂红、胡萝卜素、柠檬黄、松叶兰、叶绿酸铜钠盐、焦糖、铝色淀、黄氧化铁、亮蓝；
所述的分散剂包括但不限于三聚磷酸钠、六偏磷酸钠、焦磷酸钠、硅酸盐类、三乙基己基磷酸、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、古尔胶、脂肪酸聚乙二醇酯；
遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、黄氧化铁；
所述的释放速度调节剂选自蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇(PEG)，所各辅料用量分别为复合物中活性成分的0.01-10倍，优选为0.1-5倍，更优选为0.5-3倍之间的任一数值。
10.权利要求1—7任一权利要求所述的复合物在制备预防和/或治疗疾病的应用，所述疾病包括抗高血压治疗(不论是对于恶性高血压、原发性高血压、肾血管性高血压、糖尿病性高血压、单纯收缩期高血压还是对于其它继发性高血压而言都是如此)。该复合物还可用于治疗或预防心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室机能障碍和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齐、心房纤维颤动、心房扑动或有害的血管重构。还可以证实沙坦类药物和NEP抑制剂治疗在心肌梗塞及其后遗症的治疗和预防中有益。沙坦类药物加NEP抑制剂的复合物还可用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛(不论是稳定还是不稳定的心绞痛)、和肾机能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)。此外，用沙坦类药物和NEP抑制剂的复合物治疗可以改善内皮机能障碍，从而可以在正常内皮功能被扰乱的疾病如心衰、心绞痛和糖尿病中提供益处。此外，本发明的复合物还可以用于继发性醛固酮增多症、原发性和继发性肺高血压、肾衰竭情况，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、以及肾血管高血压、糖尿病性视网膜病的治疗或预防、其它血管病症如偏头痛、外周血管疾病、雷诺氏病、腔的增生、认知机能障碍(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中风的控制。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170301 |