JP3512793B2 - 糖尿病性腎症の治療におけるアンジオテンシン▲ｉｉ▼受容体拮抗剤の使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 カプトプリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン
−アンジオテンシン系（RAS）の妨害が、高血圧症およ
びうっ血性心不全のようなある種の症状の治療において
臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス
（Abrams）ら、フェデレーション・プロシーディグ（Fe
deration Proc.）、43:1314（1984）］。さらには、あ
る証拠は、この系の抑制が糖尿病性腎症の治療において
効果的であるかもしれないということを示唆している。
A IIはレニン−アンジオテンシン系の末梢作用に関与す
る該系の生物学的に活性な成分であるため、RASの抑
制、特にA II−誘発の糖尿病性腎症に対する最も直接的
な解決方法は、その受容体でアンジオテンシンIIを遮断
することである。 発明の要約 本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシンII受
容体拮抗剤を糖尿病性腎症の治療を必要とする対象に投
与することからなる、哺乳動物における該疾患の新規な
治療方法を提供するものである。 本発明はまた、糖尿病性腎症の治療用医薬の製造にお
けるアンジオテンシンII受容体拮抗剤の使用を提供する
ものである。 発明の記載 本発明は哺乳動物における糖尿病性腎症を治療学的に
処置する方法にある。該方法は、既に製造されており、
効果的なA II受容体拮抗剤として評価されている一連の
拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、
適当なアンジオテンシンII受容体拮抗剤の例は、以下
の： 1991年８月14日付で出願された米国特許出願番号第07
/746,262号に記載されている式（Ｉ）： ［式中、 R¹は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナ
フチルであって、各アリール基は未置換であるかまたは
Cl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニトロ、Ａ−CO
₂R⁷、テトラゾール−５−イル、C₁−C₆アルコキシ、ヒ
ドロキシ、SC₁−C₆アルキル、SO₂NHR⁷、NHSO₂R⁷、SO
₃H、CONR⁷R⁷、CN、SO₂C₁−C₆アルキル、NHSO₂R⁷、PO（O
R⁷）_２、NR₇R⁷、NR⁷COH、NR⁷COC₁−C₆アルキル、NR⁷CON
（R⁷）_２、NR⁷COW、Ｗ、SO₂Wから選択される１〜３個の
置換基によって置換されており； ｍは０〜４であり； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、C₃−C₁₀
アルキニル、C₃−C₆シクロアルキル、または未置換であ
るかまたはC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、
ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、CN、CO
NR⁷R⁷、Ｗ、テトラゾール−５−イル、NR⁷COC₁−C₆アル
キル、NR⁷COW、SC₁−C₆アルキル、SO₂WまたはSO₂C₁−C₆
アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換
されている（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR⁷または０であり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO₂、Ｗ、CN、NR⁷R⁷またはフェニ
ルであり； R⁴およびR⁵は、独立して、水素、C₁−C₆アルキル、チ
エニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミ
ダゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ
−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チ
アゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−
Ｙ−であり（ただし、R⁴およびR⁵が共に水素およびC₁−
C₆アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式
環は未置換であるかまたはC₁−C₆アルキル、C₁−C₆アル
コキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、NR⁷R⁷、CO₂R⁷、SO₂NHR⁷、SO₃
HまたはCONR⁷R⁷、OH、NO₂、Ｗ、SO₂W、SC₁−C₆アルキ
ル、SO₂C₁−C₆アルキル、NR⁷COH、NR⁷COWまたはNR⁷COC₁
−C₆アルキルによって置換されており； Ｙは単結合、Ｏ、ＳまたはC₁−C₆アルキルであり、直
鎖あるいは分岐鎖状であるかまたは所望によりフェニル
またはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリ
ール基は未置換であるかまたはハロ、NO₂、CF₃、C₁−C₆
アルキル、C₁−C₆アルコキシ、CNまたはCO₂R⁷で置換さ
れており； R⁶−Ｚ−COOR⁸または−Ｚ−CONR⁷R⁷であり； Ｚは単結合、ビニル、−CH₂−Ｏ−CH₂−、所望により
C₁−C₆アルキル、１または２個のベンジル基、チエニル
メチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチ
レン、または−Ｃ（Ｏ）NHCHR⁹−（ここで、R⁹はＨ、C₁
−C₆アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルま
たはフリルメチルである）であり； ＷはC_nF_2n+1、C_nF_2n+1（ここで、ｎは１〜３である）
であり； Ａは−（CH₂）_ｍ−、−CH＝CH−、−Ｏ（CH₂）_ｎ−ま
たは−Ｓ（CH₂）_ｎ−であり； R⁷は、各々独立して、水素、C₁−C₆アルキルまたは
（CH₂）_ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であ
り；および R⁸は水素、C₁−C₆アルキルまたは２−ジ（C₁−C₆アル
キル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 式（Ｉ）の範囲内に包含される好ましい化合物は： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキ
シフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキ
シナフト−１−イル）メチル｝−1H−イミダゾール−５
−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン
酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛２−クロロ−
４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール
−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロ
ペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛４−カルボキ
シ−2,3−ジクロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
プロペン酸；またはその医薬上許容される塩である。 特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−
イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチ
ル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチ
ル−１−｛４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝
−1H−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニ
ル）メチル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容さ
れる塩である。 本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−
ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボキシフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾリル−５−イル］−２−（２−チエ
ニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートで
ある。 式（Ｉ）の化合物は、1990年12月19日付で公開された
欧州特許公開番号EP 0 403 159に記載の方法に従って製
造する。 1991年８月14日付で出願された米国特許出願番号第07
/746,024号に記載の置換イミダゾールを、1990年12月19
日付で公開された欧州特許公開番号EP 0 403 158に記載
の方法に従って製造する。 この種のA II受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好まし
い化合物は： （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロ
フェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−
２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−
プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−ｎ−ベンジル−２−プロペン酸； またはその医薬上許容される塩である。 1990年９月28日付で出願された米国特許出願番号第07
/590,207号に記載の置換イミダゾールを、1991年５月２
日付で公開された欧州特許公開番号EO 0 425 211に記載
の方法に従って製造する。 この種のA II受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好まし
い化合物は： （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（1H−テトラゾール−５−イル）−３−（２
−チエニル）−１−プロペン、および （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−（1H−
テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル｝−1H−イ
ミダゾール−５−イル］−２−（1H−テトラゾール−５
−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン； またはその医薬上許容される塩である。 1990年９月28日付で出願された米国特許出願番号第07
/590,206号に記載の置換イミダゾールを、1991年５月15
日付で公開された欧州特許公開番号EP 0 427 463に記載
の方法に従って製造する。 式（II）の範囲内に含まれる好ましい化合物は： Ｎ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−
２−ｎ−ブチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチ
ル］−β−（２−チエニル）アラニン、および Ｎ−［｛１−（２−クロロフェニル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチル］−
β−（２−チエニル）アラニン； またはその医薬上許容される塩である。 1990年11月30日付で出願された米国特許出願番号第07
/621,491号に記載の置換イミダゾールを、1991年７月17
日付で公開された欧州特許公開番号EP 0 437 103に記載
の方法に従って製造する。 この種のA II受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好まし
い化合物は、Ｎ−［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロ
ロフェニル）メチル−1H−イミダゾール−５−イル｝メ
チルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−
［｛２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾール−５−イル｝メチルカルボニル］
−Ｌ−（２−チエニル）アラニン；またはその医薬上許
容される塩である。 式（II）の置換イミダゾールは： ［式中、 R¹は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルま
たはナフチルであって、各アリール基は未置換であるか
またはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニトロ、CO₂R
⁷、テトラゾール−５−イル、C₁−C₆アルコキシ、ヒド
ロキシ、SC₁−C₆アルキル、SO₂NR⁷R⁷、NHSO₂R⁷、SO₃H、
CONR⁷R⁷、CN、SO₂C₁−C₆アルキルまたはC_nF_2n+1から選
択される１〜３個の置換基によって置換されており； R²は未置換であるかまたはCO₂H、OHまたはNR⁷R⁷によ
り置換されているC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニ
ル、C₃−C₁₀アルキニル、C₃−C₆シクロアルキル、また
は未置換であるかまたはC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、
Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、C₁−C₆アルコキシ、NR⁷R⁷、C
O₂R⁷、CNまたはCONR⁷R⁷から選択される１〜３個の置換
基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、COOR⁷、CONR⁷R⁷、NO²またはC_nF_2n+1であり； ｎは各々１〜３であり； ｍは０〜４であり； R⁴はCO₂R⁷、CONR⁷R⁷またはテトラゾール−５−イルで
あり； Ｙは単結合またはカルボニル基であり； R⁵は水素、C₁−C₈アルキル、C₃−C₆シクロアルキル、
（CH₂）_0-4フェニルまたは（CH₂）_0-3CH−ジフェニルで
あって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまた
はC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルキル、NR⁷R⁷、CO₂R⁷またはCONR⁷R⁷から
選択される１〜３個の置換基によって置換されており； R⁶は水素またはC_1-6アルキルであり；および R⁷は、各々独立して、水素、C₁−C₄アルキルまたは
（CH₂）_0-4フェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 式（VI）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−
［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ
−Ｎ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルヒス
チジン；またはその医薬上許容される塩である。 式（II）の化合物を、実施例１の説明に従って製造す
る。 式（III）の置換イミダゾールは： ［式中、 R¹は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換で
あるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C_1-6アルキル、ニトロ、
CO₂R⁸、テトラゾール−５−イル、C_1-6アルコキシ、ヒ
ドロキシ、SC_1-4アルキル、SO₂NHR⁸、NHSO₂R⁸、SO₃H、C
ONR⁸R⁸、CN、SO₂C_1-4アルキルまたはC_nF_2n+1（ここで、
ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基に
よって置換されており； R²はC_2-10アルキル、C_3-10アルケニル、C_3-10アルキ
ニル、C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまた
はC_1-6アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C_1-6アルコキシ、NR⁸R⁸、CO₂R⁸、CNまたはCON−R⁸R
⁸から選択される１〜３個の置換基によって置換されて
いる（CH₂）_0-8フェニルであり； Ｘは単結合、ＳまたはＯであり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、CO₂R⁸、NO₂またはC_nF_2n+1（ここで、ｎは１〜３で
ある）であり； ｑは０〜４であり； ｍは０〜２であり； R⁴はＨまたはC_1-6アルキルであり； ｚは０〜１であり； R⁵はC_3-6アルキル、C_3-6アルケニル、フェニル−Ｙ
−、２−または３−チエニル−Ｙ−、２−または３−フ
リル−Ｙ−、２−、３−または４−ピリジル−Ｙ−、テ
トラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル
−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリ
ル−Ｙ−またはオキサゾリル−Ｙ−であり、各アリール
環は未置換であるかまたはC_1-6アルキル、Cl、Br、Ｆ、
Ｉ、C_1-6アルコキシ、NR⁸R⁸、CO₂R⁸またはCONR⁸R⁸によ
って置換されており； Ｙは単結合またはC_1-6アルキルであり、分枝状または
非分枝状であり； R⁶はCO₂R⁸、CONR⁸R⁸またはテトラゾール−５−イルで
あり； R⁷はＨ、CO₂R⁸またはC_1-6アルキルであり；および R⁸は、各々独立して、水素、C_1-6アルキルまたは（CH
₃）_0-4フェニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 式（VII）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３
−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジル
プロパン酸またはその医薬上許容される塩である。 式（III）の化合物を、実施例２の説明に従って製造
する。 1990年11月30日付で出願された米国特許出願番号第07
/621,188号に記載されている式（IV）の置換イミダゾー
ルは、 ［式中、 R¹は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェ
ニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換で
あるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、ニト
ロ、CO₂R⁵、C₁−C₆アルコキシ、ヒドロキシ、SC₁−C₆ア
ルキル、SO₂C₁−C₆アルキル、テトラゾール−５−イ
ル、SO₂NHR₅、NH−SO₂R⁵、SO₃H、PO（OR⁵）_２、CONR
⁵R⁵、CN、NR⁵R⁵、NR⁵−COH、NR⁵COC₁−C₆アルキル、NR⁵
CON（R⁵）_２、NR⁵COW、SO₂WまたはＷから選択される１
〜３個の置換基によって置換されており； R²はC₂−C₁₀アルキル、C₃−C₁₀アルケニル、（CH₂）
_0-8−C_3-6シクロアルキル、または未置換であるかまた
はC₁−C₆アルキル、ニトロ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、ヒドロキ
シ、C₁−C₆アルコキシ、テトラゾール−５−イル、NR⁵R
⁵、CO₂R⁵、CN、CONR⁵R⁵、Ｗ、NR⁵COH、NR⁵COC₁−C₆アル
キル、NR⁵COW、SO₂W、SO₂C₁−C₆アルキルまたはSC₁−C₆
アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換
されている（CH）_20-8フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、NR⁵またはＯであり； ｎは０〜４であり； R³は水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CHO、ヒドロキシメチ
ル、C₁−C₆アルキル、NR⁵R⁵、CO₂R⁵、CONR⁵R⁵、NO₂、C
N、フェニルまたはＷであり； R⁴はCO₂R⁵、CONR⁵R⁵またはテトラゾール−５−イルで
あり； Ｚは水素、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、C₁−C₆アルキル、C₁−C₆
アルコキシ、ヒドロキシ、CN、NO₂、CO₂R⁵、COR⁵R⁵、
Ｗ、フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チエニル−Ｙ
−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−
Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリ
ル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−ま
たはイソオキサゾリル−Ｙ−であって、各アリール基ま
たはヘテロアリール基は未置換であるかまたはC₁−C₆ア
ルキル、C₁−C₆アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、CO₂R⁵、
ヒドロキシ、NO₂、CN、CON−R⁵R⁵またはＷにより置換さ
れており； Ｙは単結合またはC₁−C₆アルキルであり、直鎖または
分枝状であり； ＷはC_mF_2m+1（ここで、ｍは１〜４である）であり；
および R⁵は、各々独立して、水素またはC₁−C₆アルキルを意
味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 式（IV）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−
［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メチ
ル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸またはそ
の医薬上許容される塩である。 式（IV）の化合物を、実施例３の説明に従って製造す
る。 式（Ｖ）の置換ベンズイミダゾールは： ［式中、 R¹は−Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−アリー
ル、−Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリ
ール、または未置換であるかまたはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、OH、CN、NO₂、CO₂R⁴、
テトラゾール−５−イル、CONR⁴R⁴、SO₃H、C_mF_2m+1、SC
_1-6アルキルまたはSO₂C_1-6アルキルから選択される１〜
３個の置換基により置換されているフェニルであり； R²は水素、C_2-10アルキル、C_3-10アルケニル、C_3-6シ
クロアルキル、C_mF_2m+1、または未置換であるかまたはC
_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、OH、N
O₂、C_mF_2m+1、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴から選択される１〜３
個の置換基によって置換されている（CH₂）_0-8フェニル
であって； R³は、R¹が所望により置換されていてもよいフェニル
基である場合、−（CH₂）_ｎ−Ｙ、−CH＝CY−（CH₂）_ｎ
−アリール、−CH＝CY−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリール、
−（CH₂）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−ア
リール、−（CH₂）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−NH−CH（Ｙ）−（C
H₂）_ｎ−ヘテロアリール、−（CH₂）_ｍ−NH−CH（Ｙ）
−（CH₂）_ｎアリールまたは−（CH₂）_ｍ−NH−CH（Ｙ）
−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリールであるか、またはR¹が−
Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−アリールまたは−
Ｃ（Ｏ）NH−CH（Ｙ）−（CH₂）_ｎ−ヘテロアリールで
ある場合、Ｈであり； ＹはCO₂R⁴またはテトラゾール−５−イルであり； ＸはCl、Br、Ｆ、Ｉ、C_mF_2m+1、C_1-6アルキル、C_1-6
アルコキシ、OH、Ｏ−フェニル、CO₂R⁴、テトラゾール
−５−イル、CNまたは未置換であるかまたはCl、Br、
Ｆ、Ｉ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、OH、C
_mF_2m+1、CN、CO₂R⁴、NO₂またはNR⁴R⁴により置換されて
いる（CH₂）_0-4フェニルであり； アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ
り、ここで各アリール基は未置換であるかまたはC_1-6ア
ルキル、C_1-6アルコキシ、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、OH、NO₂、C
F₃、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴により置換されており； ヘテロアリ−ルは２−または３−チエニル、２−また
は３−フラニル、２−、３−または４−ピリジル、ピリ
ミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未
置換であるかまたはC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C
l、Br、Ｆ、Ｉ、OH、NO₂、CF₃、CO₂R⁴またはNR⁴R⁴によ
り置換されており； ｍは、各々独立して１〜３であり； ｎは、各々独立して０〜２であり；および R⁴は、各々独立して水素またはC_1-6アルキルを意味す
る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。 式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−
ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル−
５−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｖ）の化合物を、1991年10月31日付で公開された
特許協力条約公開番号WO91/16313に記載の方法に従って
製造する。式（Ｖ）の化合物を、実施例４の説明に従っ
て製造する。 本発明において用いる一連のA II受容体拮抗剤の記載
は、その特許出願および公開物から引用した。その十分
な開示について、かかる特許出願および公開物を参照す
べきであって、その全開示を出典明示により本明細書の
一部とする。 以下のアンジオテンシンII受容体拮抗剤もまた、本発
明の範囲内に含まれる。いずれのA II受容体拮抗剤も本
明細書に記載されている新規な有用性を有すると考えら
れるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定
するべきではない。 他の群のA II受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示さ
れている。 シポス（Sipos）らによる米国特許第3,751,404号（19
73年８月７日付）；この種のA II受容体拮抗剤のうち特
に好ましい化合物は、サララシン（Saralasin）とも称
されるSar−Arg−Val−Tyr−Val−His−Pro−β−Ala−
OHである。 レゴリ（Regoli）らによる米国特許第3,907,762号（1
975年９月23日付）；この種に含まれる適当な化合物の
例は、Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Val−OHお
よびAsp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−α−アミノ
−ｎ−ブチル酸である。 ニエキ（Nyeki）らによる米国特許第4,388,304号（19
83年６月14日付）；この特許に開示されている化合物
は、Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ile−メチル
エステルおよびヒドロキシアセチル−Arg−Val−Tyr−I
le−His−Pro−Thr−メチルエステルを包含する。同一
または類似化合物がまた、欧州特許第34,259号に開示さ
れている。 シポス（Sipos）らによる米国特許第3,886,134号（19
75年５月27日付）；この種の化合物の例は、Sar−Arg−
Val−Tyr−Val−His−Pro−Ala−OH、Ser−Arg−Val−T
yr−Val−His−Pro−Ala−OH、およびAsn−Arg−Val−T
yr−Val−His−Pro−Ｄ−Leu−OHである。 キスファルディー（Kisfaludy）らによる米国特許第
4,179,433号（1979年12月18日付）；この種の化合物
は、例えば、アミノオキシアセチル−Arg−Val−Tyr−I
le−His−Pro−Leu−OHおよびＤ−α−アミノオキシプ
ロピオニル−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Leu−OH
を包含する。 ハリナン（Hallinan）らによる米国特許第4,204,991
号（1980年５月27日付）；さらに、西ドイツ公開出版物
第2846200号（ケミカル・アブストラクト（Chemical Ab
stracts）,91巻,74989d）参照。 キスファルディーらによる米国特許第4,209,442号（1
980年６月24日付）；例えば、ヒドロキシアセチル−Arg
−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Leu−OH、ヒドロキシアセ
チル−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Ala−OH、およ
びα−ヒドロキシプロピオニル−Arg−Val−Tyr−Ile−
His−Pro−Ile−OHを包含する。 ニエキらによる米国特許第4,330,532号（1982年５月1
8日付）；この種の典型的な化合物は、Sar−Arg−Val−
Tyr−Ile−His−Pro−Lac、Sar−Arg−Val−Tyr−Ile−
His−Pro−Lac（OC₂H₅）、およびSar−Arg−Val−Tyr−
Ile−His−Pro−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸で
ある。 フルカワ（Furukawa）らによる米国特許第4,340,598
号（1982年６月20日付）；例えば、１−ベンジル−４−
クロロ−２−フェニルイミダゾール−５−アセトアミ
ド、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダ
ゾール−５−アセトアミド、および１−ベンジル−２−
ｎ−ブチル−５−クロロイミダゾール−４−酢酸を包含
する。 フルカワらの米国特許第4,355,040号（1982年10月19
日付）；例えば、１−（２−クロロベンジル）−２−ｎ
−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸および１
−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロ−3,5−ジ
ニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。 フルカワらによる欧州特許公開第103 647号（1984年
３月28日付公開）；この種のA II受容体拮抗剤の範囲内
に含まれる好ましい化合物は、４−クロロ−１−（４−
ヒドロキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミ
ダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩であ
る。 カリニらによる欧州特許公開第253,310号（1988年１
月20日付公開）および米国特許出願番号第50341号（198
7年５月22日付出願）；この種のA II受容体拮抗剤に包
含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−４−クロ
ロ−１−［（2'−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−４−クロロ−
１−［（2'−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはそ
の医薬上許容される塩である。 ブランクリー（Blankley）らによる欧州特許公開第24
5 637号（1987年11月19日付公開）および米国特許出願
番号第847067号（1986年４月１日付出願）；この種のA
II受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、
１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリ
ジン−６−カルボン酸および１−（４−アミノ−３−メ
チルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン
−６−カルボン酸またはその医薬上許容される塩であ
る。 カリニらによる欧州特許公開第323 841号（1989年７
月12日付公開）および米国特許出願第07/279,193号（19
88年12月６日付出願）；この種のA II受容体拮抗剤に含
まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル−１−
［（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］ピ
ロール−２−カルボン酸、３−メトキシメチル−５−ｎ
−プロピル−４−［（2'−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−1,2,4−トリア
ゾール、および３−メトキシメチル−５−ｎ−ブチル−
１−［（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル］ピラゾールまたはその医薬上許容される塩である。 カリニらによる米国特許第4,880,804号（1989年11月1
4日付）；この種のA II受容体拮抗剤に含まれる好まし
い化合物は、２−ｎ−ブチル−１−［（2'−カルボキシ
ビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチ
ルベンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−
［（2'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−
６−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールまたはその医
薬上許容される塩である。 カリニらによる米国特許第4,916,129号（1990年４月1
0日付）；この種のA II受容体拮抗剤に含まれる好まし
い化合物は、５−［４−（３−（Ｎ−イソプロピルアミ
ノ）ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキ
シアミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−［（2'−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチル］−４−クロロイ
ミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。 ローゼンバーグ（Rosenberg）らによる米国特許第4,8
57,507号（1989年８月15日付）；例えば、（4S）−３−
オキソ−４−アミノ−2,2−ジフルオロ−１−イソプロ
ピル−メルカプト−５−シクロヘキシルペンタンのBoc
−Phe−Leuアミドおよび（3R,4S,EZ）−３−ヒドロキシ
−４−アミノ−２−フルオロ−１−イソプロピル−スル
ホニル−５−シクロヘキシル−１−ペンテンのBoc−Phe
−Leuアミドまたはその医薬上許容される塩を包含す
る。 ウィスマン（Wissmann）らによる米国特許第4,013,79
1号（1977年３月22日付）；このような化合物の一例
は、Phegly−OHが、Ｌ−Ｃ−フェニルグリシン残基であ
る、スクシナモイル−Arg−Val−Tyr−Val−His−Pro−
Phe gly−OHである。 バンパス（Bumpus）らによる米国特許第3,923,769号
（1975年12月２日付）。 バンパスらによる米国特許第3,923,770号（1975年12
月２日付）。 バンパスらによる米国特許第3,923,771号（1975年12
月２日付）。 バンパスらによる米国特許第3,925,345号（1975年12
月９日付）。 バンパスらによる米国特許第3,976,770号（1976年８
月24日付）。 ウィル（Wille）の米国特許第3,915,948号（1975年10
月28日付）；この引例に含まれるA II受容体拮抗剤の一
例は、Sar−Arg−Val−Tyr−Val−His−Pro−OHであ
る。 リファー（Lifer）らによる欧州特許公開番号EP 0 43
8 869（1991年７月31日付公開）および米国特許出願番
号第07/444,456号（1989年11月30日付出願）；この種の
A II受容体拮抗剤の好ましい化合物は、α−ヘキシル−
４−［（２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）
アミノ］−1H−イミダゾール−１−酢酸エチルエステル
またはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物であ
る。 チャクラバーティー（Chakravarty）らによる欧州特
許公開番号EP 0 401 030（1990年12月５日付公開）およ
び米国特許出願番号第07/522,662号（1990年５月16日付
出願）；この種のA II受容体拮抗剤の好ましい例は、２
−ｎ−ブチル−３−（2'−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル−6,7−ジヒドロイミダゾ
［4,5−ｅ］［1,4］ジアゼピン−８（3H）−オンまたは
その医薬上許容される塩を包含する。 チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号EP 0 4
00 974（1990年12月５日付公開）および米国特許出願番
号第07/516,286号（1990年５月４日付出願）；この種の
A II受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例は、5,7−ジメ
チル−２−エチル−３−（2'−（テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル−3H−イミダゾ［4,
5−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩であ
る。 チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号EP 0 4
00 835（1990年12月５日付公開）および米国特許出願番
号第07/504,441号（1990年４月４日付出願）；この種の
A II受容体拮抗剤の好ましい例は、4,6−ジメチル−２
−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチルベンズイミダゾールまたはそ
の医薬上許容される塩を包含する。 アストン（Ashton）らによる欧州特許公開番号EP 0 4
09 332（1991年）１月23日付公開）および米国特許出願
番号第07/503,352号（1990年４月２日付出願）；この種
のA II受容体拮抗剤の好ましい例は、３−ｎ−ブチル−
４−［４−（２−カルボキシベンズアミド）ベニル］−
５−（２−メチルベンジルチオ）−４−1,2,4−トリア
ゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。 グリーンリー（Greenlee）らによる欧州特許公開番号
EP 0 407 102（1991年１月９日付公開）および米国特許
出願番号第07/516,502号（1990年４月25日付出願）；こ
の種のA II受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチ
ル−1,5−ジヒドロ−4,5−ジメチル−１−［（2'−｛1H
−テトラゾール−５−イル｝｛1,1−ビフェニル｝−４
−イル）メチル］−ピロロ［3,4−ｄ］イミダゾールま
たはその医薬上許容される塩を包含する。 カリニらによる欧州特許公開番号EP 0 324 377（1989
年７月19日付公開）および米国特許出願番号第07/279,1
94号（1988年12月６日付出願）；この種のA II受容体拮
抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プロピル−４−ペンタフ
ルオロエチル−１−［2'−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−５
−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含す
る。 オク（Oku）らによる欧州特許公開番号EP 0 3426 021
（1991年５月８日付公開）；この種のA II受容体拮抗剤
の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−７−メチル−３−
［（２−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジ
ンまたはその医薬上許容される塩を包含する。 ロバーツ（Roberts）らによる欧州特許公開番号EP 0
412 848（1991年２月13日付公開）；この種のA II受容
体拮抗剤の好ましい例は、２−メチル−４−（2'−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含
する。 ロバーツらによる特許協力条約出願公開番号WO 91/07
404（1991年５月30日付公開）；この種のA II受容体拮
抗剤の好ましい例は、２−エチル−４−［（2'−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ−1,5−ナフチリジンまたはその医薬上許容される
塩を包含する。 ロバーツらによる欧州特許公開番号EP 0 399 732（19
90年11月28日付公開）；この種のA II受容体拮抗剤の好
ましい例は、４−［（２−ｎ−ブチル−1H−ベンズイミ
ダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニル
ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含す
る。 ミヤケ（Miyake）らによる欧州特許公開番号EP 0 420
237（1991年３月３日付公開）；この種のA II受容体拮
抗剤の好ましい例は、７−メチル−２−ｎ−プロピル−
３−［（2'−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ま
たはその医薬上許容される塩を包含する。 ナール（Narr）らによる欧州特許公開番号EP 0 392 3
17（1990年11月17日付公開）；この種のA II受容体拮抗
剤の好ましい例は、4'−［（６−ｎ−ブタノイルアミノ
−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−１−イル）メ
チル］ビフェニル−２−カルボン酸またはその医薬上許
容される塩を包含する。 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−｛［３−ブロモ−
２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベン
ゾフラニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−酢
酸である式（VI）のアンジオテンシンII受容体拮抗剤ま
たはその医薬上許容される塩。 本発明において用いるA II拮抗剤の一連の記載は、継
続中の特許出願、特許および公開物またはその要約書か
ら抜粋した。このような種類およびかかる種類の範囲内
にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような
特許および公開物自体を参照すべきであって、かかる特
許および公開物の全開示を出典明示により本明細書の一
部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式（II）〜
（Ｖ）により包含される化合物の製造方法を教示する。 多くのA II拮抗剤がその分野において知られており、
公知方法によりまたはその変法により製造することがで
きる。本発明において用いるある種のA II拮抗剤は異性
体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な
形態および混合物、例えば、ラセミ体混合物のようなす
べての異性体およびその医薬上許容される塩を包含す
る。 アンジオテンシンII拮抗剤活性を、in vitro法により
評価する。in vitroにおける拮抗剤活性を、単離したウ
サギの大動脈における¹²⁵I−アンジオテンシンIIと競争
する化合物の血管性アンジオテンシンII受容体への結合
能、およびアンジオテンシンIIに対するその収縮応答を
拮抗するその能力により測定する。本発明の目的では、
好ましいA II拮抗剤は、1mMまたはそれ以下の濃度で少
なくとも50％までのA II作用抑制能を有する化合物であ
って、特に好ましいA II拮抗剤は、以下の標準法により
試験した場合に、25nMまたはそれ以下の濃度で少なくと
も50％までのA II作用抑制能を有する化合物である。 結合 放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法（ギュ
ンター（Gunther）らによる、サーキュレーション・リ
サーチ（Circ.Res.），47:278,1980）の変形である。ラ
ットの腸間動脈からの特定のフラクションを、80pMの
¹²⁵I−アンジオテンシンIIを含むトリス緩衝液中、アン
ジオテンシンII拮抗剤と共にまたはなしで、25℃にて１
時間インキュベートする。そのインキュベーションを急
速濾過により終え、フィルター上にトラップされた受容
体結合の¹²⁵I−アンジオテンシンIIをガンマーカウンタ
ーで定量する。アンジオテンシンII拮抗剤の効能を、ア
ンジオテンシンIIの特異的な全結合の50％を置き換える
のに必要な拮抗剤の濃度であるIC₅₀として表す。 大動脈 化合物のアンジオテンシンII誘発の血管収縮拮抗能を
ウサギの大動脈で試験した。ウサギの胸部大動脈から環
状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織浴中に
つるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レ
コーダーに接続した応力変換トランスデューサーを取り
付ける。アンジオテンシンIIに対する累積濃度応答曲線
を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に30分間インキ
ュベーションした後に作成する。拮抗剤の解離定数
（K_B）は、用量比例法によって平均実効濃度を用いて算
定する。 糖尿病性腎症の処置に対する治療的使用において、A
II受容体を拮抗する本発明の化合物を標準的医薬組成物
に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局所
的または経皮的に投与できる。 経口投与した場合に活性である本発明の化合物および
その医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸
濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルおよび
ロゼンジとして処方できる。 液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例え
ば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、
ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存
剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物ま
たは医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。 錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用い
られるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造でき
る。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロ
ースを包含する。 カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて
製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担
体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充
填することにより製造でき、また別法として、分散液ま
たは懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水
性ガム、セルロース、シリケースまたは油を用いて製造
し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプ
セルに充填することができる。 非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与し
た場合に活性である発明の化合物およびその医薬上許容
される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。 非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体また
は非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
はゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。
また、その溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な
溶媒で復元できる。 典型的な坐剤組成物は、このように投与した場合に活
性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩
と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリ
コール、ゼラチンまたはコカ・バター（coca butter）
または他の低融点植物または合成油脂とからなる。 典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒク
ル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペース
トからなるか、または薬用プラスター、パッチまたは膜
の形態である。 局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁
液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上
許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例
えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、お
よび水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、
例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体であ
る。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および
例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四
級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属
塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファ
イトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレ
ートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含
有していてもよい。 好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与
単位における該発明の化合物の用量は効能があり、非毒
性の量であって、活性化合物0.01〜200mg/kg、好ましく
は0.1〜100mg/kgの範囲より選択される。その選択用量
をアンジオテンシンII誘発の糖尿病性腎症の処置を必要
とするヒト患者に、一日に１〜６回、経口的、直腸的、
局所的、注射で、または点滴により連続的に投与する。
ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、活性化合物
10〜500mgを含有する。非経口投与の場合、一般に、よ
り低い投与量を用いる。患者にとって安全で、効果的で
かつ都合がよいならば経口投与を用いる。 その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許
容できない毒物学的効果は全く考えられない。 以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限
するものではない。実施例１〜４は一般式（II）−
（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記載す
る。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これ
らの開示組成物中に含まれる化合物は、その発明の範囲
内に含まれるA II受容体拮抗剤の代表的なものである
が、前記されている治療学的に効果的な量の他のA II拮
抗剤で置き換えてもよい。 実施例１〜４の操作は、一般式（II）−（Ｖ）によっ
て包含される化合物の合成例である。出発物質を適当な
公知試薬で置き換えることで式（II）−（Ｖ）の範囲内
にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール
上の保護基および官能基ならびに該分子の他のフラグメ
ントは、提案されている化学変形と一致するものでなけ
ればならない。 実施例１の操作は、一般式（II）によって包含される
化合物の合成例である。 実施例１ ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピル
チオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン （ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−チオ−1H−イミダゾール ジメチルホルムアミド（100ml）中、２−クロロベン
ジルアミン（14.2g、0.1モル）およびトリエチルアミン
（13.9ml、0.1モル）の溶液をクロロギ酸メチル（10.9
g、0.1モル）で処理した。混合物を50℃で3.5時間加熱
した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、固体を濾過し、濃縮濾液をシリカゲル上の6:4のヘ
キサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）
メチル］アミノ酢酸メチル15.3g（71％）を得た。キシ
レン（100ml）中、この生成物（15.2g、0.071モル）を9
8％ギ酸（2.74ml、0.0711モル）で処理し、混合物を2.5
時間、ディーン・スターク（Dean−Stark）水分セパレ
ーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２−
クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸
メチル17.1g（99％）を得た。このホルミル化生成物（1
7.0g、0.071モル）をギ酸メチル（13.3ml、0.216モル）
に溶かし、金属ナトリウム（1.79g、0.0778グラム原
子）をテトラヒドロフラン（325ml）に加え、つづいて
メタノール（3.15ml、0.0778モル）をゆっくりと添加す
ることにより製造したナトリウムメトキシド混合物に滴
下した。合した混合物を室温で18時間撹拌し、ついで蒸
発乾固させた。この粗製生成物を50％水性メタノール
（200ml）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、そ
の溶液を氷冷した。濃塩酸（12N溶液14.3ml、0.171モ
ル）をこの溶液にゆっくりと加え、つづいて水（20ml）
中、チオシアン酸カリウム（8.6g、0.0885モル）の溶液
を加えた。その混合物を90℃に保持した油浴中で2.5時
間加熱し、ついで−10℃に冷却した。沈殿固体を濾過
し、冷エタノール−水で洗浄し、60℃で乾燥し、５−カ
ルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−
２−チオ−1H−イミダゾール14.7g（74％）を得た；融
点72−74℃。 （ii）１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロ
メチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾール ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−２−チオ−1H−イミダゾール（2g、7.08ミリモ
ル）、酢酸エチル（20ml）、５％炭酸ナトリウム溶液
（40ml）および臭化プロピル（4ml、44ミリモル）の混
合物を60℃で18時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、粗生成物2.23gまで濃縮した。
ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボキシ
メチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−1H−イミダゾール1.63g（71％）を得た；融
点68〜71℃（ヘキサンから）。 該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、
１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル
−1H−イミダゾール−５−カルボン酸を得た；融点158
〜159.5℃（エタノールから）。 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中、５−カルボキシ
メチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロ
ピルチオ−1H−イミダゾール（3.74g、11.5ミリモル）
の溶液を、アルゴン下、−78℃に冷却し、水素化アルミ
ニウムジイソブチルのトルエン溶液（1M溶液30ml）を滴
下した。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、ついでゆっ
くりと室温に加温した。反応物を氷冷希酢酸に注ぐこと
によりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出
し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食
塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮した生成物は明淡黄色固
体（3.32g）であった。エタノール／水から結晶化させ
て１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシ
メチル−２−プロピルチオ−1H−イミダゾールを得た；
融点98〜101℃。 塩化チオニル（1ml）中、１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ
−1H−イミダゾール（0.117g、0.393ミリモル）の混合
物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、
エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−1H
−イミダゾール塩酸塩（0.13g、94％）を得た。 （iii）３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−
プロピルチオ−ヒスチジン エチル エステル テトラヒドロフラン（100ml）中、ジイソプロピルア
ミン（8.4ml）の溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（2.5Mのヘキサン溶液30
ml）を加えた。該混合物を−78℃で30分間、０℃で10分
間撹拌した。−78℃に再冷却した後、テトラヒドロフラ
ン（50ml）中、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリシン
エチル エステル（テトラヘドロン・レターズ（Tetr
a.Lett.），（1978）,2541,4625）（15.4g）の溶液を加
え、その混合物を−78℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチル
ホルムアミド（20ml）中、１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−1H−イ
ミダゾール塩酸塩（9.4g）の溶液を加えた。ついで、該
混合物を外界温度で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用
いるクロマトグラフィーに付した３−［（２−クロロフ
ェニル）メチル］−２−プロピルチオ−Ｎ−（ジフェニ
ルメチレン）ヒスチジン エチル エステル6.88gを得
た。該生成物（2.59g）を塩化メチレン（52ml）に溶か
し、1N塩酸水溶液（52ml）を加え、混合物を25℃で18時
間撹拌した。水層を分離し、炭酸ナトリウムでpH10.5に
中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−
［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ
−ヒスチジン エチル エステル1.29g（71％）を得
た。 （iv）３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プ
ロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステ
ル 塩化メチレン（20ml）中、３−（２−クロロフェニ
ル）メチル−２−プロピルチオヒスチジン エチル エ
ステル（0.4g、1.05ミリモル）の溶液をトリエチルアミ
ン（0.17ml）および塩化ブチリル（0.12ml）で処理し
た。混合物を25℃で18時間撹拌した。その反応物を酢酸
エチルと水の間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥
し、濃縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／塩化
メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として
３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピル
チオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステル0.36
7g（77％）を得た。 （ｖ）３−（２−クロロベンゼンメチル）−２−プロピ
ルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン ３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピ
ルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン エチル エステル
（0.37g、0.819ミリモル）、エタノール（4ml）、水（4
ml）および水酸化カリウムペレット（0.098g、1.75ミリ
モル）の混合物を25℃で１時間撹拌した。ついで、反応
物を水で希釈し、そのpHを1N塩酸水溶液で４に調整し
た。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾
燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶
化させて３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−
プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン0.22gを得た；
融点178〜181℃。 実施例２の操作は、一般式（III）により包含される
化合物の合成例である。 実施例２ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジ
ルプロパン酸 （ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−1H−イミダゾール イミダゾールを、カーチスおよびブラウン（Curtisお
よびBrown），ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.），（1980），45,20の方法によ
り１−ジエトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミ
ダゾール（12.8g、0.19モル）およびトリエチルオルト
ホルマート118.4g（0.8モル）を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸1gの存在下で反応させて１−ジエトキシオルトアミ
ド・イミダゾール20.6（61％）を得た；沸点65〜70℃
（0.1mm）。この生成物（24.0g、0.14モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（250ml）に溶かし、−40℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（0.14モル、2.5Mのヘキサン溶液5
6.4ml）を−40℃〜−35℃で加えた。15分後、ヨウ化ｎ
−ブチル（31.1g、0.169モル）を−40℃で加え、反応物
を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと0.3N
塩酸の間に分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出し
た。合した水性抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和
し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮した。クーゲルロール（Kugelrohr）装置でフラ
ッシュ蒸留に付し、２−ｎ−ブチルイミダゾール14.8g
（85％）を得た。 ２−ｎ−ブチルイミダゾール（9.7g、0.078モル）を
メタノール（50ml）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶
液（メタノール（250ml）中、水素化ナトリウム（2.31
g、0.0934モル）より製造）に滴下した。１時間後、該
溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホ
ルムアミド（150ml）に溶かし、臭化２−クロロベンジ
ル（16.3g、0.079モル）を加えた。該混合物をアルゴン
下、50℃で17時間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢
酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮
して粗生成物18.5gを得、それをシリカゲル上で2:1の酢
酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付
し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−イミダゾール11.9g（61％）を得た。
シリカゲル上で4:1の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄
層クロマトグラフィーに付してRf値0.59を得た。 （ii）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メ
チル−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール 方法１ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−1H−イミダゾール（95.5g、0.384モル）、37％ホルム
アルデヒド（500ml）、酢酸ナトリウム（80g）および酢
酸（60ml）の混合物をアルゴン下で40時間加熱還流し
た。反応物を真空下で濃縮し、残渣を20％水酸化ナトリ
ウム溶液500mlと一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して濃縮
した。粗生成物（117g）をシリカゲル600g上で酢酸エチ
ル〜10％メタノール／酢酸エチルのグラジエントでのフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質8.3g、出
発物質と生成物の混合物24.5gおよび２−ｎ−ブチル−
１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメ
チル−1H−イミダゾール44g（41％）を得た；融点86−8
8℃（酢酸エチルから）。さらに溶出に付し、ビス（4,5
−ヒドロキシメチル）誘導体を得た；融点138〜140℃
（酢酸エチルから）。 方法２ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジン メチル
エーテル塩酸塩（250g、1.66モル）およびジヒドロキシ
アセトン（150g、0.83モル）の混合物を、加圧容器中、
室温にて一夜放置し、ついで375psiで65℃にて４時間加
熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール
（３リットル）に溶かした。得られたスラリーをアセト
ニトリル（１リットル）を加えた還流した。溶液を加熱
しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この
操作を繰り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコ
ールで処理し、熱濾過し、濾液を真空下で濃縮した暗色
油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（253g、1.63モル、98％）を得た。 この粗製アルコール（253g）を−15℃にて無水酢酸
（400ml）で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで
加温し、ついでさらに19時間撹拌した。無水酢酸を減圧
で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相
を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽
出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して１−アセチ
ル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾー
ル323g（83％）を得た。 このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化
した。アルゴン下、−78℃で塩化メチレン（200ml）
中、トリフリック無水物（triflic anhydride）（120m
l、0.71モル）の溶液に、塩化メチレン（350ml）中、ジ
イソプロピルエチルアミン（128ml、0.73モル）および
２−クロロベンジルアルコール（104g、0.72モル）の溶
液を20分間にわたって加えた。−78℃でさらに20分間撹
拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（300ml）に
溶かした１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ
−ブチルイミダゾール（146g、0.61モル）で20分間にわ
たって処理した。ついで、該混合物を外界温度で18時間
撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−ｎ−ブチル−５
−アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチ
ル−1H−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に
精製することなく用いた。 メタノール（200ml）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−
アセトキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−1H−イミダゾール（250g）の溶液を10％水酸化ナトリ
ウム溶液（700ml）で処理し、その混合物を蒸気浴上で
４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相
を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエー
テルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。
酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−
クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−1H−
イミダゾール176gを得た；融点86−88℃。この物質は方
法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであっ
た。 （iii）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−1H−イミダゾール 塩化チオニル（75ml）中、実施例１（ii）にて製造し
た２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル
−５−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール（10g、0.0
337モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発さ
せ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエ
チルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブ
チル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロ
メチル−1H−イミダゾールの塩酸塩10.4g（88％）を得
た。 （iv）［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−ベ
ンジルマロン酸ジエチル アルゴン下、乾燥ジメチルホルムアミド（50ml）に水
素化ナトリウム（0.53g、0.022モル）を加え、つづいて
０℃でジメチルホルムアミド（10ml）中のベンジルマロ
ン酸ジエチル（5.51g、0.022モル）を加えた。混合物を
外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（40
ml）中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）
メチル−５−クロロメチル−1H−イミダゾール塩酸塩
（3.5g、0.0105モル）の溶液を５分間にわたって加え
た。反応混合物を25℃で18時間撹拌し、ついで水と塩化
メチレンの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し
て濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、油として標記化合物4.54g（85
％）を得た。 （ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェ
ニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２−
ベンジルプロパン酸 ［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）メ
チル｝−1H−イミダゾール−５−イル］メチル−２−ベ
ンジルマロン酸ジエチル（0.72g、1.36ミリモル）、水
酸化カリウム（0.83g、14.7ミリモル）、水（15ml）お
よびエタノール（25ml）の混合物を４時間還流した。エ
タノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテル
で抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でpH3.75に調整し
た。沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して濃
縮した。この粗生成物をシリカゲル上で10％メタノール
／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
に付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］−２
−ベンジルプロパン酸0.51g（86％）を得た；融点118−
120℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルか
ら）。 実施例３の操作は、一般式（IV）により包含される化
合物の合成例である。 実施例３ ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニル）
メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸 （ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エト
キシメチルイミダゾール アルゴン下、ヘキサン洗浄の80％水素化ナトリウム
（1.45g、0.0483モル）／ジメチルホルムアミド（80m
l）を、25℃でジメチルホルムアミド（14ml）中、２−
ｎ−ブチルイミダゾール（5.45g、0.0439モル）の溶液
で滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌した。つ
いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリ
ド（SEM−Cl）（7.68g、0.0461モル）を加え、混合物を
外界温度で18時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エチルの間
に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シ
リカゲル上で1:1のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロ
マトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−（トリメ
チルシリル）エトキシメチルイミダゾール10.8g（96
％）を得た。 （ii）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（ト
リメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール エチルエーテル（125ml）中、２−ｎ−ブチル−１−S
EMイミダゾール（前記調製）（6.37g、0.025モル）の溶
液を、アルゴン下、室温でｎ−ブチルリチウム（0.0255
モル、2.5Mのヘキサン溶液10.2ml）で滴下処理した。さ
らに45分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（8.83g、
7.4ml、0.026モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、
塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、シリカゲル上で3:1のヘキサン／酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチ
ル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エ
トキシメチルイミダゾール11.3g（83％）を得た。 （iii）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息
香酸メチル −30℃で、塩化メチレン60ml中、３−ヒドロキシ安息
香酸メチル（1.73g、11.3ミリモル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（215mg、1.74ミリモル）および2,6−ルチ
ジン（2.0ml、16.6ミリモル）の溶液に、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物（2.8ml、16.6ミリモル）を加
えた。その反応混合物を−30℃で10分間撹拌後、冷浴を
取り外し、反応物を外界温度で４時間撹拌した。つい
で、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し、
水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で
除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、10％塩酸水
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄
した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で1:1のジ
エチルエーテル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマト
グラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ安息香酸メチル3.13（98％）を得た。 （iv）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］
安息香酸メチル 室温で、1,4−ジオキサン53ml中、２−ｎ−ブチル−
５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルイミダゾール（6.06g、11.1ミリモル）、３−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル
（3.13g、11.0ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウム（０）（256mg、0.2
2ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温
で10分間撹拌し、ついで2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルフェノール（10mg）を加えた。反応物を100℃で3.5
時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル70mlおよ
びフッ化カリウム水溶液65mlで処理した。反応混合物を
室温にて17時間撹拌し、ついでセライト（Celite）（登
録商標）を介して濾過した。有機層を水および食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し
た。粗生成物をシリカゲル上で3:1の酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（トリメチルシリル）エ
トキシメチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香
酸メチル2.88g（67％）を得た。 （ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル エタノール35ml中、３−［２−ｎ−ブチル−１−
｛（トリメチルシリル）エトキシメチル｝−1H−イミダ
ゾール−５−イル］安息香酸メチル（2.88g、7.41ミリ
モル）の溶液に、5N塩酸水溶液35mlを加えた。反応混合
物を55℃で25時間加熱し、ついでさらに5N塩酸水溶液20
mlを加えた。反応混合物を70℃で１時間加熱し、ついで
室温で66時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、
得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を真空除去した。 残渣（1.46g、5.65ミリモル）をメタノール（40ml）
に溶かし、トリエチルアミン（5.2ml、37.3ミリモル）
およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（8.4ml、35.4ミ
リモル）を用いて室温で42.5時間処理した。混合物を真
空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／
ヘキサン（1:8〜4:1）のグラジエントを用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−イミダゾール−５−
イル］安息香酸メチル800mg（30％）を得た。 （vi）（３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸メチル アルゴン下、−78℃で保持した塩化メチレン（20ml）
中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.72ml、5.
1ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（25ml）中、
２−クロロベンジルアルコール（748mg、5.25ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（810mg、6.26
ミリモル）の溶液を加えた。−78℃で15分間撹拌後、塩
化メチレン（10ml）中、（３−［２−ｎ−ブチル−１−
ｔ−ブトキシカルボニル−1H−イミダゾール−５−イ
ル］安息香酸メチル（1.53g、4.26ミリモル）の溶液を1
0分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹
拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら
添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を
蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル1:1でトリ
チュレートし、固体を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲ
ル上で1:1のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−
１−｛（２−クロロフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
ール−５−イル］安息香酸メチル600mg（38％）を得
た。 （vii）３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸 ３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフェニ
ル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息香酸
メチル（600mg、1.63ミリモル）をエタノール6mlに溶か
し、ついで10％水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えた。
反応混合物を室温にて一夜撹拌し、10％塩酸水溶液を加
えてpH3.5とし、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、
乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（２−クロロフ
ェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］安息
香酸125mg（21％）を塩酸塩として得た；融点200〜202
℃。 実施例４の操作は、一般式（Ｖ）により包含される化
合物の合成例である。 実施例４ ５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ
ル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 （ｉ）2,5−ジブロモ−３−ニトロ安息香酸 アール・ケイ・ベントリーおよびエフ・ジー・ホーリ
マン（R.K.BentleyおよびF.G.Holliman），ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）
（ｃ）,2447（1970）に記載の操作を用いた。濃硫酸中
の2,5−ジブロモ安息香酸（50g、0.18モル）の混合物
を、発煙硝酸（62.5ml）を温度を70℃以下に維持するよ
うな速度で滴下しながら激しく撹拌した。反応混合物を
激しく撹拌し、100℃に加熱し、ついで100℃で５時間保
持した。冷却反応物を注意して氷２リットル中に注ぎ、
激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過
し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（150m
l）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に濃
縮した後、結晶を分離した（16.72g）；融点225−229
℃。さらなる収量7.52gを得、総収量24.24g（41％）を
得た。 （ii）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチ
ル］アミノ−３−ニトロ安息香酸 トルエン（100ml）中、2,5−ジブロモ−３−ニトロ安
息香酸（10.76g、0.0331モル）の懸濁液をアルゴン下に
置き、２−クロロベンジルアミン（14.06g、0.0993モ
ル）で処理し、その混合物を還流させた。清澄な赤色溶
液を得、該溶液を24時間還流し、冷却し、５％水酸化ナ
トリウム溶液（600ml）およびエーテル（100ml）中に注
いだ。不溶性物質を濾去し、層を分離し、水相をその不
溶性物質に加え、10％塩酸溶液で酸性化した。分離した
結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量の
メタノールから結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−
［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ−３−ニトロ
安息香酸7.85g（61.5％）を得た；融点159−161℃。 （iii）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メ
チル−Ｎ−バレリル］アミノ−３−ニトロ安息香酸 ピリジン（100ml）中、５−ブロモ−２−［（２−ク
ロロフェニル）メチル］アミノ−３−ニトロ安息香酸
（8g、0.021ミリモル）の溶液を、アルゴン下で氷冷
し、塩化バレリル（5.5g、0.046モル）を加えた。混合
物を45℃で18時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化
し、油状生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液
を10％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を乾燥
し、濃縮して約100％収率の粗油の５−ブロモ−２−
［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル］アミ
ノ−３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに精製するこ
となく用いた。 （iv）５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ
フェニル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸 テトラヒドロフラン（75ml）中、５−ブロモ−２−
［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル］アミ
ノ−３−ニトロ安息香酸（9.72g、0.0207モル）の溶液
を５％炭酸水素ナトリウム溶液（75ml）で希釈し、つい
でナトリウムヒドロサルファイト（12g）で２時間にわ
たって少しずつ処理した。そのpHをさらに固形炭酸水素
ナトリウムで7.1に調整した。１時間撹拌した後、さら
にナトリウムヒドロサルファイト6gを加え、さらに１時
間撹拌した後、混合物を濾過し、エーテルで希釈し、層
を分離した。有機相を固体に濃縮し、それを酢酸（15m
l）および濃塩酸（5ml）に溶かし、蒸気浴上で２時間加
熱した。残りのスラリーを真空下で濃縮し、水で希釈
し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし、
不溶性物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させ
た。冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−
クロロフェニル）メチル−1H−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸4.26g（37％）を得た；融点254−255℃。 実施例５ 経口で作用する式（Ｉ）の化合物を投与するための経
口投与形を、例えば以下に示すような割合にて、成分を
スクリーニングし、混合し、かつハードゼラチンカプセ
ルに充填することによって製造する。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− 100mg ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H イミダゾール−５−イル］−２− （２−チエニル）メチル−２−プロペン酸 ステアリン酸マグネシウム 10mg ラクトース 100mg 実施例６ シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および経口
で作用する式（Ｉ）の化合物を、10％のゼラチン溶液と
混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニングし、
乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合
し、スクリーニングして打錠した。成分 配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１− 75mg ｛（４−カルボキシナフト−１−イル） メチル｝−1H−イミダゾール−５−イル］ −２−（２−チエニル）メチル−２− プロペン酸 硫酸カルシウム二水和物 100mg シュークロース 15mg デンプン 8mg タルク 4mg ステアリン酸 2mg 実施例７ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４−カルボ
キシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾール−５−イ
ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸50
mgを、生理食塩水25mlに分散させて、注射用調製物を製
造する。 本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明
した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全て
の修飾に関する権利が保有されると理解されるべきであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒル，ジェームズ イギリス国ミドルセックス・ティーダブ リュ８・９イーピー、ブレンフォード、 ニュー・ホライズンズ・コート（番地の 表示なし） スミスクライン・ビーチャ ム・パブリック・リミテッド・カンパニ ー内 (56)参考文献 特開 平３−115268（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開400835（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開401030（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開392317（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/415 A61K 31/42 A61K 31/425 A61K 31/44 A61P 3/10 A61P 13/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−
   ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−1H−イミダゾ
   リル−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−
   プロペン酸メタンスルホナートと、医薬上許容される担
   体とを有してなる糖尿病性腎症の治療用医薬組成物。