JPH09510973A

JPH09510973A - アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療

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Publication number: JPH09510973A
Application number: JP7525233A
Authority: JP
Inventors: ネルソン，エドワード・ビー; スウイート，チヤールズ・エス
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-03-29
Filing date: 1995-03-24
Publication date: 1997-11-04
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: AU2127995A; JP3883205B2; CA2186606A1; EP0754042A1; US5663187A; EP0754042A4; AU696868B2; US5663186A; WO1995026188A1

Abstract

(57)【要約】アンギオテンシンII拮抗剤を用いてアテローム性動脈硬化症を治療および／またはコレステロールを減少させる方法につき開示する。この治療方法は高血圧症の治療と併せて用いることができる。たとえば式（ｉ）のような置換イミダゾールは、この治療方法のためのアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤として有用である。アンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併せて用いるアテローム性動脈硬化症の治療および／またはコレステロールを減少させる方法についても開示する。さらに、アンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤と併せて用いるアテローム性動脈硬化症の治療および／またはコレステロールを減少させる方法についても開示する。本発明には、これら方法に使用する医薬組成物も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】アンギオテンシンIIレセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療発明の背景本発明は、単独で或いは高血圧症の治療と一緒にアテローム性動脈硬化症を治療および／またはコレステロールを減少させるための、たとえば置換イミダゾール化合物のようなアンギオテンシンII拮抗剤の新規な使用方法に関する。さらに本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）と組合せたアンギオテンシンII拮抗剤の使用に関する。さらに本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤と組合せたアンギオテンシンII拮抗剤の使用に関する。また本発明は、この治療方法に有用な組成物にも関するものである。本発明の化合物はオクタペプチドホルモンアンギオテンシンII（ＡII）の作用を抑制することが知られ、したがってアンギオテンシン誘発の高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニンは血漿α２−グロブリン、アンギオテンシノーゲン、に作用してアンギオテンシンＩを生成し、次いでこれをアンギオテンシン変換酵素によりＡIIまで変換させる。後者の物質は、たとえばラット、イヌおよび人間など各種の哺乳動物にて高血圧を発生する原因として示唆されている強力な昇圧剤（vasopressor agent）である。アンギオテンシンII拮抗性化合物は標記細胞のＡIIレセプタにおいてＡII作用を抑制し、したがってこのホルモン−レセプタ相互作用により発生する血圧上昇を防止する。ＡIIに起因するアテローム性動脈硬化症および／または高コレステロール症および／または高血圧症を有する哺乳動物に対しアンギオテンシンII拮抗性化合物（たとえば式Ｉの化合物）を投与することにより血圧は低下する。さらに式Ｉの化合物は、全コレステロールを減少させることにより高コレステロールの治療にも有用である。段階的な併用療法（第１に利尿）として或いは物理的混合物として、利尿剤（たとえばフロセミドもしくはヒドロクロロチアジド）と共に式Ｉの化合物を投与すれば、化合物の血圧降下作用を増強させると同時にアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールレベルを低下させる。アンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤（たとえば式Ｉの化合物）をＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（たとえば式IIの化合物）と共に段階的な併用療法として或いは物理的混合物として投与すれば、アテローム性動脈硬化症の治療および／またはコレステロールレベルの低下を助長すると共に高血圧症を治療することができる。１９８０年６月１０日付け発効の米国特許第４，２０７，３２４号にてＫ．マツムラ等は、式：を有する１，２−二置換−４−ハロイミダゾール−５−酢酸誘導体を開示している。上記式中、Ｒ¹は水素、ニトロもしくはアミノであり；Ｒ²は適宜にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはジ−低級アルキルアミノで置換されたフェニル、フリルもしくはチエニルであり；Ｒ³は水素もしくは低級アルキルであり；Ｘはハロゲンである。さらに、その生理学上許容しうる塩も包含される。これら化合物は利尿作用および降圧作用を有する。１９８２年１０月１９日付け発効の米国特許第４，３５５，０４０号にてフルカワ等は、式：を有する降圧作用を有するイミダゾール−５−酢酸誘導体を開示している。式中、Ｒ¹は低級アルキル、シクロアルキルもしくは適宜置換されたフェニルであり；Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³はそれぞれ水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシもしくはヒドロキシであり；Ｙはハロゲンであり；Ｒ²は水素もしくは低級アルキルである。さらに、その塩も含まれる。１９８２年７月２０日付け発効の米国特許第４，３４０，５９８号にてフルカワ等は、式の降圧作用を有するイミダゾール誘導体を開示している。式中、Ｒ¹は低級アルキルまたは適宜ハロゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルＣ_1-2アルキルであり；Ｒ²は適宜置換されたフェニル、シクロアルキル、低級アルキルであり；Ｒ³およびＲ⁴の一方は−（ＣＨ₂）_nＣＯＲ⁵（ここでＲ⁵はアミノ、低級アルコキシもしくはヒドロキシルであり、ｎは０、１もしくは２である）であり、Ｒ³ およびＲ⁴の他方は水素もしくはハロゲンであり、ただしＲ³が水素であり、ｎ＝１であり、Ｒ⁵が低級アルコキシルもしくはヒドロキシルである時Ｒ¹低級アルキルもしくはフェネチルである。さらに、その塩も含まれる。フルカワ等はヨーロッパ特許出願第１０３，６４７号にて、式［式中、Ｒは低級アルキルを示す］の浮腫および高血圧症を治療するのに有用な４−クロロ−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸誘導体およびその塩を開示している。降圧剤４−クロロ−１−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニル−イミダゾール−５−酢酸の代謝および性質がＨ．トリイによりタケダ研究所報、第４１巻、第３／４号、第１８０〜１９１頁（１９８２）に開示されている。フラジー（Frazee）等はヨーロッパ特許出願第１２５，０３３−Ａ号にて、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤であると共に抗高血圧剤、利尿剤および強心剤としても有用である１−フェニル（アルキル）−２−（アルキル）−チオイミダゾール誘導体を開示している。Ｓ．Ｓ．Ｌ．パーリ（Parhi）による１９８４年１０月１６日付け出願のヨーロッパ特許出願第１４６，２２８号は１−置換−５−ヒドロキシメチル−２−メルカプトイミダゾールの製造方法を開示している。たとえばクロス（Cross）およびジキンソン（Dickinson）に付与された米国特許第４，４４８，７８１号（１９８４年５月１５日付け発効）；イイズカ等に付与された第４，２２６，８７８号（１９８０年１０月７日付け発効）；レーゲル（Regel）等に付与された第３，７７２，３１５号（１９７３年１１月１３日付け発効）；ボルブルーゲン（Vorbruggen）等に係る第４，３７９，９２７号（１９８３年４月１２日付け発効）のような多くの刊行物は１−ベンジル−イミダゾールを開示している。パルス（Pals）等、サーキュレーション・リサーチ（Circulation Research）、第２９，６７３頁（１９７１）は内因性血管収縮ホルモンＡIIの１位にサルコシン残基を導入すると共に８位にアラニンを導入して、髄除去ラットの血圧に対するＡIIの作用を遮断する（オクタ）ペプチドを生成させることを記載している。最初に「Ｐ−１１３」およびその後に「サララシン（Saralasin）」と称されたこの類似化合物［Ｓａｒ¹、Ａｌａ⁸］ＡIIはＡIIの作用の最も有力な競合性拮抗剤の１種であると判明したが、大抵のいわゆるペプチド−ＡII拮抗剤と同様にそれ自身の作動作用（agonistic actions）をも有する。サララシンは、（上昇）圧力が循環ＡIIに依存すれば哺乳動物および人間にて動脈圧を低下させることが示されている［パルス等、サーキュレーション・リサーチ、２９，６７３頁（１９７１）；ストリーテン（Stre eten）およびアンダーソン（Anderson）、ハンドブック．オブ・ハイパーテンション（Handbook of Hypertention）、第５巻、クリニカル・ファーマコロジー・オブ・アンチハイパーテンシブ・ドラグス（Clinical Pharmacology of Antihyp ertensive Drugs）、Ａ．Ｅ．ドイル（Doyle）（編）、エルセビール・サイエンス・パブリッシャース（Elsevier Science Publishers）Ｂ．Ｖ．、第２４６頁（１９８４）］。しかしながら、その作動特性に基づきサララシンは一般に圧力がＡIIにより維持されなければ昇圧作用を示す。ペプチドであるため、サララシンに対する薬理学的作用は比較的短時間の持続性であり、非経口投与の後にのみ作用し、経口投与は無効果である。サララシンのようなペプチドＡII−遮断剤の治療用途はその経口による無効果および短い作用持続時間に基づき著しく制限されるが、その主たる用途は医薬標準である。現在、数種のＡII拮抗剤が開発されている。これら開発候補剤の中に、１９９２年８月１１日付けのデュポン社に発効された米国特許第５，１３８，０６９号に開示されているロサルタンがある。ロサルタン（Losartan）は、ＡＴ₁レセプタサブタイプにつき選択的である経口活性のＡII拮抗剤であることが示されている。幾種かの公知の非ペプチド系抗高血圧剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と呼ばれるアンギオテンシンＩからＡIIへの変換をもたらす酵素を抑制することにより作用する。この種の薬剤はしたがってＡＣＥ阻害剤または変換酵素阻害剤（ＣＥＩ）と呼ばれる。カプトプリル（Captopril）およびエナラプリル（E nalapril）は市販のＣＥＩである。実験的および臨床的証明に基づき、高血圧症患者の約４０％はＣＥＩでの治療に無反応である。しかしながら、たとえばフロセミドもしくはヒドロクロロチアジドのような利尿剤をＣＥＩと一緒に投与すれば、高血圧患者の大部分の血圧は効果的に正常化される。利尿剤治療は、血圧調整における非レニン依存性状態をレニン依存性状態に変換する。本発明のイミダゾールは異なるメカニズムにより、すなわちアンギオテンシン変換酵素の抑制でなくＡIIレセプタの遮断により作用するが、両メカニズムはレニン−アンギオテンシン連鎖（cascade）の阻害を包含する。ＣＥＩエナラプリルマレアートと利尿剤ヒドロクロロチアジドとの組合せ物がメルク・アンド・カンパニー(Merck & Co. )から登録商標バセレチック（Vaseretic）として市販されている。高血圧症を治療すべく、利尿剤を優先とする段階的手法または物理的組合せにて利尿剤をＣＥＩと併用することに関する刊行物は、Ｔ．Ｋ．キートン（Keeton）およびＷ．Ｂ．キャンプベル（Campbell）、ファーマコロジカル・レビュー（Pharmacol．Rev ．）、第３１巻、第８１頁（１９８１）およびＭ．Ｈ．ワインベルガー（Weinbe rger）、メジカル・クリニックＮ．アメリカ（Medical Clinics N．America）、第７１巻、第９７９頁（１９８７）を包含する。さらに利尿剤は抗高血圧作用を増大させるべくサララシンと組合せて投与されている。非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、腎臓が灌流下にありかつＡIIが高血漿レベルである患者に腎不全を誘発すると報告されている［Ｍ．Ｊ．ジュン（ Dunn）、ホスピタル・プラクティス（Hospital Practice）、第１９巻、第９９頁（１９８４）］。ＮＳＡＩＤと組合せた、本発明によるＡII遮断性化合物の投与（段階的または物理的組合せのいずれか）はこの種の腎不全を防止することができる。サララシンは、イヌにてインドメタシンおよびメクロフェナメート（meclofenamate）の腎臓血管収縮作用を抑制することが示されている［サトウ等、サーキュレーション・リサーチ（Circ．Res.）、第３６／３７巻（補遺Ｉ）第Ｉ−８９頁（１９７５）；ブラシンガム（Blasingham）等、アメリカン・ジャーナル・フィジオロジー（Am．J．Physiol．）、第２３９頁（Ｆ３６０、１９８０）］。ＣＥの腎不全を防止することができる。サララシンは、イヌにてインドメタシンおよびメクロフェナメート（meclofenamate）の腎臓血管収縮作用を抑制することが示されている［サトウ等、サーキュレーション・リサーチ（Circ．Res.）、第３６／３７巻（補遺Ｉ）第Ｉ−８９頁（１９７５）；ブラシンガム（Blasingham）等、アメリカン・ジャーナル・フィジオロジー（Am．J．Physiol．）、第２３９頁（Ｆ３６０、１９８０）］。ＣＥＩカプトプリルは、非降圧性出血を有するイヌにてインドメタシンの腎臓血管収縮作用を逆転させることが示されている［ウォング（Wong）等、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・セラピー（J．Pharmacol．Exp．Ther.）、第２１９巻、第１０４頁（１９８０）］。発明の詳細な説明本発明は、アンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤を用いて単独で或いは高血圧症の治療と一緒にアテローム性動脈硬化症を治療および／またはコレステロールを減少させる新規な方法に関するものである。本発明は、以下のヨーロッパ特許出願に示されたようなアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤の使用に関する：（これらを参考のため本出願に引用する）。本発明は、以下のＰＣＴ特許出願に示されたようなアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤の使用に関する：（これらを参考のため本出願に引用する）。さらに本発明は、以下の米国特許に示されたようなアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤の使用に関する：（これらを参考のため本出願に引用する）。本発明は下記式ＩのアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤及びこれら化合物の医薬的に許容できる塩を用いる、単独で或いは高血圧症の治療と一緒にアテローム性動脈硬化症を治療および／またはコレステロールを減少させるための方法を提供する。［式中、Ｒ¹はであり；Ｒ²はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ₂；ＣＮ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；アリール；またはフリルであり；Ｒ³はＨ；Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦ；１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ⁴はＣＮ、ＮＯ₂またはＣＯ₂Ｒ¹¹であり；Ｒ⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニルであり；Ｒ⁶は２〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、またはＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換された同じ基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル；５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル；（ＣＨ₂）_sＺ（ＣＨ₂）_mＲ⁵（これは必要に応じＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換される）；フェニル環が、１個もしくは２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルもしくはニトロで置換されたベンジルであり；Ｒ⁷はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ_vＦ_2v+1 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）；または、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはフェニルである）から選択された１個もしくは２個の置換基で置換された置換フェニルもしくは置換フェニルアルキル（ここでアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であり；Ｒ⁸はＨ、ＣＮ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたはＦで置換された同じ基；フェニルアルケニル（ここで脂肪族部分は２〜６個の炭素原子を有する）；−（ＣＨ₂）_m−イミダゾール−１−イル；−（ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル（これは必要に応じＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選択された１個もしくは２個の基で置換される）；−（ＣＨ₂）_s−テトラゾリル；であり；Ｒ¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅であり；Ｒ¹¹はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり；Ｒ¹³はであり；Ｒ¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルもしくはペルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアシルまたはフェナシルであり；Ｒ¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅、ＯＲ¹⁷またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり；Ｒ¹⁷はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素と一緒になって式：の環を形成し；ＱはＮＲ²⁰、ＯまたはＣＨ₂であり；Ｒ²⁰はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；Ｒ²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ²²Ｒ²³ Ｒ²²およびＲ²³は独立してＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルであるか、または一緒になって（ＣＨ₂）_u（ここでｕは３〜６である）であり；Ｒ²⁴はＨ、ＣＨ₃または−Ｃ₆Ｈ₅であり；Ｒ²⁵はであり；Ｒ²⁶は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはアリルであり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は独立して水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は独立して１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または一緒になって−（ＣＨ₂）_q−であり；Ｒ³¹はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂または− ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³²であり；Ｘは炭素−炭素単結合、であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＯ、ＮＲ¹¹またはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜１０であり；ｐは０〜３であり；ｑは２〜３であり；ｒは０〜２であり；ｓは０〜５であり；ｔは０または１である；ただし（１）Ｒ¹基はオルト位置に存在せず；（２）Ｒ¹がであり、Ｘが単結合であり、Ｒ¹³がＣＯ₂Ｈもしくはであれば、Ｒ¹³はオルト位置もしくはメタ位置に存在し；またはＲ¹およびＸが上記の意味を有し、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であれば、Ｒ¹³ はオルトであり；（３）Ｒ¹がであり、Ｘが単結合以外のものであれば、Ｒ¹³はオルトであり、ただしＸ＝ＮＲ²³ ＣＯであり、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であればＲ¹³はオルトもしくはメタであり；（４）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈもしくはその塩であれば、Ｒ⁶はＳ−アルキルではなく；（５）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈもしくはその塩であれば、イミダゾールの４−位置における置換基はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈではなく；（６）Ｒ¹がであり、Ｘが−ＯＣＨ₂−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁷がＨであれば、Ｒ⁶はＣ₂Ｈ₅Ｓでなく；（７）Ｒ¹がであり、Ｒ⁶がｎ−ヘキシルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は両者とも水素でなく；（８）Ｒ¹がであれば、Ｒ⁶はメトキシベンジルでなく；ＣＨ₂ＯＨでなく；（１０）ｒ＝０であり、Ｒ¹がＣＦ₃であり、Ｒ⁶がｎ−プロピルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃でなく；（１１）ｒ＝０であり、Ｒ¹がＲ⁶がｎ−プロピルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃でなく；（１２）ｒ＝１であり、であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯてあれば、Ｒ¹³は３−（テトラゾール−５−イル）でなく；（１３）ｒ＝１であり、であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯであれば、Ｒ¹³は４−（テトラゾール−５−イル）でない。］下記式：［式中、Ｒ¹はであり；Ｒ⁶は３〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するアルキニル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル環が１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキルおよびニトロから選択される２個までの基で置換されたベンジルであり；Ｒ⁸はフェニルアルケニル（ここで脂肪族部分は２〜４個の炭素原子を有する）、−（ＣＨ₂）_m−イミダゾール−１−イル、−（ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル（これは適宜ＣＯ₂ＣＨ₃または１〜４個の炭素原子のアルキルから選択される１個もしくは２個の基で置換される）、であり；Ｒ¹³はであり；Ｒ¹⁶はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり；Ｘは炭素−炭素単結合、である。］を有する化合物、並びにこれら化合物の医薬上許容しうる塩がアテローム性動脈硬化症活性、抗コレステロール活性および抗高血圧活性につき好適である。アテローム性動脈硬化症、抗コレステロール血症および高血圧症の治療に一層好適なものは：Ｒ²がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ⁶が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｒ⁷がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_vＦ_2v+1（ここでｖ＝１〜３）またＲ⁸がであり；Ｒ¹⁰がＣＦ₃、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；Ｒ¹¹がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ¹³がであり；Ｒ¹⁴がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ¹⁵がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアシルであり；Ｒ¹⁶がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ¹⁷またはであり；ｍが１〜５であり；Ｘが単結合、−Ｏ−；−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；または−ＯＣＨ₂−である好適範囲の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩である。アテローム性動脈硬化症、高コレステロール症および高血圧症の治療における活性につき特に好適なものは次の化合物である：２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−［（メトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−（プロポキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−ブチル−１−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル− ４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２′−カルボキシビフェニル− ４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−プロピル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−プロピル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−ブチル−４−クロロ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−（１Ｅ−ブテニル）−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−ブチル−４−トリフルオロメチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−トリフルオロメチル−１−［（２′−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５− カルボキシアルデヒド、２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール、２−プロピル−１−［（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メチル］イミダゾール−４，５−ジカルボン酸、２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、２−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド、またはそれらの医薬上許容しうる塩。アテローム性動脈硬化症および／または高コレステロール症を単独でまたは高血圧症と一緒に治療する最も好適なアンギオテンシンIIレセプタ拮抗剤化合物は次の通りである：２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール；および２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸、またはそれらの医薬上許容しうる塩。本明細書全体にてアルキル置換基を挙げた場合は、特記しない限りノルマルアルキル構造を意味する（すなわちブチルはｎ−ブチルである）ことに注目されたい。本発明のアンギオテンシンII拮抗剤化合物はアテローム性動脈硬化症の治療および／またはコレステロールを低下させるためにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組合せて投与することができる。この併用療法に使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は次の構造式（II）：［式中、Ｚは以下の（ａ）〜（ｆ）から選択され：（ａ）（ここでＲ¹はＣ_1-10アルキルであり、Ｒ²は水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシで置換されたＣ_1-3 アルキルよりなる群から選択され；Ｒ²はＣ_1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびヒドロキシで置換されたＣ_1- ₃ アルキルよりなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ａ、ｂ、ｃおよびｄは全て単結合であるか、或いはａおよびｃは二重結合であり、またはｂおよびｄは二重結合であり、或いはａ、ｂ、ｃもしくはｄの１つは二重結合である］；（ｂ）（ここでＸはＮＣＨ（ＣＨ₃）₂またはＣ（ＣＨ₂）₄である）；（ここでＲ⁴およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される）］により示される化合物、並びに式III：［式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-5アルキル、置換Ｃ_1-5アルキル（ここで置換基はフェニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルからなる群から選択される）および医薬上許容しうる塩よりなる群から選択される］で示される対応する開環ジヒドロキシ酸型、並びにそれらの医薬上許容しうる塩およびエステルを包含するが、ただしＲ¹が１−メチルプロピルもしくは１，１ −ジメチルプロピルであれば、Ｒ³は水素であり、ｂおよびｄは二重結合を示し、Ｒ²はメチルでない。「ハロ」および「ハロゲン」という用語はそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。式IIの化合物の「開環ジヒドロキシ酸型、並びに医薬上許容しうる塩およびエステル」という用語は下式III：［式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-5アルキル、置換Ｃ_1-5アルキル（ここで置換基はフェニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルよりなる群から選択される）］の対応する化合物、並びにその医薬上許容しうる塩を意味する。本発明による化合物の医薬上許容しうる塩はたとえばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような陽イオンから形成される塩、並びにたとえばアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル− グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ− ベンジルフェネチオールアミン（N-benzylphenethyolamine）、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびテトラメチルアンモニウム水酸化物のような塩基から生成された塩を包含する。これら塩は標準法により調製される。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物の１種類はＺが：（ａ）であり、ｎが１であるものである。これら化合物の１種類は、Ｒ³が５−ＯＨであり、ａ、ｂ、ｃおよびｄがそれぞれ単結合である場合である。他の種類の化合物はＲ³が３−オキソであり、ａおよびｃが二重結合であるか、またはｃが二重結合であることを特徴とする。さらにこれら化合物の第３の種類はＲ³が７−（１−ヒドロキシエチル）であり、ｂおよびｄが二重結合である場合であるが、ただしＲ²がＯＨであればｂおよびｄが二重結合であるか、またはｃが二重結合であり、或いはａ、ｂ、ｃおよびｄが単結合である。この種類の代表的化合物は次の通りである：すなわちロバスタチン(lovastatin)、シムバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）：他の種類のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物は、Ｚが：であるものである。アテローム性動脈硬化症の治療および／またはコレステロールを低下させる方法は、アンギオテンシンII拮抗剤化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とアンギオテンシン変換酵素阻害剤との組合せ物を投与する。この治療方法に有用なＡＣＥ阻害剤の例はエナラプリルおよびリシノプリル（lisinopril）である。医薬上適する塩は金属（無機）塩および有機塩の両者を包含し、その例はレミントン・ファーマスーチカル・サイエンス（Remington′S Pharmaceutical Scie nces）、第１７版、第１４１８頁（１９８５）に挙げられている。適する塩型は物理的および化学的な安定性、流動性（flowability）、吸湿性および溶解性に基づいて選択されることが当業界には周知されている。上記の理由から本発明の好適な塩はカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩を包含する。適する医薬用キャリヤと式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を用いる、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール症および高血圧症の治療方法も本発明の範囲内である。１種もしくはそれ以上の他の治療剤、たとえば利尿剤または非ステロイド系の抗炎症剤を含有する医薬組成物も包含される。上記構造式において１つの基が２個以上の上記基中の置換基でありうる場合は、第１の基をそれぞれ他の基にて独立的に選択しうることに注目すべきである。たとえばＲ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれＣＯＮＨＯＲ¹²とすることができ、Ｒ¹² はそれぞれＲ¹、Ｒ²およびＲ³にて同一の置換基とする必要はなく、各場合につき独立して選択することができる。合成式（Ｉ）の新規な化合物は米国特許第５，１３８，０６９号およびＷＯ９３／１０１０６号、３種の米国対応特許、すなわち１９９２年７月１４日付け発効の米国特許第５，１３０，４３９号、１９９３年４月２７日付け発効の米国特許第５，２０６，３７４号および１９９２年７月１０日付け出願の米国特許出願第０７／９１１，８１３号の１つに記載された反応および技術を用いて調製することができる。実施例１２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール［ＤｕＰ−７５３］工程Ａ：４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸の調製４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４４．２ミリモル、１当量）とメタノール中の０．５ＮＫＯＨ（２６５．５ｍＬ、１３３ミリモル、３当量）と水（５０ｍＬ）とを混合すると共に窒素下で還流させた。５時間の後、溶剤を減圧除去し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とを添加した。水層を濃塩酸によりｐＨ３まで酸性化させ、層を分離させた。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を集めて脱水し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶剤を減圧除去して８．７１ｇの白色固体（ｍ．ｐ．１４０．０〜１４５．０℃）を得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ7.72(d,1H,J=7Hz)，7,56(t,1H,J=7Hz )，7.45(d,1H,J=7Hz)，7.40(t,1H,J=7Hz)，7.25(s,4H)，2.36(s,3H)。分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ79.23，Ｈ5.70。実測値：Ｃ79.22，Ｈ5.47。工程Ｂ：４′−メチル−２−シアノビフェニルの調製４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸（８．７１ｇ、４１ミリモル、１当量）と塩化チオニル（３０．０ｍＬ、４１１ミリモル、１０当量）とを混合し、２時間にわたり還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、残留物をトルエンに溶解させた。トルエンを回転蒸発（rotary evaporation）により除去し、このトルエン蒸発手順を反復して塩化チオニルの全部を確実に除去した。次いで粗製の酸塩化物を低温（０℃）の濃ＮＨ₄ＯＨ（５０ｍＬ）にゆっくり添加して温度を１５℃未満に保った。１５分間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、固体を沈澱させた。これらを集めて水で充分洗浄し、高減圧下でデシケータ内のＰ₂Ｏ₅により１晩乾燥せて７．４５ｇの白色固体（ｍ．ｐ．１２６．０〜１２８．５℃）を得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ7.65-7.14(m,10H)，2.32(s,3H)。分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯ計算値：Ｃ79.59，Ｈ6.20，Ｎ6.63。実測値：Ｃ79.29，Ｈ6.09，Ｎ6.52。上記生成物アミド（７．４５ｇ、３５ミリモル、１当量）と塩化チオニル（２５．７ｍＬ、３５３ミリモル、１０当量）とを混合し、３時間にわたり還流させた。上記と同じ手順を用いて塩化チオニルを除去した。残留物を少量のヘキサンで洗浄し、これは生成物を部分的に溶解させたが不純物も除去して６．６４ｇの白色固体（ｍ．ｐ．４４．０〜４７．０℃）を与えた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ7.95(d,1H,J=8Hz)，7.78(t,1H,J=7Hz )，7.69-7.32(m,6H)，2.39(s,3H)。分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ計算値：Ｃ87.01，Ｈ5.74。実測値：Ｃ86,44，Ｈ5.88。工程Ｃ：４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの調製５．５９ｇの４′−メチル−２−シアノビフェニルと２９ミリモルのＮ−ブロモスクシンイミドと．９ミリモルの過酸化ベンゾイルと５００ｍＬの四塩化炭素との溶液を３時間にわたり還流させた。室温まで冷却した後、得られた懸濁物を濾過し、次いで減圧濃縮して粗製４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを得た。この生成物をエーテルから再結晶化させて４．７ｇの生成物（ｍ．ｐ．１１４．５〜１２０．０℃）を得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ7.82-7.37(m,8H)，4.50(s,2H)。分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＢｒＮ計算値：Ｃ61.79，Ｈ3.70，Ｎ5.15。実測値：Ｃ62.15，Ｈ3.45，Ｎ4.98。工程Ｄ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾールの調製２５℃のジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の１．４３ｇのナトリウムメトキシドの懸濁物に、１５ｍＬのＤＭＦ中の１５．３ミリモルの２−ブチル−４（５） −クロロ−５（４）−ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許第４，３５５，０４０号に記載されたように調製）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃ にて０．２５時間撹拌し、次いでこの混合物に１５ｍＬのＤＭＦ中の４．６ｇ（１６．９ミリモル）の４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを添加した。最後に反応混合物を４０℃にて４時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、溶剤を減圧除去した。残留物を１：１ヘキサン／酢酸エチルに溶解させ、この溶液を水とブラインとで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物は２種の位置異性体（regioisomers）を含有し、ＴＬＣにより速く移動するものはより強力な異性体であった。位置異性体生成物を分離すべくシリカゲル上で行った１：１ヘキサン／酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより２．５３ｇのより速く溶出する異性体を得た。アセトニトリルからの再結晶化により１．５７ｇの分析上純粋な生成物（ｍ．ｐ．１５３．５〜１５５．５℃）を得た。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ7.82-7,43(m,6)，7.12(d,2,J=8Hz)，5.32(s,2)，4.52( s,2)，2.62(t,2,J=7Hz)，1.70(t of t,2,J=7.7Hz)，1.39(t of q,2,J=7,7Hz)，0 .90(t,3,J=7Hz)。分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ計算値：Ｃ69.56，Ｈ5.84，Ｎ11,06。実測値：Ｃ69.45，Ｈ5.89，Ｎ10.79。工程Ｅ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２′-（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾールの調製２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（１１．９３ｇ、１．０当量）とナトリウムアジド（３当量）と塩化アンモニウム（３当量）とを混合し、還流冷却器に接続された丸底フラスコにおけるＤＭＦ（１５０ｍＬ）中でＮ₂下に撹拌した。次いで温度制御器を備えた油浴を用いて反応物を１００℃で２日間加熱し、次いで温度を１２０ ℃まで６日間にわたり上昇させた。反応物を冷却すると共に、さらに３当量の塩化アンモニウムとナトリウムアシドとを添加した。再び反応物をさらに５日間にわたり１２０℃で加熱した。反応物を冷却し、無機塩を濾過し、次いで濾過溶剤を減圧除去した。水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とを残留物に添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を集めて脱水し（ＭｇＳＯ₄）、次いで溶剤を減圧除去して暗黄色油状物を得た。この生成物をシリカゲルにて１００％酢酸エチル→１００％エタノールでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５．６０ｇの淡黄色固体を得た。アセトニトリルからの再結晶化により４．３６ｇの淡黄色結晶を得たが、この結晶はなお溶融した。これら結晶を１００ｍＬの熱アセトニトリルに溶解させた。溶解しなかった固体を濾別して１．０４ｇの生成物を淡黄色固体（ｍ．ｐ．１８３．５〜１８４．５℃）として得た。冷却した後、母液はさらに１．０３ｇの生成物を淡黄色固体（ｍ．ｐ．１７９．０〜１８０．０℃）として与えた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ7.75-7.48(m,4H)，7.07(d,2H,J=9Hz) ，7.04(d,2H,J=9Hz)，5.24(s,2H)，5,24(bs,1H)，4.34(s,2H)，2.48(t,2H,J=7Hz )，1.48(t of t,2H,J=7,7Hz)，1.27(t of q,2H,J=7,7Hz)，0.81(t,3H,J=7Hz)。分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＣｌＮ₆Ｏ計算値：Ｃ62.48，Ｈ5.48，Ｃ18.38。１００ｍＬのアセトニトリルに溶解しなかった固体の実測値：Ｃ62.73；Ｈ5.50；Ｃｌ8.26。母液から得られた固体の実測値：Ｃ62.40；Ｈ5.23；Ｃｌ8.35。実施例２２−ブチル−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４ −イル）メチル］−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸（ＥＸＰ−３１７４）５０ｍＬの塩化メチレン中の２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−４−クロロ −１−［２′−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾールと活性二酸化マンガンとの混合物を２５℃にて撹拌した。２４時間の後、反応物に２．００ｇの二酸化マンガンを添加した。全部で１００時間の後、反応混合物を塩化メチレンで濾過した。次いで固体をメタノールで洗浄し、メタノール濾液を濃縮した。残留物を水に溶解させ、得られた水溶液を１０％塩酸によりｐＨ３に調整し、次いで４：１クロロホルム／ｉ−プロパノールで抽出した。有機相を合してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５クロロホルム／メタノール／酢酸による溶出）は２−ブチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸を非晶質固体として与えた。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ7.46-7.63(m,4H)，7.05(d,2H,J=8Hz) ，6.93(d,2H,J=8Hz)，5.56(s,2H)，4.10(s,12H)，2.55(t,2H,J=7.5Hz)，1.44-1. 52(m,2H)，1.17-1.28(m,2H)，0.78(t,3H,J=7Hz)。実施例３２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール工程Ａ：２−（２′−トリェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニルホウ素酸（boronic acid）代案１２２Ｌフラスコに窒素パージ下で８．２５Ｌのアセトンに続き１．１ｋｇの５ −フェニルテトラゾールを充填した。トリエチルアミン（８００ｇ）を、温度が３５℃未満に維持されるような速度で冷却しながら添加した。固体の塩化トリチルをこの淡色懸濁物に４４０ｇづつ５回添加した。温度を３５℃未満に維持した。さらに１．３８Ｌのアセトンを反応物に添加し、次いでこれを２５〜３０℃にて撹拌しながら２時間維持した。水（２．２Ｌ）を添加し、混合物を１５〜２０ ℃まで冷却した。固体を濾過によって回収し、濾過ケーキを１．６５Ｌの５０％アセトン−水に続き過剰量の水で洗浄した。湿潤ケーキを８Ｌのアセトンに再スラリー化させ、８Ｌの水をゆっくり添加した。この懸濁物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを３〜５Ｌの水で洗浄した。白色固体を減圧オーブン内で４０〜４５℃にて３．０ｋｇの一定重量まで乾燥させた（ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃）。乾燥１２Ｌフラスコに窒素パージ下で３．１９Ｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を充填した。撹拌しながら３９８ｇの上記で調製した５−フェニル−２ −トリチル−テトラゾールを添加した。この系を減圧すると共に窒素に３回露呈し、次いで−２０℃まで冷却した。ヘプタン中のブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、４７７ｇ）を次いで反応混合物に添加しながら−１５〜−２０℃の温度を維持した。得られた深赤色溶液を−５℃にて１時間撹拌し、その間にリチウム塩が晶出した。固体懸濁物を再び−２５℃まで冷却し、３３３ｇの硼酸トリイソプロピルを−２０〜−２５℃の温度範囲にて添加した。添加の後、混合物を加熱なしに２０℃まで昇温した。約２．５Ｌの溶剤を減圧蒸留により除去した。ポット温度を４０℃未満に保った。次いで水中の３％酢酸２．６６Ｌを混合物に添加し、得られた懸濁物を１時間撹拌した。白色固体を濾過により回収した。固体ケーキを１．５Ｌの水中の２０％テトラヒドロフランに続き３Ｌの水で洗浄した。固体を室温にて減圧下に５０２．３ｇの一定重量まで乾燥した（ｍ．ｐ．１４２〜１４６℃（分解））。代案２この実施例１の標記化合物を調製するための好適な代案法は次の手順による。５−フェニルテトラゾール（１４．６ｇ、１００ミリモル）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１４．８ｍＬ、１０５ミリモル）を添加すると共に１５〜２０℃の温度を維持した。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリフェニルクロロメタン（２９．３ｇ、１０５ミリモル）を次いで混合物に≦２５℃にてゆっくり添加した。添加が完了した後、混合物を３５℃まで１時間かけて加温し、次いで０℃にて１時間冷却した。沈澱した塩化トリエチルアンモニウムを濾過し、濾液を減圧／窒素パージにより脱ガスした（３Ｘ）。脱ガスされた溶液を−２０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を桃色が２分間にわたり持続するまで添加した。桃色は、溶液が完全に乾燥したことを示す。さらにブチルリチウム（６５．６ｍＬ、１０５ミリモル）を≦−１５℃にて添加した。深赤色の不均質混合物を−２０〜−１５℃にて１時間にわたり熟成させ、硼酸トリイソプロピル（３０．６ｍＬ、１３０ミリモル）を添加すると共に温度を≦−１５℃に維持した。深赤色溶液を−１５℃にて３０分間熟成させ、次いで１０℃まで１時間かけて加温した。混合物の容積を≦１５℃での減圧下に２００ｍＬまで減少させ、この時点で＜５％のヘキサン（ＴＨＦに対し）が残っていた。残留物をＴＨＦにより１６０ｍＬの全容積まで希釈し、イソプロパノール（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ、２００ミリモル）を１５分間以内に添加した。この混合物を２０〜２５℃にて３０分間熟成させ、水（１００ｍＬ）を３０〜４５分間かけて添加した。混合物を１時間にわたり熟成させた後、結晶化した生成物を濾過により回収し、低温の８０％イソプロパノール水溶液で洗浄した。濾過ケーキをフィルタ上で空気乾燥させて６９．７ｇ（収率８６％、純度８２％につき修正）の生成物をＴＨＦモノ−溶媒和物として得た。工程Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−ｐ−ブロモベンジル −１Ｈ−イミダゾールジメチルアセトアミド（１．０Ｌ）中の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１Ｈ− イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１４６．９ｇ、０．７８モル）とｐ −ブロモベンジルブロミド（１９５ｇ、０．７８モル）との懸濁物を０℃まで冷却し、炭ブロミド酸カリウム（１．３８ｇ、１．０モル）を添加した。混合物を０℃にて３時間にわたり熟成させ、次いで２０〜２５℃にて２〜４時間にわたり熟成させた。この混合物をジメチルアセトアミド（０．１５Ｌ）で希釈し、次いで濾過した。濾過ケーキをジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合してメタノール（０．６６Ｌ）で希釈し、次いで０℃まで冷却した。硼水素化ナトリウム（３７．８ｇ、１．０モル）を固体として添加し、混合物を撹拌しながら２０〜２５℃にて２時間にわたり熟成させた。水（１．５６Ｌ）をゆっくり添加して生成物を結晶化させた。濾過ケーキを水（１．５６Ｌ）で慎重に洗浄し、６０℃にて減圧乾燥させた。収量は２５５ｇであった（９１％、純度９９．５％につき修正）。工程Ｃ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］１Ｈ −イミダゾール−５−メタノールこの実施例につき説明した全操作を窒素雰囲気下で行った。触媒調製塩化パラジウム（１０．６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３１．５ｍｇ）との混合物に無水トルエン（４ｍＬ）を添加した。この不均質溶液を減圧／窒素パージにより脱ガスし（３Ｘ）、次いで６０℃まで３０分間かけて加熱した。亜燐酸トリイソプロピル（３０．０μＬ）を添加し、混合物をさらに均質溶液が得られるまで６０℃にて加熱した（１〜２時間）。カップリング実施例３、工程Ａの２−（２′トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール− ５′−イル）フェニル硼素酸（１．３ｇ）をトルエン（４ｍＬ）に懸濁させ、水（１００μＬ）を添加した。この不均質混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで炭酸カリウム（０．７ｇ）を添加し、続いて実施例３、工程Ｂの標記生成物（０．７ｇ）を添加した。混合物を減圧／窒素パージにより脱ガスし（３Ｘ）、上記触媒溶液を添加した。混合物の温度を８０〜８５℃まで上昇させ、この温度に２時間保った。混合物を４０℃まで冷却した後、水（５ｍＬ）を添加した。水層を除去し、有機相を≦３０℃にて減圧下に３ｍＬの容積まで濃縮した。メチルｉ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）（８ｍＬ）を添加し、混合物を再び３ｍＬまで減少させた。この混合物をＭＩＢＫ（４ｍＬ）および水（３６μＬ）で希釈し、６０℃まで加熱し、次いで冷却すると共に最初に０℃にて３０分間、次いで−１０℃にて撹拌しながら２時間にわたり熟成させた。晶出した生成物を濾過によりモノ−ＭＩＢＫ溶媒和物（１．４４ｇ、収率９４％）として回収した。粗生成物をＭＩＢＫ（２．１ｍＬ）に８０℃にて溶解させ、溶液を８０℃にて熱時に濾過し、水（３３．８μＬ）を添加した。この溶液を１時間かけて０℃までゆっくり冷却し、０℃にて３０分間熟成させ、次いで−１０℃にて撹拌しながら２時間にわたり熟成させた。濾過の後、１．３８ｇのモノ−ＭＩＢＫ溶媒和物が回収された（収率９０％）。実施例４２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールこの実施例につき記載した全操作を窒素雰囲気下で行った。工程Ａ：触媒調製次の２つの手順を用いて同様な結果を得ることができる。代案手順１塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）との混合物に無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）を添加した。この不均質溶液を減圧／窒素パージにより脱ガスし（３Ｘ）、次いで４時間にわたり還流させた。還流中に、塩化パラジウムの大部分はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドまで変化した。不溶性の黒色固体がこの時点でまだ観察された。ホスフィン化された塩化パラジウムを含有する不均質ＴＨＦ溶液を室温まで冷却し、ジエチル亜鉛（４．０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。少量の黒色固体以外、溶液は３０分間にわたる撹拌の後に実質的に均質となった。この活性化された触媒溶液を以下説明するカップリング工程に使用した。代案手順２塩化パラジウム（３５４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（２．１ｇ）との混合物に無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。この不均質溶液を減圧／窒素パージにより脱ガスし（３Ｘ）、次いで亜燐酸トリイソプロピル（０．９９ｍＬ）を添加した。混合物を塩化パラジウムが全て溶解するまで室温に維持して均質溶液を得た（０．５〜１時間）。工程Ｂ：ベンジルトリメチルアンモニウムカルボナートの調製水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液（４２ｇ）に炭酸アンモニウム（５．０ｇ）を添加し、反応物を撹拌しながら炭酸アンモニウムが全て溶解するまで（３０分間）熟成させた。メタノール溶剤を減圧除去し、さらにＴＨＦ（３× １０ｍＬ）で置換した。残留炭酸塩をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させた。工程Ｃ：カップリング工程実施例４、工程Ｂで調製した炭酸塩溶液に実施例３の標記生成物（２４．０ｇ）および実施例３、工程Ｂの標記生成物（１４．２ｇ）を添加した。この混合物を減圧／窒素パージにより脱ガスし（５Ｘ）、次いで実施例４、工程Ａ（手順１もしくは２）に記載したように調製された触媒溶液を添加した。この反応混合物を加熱還流させ、完了するまで熟成させ（８〜１０時間）、次いで室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。セライトをさらにＴＨＦ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。収率は８９重量％であった。実施例５２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールカリウム塩実施例３もしくは４から得られた２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′ −（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール（５．０ｇ、６．５４ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。４Ｎ硫酸（３８ｍＬ、１５２ミリモル）を２５〜３０℃にて撹拌しながら添加した。この溶液を２０〜２５℃にて１晩熟成させ、次いで酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、有機相を４Ｎ硫酸（１９ｍＬ）で逆抽出した。水層を合して有機溶剤（ＴＨＦおよび酢酸イソプロピル）を減圧除去した。残留する水溶液をＴＨＦ（ＴＨＦ１０容量％）で希釈し、エコソルブ（Ｅｃｏｓｏｒｂ）Ｓ４０２のパッド（５０．０ｇ）に通過させた。このパッドを４Ｎ硫酸中の１０％ＴＨＦで洗浄した。次いで濾液をＳＰ−２０７（６０ｍＬ）のカラムに通過させ、カラムを水（１８０ｍＬ）、次いで１ＭＫ₂ＨＰＯ₄（１８０ｍＬ）で洗浄した。溶出液のｐＨを監視して、カリウム塩生成の完了を確保した。さらに水（１８０ｍＬ）で洗浄して硫酸塩と過剰の燐酸塩とを除去した。カリウム塩生成物を２０％ＴＨＦ水溶液で溶出させた。水溶液の濃縮およびイソプロパノールでの希釈により結晶生成物を得た。あるいは、生成物を噴霧乾燥により単離した。収量は２．５６ｇ（８５％）であった。実施例６１−ブロモ−４−（２′−ｎ−ブチル−４′−クロロ−５′−ヒドロキシメチルイミダゾール−１′Ｈ−１′−イル）メチルベンゼン工程Ａ：アルキル化機械撹拌機と熱電対とが装着された１Ｌの３つ首フラスコにおける窒素雰囲気下のジメチルアセトアミド２００ｍＬに３０．８ｇ（０．１６３モル）の２−ｎ −ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾールと４３．７ｇ（０．１６モル）の４−ブロモベンジルブロミドとを添加した。この溶液を−５℃まで冷却し、次いで２７．１ｇ（０．１９モル）の粉末炭酸カリウムを１０分間かけて急速撹拌しながら少しづつ添加すると共に、反応温度を−５〜０℃の間に維持した。このスラリーを−５℃にて２時間および室温にて２時間アルキル化が完結するまで撹拌した。工程Ｂ：濾過スラリーを濾過すると共にケーキをジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）とメタノール（１３０ｍＬ）との無水混合物で洗浄した。この濾液を次の工程に直接使用した。工程Ｃ：還元窒素雰囲気下で、１．８５ｇ（４８ミリモル）の粉末硼水素化ナトリウムを機械撹拌機と熱電対とが装着された５Ｌの３つ首フラスコにおける−１５℃の濾液に０．５時間かけて少しづつ添加し、反応温度を−１５〜−５℃の間に保った。この混合物を室温まで加温し、１時間にわたり還元が完了するまで熟成させた。工程Ｄ：結晶化酢酸（２．７４ｍＬ）を急速撹拌しながら１０分間かけて滴下すると共に、混合物の温度を２０〜２５℃に保った。この混合物を室温にて０．５時間にわたり熟成させ、次いで水（１６０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。溶液にイミダゾール４を種晶添加（seed）し、次いで水（１６０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。生成物が０．５時間以内に沈澱した。このスラリーを室温にて２時間にわたり熟成させ、１０℃まで冷却し、０．５時間にわたり熟成させ、次いで固体を濾過した。ケーキを３２０ｍＬの水で洗浄し、窒素下で室温にて２時間にわたり吸引乾燥させると共に、ハウス減圧（house vacuum）（−２４ｐｓｉ）下で＜６０℃にて１２時間にわたりオーブン乾燥させて５４．３ｇの１−ブロモ−４−（２′−ｎ−ブチル−４′−クロロ−５′−ヒドロキシメチルイミダゾール−１′ Ｈ−１′−イル）メチルベンゼンを白色固体として得た（ＨＰＬＣ分析：９８．８Ａ％、９７．２Ｗ％、全収量：９２．４％、０．５Ｗ％の位置異性体）。実施例７２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール工程Ａ：触媒調製トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を減圧／窒素パージにより脱ガスした（３Ｘ）。酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、溶液を再び脱ガスした（３Ｘ）。得られた溶液を６０℃まで３０分間かけて加温し、次いで２５℃まで冷却した。工程Ｂ：カップリング註：全溶剤は脱ガスせねばならない。２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニル硼素酸（１５．４ｇ、２６．７ミリモル、純度７５重量％）をジエトキシメタン（ＤＥＭ）（８０ｍＬ、ＫＦ≦５００ｍｇ／ｍＬ）に懸濁させた。水（０．５５ｍＬ、３１ミリモル）を添加し、スラリーを室温にて３０分間にわたり熟成させた。熟成の後、さらに水（０．５５ｍＬ、３１ミリモル）を撹拌下に硼素酸懸濁物に添加した。次いで、スラリーを粉末炭酸カリウム（８．６ｇ、６２ミリモル）とアルキル化イミダゾール、すなわち実施例６の標記生成物（８．９７ｇ、２５ミリモル）で処理した。混合物を２０〜２５℃にて３０分間にわたり熟成させ、次いで充分に脱ガスした（３Ｘ）（註：パイロットプラントにおいて脱ガスは一層長い時間を要し、イミダゾールと炭酸塩とを添加した直後に開始することができる）。次いで触媒溶液を添加し、混合物を加熱還流させた（７６〜７９ ℃）。反応は２〜６時間で完結する。イミダゾールが消費された後、水（３０ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）とを添加し、混合物を５５〜６０℃にて撹拌した。水層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に５０ｍＬの容積まで濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。さらにＤＥＭ（５０ｍＬ）を添加し、次いで蒸留により除去してＴＨＦを ≦５容量％まで減少させた。残留有機溶液を温（６０℃）ＤＥＭ（７５ｍＬの最終容積まで）および水で希釈した（０．５ｍＬ、２８ミリモル）で希釈した。次いで混合物を−１２℃まで２時間かけてゆっくり冷却した。−１２℃にて１時間にわたり熟成させた後、生成物を濾過により回収した。ケーキを低温ＤＥＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。４０℃での減圧乾燥により１５．５ｇ（９３％）の標記生成物（非溶媒和）を得た［Ｐｄ＝６００〜１０００ｐｐｍ］。実施例８２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール工程Ａ：触媒調製トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液を減圧／窒素パージにより脱ガスした（３Ｘ）。酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加し、溶液を再び脱ガスした（３Ｘ）。得られた溶液を６０℃まで３０分間かけて加温し、次いで２５℃まで冷却した。工程Ｂ：カップリング註：全溶剤は脱ガスせねばならない。２−（２′−トリフェニルメチル−２′Ｈ−テトラゾール−５′−イル）フェニル硼素酸（１５．４ｇ、２６．７ミリモル、純度７５重量％）をジエトキシメタン（ＤＥＭ）（８０ｍＬ、ＫＦ≦５００ｍｇ／ｍＬ）に懸濁させた。水（０．５５ｍＬ、３１ミリモル）を添加し、スラリーを室温にて３０分間にわたり熟成させた。熟成の後、さらに水（０．５５ｍＬ、３１ミリモル）を撹拌下で硼素酸懸濁物に添加した。次いでスラリーを粉末炭酸カリウム（８．６ｇ、６２ミリモル）および実施例２２の標記生成物、アルキル化イミダゾール（８．９７ｇ、２５ミリモル）で処理した。この混合物を２０〜２５℃にて３０分間にわたり熟成させ、次いで充分に脱ガスさせた（３Ｘ）（註：パイロットプラントにおいては脱ガスは一層長い時間を要し、イミダゾールおよび炭酸塩を添加した直後に開始することができる）。次いで触媒溶液を添加し、混合物を加熱還流させた（７６〜７９℃）。反応は２〜６時間で完結する。イミダゾールが消費された後、水（３０ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）とを添加し、混合物を５５〜６０℃にて撹拌した。水層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。トリブチルホスフィン（０．６２ｍＬ、１０モル％）を添加し、有機層を５０ｍＬの容積まで減圧濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。さらにＤＥＭ（５０ｍＬ）を添加し、蒸留により除去してＴＨＦをさらに≦５容量％まで減少させた。残留する有機溶液を温（６０℃）ＤＥＭ（７５ｍＬの最終容積まで）および水（０．５ｍＬ、２８ミリモル）で希釈した。次いで混合物を−１２℃まで２時間かけてゆっくり冷却した。−１２℃にて１時間にわたり熟成させた後、生成物を濾過により回収した。ケーキを低温ＤＥＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。４０℃での減圧乾燥により１５．５ｇ（９３％）の標記生成物（非溶媒和）を得た［Ｐｄ≦１０ｐｐｍ］。実施例９メチルイソブチルケトン溶媒和物としての２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１ ′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（４０ｍＬ）中の実施例７の標記生成物（５ｇ）の懸濁物を脱ガスし（３Ｘ）、次いでトリブチルホスフィン（０．１２ｇ、８モル％）を添加した。この混合物を８５℃まで加熱し、この時点で均質溶液が得られた。次いで脱気された水（０．１３５ｇ、１００モル％）を添加し、溶液を２時間かけて−１０℃まで冷却した。この不均質溶液を−１０℃にて２時間にわたり熟成させ、晶出した生成物を濾過により回収し、次いで低温ＭＩＢＫ（−１０℃、１５ｍＬ）で洗浄した。回収物は５．４０ｇの標記生成物であった（９３．９％、ＭＩＢＫ溶媒和物として）。実施例１０２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールカリウム塩工程Ａ：保護解除５０：５０のＭｅＣＮ：水における０．７５ＭＨ₂ＳＯ₄の１０ｍＬを添加することにより２．５０ｇの実施例８の標記生成物、メチルイソブチルケトン溶媒和物を溶解させた。２３〜２５℃にて２時間２５分にわたり熟成させた。１５ｍＬの水を２分間で添加し（大規模では３０分間〜１時間にて添加することもできる）、次いで２３〜２５℃にて１．７５時間にわたり熟成させた。濾過すると共に、５ｍＬの２０：８０のＭｅＣＮ：水で洗浄した。トリチルアルコール濾過ケーキにはもはや出発物質がほとんど残存しなかった（＜０．０５面積％）。工程Ｂ：遊離酸生成上記濾液を１３ｍＬのＭｅＣＮで希釈した。溶液のｐＨは１．５０であった。中和および結晶化の後の溶液温度は２２〜２４℃であった。１．５ｍＬの３ＮＮａＯＨ（ｐＨ１．７５〜１．６５）を添加した後、反応物に２０ｍｇの遊離酸を種晶添加した。１５分間にわたり熟成させ、次いで１ｍＬの３ＭＮａＯＨをゆっくり添加して結晶を良好に成長させた（この規模にて添加時間は５〜１０分間であった）。３０分間にわたり熟成させ、残余の３ＭＮａＯＨ（ｐＨ３．６０〜３．５０）を添加し、１時間にわたり熟成させた。白色スラリーを濾過し、５ｍＬの２０：８０のＭｅＣＮ：水、次いで１０ｍＬの水で洗浄した。遊離酸濾過ケーキの充分な水洗が全ての塩を除去するのに必要である。この洗浄はＳＯ₄ ^-2につき検査することができる。濾過ケーキを３５℃の減圧オーブン内で窒素パージしながら１８時間にわたり乾燥させた。遊離酸の収量は１．２８ｇ（９２．５％）であり、母液には５４ｍｇ（４％）の遊離酸が存在した。工程Ｃ：塩生成４．０ｇ（９．４６ミリモル）の遊離酸に１０．９ｍＬの０．８４２ＮＫＯＨ溶液を１度に全部添加した。スラリーを室温にて３０分間にわたり熟成させ、この間に固体の大部分が溶解した。濁った溶液を濾過し、固体を焼結ガラス漏斗で回収した。濾液のｐＨは９．０５と測定された。この水溶液をシクロヘキサン／イソプロパノールの還流共沸混合物（６９℃）にゆっくり添加し、次いで三成分共沸混合物（シクロヘキサン／イソプロパノール／水（６４℃）を蒸留し始めた。溶液が乾燥した際、オーバーヘッドの温度は６９℃まで上昇し、カリウム塩が結晶化した。ポットの水分含有量が＜０．０５％になった際、蒸留を停止すると共に白色スラリーを室温まで冷却した。白色結晶固体を焼結ガラス漏斗で回収し、１０〜１５ｍＬのシクロヘキサン／イソプロパノール（６７／３３）で洗浄し、次いで減圧オーブンにて乾燥させた（重量３．８ｇ、収率９５％）。ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、エナラプリルおよびリシノプリルを調製するための合成ルートについてはそれぞれ米国特許第４，２３１，９３８号、第４，３４６，２２７号、第４，４４４，７８４号、第４，３７４，８２９号および第４，５５５，５０２号中に見ることができる。メバスタチン（ mevastatin）の合成についてはＴ．ローゼン(Rosen)、Ｃ．Ｈ．ヒースコック(He athcock)、テトラヘドロン(Tetrahe dron)、第４２巻、第４９０９〜４９５１頁（１９８６）を参照することができる。用途ホルモンアンギオテンシンII（ＡII）は、細胞膜上のレセプタの刺激を介して多くの生物学的反応（たとえば血管収縮）をもたらす。ＡIIレセプタと相互作用しうるたとえばＡII拮抗剤のような化合物を同定する目的で、初期のスクリーニングのためリガンド−レセプタ結合アッセイが用いられた。このアッセイはグロスマン（Glossmann）等、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー（J．Bi ol．Chem.）、第２４９巻、第８２５頁（１９７４）により記載された方法にしたがって行われたが、若干の変更を加えた。反応混合物は、トリス緩衝液および２ｎＭの³Ｈ−ＡII中に有力なＡII拮抗剤と共に或いは同拮抗剤を含まずにラット副腎皮質ミクロソーム（ＡIIレセプタの供給源）を含有した。この混合物を室温にて１時間インキュベートし、次いで反応を急速濾過およびガラスミクロ繊維フィルタを介する洗浄により停止させた。フィルタに捕らえられたレセプタ結合の³Ｈ−ＡIIをシンチレーション計数により定量した。特異的に結合した全³Ｈ −ＡIIの５０％置換をもたらす有力ＡII 拮抗剤の阻害濃度（ＩＣ₅₀）は、ＡIIレセプタに対するこの種の化合物の親和性の尺度して示される（第１表および第２表参照）。本発明による化合物の有力な抗高血圧作用は、該化合物を左腎臓動脈の結紮により高血圧にされた覚醒状態にある（awake）ラットに投与することで示すことができる［カンギアノ（Cangiano）等、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピー（J．Pharmacol．Exp．Ther.）、第２０８巻、第３１０頁（１９７９）］。この手法は、レニン産生を増加させる結果としてＡIIレベルを増大させることにより血圧を上昇させる。これら化合物を経口的に１００ｍｇ／ｋｇにて或いはカニューレにより頚静脈に１０ｍｇ／ｋｇにて静脈内投与した。動脈血圧を連続的に頚動脈カニューレを介し直接測定し、圧力トランスデューサーおよびポリグラフを用いて記録した。治療後の血圧レベルを治療前のレベルと比較して、化合物の抗高血圧作用を測定した（第１表参照）。第２表に示した化合物を第１表につき示したと同様に試験したが、ただし腎性高血圧ラットにおける抗高血圧作用の試験においては化合物を３０ｍｇ／ｋｇにて経口的および３ｍｇ／ｋｇにて静脈内にて投与した。２−ブチル−４−クロロ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチルイミダゾールナトリウム塩の降圧作用を、知覚のある（conscious）イヌに対するフロセミド投与の前後に比較した。０．３〜３ｍｇ／ｋｇにおけるイミダゾールの累積静脈注射は常圧の知覚のある犬（ｎ＝４）における血圧を低下させなかったが、投与後の１０分間で測定したＡII（０．１μｇ／ｋｇｉｖ）に対する昇圧反応を抑制するのに効果的であった。これら動物における血漿レニン活性（ＰＲＡ）は１．５±０．５ｎｇＡＩ／ｍＬ／ｈｒであった。４日間後、フロセミドをこれら３匹の犬に１０ｍｇ／ｋｇｉｍにて実験の１８時間および２時間前に投与し、ＰＲＡを１９．９±７．２ｎｇ／ＡＩ／ｍＬ／ｈｒまで上昇させた。次いでイミダゾールを同じ投与量にて累積的に静脈内投与し、投与量依存的に血圧を顕著に低下させた。さらに、これはより高い２種の投与量にてＡIIに対する昇圧反応を抑制した。フロセミドによる同様な降圧増進が０．３ｍｇ／ｋｇｉｖにてカプトプリルでも観察された。これらの結果は、利尿剤がイミダゾールＡII遮断剤の降圧効果を増進することを示す。したがって、これら２種類の薬物の併用療法は高血圧患者にて治療に対する応答速度を増大させると思われる。アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈血管収縮剤であり、細胞膜上に存在する特異的レセプタとの相互作用により作用を発揮する。ＡII拮抗剤を同定すると共にその効能をインビトロで判定するため、次の２種のリガンド−レセプタ結合アッセイを確立した。ウサギ大動脈膜調製物を用いるレセプタ結合アッセイ３種の凍結ウサギ大動脈（ペルフリーズ・バイオロジカル（Pel-Freeze Biolo gicals）社から入手）を５ｍＭのトリス−０．２５Ｍ蔗糖（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＬ）に懸濁させ、ホモジナイズし、次いで遠心分離した。この混合物をチーズクロスで濾過し、上澄液を２０，０００ｒｐｍにて４℃で３０分間にわたり遠心分離した。このようにして得られたペレットを３０ｍＬの５０ｍＭトリス −５ｍＭＭｇＣｌ₂緩衝液（これは０．２％の牛血清アルブミンと０．２ｍｇ／ｍＬのバシトラシン（Bacitration）とを含有する）に再懸濁させ、この懸濁物を１００本のアッセイ管につき用いた。試料をスクリーニングにつき二反復で試験した。膜調製物（０．２５ｍＬ）に対し¹²⁵ Ｉ−Ｓａｒ¹Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII［ニュー・イングランド・ヌクレア（New England Nuclear）社から入手］（１０μＬ；２０，０００ｃｐｍ）を試験試料と共にまたは試験試料なしに添加し、混合物を３７℃にて９０分間にわたりインキュベートした。次いで混合物を氷冷５０ｍＭトリス−０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４（４ｍＬ）で希釈し、ガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂワットマン（Whatman）、直径２．４インチ）で濾過した。このフィルタをシンチレーションカクテル（１０ｍＬ）に浸漬させ、パッカード（Packard）２６６０型トリカルブ（Tricarb）液体シンチレーションカウンタを用いて放射能につき計数した。特異的に結合した全¹²⁵Ｉ−Ｓａｒ¹Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンIIの５０％排除をもたらす有力ＡII拮抗剤の抑制濃度（ＩＣ₅₀）をＡII拮抗剤のような化合物の効能の尺度として示す。牛副腎皮質調製物を用いるレセプタアッセイ牛副腎皮質をＡIIレセプタの供給源として選択した。秤量した組織（１００本のアッセイ管につき０．１ｇが必要とされる）をトリスＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７．７緩衝液に懸濁させ、次いでホモジナイズした。このホモジネートを２０，０００ｒｐｍにて１５分間にわたり遠心分離した。上澄液を捨て、ペレットを緩衝液［Ｎａ₂ＨＰＯ₄（１０ｍＭ）−ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）−二ナトリウムＥＤＴＡ（５ｍＭ）（これはフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１ｍＭ）を含有する）に再懸濁させた（化合物のスクリーニングにつき、一般に二反復の試験管を用いる）。膜調製物（０．５ｍＬ）に３Ｈ−アンギオテンシンII（５０ｍＭ）（１０μＬ）を試験試料と共にまたは試験試料なしに添加し、この混合物を３７℃にて１時間インキュベートした。次いで混合物をトリス緩衝液（４ｍＬ）で希釈し、ガラス繊維フィルタ（ＧＦ／Ｂワットマン、直径２．４インチ）で濾過した。フィルタをシンチレーションカクテル（１０ｍＬ）に浸漬させ、パッカード２６６０型トリカルブ液体シンチレーションカウンタにより放射能につき計数した。特異的に結合した全³Ｈ−アンギオテンシンIIの５０％排除をもたらす有力ＡII拮抗剤の抑制濃度（ＩＣ₅₀）をＡII拮抗剤のような化合物の効能の尺度として示す。ラット脳膜調製物を用いるレセプタアッセイラット脳（視床、視床下部および中脳）からの膜を５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）におけるホモジナイズにより調製し、５０，０００ｘｇにて遠心分離した。得られたペレットを１００ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＮａ₂・ＥＤＴＡ、１０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭＰＭＳＦにて再懸濁および遠心分離により２回洗浄した。結合アッセイにつき、ペレットを１６０倍容積の結合アッセイ緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＮａ₂ＨＰＯ₄、５ｍＭＮａ₂・ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）、０．１ｍＭＰＭＳＦ、０．２ｍｇ／ｍＬ大豆トリプシン阻害剤、０．０１８ｍｇ／ｍＬのｏ−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍＬジチオトレイトールおよび０．１４ｍｇ／ｍＬバシトラシン）に再懸濁させた。¹²⁵Ｉ・Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII結合アッセイにつき、１０μＬの溶剤（全結合のため）、Ｓａｒ¹，Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII（１μＭ）（非特異性結合のため）または試験化合物（置換のため）と１０μＬの［¹²⁵Ｉ］Ｓａｒ¹，Ｉｌｅ⁸−アンギオテンシンII（２３〜４６ｐＭ）とを二反復の試験管に添加した。レセプタ膜調製物（５００μＬ）を各試験管に添加して結合反応を開始させた。反応混合物を３７℃にて９０分間にわたりインキュベートした。次いで反応を減圧下でのガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルタによる濾過で停止させ、直ちに０．１５ＭＮａＣｌを含有する４ｍＬの５ｍＭ氷冷トリスＨＣｌ（ｐＨ７．６）により４回洗浄した。フィルタに捕えられた放射能をγカウンタで計数した。上記方法を用いて、本発明の代表的化合物を評価することができ、かつＩＣ₅₀ ＜５０μＭという測定値を得たが、これは効果的なＡII拮抗剤としての本発明による化合物の有用性を示すと共に確認するものである。本発明に開示した化合物の抗高血圧作用は下記する方法を用いて評価することができる：雄チャールス・リバー・スプラグ・ドーリー（Charles River Sprague-Dawley）種ラット（３００〜３７５ｇ）をメトヘキシタール(methohexital)（ブレビタール(Brevital)；５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で麻酔し、気管にＰＥ２０５チューブを挿入した。ステンレス鋼穿刺棒（pithing rod）（太さ１．５ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）を右目の眼窩に挿入して脊柱まで到達させた。これらラットを直ちにハーバード・ローデント・ベンチレータ(Harvard Rodent Ventilator)に入れた（速度：毎分６０スロトーク；容積：体重１００ｇ当り１．１ｃｃ）。右頚動脈を結紮し、左および右の両迷走神経を切断し、左頚動脈に薬物投与のためのＰＥ５０チューブを挿入し、体温を肛門内温度プローブから入力を受ける恒温制御加熱パッドにより３７℃に維持した。次いでアトロピン（１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）を投与し、１５分間後にプロプラノロール(propranolol)（１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）を投与した。３０分間後、式Ｉの拮抗剤を静脈内または経口的に投与した。次いでアンギオテンシンIIを典型的には５分、１０分、１５分、３０分、４５分および６０分の間隔で投与し、次いで試験化合物が活性を示す限り３０分間毎に投与した。平均動脈血圧における変化を各アンギオテンシンII 投与につき記録し、アンギオテンシンII反応の阻害％を計算した。２−ブチル−４−クロロ−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチルイミダゾールカリウム塩（ロサルタン）の作用を多中心の（multicenter）二重盲検によるランダム化プラシーボ対照の臨床試験にて検討した。ロサルタンを、軽度〜中度の高血圧を有する患者（平均年令５４才の９５〜１１５ｍｍＨｇの着座拡張期血圧を有する患者）に５０ｍｇの経口薬用量にて毎日１回投与したが、それ自身で或いはその治療にて血圧に影響を及ぼす他の医療問題は伴わなかった。６週間の後、非反応者は毎日１回の１００ｍｇ経口薬用量まで増量した(titrated)。ＨＤＬ、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ全コレステロールレベルを下記する手順により測定した：高密度リポ蛋白質コレステロール採取してから３０分間以内に細胞から分離された２．０ｍＬ容積の非溶血血清またはＥＤＴＡ血漿（ヘパリン処理（heparinized）血漿は推奨されない）を分析することにより、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロールを測定した。少なくとも１２時間の絶食試験体が正確な検討につき必要とされる。殆どの人間において、血漿コレステロールレベルは最も近い食事により極めて僅かしか影響されない。しかしながら何人かにおいて、１００ｍｇ／ｄＬまでの上昇が最も近い食事により誘発されうる。血漿におけるコレステロールのレベルは、液体ＥＤＴＡが血漿を僅かに希釈すると共に水を赤血球から吸引するという事実に基づき、血清よりも僅かに低い（約３％）。この手順につき使用する方法は、燐タングステン酸塩（phosphotungstate）の沈澱性を利用する。ＨＤＬ沈澱用試薬の添加は、試料のｐＨをＬＤＬおよびＶＬＤＬの等電点まで下降させる。ｐＨ５．７におけるＬＤＬおよびＶＬＤＬの各分子は全体的に電気中性を有する。次いで燐タングステン酸塩はＬＤＬおよびＶＬＤＬとの不溶性リガンド複合体 (complex)を形成する。イオン強度の差はこれら複合体を強制的に沈澱させる。遠心分離によりこれらを除去して、上澄液にＨＤＬフラクションを残す。得られた上澄液のコレステロール（ＨＤＬ）を次いでコレステロールにつきアッセイする。試料中のコレステロールエステルをコレステロールエステラーゼによりコレステロールと遊離脂肪酸とに加水分解する。この反応で生成したコレステロールと試料中に存在する遊離コレステロールとをコレステロールオキシターゼにより酸化してコレステン−３−オンと過酸化水素とを生成させる。ペルオキシターゼは過酸化水素による酸化、並びに４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）およびフェノールの３，４−ジクロルフエノールへのその後のカップリングを触媒する。最終生成物はキノンイミン染料であって、５２０ｎｍの一次波長にて読み取られる。発色は存在するコレステロールの濃度に比例する。次いで、この吸光値を既知のカリブレーターによる吸光度と比較する。この結果を次いでｍｇ／ｄＬとして直接にプリントアウトする。コレステロール試料中のコレステロールエステルをコレステロールエステラーゼによりコレステロールと遊離脂肪酸とに加水分解する。反応で生成したコレステロールと試料中に存在する遊離コレステロールとをコレステロールオキシターゼにより酸化してコレステン−３−オンと過酸化水素とを生成させる。ペルオキシダーゼは過酸化水素による酸化、並びに４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）およびフェノールの３，４−ジクロルフエノールへのその後のカップリングを触媒する。最終生成物はキノンイミン染料であって、５２０ｎｍの一次波長にて読み取られる。発色は存在するコレステロールの濃度に比例する。次いで、この吸光値を既知のカリブレーターによる吸光度と比較する。その結果をｍｇ／ｄＬにて直接にプリントアウトする。ＬＤＬコレステロール低密度リポ蛋白質コレステロールは、上記で測定したコレステロール値から上記で測定したＨＤＬコレステロール値およびトリグリセリドの１／５を引算して計算する。このＬＤＬ計算は、トリグリセリドレベルが４００ｍｇ／ｄＬ未満である場合のみ有効である。１２週間目における試験は、下表３に示したように全コレステロールおよび低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）コレステロールの各レベルの低下を示した。６週間および１２週間における着座拡張期血圧の結果基線血圧（baseline blood）からの変化（一次＝６週間および１２週間におけるトラフ（trough）着座拡張期血圧）を、ランダムブロック（ブロック＝試験者側(investigator site)設計に関する共分散（共変量(covariate)＝基線血圧）の分析に基づき平均値の最小二乗法分析により評価した。「全患者治療」および「ペルプロトコール（per-protocol）」分析を行った。この試験は、０．０５のα （両側）を有する８６の群サイズに基づく９５％確率を以て各治療間の平均変化における５ｍｍＨｇ差および９ｍｍＨｇの標準偏差を検出すべく設計した。データを下表４、５および６に示す。投与形態本発明の化合物は、活性成分化合物を温血動物の身体における作用部位に接触させ得る任意の手段を用いて本発明による高血圧症の治療につき投与することができる。たとえば投与は非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内もしくは腹腔内）とすることができる。或いは、或る場合には同時に投与を経口ルートで行うことができる。化合物は、医薬品に関して利用できる任意の慣用的手段により個々の治療剤として或いは治療剤の組合せとして投与することができる。これらは単独投与しうるが、一般に選択された投与ルートおよび標準的医薬慣行に基づいて選択された医薬キャリヤと共に投与される。本発明の目的において、温血動物は恒常性（homeostatic）メカニズムを有する動物界の一員であって哺乳動物および鳥類を包含する。投与薬用量は投与対象（recipient）の年令、健康状態および体重、病気の程度、併用治療の種類（併用治療がある場合）、治療の頻度および所望の効果に依存する。一般に、活性成分化合物の１日薬用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、１回もしくはそれ以上の服用にて１０〜１００ｍｇ／日が所望の結果を得るのに効果的である。これら薬用量は、高血圧症の治療および鬱血性心不全の治療の両者につき、すなわち血圧を下降させると共に心臓にかかる血流力学的負担を矯正して鬱血を軽減させるのに有効な量である。活性成分は固体投与形態物（たとえばカプセル剤、錠剤および粉末剤）または液体投与形態物（たとえばエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤）として経口投与することができる。さらに、無菌液体投与形態物として非経口投与することもできる。ゼラチンカプセル剤は活性成分とたとえば乳糖、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末キャリヤとを含有する。同様な希釈剤を用いて圧縮錠剤を調製することもできる。錠剤およびカプセル剤の両者は、長時間にわたり薬物を連続放出すべく持続放出製品として調製することができる。圧縮錠剤は糖衣し或いはフィルムコーティングして不快な味覚を遮蔽すると共に錠剤を外気から保護し、或いは胃腸管における選択的崩壊のため腸溶コーティングすることもできる。経口投与のための液体投与形態物は着色料および着香料を含有して患者の許容度を高めることもできる。一般に水、適する油、塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液、並びにたとえばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール類が非経口溶液の適するキャリヤである。非経口投与のための溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩と適する安定剤と必要に応じ緩衝物質とを含有する。たとえば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸のような酸化防止剤を単独で或いは併用したものは適する安定剤である。さらに、クエン酸およびその塩、並びにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口溶液は保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウム、メチル−もしくはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールをも含有することができる。適する医薬キャリヤについてはレミントン・ファーマスーチカル・サイエンス (Remington′s Pharmaceutical Sciences)、Ａ．オソル(Osol)（この分野における標準的刊行物）に記載されている。本発明の化合物を投与するのに有用な医薬投与形態物につき以下例示する：カプセル剤多数の単位カプセルは、標準的な２−ピース硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分と１５０ｍｇの乳糖と５０ｍｇのセルロースと６ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを充填して調製される。軟質ゼラチンカプセル剤たとえば大豆油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能油における活性成分の混合物を調製し、強制排出（positive diplacement）ポンプによりゼラチン中へ注入して１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成させる。これらカプセルを洗浄すると共に乾燥する。錠剤多数の錠剤は、薬用量単位が１００ｍｇの活性成分と０．２ｍｇのコロイド状二酸化珪素と５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと２７５ｍｇのマイクロクリスタリンセルロースと１１ｍｇの澱粉と９８．８ｍｇの乳糖とになるよう慣用的手法により調製される。適するコーティングを施して食感性または遅延吸収を向上させることができる。注射剤注射により投与するのに適する非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより調製される。この溶液を注射用の水で所定容積にすると共に滅菌する。懸濁剤水性懸濁剤は、各５ｍＬが１００ｍｇの微細な活性成分と１００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロースと５ｍｇの安息香酸ナトリウムと１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）と０．０２５ｍＬのワニリンとを含有するよう経口投与用に調製される。一般に、本発明の化合物を段階的に或いは他の治療剤と組合せて投与する場合にも、同じ投与形態物を使用することができる。薬物を物理的組合せ物として投与する場合、投与物形態および投与ルートは併用薬物の適合性に基づいて選択すべきである。適する薬用量、投与物形態および投与ルートを第７表および第８表に例示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 ＡＢＵＣ０７Ｃ 69/24 9279−4ＨＣ０７Ｃ 69/24 Ｃ０７Ｄ 207/16 9638−4ＣＣ０７Ｄ 207/16 213/26 9164−4Ｃ 213/26 233/64 １０３ 9551−4Ｃ 233/64 １０３ 233/68 9551−4Ｃ 233/68 233/90 9551−4Ｃ 233/90 Ａ 309/30 9360−4Ｃ 309/30 Ｄ 403/10 ２３３ 9159−4Ｃ 403/10 ２３３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者スウイート，チヤールズ・エスアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．アンギオテンシンII拮抗剤を用いて単独で或いは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法。２．下記式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤またはこれら化合物の医薬上許容しうる塩を用いて、単独で或いは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法：［式中、Ｒ¹はであり；Ｒ²はＨ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｆ；ＮＯ₂；ＣＮ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ；１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｒ⁹；ＨＮＳＯ₂ＣＨ₃；ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃；ＣＯＮＨアリール；またはフリルであり；Ｒ³はＨ；Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦ；１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｒ⁴はＣＮ、ＮＯ₂またはＣＯ₂Ｒ¹¹であり；Ｒ⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニルであり；Ｒ⁶は２〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニル、またはＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換された同じ基；３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル；５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル；（ＣＨ₂）_sＺ（ＣＨ₂）_mＲ⁵（これは必要に応じＦもしくはＣＯ₂Ｒ¹⁴で置換される）：フェニル環が、１個もしくは２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルもしくはニトロで置換されたベンジルであり；Ｒ⁷はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、Ｃ_vＦ_2v+1（ｖ＝１有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル；フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）；または１〜４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃およびＣＯＯＲ（ここでＲはＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルもしくはフェニルである）から選択された１個もしくは２個の置換基で置換される置換フェニルもしくは置換フェニルアルキル（ここでアルキルは１〜３個の炭素原子を有する）であり；Ｒ⁸はＨ、ＣＮ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、３〜１０個の炭素原子を有するアルケニルまたはＦで置換された同じ基；フェニルアルケニル（ここで脂肪族部分は２〜６個の炭素原子を有する）；−（ＣＨ₂）_m −イミダゾール−１−イル；−（ＣＨ₂）_m−１，２，３−トリアゾリル（これは必要に応じＣＯ₂ＣＨ₃もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルから選択された１個もしくは２個の基で置換される）；−（ＣＨ₂）_s−テトラゾリル；であり；Ｒ¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは１〜６個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅であり；Ｒ¹¹はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり；であり；Ｒ¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルもしくはペルフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を有するアシル、またはフェナシルであり；Ｒ¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、（ＣＨ₂）_pＣ₆Ｈ₅、ＯＲ¹⁷またはＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹であり；Ｒ¹⁷はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は独立してＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジルであるか、または窒素と一緒になって式：の環を形成し；ＱはＮＲ²⁰、ＯまたはＣＨ₂あり；Ｒ²⁰はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；Ｒ²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、−ＮＲ²²Ｒ²³まＲ²²およびＲ²³は独立してＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルであるか、または一緒になって（ＣＨ₂）_u（ここでｕは３〜６である）であり；Ｒ²⁴はＨ、ＣＨ₃または−Ｃ₆Ｈ₅であり；Ｒ²⁵はであり；Ｒ²⁶は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはアリルであり；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は独立して水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；Ｒ²⁹およびＲ³⁰は独立して１〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または一緒になって−（ＣＨ₂）_q−であり；Ｒ³¹はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂または− ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｒ³²であり；であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＯ、ＮＲ¹¹またはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜１０であり；ｐは０〜３であり；ｑは２〜３であり；ｒは０〜２であり；ｓは０〜５であり；ｔは０または１である；ただし（１）Ｒ¹基はオルト位置に存在せず；（２）Ｒ¹がであり、Ｘが単結合であり、Ｒ¹³がＣＯ₂Ｈもしくはであれば、Ｒ¹³はオルト位置もしくはメタ位置に存在し；またはＲ¹およびＸが上記の意味を有し、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であれば、Ｒ¹³ はオルトであり；（３）Ｒ¹がであり、Ｘが単結合以外のものであれば、Ｒ¹³はオルトであり、ただしＸ＝ＮＲ²³ ＣＯであり、Ｒ¹³がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃もしくはＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であればＲ¹³はオルトもしくはメタであり；（４）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈもしくはその塩であれば、Ｒ⁶はＳ−アルキルではなく；（５）Ｒ¹が４−ＣＯ₂Ｈもしくはその塩であれば、イミダゾールの４位における置換基はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈではなく；（６）Ｒ¹がであり、Ｘが−ＯＣＨ₂−であり、Ｒ¹³が２−ＣＯ₂Ｈであり、Ｒ⁷がＨであれば、Ｒ⁶はＣ₂Ｈ₅Ｓでなく；（７）Ｒ¹がであり、Ｒ⁶がｎ−ヘキシルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は両者とも水素でなく；（８）Ｒ¹がであれば、Ｒ⁶はメトキシベンジルでなく；ＣＨ₂ＯＨでなく（１０）ｒ＝０であり、Ｒ¹がであり、Ｒ⁶がｎ−プロピルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃でなく；（１１）ｒ＝０であり、Ｒ¹がＲ⁶がｎ−プロピルであれば、Ｒ⁷およびＲ⁸は−ＣＯ₂ＣＨ₃でなく；（１２）ｒ＝１であり、であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯであれば、Ｒ¹³は３−（テトラゾール−５−イル）でなく；（１３）ｒ＝１であり、であり、Ｘが単結合であり、Ｒ⁷がＣｌであり、Ｒ⁸が−ＣＨＯであれば、Ｒ¹³は４−（テトラゾール−５−イル）でない。］。３．式Ｉの化合物を２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル −４−イル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸またはそれらの医薬上許容しうる塩よりなる群から選択する請求の範囲第２項に記載の方法。４．アンギオテンシンII拮抗剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いて単独でまたは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法。５．請求の範囲第１項に記載の式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤およびＨＭＧ −ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いて単独でまたは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法。６．式IIのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が：［式中、Ｚは下記（ａ）〜（ｆ）から選択され：（ａ）（ここでＲ¹はＣ_1-10アルキルであり、Ｒ²は水素、Ｃ_1-3アルキル、ヒドロキシ、およびヒドロキシで置換されたＣ_1-3 アルキルよりなる群から選択され；Ｒ²はＣ_1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびヒドロキシで置換されたＣ_1- ₃ アルキルよりなる群から選択され；ｎは０、１または２であり；ａ、ｂ、ｃおよびｄは全て単結合であるか、またはａおよびｃは二重結合であり、またはｂおよびｄは二重結合であり、またはａ、ｂ、ｃもしくはｄの１つは二重結合である）；（ｂ）（ここでＸはＮＣＨ（ＣＨ₃）₂もしくはＣ（ＣＨ₂）₄である）；（ｃ）（ここでＲ⁴およびＲ⁹はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ₁ _-4 アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される）］であり：または式III：［式中、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-5アルキル、置換Ｃ_1-5アルキル（ここで置換基はフェニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノおよび２，３−ジヒドロキシプロピルよりなる群から選択される）および医薬上許容しうる塩よりなる群から選択される］の対応する開環ジヒドロキシ酸型、並びにその医薬上許容しうる塩およびエステルであり、ただしＲ¹が１−メチルプロピルもしくは１，１−ジメチルプロピルであり、Ｒ³が水素であり、ｂおよびｄが二重結合を示す場合、Ｒ²はメチルでない、請求の範囲第５項に記載の方法。７．請求の範囲第１項に記載の式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤、並びに、ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチンよりなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いて単独でまたは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療および／またはコレステロールを減少させる方法。８．２−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２ −ブチル−４−クロロ−１−［（２′−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル］メチルイミダゾール−５−カルボン酸よりなる群から選択される式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤またはその医薬上許容可能な塩、並びに、ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチンよりなる群から選択される式IIのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはその医薬上許容しうる塩を用いて単独でまたは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法。９．アンギオテンシンII拮抗剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とアンギオテンシン変換酵素阻害剤とを用いて単独でまたは高血圧症の治療と併せてアテローム性動脈硬化症を治療すると共にコレステロールを減少させる方法。１０．アテローム性動脈硬化症を単独で或いは高血圧症の治療と併せて治療するのに有用な、医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量のアンギオテンシンII 拮抗剤とを含む医薬組成物。１１．アテローム性動脈硬化症を単独でまたは高血圧症の治療と併せて治療するのに有用な、医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量の請求の範囲第２項に記載の式Ｉを有する化合物とを含む薬組成物。１２．アテローム性動脈硬化症を単独で或いは高血圧症の治療と併せて治療するのに有用な、医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量の請求の範囲第２項に記載の式Ｉを有するアンギオテンシンII拮抗剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを含む医薬組成物。１３．アテローム性動脈硬化症を単独でまたは高血圧症の治療と併せて治療するのに有用な、医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量の式ＩのアンギオテンシンII拮抗剤および請求の範囲第６項に記載の式IIを有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを含む医薬組成物。１４．アテローム性動脈硬化症を単独でまたは高血圧症の治療と併せて治療するのに有用な、医薬上許容しうるキャリヤと医薬上有効量のアンギオテンシンII拮抗剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含む医薬組成物。