JPH06503322A

JPH06503322A - 梗塞形成の処置におけるアンジオテンシン２拮抗剤の使用

Info

Publication number: JPH06503322A
Application number: JP4501017A
Authority: JP
Inventors: ヒル，ジェームズ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1994-04-14
Also published as: WO1992010180A1; EP0561878A1; GB9027208D0; AU9052991A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】梗塞形成の処置におけるアンジオテンシン■拮抗剤の使用発明の背景カプトプリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療において臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス（Ａｂｒａｍｓ）ら、フェデレーション・プロシーディグ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　）　、４３　：１３１４　（１９８４）］。さらには、ある証拠は、この系の抑制が梗塞形成の１次および２次予防の治療において効果的であるかもしれないということを示唆している。Ａ■はレニンーアンジオテンンン系の末梢作用に関与する該系の生物学的に活性な成分であるため、ＲＡＳの抑制、特に梗塞形成の１次および２次予防に対する最も直接的な解決方法は、その受容体でアンジオテンシン■を遮断することである。

発明の要約本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤を梗塞形成の１次および２次予防の処置を必要とする対象に投与することからなる、哺乳動物における該梗塞形成の新規な予防方法を提供するものである。

本発明はまた、梗塞形成の１次および２次予防用医薬の製造におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用を提供するものである。

発明の記載本発明は哺乳動物における梗塞形成の１次および２次予防についての治療方法にある。該方法は、既に製造されており、効果的なＡＩＩ受容体拮抗剤として評価されている一連の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、適当なアンジオテンンン■受容体拮抗剤の例は、以下の１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２号に記載されている式（１）［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、ＩＳＣ，−Ｃ＠アル午ル、ニトロ、Ａ−Ｃｏ！Ｒ丁、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃ，アルキル、５Ｏ１ＮＨＲ’、ＮＨ３０ＩＲ’、Ｓ　Ｏｓ　Ｈ、ＣＯＮ　Ｒ’　Ｒ’、ＣＮ５ＳＯ２Ｃ＋−Ｃａ７／Ｌ４ル、ＮＨ３０ＩＲ”、ＰＯ（ＯＲ’）ｔ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ”ＣＯＨＸＮＲ’ＣＯＣ１−Ｃｓ７　ルキル、ＮＲ１Ｃ０Ｃ（Ｒ”）ｔ、ＮＲ’ＣＯＷ。

ｗ、ｓｏｔｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

ｍはＯ〜４であり：Ｒ２はＣ２Ｃｌ１１アルキル、Ｃ１ＣＩＯアルケニル、Ｃ３Ｃ１ｌ＋フルキニル、Ｃ。

−〇ｓシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ＮＲフＲ７、ＣＯ，Ｒ’、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ？Ｒ’、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ１Ｃ０Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ”ＣＯＷ、ＳＣ，−Ｃ，アルキル、５Ｏ２Ｗまたは５ｏ２ｃ、−ｃ、アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨＬ）ｏ−ｓフェニルであり。

Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ’またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、！、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ７、ＮＯ□、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’またはフェニルでありＲ４およびＲＡは、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル− Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキサシリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ−であり（ただし、Ｒ４δよぴＲｓが共に水素およびＣ＋　−Ｃｓアルキルから選択されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳＬＮＲ７Ｒ丁、Ｃ０ＩＲ’、Ｓｏ！ＮＨＲ？、Ｓｃ、ＨまたはｃＯＮＲ’Ｒ”、○Ｈ，Ｎｏ、、ＷＳＳ　Ｏ！ＷＳＳ　Ｃ＋−Ｃｓ　７　／ｌ／　キル、５ｏ２ＣＩ−〇、アルキル、ＮＲ”ＣＯＨ。

ＮＲ’ＣＯＷまたはＮＲ１Ｃ０Ｃ，−Ｃ＠アルキル１ヨよって置換されてδす；Ｙは単結合、Ｏ，ＳまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり、ｉｉｔｇ＋あるいは分枝鎮状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、Ｎｏ！、ＣＦ３、ＣＩ　Ｃ＃アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ，Ｒ’で置換されており：Ｒ４は−Ｚ−Ｃ○ＯＲ腐または−Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ’であり。

Ｚは単結合、ビニル、　Ｃ１ｈＯｃ）Ｉ２−１所望によりＣ，−Ｃ，アルキル、１または２個のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換さｎていてもよいメチレン、または−Ｃ（０）ＮＨＣＨＲ”−（ここで、Ｒ９はＨ，、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり。

ＷはＣ，Ｆ、、、、、Ｃ，Ｆ２．、、（ここで、ｎは１〜３である）であり。

Ａは−（ＣＨ，）、、−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇（ＣＨ２）、−または−５（ＣＨ２バーであり：Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨ，）、フェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり、およびＲａは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは２−ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の範囲内に包含される好ましい化合物は（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル −１−（４−カルボキンフェール）メチル）−ＩＨ−イミダゾールー５−イル］ −２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＬＨ−イミダゾール −５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１２−クロロ−４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニノリメチルー２ −プロペン酸、および（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２，３−ジクロＣフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボモジフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４− カルボキンナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）−２ −（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸：またはその医薬上許容される壇であるよ本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１− （（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（１）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開さｎた欧州％ｐ公公益番号Ｐ　０　４０３　１５９にＳｃ！載の方法に従って製造する。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．０２４号に記載の置換イミダゾールを、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０　４０３　１５８に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は（Ｅ）　−３ −［２，、−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロｏフェニル）メチル１−ＬＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２ −プロペン酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−）′チル−−１−１（４−カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸、および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボ牛ジフェニル）メチル１ −ＩＨ−イミダゾール−５−イノリー２−ｎ−ベンジルー２−プロペン！！１：またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０，２０７号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　０４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は：（Ｅ）−１ −［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボ牛ジフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ｌｆ（−テトラゾール−５−イル）−３−（２− チェニノリー１−プロペン、および（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン；またはその医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４２７４６３に記載の方法に従って製造する。

式（ＩＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：Ｎ−［ｆｌ−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−β−（２−チェニル）アラニン、およびＮ−［＋１−（２−クロロフェニル）メチル３−２−　ｎ−ブチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］− β−（２−チェニル）アラニン：またはその医薬上許容される塩で〆る。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９１号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３７１０３に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、Ｎ−Ｃｌ２− ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イルｌメチルカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−［１２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イルｌメチルカルボニル］−り一（２−チェニル）アラニン；またはその医薬上許容される壇である。

式（ｎ）の置換イミダゾールは：［式中、Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、１％　ＣＩ　Ｃｍアルキル、ニド咀Ｃ０ｈＲ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ヒドロキシ、ＳＣ，−Ｃ，フルキル、５ＯｔＮＲ”Ｒ’、ＮＨ３０２Ｒ）、Ｓ　Ｏ！　Ｈ、ＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ’、ＣＮ、Ｓ○ｔｃ＋　ＣｍアルキルまたはＣ，Ｆ、、、、から選択される１〜３ｍのｆｌｆ’Ａ基によって１換されており：Ｒ２は未置換であるかまたはＣｏ、Ｈ，ＯＨまたはＮＲ”Ｒ’によりｉｔ換されているＣｚ　Ｃ＋ｏフル＋ル、ＣＩ　Ｃ１ｏフルケ＝ル、Ｃ３Ｃ＋　Ｃ７ルキニル、Ｃ，−Ｃ。

シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ｃｌｌＢｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ＮＲ’Ｒ’、Ｃｏ、Ｒ ’、ＣＮまたはＣ０ＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨり。−６フエニルであり。

Ｘは単結合、ＳまたはＯであり。

Ｒ”ハ水ｆｆ、、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｌ　ＣＨＯ，ヒＦＯ＋／メチル、Ｃ０ＯＲ’ 、Ｃ０ＮＲ７Ｒ’、ＮＯ，またはＣ，Ｆ２．、、であり。

ｎは各々１〜３であり。

ｍは０〜４であり：Ｒ４はＣｏ！Ｒ’、Ｃ０ＮＲ”Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり；Ｙは単結合またはカルボニル基であり：Ｒ”は水素、Ｃ１−Ｃ，アルキル、ＣＩ−Ｃ，シクロアルキル、（ＣＨｔ）ｏ−＜７ｚニルまたは（ＣＨ，）。−、ＣＨ−ジフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ＣＩ、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、ＣＩ　Ｃｓアルキル、Ｎ　Ｒ７Ｒ？、ＣＯ，Ｒ７またはＣ０ＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ６は水素またはＣｌ−６アルキルであり：およびＲ？は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ４アルキルまたは（ＣＨｌ）。−４フエニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ＶＴ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−（（２−クロロフェニル）メチル〕−２−プロピルチオーＮ−プチリルヒスチジンおよび３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−Ｎ−ブチリルヒスチジン：またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＩ）の化合物を、実施例１の説明に従って製造する。

式（ＩＩｔ）の置換イミダシーツには。

［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣＬ　Ｂｒ、ＦＳ　ＩＳＣ，−。アルキル、ニトロ、Ｃｏ、Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−６アルコキノ、ヒドロキシ、ＳＣ＋−＋フルキル、Ｓｏ、ＮＨＲ’、ＮＨ３０ｚＲ’、５Ｏ３Ｈ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、５ＯＩＣＩ−４アルキルまたはＣａＦｚｍ＋１にこで、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ１はＣ１−１１ｔアルキル、ｃｓ−ｎアルケニル、Ｃ５−Ｕアルキニル、ｃ　３−ｉシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−、アルキル、ニトロ、ｃｌ、Ｂｒ％Ｆ１１ｓ　ｔ：　トｏ−４−シ、Ｃｔ−ｓ７／Ｉｚ）キシ、ＮＲａＲ５、ＣＯ！Ｒ”、ＣＮま、？：はＣ０Ｎ−Ｒ・Ｒ８から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ□）、、、フェニルであり；Ｘは単結合、ＳまたはＯであり。

Ｒ＄は水ｇ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ，’ｃ　ドｏキ’ｙｊｆル、ＣＯ，Ｒ ”、ＮＯｌまたはＣ，Ｆ２．、、（ここで、ｎは１〜３である）であり。

ｑは０〜４であり。

ｍはＯ〜２であり；Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり。

２は０〜１であり。

Ｒ３はＣＩ−６アルキル、Ｃ５−ａアルケニル、フェニル−Ｙ−１２−またｃ；３−チェニル−Ｙ−１２−または３−フリル−Ｙ−１２−１３−または４−ピリジルーＹ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−）′−、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル− Ｙ−であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣｌ−６アルキル、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、ｒ、Ｃｌ−６アルコキシ、ＮＲ”Ｒ”、Ｃ０２Ｒ’＊たはｃＯＮＲ’Ｒ ’ｌ：よ７てｉｔ埃されｒおり；Ｙは単結合またはＣ１−４アルキルであり、分枝状または非分枝状であり；Ｒ・はＣＯ２Ｒ１、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり；Ｒ７はＨ，ＣＯ，ＲａまｔこはＣＩ−ａアルキルＲＡは、各々独立して、水素、Ｃ．、、アルキルまたは（ＣＨ．）。、４フエニルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ［［）の化合物を、実施例２の説明に従って製造する。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．１８８号に記載されている式（ｒＶ）の置換イミダゾールは、［式中、Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１，Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ’　、　ＣＩＣ！アルコキシ、ヒドロキシ、５Ｃ１− 自アルキル、Ｓ　Ｏｚ　Ｃｌ−Ｃｓアルキル、テトラゾール−５−イル、５ＯｔＮＨＲＳ、ＮＨ−ＳＯ！Ｒ’、５０３ＨＳＰＯ（ＯＲＳ）２、Ｃ０ＮＲ５Ｒ５、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ’、ＮＲ５−Ｃ０ＨＳＮＲ’ＣＯＣ，−Ｃ，アルキル、ＮＲ５Ｃ０Ｎ（Ｒ５）、、ＮＲ５Ｃ０Ｎ、５Ｏ２ＷまたはＷから選択される１〜３個の置換愚によって！換されており。

Ｒ２はｃｚ　ＣＩＯアルキル、Ｃ３ＣＩＯアルケニル、（ＣＨ２）ｏ−ａ　Ｃｓ −＊／り０アルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルギル、ニトロ、ＣＪ、　Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、テトラゾール− ５−イル、ＮＲ叫び、Ｃ０１Ｒ５，ＣＮ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、　Ｗ、ＮＲ５ＣＯＨ，ＮＲ５ＣＯＣｌ　Ｃ＠アルキル、ＮＲ５Ｃ０Ｗ、ｓｏｔｗＳＳＯＩＣＩ−Ｃ，アルキルまたはＳＣ，−Ｃ，アルキルから選択される１〜３個の百換轟によって７換されている（ＣＨＩ）。、８フエニルであり。

Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ’またはＯであり。

ｎは０〜４であり。

Ｒｓは水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃｌ−０６アルキル、ＮＲ３Ｒ’、ＣｏｔＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、Ｎｏ、、ＣＮ、７＝ニル＠たＩ：Ｗであり。

Ｒ４はＣｏ！Ｒ’５ＣＯＮＲ’Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり：Ｚは水素、Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、ｌ５ＣＩ　Ｃ４アルキル、ＣＩ　Ｃｍアルコキン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎｏｔ、ｃｏｔＲ３ＳＣＯＲ’Ｒ’、Ｗ１フェニル−Ｙ−、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはイソオキサシリル−Ｙ−であって、各アリール基またはへテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃ＠アルコキシ、ＣＩ、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＣＯｍＲ’、ヒドロキシ、ＮＯ７、ＣＮ、Ｃ０Ｎ−Ｒ５Ｒ５またはＷにより置換されており。

Ｙは単結合またはＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｉ［鎮または分枝状であり。

ＷはＣ，Ｆ、、、、（ここで、ｍは１〜４である）であり、およびＲ３は、各々独立して、水素またはＣ，−Ｃ，アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（ＴＶ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１− （（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安蕾＠酸またはその医薬上許容される塩である。

式（ＩＶ）の化合物を、実施例３の説明に従って製造する。

式（ｖ）の１ｔｆＡベンズイミダゾールは［式中、Ｒ１は−Ｃ（ＯＢ’ＪＨＣＨ（’１’）（ＣＨ２）、−アリール、−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ，）、−へテロアリール、または未置換であるかまたはＣ１，Ｂｒ、Ｆ、１、Ｃ１０，アルキル、ＣＩ−ｓ７／ｌｚ：＋キシ、０ＨＳＣＮＳＮｏ！、Ｃｏ、Ｒ’、テトラソール−５−イル、Ｃ０ＮＲ４Ｒ４，５０，Ｈ，Ｃ，Ｆ、、、、、ＳＣ，−、アルキルまたは５ＯｚＣ＋−ｓアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換さｎているフェニルであり；Ｒ１は水素、Ｃ２−ＩＯアルキル、Ｃ３−Ｉｌｌアルケニル、Ｃ３−１７クロアルキル、ＣａＦ　２ｍ＋１−、または未置換であるかまたはＣ１−、アルキル、Ｃ１，、アルコニジ、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＯＨ，Ｎｏ、、Ｃ，Ｆ、、、、、Ｃｏ、Ｒ４またはＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）。−、フェニルであって。

Ｒ１は、ＲＩが所望により置換されていてもよいフェニル基である場合、−（ＣＨｔ）、−Ｙ、−ＣＨ＝Ｃ’ｉ’　（ＣＨｔ）。−アリール、−ＣＨ＝ＣＹ　（ＣＨ車）。

−ヘア（＋７＋Ｊ　−／ｌ／、　（ＣＨｔ）−−Ｃ（０）−ＮＨＣＨ（’ｌ’）（ＣＨ２）＝−アリール、（ＣＨ２）、Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）、−へテロアリール、−（ＣＨ，）−−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ，）。−アリールまたは−（ＣＨ，）、−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｚ）−−ヘテロアリールであるか、またはＲ１が−Ｃ（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨり、−アリールまたは−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）。−へテロアリールである場合、Ｈであり。

）′はＣｏ、Ｒ４またはテトラゾール−５−イルであり。

ＸはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，Ｆ２．、、、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１，６アルコ：７ノ、０Ｈ１０−フェニル、Ｃｏ２Ｒ’、テトラゾール−５−イル、ＣＸｅｊ：！：未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、■、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１，６アルコキシ、ＯＨ，Ｃ−Ｆ　２−？Ｉ、ＣＮ、ＣＯ，Ｒ’、ＮＯ２まｔコは＼Ｒ ’Ｒ”ｌ二ヨ’）ｆｌｌｆｔＡすれティる（ＣＨ：）ｏ−＊フェニルであり１アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は未ｆｌｔＡであるかまたはＣｉ６アルキル、Ｃ５１，アルコ干ノ、ＣＩ　Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ，Ｎ０２、ＣＦ、、Ｃ０１Ｒ”ｔたｆ；ｉＮＲ”Ｒ”ｌ：よ１）ｆｆ換ｇ４ｔ’ｌｌ　：ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３ −フラニル、２−１３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるかまたは自−６アルキル、Ｃ１，６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｉ、０ＨＳＮｏ、、ＣＦ、、Ｃ０１Ｒ４またはＮＲ’Ｒ’により置換されており；ｍは、各々独立して１〜３であり；ｎは、各々独立してＯ〜２であり：およびＲ４は、各々独立して水素またはｃ＋ −ｉアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−．１−ブチル−１−（４− カルボキシフェニル）メチル−５−クロロ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖ）の化合物を、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開番号Ｗ０９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（Ｖ）の化合物を、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡＩＴ受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および公開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公開物を参照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のアンノオテンンン■受容体拮抗剤もまた、本発明の範囲内に含ま１する。

いずれのＡｎ受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有すると考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではない。

ＡＩ［類似体零　Ａ■受容体遮断活性を明示している引例Ｓａｒ’　Ａｌａ’　クリニカル・サイエンス（ＣＩｉｎ、　Ｓｃｉ、　）　５７　：　７１゜Ｓａｒ ’　Ｉｌｅ’　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１０７　（５）Ｓｕｃｃ’　ｌ’ａｌＳ　クリニカル・サイエンス・アント・モレモユラー・メディｄｅｓＡｓｐ’　Ｉｌｅ”　アメリカン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー（藤Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ１．　）　２３６　（３）　：Ｆ２５２．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ”　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラー・メデイスン５１　：　３ｇ５５．１９７６Ｓａｒ’　Ｃｙｓ−１ｉｅ’　ジャーナル・オフ・カルジオノくスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｔ　）巨：　１０２５．１９８３Ｓａｒ’　Ｔｙｒ−Ｍｅ’　ライフ・サイエンシス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　）　３４　：　３１７．１９８３ｃｉｙ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｃａｎ　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍ、　）５７　：　１２１．１９７９１１ｅ畠　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー酊　１２１．１９７９Ｌｅｕ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー配：　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｌｅｕ”　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロノー・アンド・フ７− マコロノー尼　１２１．１９７９ｃｌｅｓＡｓｐ’　Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロンー・アンド・ファーマコロンー躯　１２１．１９７９Ｓａｒ’　Ｍｅ−＾１ａ’　Ｉｌｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フィンオロンー・アンド・ファーマコロジー罫　７６３．１９７９Ｓａｒ’　ＤＬ−Ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイノオロジー・ア１１ｅ”　ンド・フ７−マコロジー配　７６３．１９７９Ｓａｒ’ 　Ｓａｒ’　Ｉｌｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロンー・アンド・フ７−マコロノー好　７６３．１９７９８−１−Ａｌａ　ジャーナル・オフ・ファーマノ−・アンド・ファーマフｏ　／−（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　３２　：　２３２．１９８０Ｍｅｔ”　／ヤーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー（ＪＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｔｈｒ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９０−Ｍｅ　Ｔｈｒ畠　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー’　２２　（９）　：　１１４７，１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｐｈｅ畠　ジャーナル・オフ・メゾインナル・γ ミスドリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　５ａｒ７Ｌｅｕ” 　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ ’　ＤＬａＩｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｍｅ１１ｅ’　Ｔｈｒ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０　（２）　＋　２５３．１９７７１１ｅ、Ｇｌｙ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７ＧｄｎＡＣ’　Ｔｈｒ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７ｄｅｓＡｓｐ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７ＳａＩ’　Ｓｅｔ（Ｍｅ）”　ツヤ−ナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー２０　（２）　：　２５３．１９７７Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　ツヤ−ナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリーＳａｒ’ 　Ｔｈｒ（Ｍｅ）″　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６ＭｅＡｓｐＮＨ１’　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＴｙｒ’　Ｉｌｅ畠　ジャーナル・丁ブ・メゾインナル・ケミスト１ノー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＩｌｅ’　Ｉｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＩｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト１ノー１９　（２）　＋　２４４．１９７６Ｓａｒ’　ＭｅＩｌｅｓＭｅ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（２）　：　２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（０−／−Ｍｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｍｅｔ”　ジャーナル・オフ・メゾイソナル・ケミスト１ノー１９　（２）　・２４４．１９７６Ｓａｒ’　Ｓｅｔ’　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミスト−ノー１９　（２）　・２４４．１９７６１１ｅＳＡｌａ’　ツヤ−ナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー１３・１８１．１９７０１１ｅ５．８−（３−アミノ十　ジャーナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリーフェニル）ブチル酸　１３　：　１８１．１９７０＾ｓｎ’＾ｌａ’　サーキュレ−７ジン・リサーチ（Ｃｉｒｃ、　Ｒｅｓ、　）　２９６６４、１９７１Ｓａｒ’　Ｃｙｓ（ｌｌｅ）’　サーキュレーション・リサーチ４６　：　７２０．１９８０Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ’　プロノーディンゲス・オフ′・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｔ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）　６７１６２４、１９７０オクタノイルＬｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０＝８９８、１９７７本　省略形は、アンジオテンシン■配列＾ｓｐ−＾ｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ中、上付き文字で示される置換位置での置換を意味する。

他の群のＡｎ受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。

ンボス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．７５１．４０４号（１９７３年８月７日付）：この種のＡＩ［受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サララソン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）とも称される５ａｒ−：へｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ− Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−β−Ａｌａ−ＯＨである。

レゴリ（Ｒｅｇｏｌｉ）らによる米国特許第３，９０７．７６２号（１９７５年９月２３日付）、この種に含まれる適当な化合物の例は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨおよび＾ｓｐ−Ａｒｇ −Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ａ−アミノ−ｎ−ブチル酸である。

ニエキ（Ｎｙｅｋｉ）らによる米国特許第４．３８８．３０４号（１９８３年６月１４日付）、この特許に開示されている化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ− Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−メチルエステルおよびヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−メチルエステルを包含する。同一または類似化合物がまた、欧州特許第３４．２５９号に開示されている。

ンポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．８８６．１３４号（１９７５年５月２７日付）、この種の化合物の例は、５ａｒ−＾ｒｇ−ｊ’ａｌ　−Ｔｙｒ− １’ａｌ−）１ｉｓ−Ｐｒｏ−，４１ａ　−ＯＨ，５ｅｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１’ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−ＯＨ，および＾ｓｎ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ｌｅｕ−ＯＢである。

キスファルディ−Ｑｉｓｆａｌｕｄｙ）らによる米国特許第４，１７９．４３３号（１９７９年１２月１８日付）：この種の化合物は、例えば、アミノオキシアセチル−Ａｒｇ　−Ｖａｌ−Ｔｙｒ　−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅａ−ＯＲおよびＤ−ａ−アミンオキシプロピオニル−Ａｒｇ−ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ− Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨを包含する。

ハリナン（［Ｉａｌｌｉｎａｎ）らによる米国特許第４，２０４，９９１号（１９８０年５月２７日付）：さらに、西ドイツ公開出版物第２８４６２００号（ケミカル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、９１巻、７４９８９ｄ）参照。

キスファルディーらによる米国特許第４，２０９，４４２号（１９８０年６月２４日付）：例えば、ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ　−１’ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ１ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−１’ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−＾１ａ−０）１、およびα−ヒドロキシプロピオニル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１ｉｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＨを包含する。

ニエキらによる米国特許第４．３３０．５３２号（１９８２年５月１８日付）。

この種の典型的な化合物は、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−７ｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌａｃ、　Ｓａｒ　−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ− Ｐｒｏ−Ｌａｃ（ＯＣＪｓ）、および５ａｒ−＾ｒｇ−１’ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ〜２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸である。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）らによる米国特許第４．３４０．５９８号（１９８２年６月２０日ｆ寸）１例えば、１−ベンツルー４−クロロ−２−フェニルイミタ゛ゾールー５−アセトアミド、１−ベンツルー２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−アセトアミド、および１−ベンツルー２−Ｑ−ブチル−５− クロロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

フルカワらの米国特許第４．３５５．０４０号（１９８２年１０月１９日付）。

例えば、１−（２−クロロベンノル）−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−酢酸および１−ベン／ルー４−クロロ−２−（４−クロロ−３，５−ジニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。

フルカワらによる欧州特許公開第１０３６４７号（１９８４年３月２８日付公開）；この種のＡＩ［受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開第２５３，３１０号（１９８８年１月２０日付公開）および米国特許出願番号第５０３４１号（１９８７年５月２２日付出！Ｉ）。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル− ４−クロロ−１−［（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル’ Ｊ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

プランクリ−（Ｂｌａｎｋｌｅｙ）らによる欧州特許公開第２４５　６３７号（１９８７年１１月１９日付公開）および米国特許出願番号第８４７０６７号（１９８６年４月１日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン−６−カルボン酸および１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−４，５，６，７−テトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ビビリン−６−カルボン酸まｔ二はその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開第３２３８４１号（１９８９年７月１２日付公開）および米国特許出願第０７／２７９．１９３号（１９８８年１２月６日付出頗）、この種のＡｎ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル− １−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコピロール−２−カルボン酸、３−メトキノメチル−５−ｎ−プロピル−４−［（２’−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，４−１−リアゾール、および３−メトキンメチル−５−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキンビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾールまたはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．８８０．８０４号（１９８９年１１月１４日付）。

この種のＡｎ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１− ［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメチルベンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒトロキシメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．９１６．１２９号（１９９０年４月１０８Ｎ）：この種のＡ■受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−［４−（３−ＣＮ −イソプロピルアミン）ヒドロキシプロポキン）インドール−２−カルビキシアミドメチル）　−２−ｎ−ブチル−１−［（２’−カルボキンビフェニル−４− イル）メチル］−４−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される塩であ仏ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らによる米国特許第４．８５７．５０７号（１９８９年８月１５日付）：例えば、（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ− ２，２−ノフルオロー１−イソプロピルーメルカプト−５−７クロへキシルベンクンのＢｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕアミドおよび（３Ｒ，４Ｓ、ＥＺ）−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−フルオロ−１−イソプロピル−スルホニル−５−ンクロヘキシル−１−ペンテンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドまたはその医薬上許容される塩を包含７石。

ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）らによる米国特許第４．０１３．７９１号（１９７７年３月２２日付）、このような化合物の一例は、Ｐｈｅｇｌｙ−ＯＨが、Ｌ−Ｃ−フェニルグリノン残基である、スフシナモイル−Ａｒｇ−１’ａｌ　− Ｔｙｒ−１’ａｌ−Ｈａｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅｇｔｙ−ｏＨである。

パンバス（Ｂｕｍｐｕｓ）らによる米国特許第３．９２３．７６９号（１９７，５年１２月２日イ寸）。

パンバスらによる米国特許第３．９２３．７７０号（１９７５年１２月２ヨ付）。

パンバスらによる米国特許第３．９２３．７７１号（１９７５年１２月２ａ付）。

パンバスらによる米国特許第３．９２５．３４５号（１９７５年１２月９日＋１）５パンバスらによる米国特許第３．９７６゜７７０号（１９７６年８ｎ２４日付）。

ウィル（Ｗｉｌｌｅ）の米国特許第３．９１５．９４８号（１９７５年１０月２８６付）；この引例に含まれるＡＩ［受容体拮抗剤の一例は、５ａｒ−＾ｒｇ− ｖａｌ−Ｔｙｒ　−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＢである。

リファ　−（Ｌｉｆｅｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４３８８６９（１９９１年７月３１日付公開）および米国特許出願番号第０７／４４４．４５６号（１９８９年１１月３０日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい化合物は、α−ヘキシルー４−［（２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル）アミノ〕−ＩＨ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物である。

チャクラバーティー　（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４０１　０３０　（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５２２、６６２号（１９９０年５月１６日付出願）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−３−（２’−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル）メチル−６，７−シヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００９７４（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．２８６号（１９９０年５月４日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例は、５．７−シメチルー２−エチル−３−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である。

チャクラバーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００８３５（１９９０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５０４．４４１号（１９９０年４月４日付出願）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４．６ −ノメチルー２−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イルコメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

アストン（Ａｓｈｔｏ口）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　４０９３３２　（１９９１年１月２３日１寸公開）および米国特許出願番号第０７１５０３．３５２号（１９９０年４月２日付出Ｈ）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、３−０−ブチル−４−［４−（２−カルボキンベンズアミド）ベニル］− ５−（２−メチルベンジルチオ）−４−１，２，４−トリアゾールまたはその医薬上許容される壇を包含する。

グリーンリー（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４０７　１０２（１９９１年１月９日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．５０２号（１９９０年４月２５日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−１，５−ジヒドロ−４，５−ジメチル−１−［（２ °−１ＬＨ−テトラゾール−５−イルｌｆｌ、１−ビフェニル）−４−イル）メチルツーピロロ［３，４−ｄ］イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する。

カリニらによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　３２４　３７７　（１９８９年７月１９日付公開）および米国特許出願番号第０７／２７９．１９４号（１９８８年１２月６日付出願）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−［２’−（ＬＨ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

オフ（ＯＬ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　３４２６　０２１　（１９９１年５月８日付公開）、この椙のＡＩ［受容体拮抗剤の好ましい例は、２−．１ −ブチル−７−メチル−３−［（２−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３８−イミダゾ［４，，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４１２８４８（１９９１年２月１３日付公開）、この種のへ■受容体拮抗剤の好ましい例は、２ −メチル−４−（２°−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキノコキノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる特許協力茶杓出願公開番号Ｗ○９１１０７４０４　（１９９１年５月３０日付公開）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−二チルー４−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ−１，５−ナフチリジンまたはその医薬上許容される壇を包含する。

ロバーツらによる欧州特許公開番号ＥＰ　０３９９　７３２　（１９９０年１１月２８日付公開）；この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、４［（２−ｎ− ブチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニ　゛ルベンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ミャケ（ｌｌｉｙａｋｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４２０２３７　（１９９１年３月３日付公開）：この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、７ −メチル−２−ｎ−プロピル−３−ｒ（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−３８−イミダゾ［４，５−ｂｌまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ナール（Ｎａｒｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９２３１７（１９９０年１１月１７日付公開）、この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４゛− ［（６−ｎ−ブタノイルアミノ−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニルー２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含する。

２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１〜（［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール −５−イル）フェニル］ベンゾフラニルー４−イル］メチル）イミダゾール−５ −酢酸である式（■）のアンンオテンンン■受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩。

本発明において用いるＡＵ拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許δよび公開物またはその要約書から抜粋した。このような８ｉ類およびかかる種類の範囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物自体を参照すべきであって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により本明細書の一部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式（ｎ）〜（Ｖ）により包含される化合物の製造方法を教示する。

多くのＡｎ拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまたはその変法により製造することができる。本発明において用いるある種のＡｎ拮抗剤は真性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形態および混合物、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容される塩を包含する。

アンンオテンシン■拮抗剤活性を、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により評価する。ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５Ｉ− アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンンン■受容体への結合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力により測定する。本発明の目的では、好ましいΔ■拮抗剤は、１ｍＭまたはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡ１作用抑制能を有する化合物であって、特に好ましいＡ■拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、２５ｎＭまたはそれ以下の′ａ度で少なくとも５０％までのＡ１作用抑制能を有する化合物である。

槌放射リガンド結合検定は、既に詳述された方Ｐ、＜ギュンター（Ｇｕｎｔｈｅｒ）らによる、サーキュレーノヨン・リサーチ（Ｃｉｒｃ、Ｒｅｓ、）　、４ヱ　２７８．１９８０）の変形である。ラットの腸間動脈からの特定のフラクションを、８０ｐλ１の１１５！−アンジオテンシン■を含むトリス緩衛１α中、アンジオテンノン■拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートする。そのインキュベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップされた受容体結合の１２５１−アンジオテンシンＵをガンマ−カウンターで定量する。アンジオテンノン■拮抗剤の効能を、アンジオテンシンＨの特異的な全結合の５０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度である１ｃｓｏとして表す。

化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織洛中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシン■に対する累積濃度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキニベーションした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋ、）は、用量比例法によって平均実効濃度を用いて算定する。

梗塞形成の１次および２次予防に対する治療的使用において、Ａｎ受容体を拮抗する本発明の化合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局所的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノール、グリセリン、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。

非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与した場合に活性である発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。

非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な全開組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはコカ・バター（ｃｏｃａ　ｂｕｔｔｅｒ）または他の低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローンヨンまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリエチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトのような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分などの非毒性の補助物質を含有していてもよい。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合物の用量は効能があり、非毒性の量であって活性化合物領０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲より選択される。その選択用量をアンンオテンンン■誘発の梗塞形成の１次および２次予防を必要とするヒト患者に一日に１〜６回、経口、直腸、局所的に、注射で、または点滴により連続的に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは活性化合物１０〜５００ｍｇを含有する。非経口投与の場合、一般に、より低い投与量を用いる。患者にとって安全で、効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いる。

その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は全く考えられない。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するものではない。実施例１〜４は一般式（ｎ）−（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記載する。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に含まれる化合物は、その発明の範囲内に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の代表的なものであるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のＡｎ拮抗剤で置き換えてもよい。

実施例１〜４の操作は、一般式（ｎ）−（■）によって包含される化合物の合成例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式（ＩＩ）−（Ｖ）の範囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護晟および官能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一致するものでなければならない。

実施例１の操作は、一般式（ｎ）によって包含される化合物の合成例である。

（１）５−カルボキノメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾールツメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロペンノルアミン（１４２ｇ、０．１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ、０１モル）の５液をクロロギ酸メチル（１０，９ｇ、０１モル）で処理した。混合物を５０℃で３５時間加熱した。冷却した反応混合物を７エチルエーテルで希釈し、固体を濾過し、ａ縮濾液をシリカゲル上の６４のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラノツユクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチルコアミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ｍｌ）中、この生成物（１５，２，ｇ、　０．０７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１．０．０７１１モル）で処理し、混合物を２．５時間、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ− Ｓｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２− クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミル］アミノ酢酸メチル１７．１ｇ（９９％）を得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ５０．０７１モル）をギ酸メチル（１３，３ｍｌ、０．２１６モル）に溶かし、金属ナトリウム（１，７９ｇ、０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍｌ）に加え、つづいてメタノール（３，１５ｍ１．０．０７７８モル）をゆっくりと添加することにより製造したナトリウムメトキシド混合物に滴下した。合した混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を５０％水性メタノール（２００ｍ　ｌ　）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液を水冷した。濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍｌ、０．１７１モル）をこの溶液にゆりくりと加え、つづいて水（２０ｍ　ｌ　）中、チオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール− 水で洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ（７４％）を得た：融点７２−７４℃。

（ｉｔ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭酸ナトリウム溶液（４０ｍ　ｌ　）および臭化プロピル（４ｍ１１４４ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物２．２３　ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ　（７１％）を得た；融点６８〜７１ ℃（ヘキサンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

融点１５８〜１５９．５℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロゼルチオーＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ。

１１５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムジイソブチルのトルエン溶液（ＬＭ溶液３０ｍ１）を滴下した。混合物を一７８℃で１．５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷希酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食塩水でｆｃ浄した。乾燥し、濃縮した生成物は開演黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化させて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ、０３９３ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル− ２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４に）を得た。

（ｉｉｉ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロビルチオーヒスチノンエチルエステルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ノイソプロピルアミン（８，４ｍ１）の溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（！、５λ ４のヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０℃で１０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、Ｎ−（ノフェニルメチレン）−グリノンエチルエステル（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２５４１．４６２５）（１５，４ｇ）の溶液を加え、その混合物を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（９，４ｇ）の溶液を加えた。ついで、該混合物を外界温ごで１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレンを用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］− ２−プロビルチτ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６８８ｇを得た。該生成物（２，５９ｇ）を塩化メチレン（５２ｍｌ）に溶がし、ＩＮ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水層を分離し、炭酸アトリウムでＩ）８１０．５に中和し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネ／ラムで乾燥し、濃縮し、油として３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステル１．２９ｇ（７１％）を得を二。

（ｉｖ）　３　［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジンエチルエステル塩化メチレン（２０ｍｌ）中、３−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロビルチ万ヒスチジンエチルエステル（０，４ｇ、１．０５ミリモル）の溶液とトリエチルアミン（０，１７ｍ１）および塩化ブチリル（０，１２ｍ１）で処理した。

混合物を２５°Ｃで１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分配し、有様層を水で洗浄し、乾燥し、１農縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジンエチルエステル０３６７ｇ　（７７％）を得た。

（ｖ）３−（２−クロロベンセンメチル）−２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジン３−［（２−クロロフェニル）メチルツー２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒスチジンエチルエステル（０，３７ｇ、０８１９ミリモル）、エタノール（４ｍｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化カリウムベレット（０，０９８ｇ、１．７５ミリモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そのｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３− ［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンＱ、　２２ｇを得た。融点１７８〜１８１℃。

実施例２の操作は、一般式（ｍ）により包含される化合物の合成例である。

実施例２３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル１−ＬＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンンルプロパン酸（ｉ＞２−ｎ−ブチル−１−（２ −クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールイミダゾールを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏｗｎ）　、ンて−ナル・オフ・オーガニ１ク・ケミストリー（Ｌ迎１」〉４−）、（１９８０）、４５゜２０の方法により１−ジエトキソオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール（１２，８ｇ、０．１９モル）およびトリエチルオルトホルマート１１８．４ｇ（０８モル）を、ｐ−トルエンスルホン酸１ｇの存在下で反応させて１−ノエトキ／オルトアミド・イミダゾール２０．６（６１％）を得た：ｆｐ点６５〜７０’Ｃ（０，］、ｍｍ）ｏこの生成物（２４，０ｇ、０．１４モル）を軟塊テトラヒドロフラン（２５０ｍ　ｌ　）に溶かし、−４０℃にｌ合部し、ｎ−ブチルリチウム（０１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶液５６．４ｍ１）を −４０℃〜−３５℃で加えｔ：。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１，１ｇ、０．１６９モル）を−４０℃で加え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０゜３Ｎ塩酸の間に分配し、有ＨＰ３を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して１ −′Ｊシた。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラソ／ユ球留に付し、２−１１−ブチルイミダゾール１４．８ｇ　（８５％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、０．０７８モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（２５０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４モル）より製造）（３滴下した。１時間後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化２−クロロベンジル（１６，３ｇ、００７９モル）を加えた。該混合物をアルゴン下、５０℃で１７＃間加熱し、冷水に注ぎ、その生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物１８５ｇを得、それをシリカゲル上で２．１の酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。シリカゲル上で４１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付してＲｆ値０．５９を得た。

（ｉｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロｆ− ７メチルーＩＨ−イミダゾール方法１２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９５，５ｇ、０．３８４モル）、３７％ホルムアルデヒド（，５００ｍ１）　、Ｈ＞酸ナトリウム（８０ｇ）および酢ＬＦ（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０６４閣加熱還流した。反応物を真空下で１縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶？α５００ｍ１と一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥して、Ｓ縮した。粗生成物（１１７ｇ）をノリカケル６００ｇ上で詐敞エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルのグランエンドでのフラノシ二りコマトグラフィーに付し、出発物質８３ｇ、出発物質と生成物の混合物２４．５　ｇおよび２−．１−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル− ５−ヒトロモノメ子ルーＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た。融点８６ −８８℃（［＋７酸エチルから）。さらに溶出に付し、ヒス（４，５−ヒドロキソメチル）誘導体を得た　融点１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

方法２液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸ｔＪ［（２５０ｇ、１．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、０．８３モル）の混合物を、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓｉで６５℃：二で４時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リツトル）に溶かした。得られたスラリーをアセトニトリル（１リツトル）を加えて還淀、た。

溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を碩り返し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液ソ真空下で濃縮して暗色油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２５３ｇ、１．６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２５３ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ＞で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹戸した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その育様相を５％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で！二燥し、４１１して１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール３２３ｇ（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２００ｍｌ）中、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍｌ、０７１モル）の２容液に、塩化メチレン（３５０ｍ　ｌ　）甲、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３モノりおよび２−クロａベンジルアルコール（１０４ｇ、０７２モル）の溶液を２０分間にわたって加えた。

−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶かした１−アセチル−４−アセトキンメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール（１４６ｇ、０．６１モル）で２０分間にわたって処理した。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−Ｑ−ブチル −５−アセトキンメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２００ｍｌ）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセト干ンメテルー１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍｌ）で処理し、その混合物を蒸気浴上で４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た２Ｍ点８６− ８８℃。この物質は方法ｌにより製造した生成物とあらゆる点で同じであった。

（伍）２−ｎ−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル −ＩＨ−イミダゾール塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１（ｕ）にて製造した２−ｎ−ブチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール（１０ｇ、０．０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ　（８８％）を得た。

（ｔｙ）　［２〜ｎ−ブチル−１−＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル］−２−ペンノルマロン酸／エチルアルゴン下、乾燥ツメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０５３ｇ、　０．０２２モル）を加え、つづいて０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマロン酸ジエチル（５，５１ｇ、００２２モル）を加えた。

’ｔＷ合物を外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０ｍ　ｌ　）中、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル −ＩＨ−イミダゾール’Ｒｈ塩（３，５ｇ５０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで水と塩化メチル／の間ｊ−分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥してｔ’４１ｉ！した。粗生成物を／リカケル上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４．、＋４ｇ（８５％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−り００フエニル）メチルｌ　−ｌ　Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸〔２−ｏ−ブチル−１ −＋（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコメチル −２−ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ、１．３６ミリモル）、水酸化カリウム（０，８３ｇ、１４．７ミリモル）、水（１５ｍｌ）ａよびエタノール（２５ｍ　ｌ　）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエチルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を１塩酸でｐＨ３，７５に調整した。沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥してａ縮した。二の粗生成物をシリカゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパンｕ０．５１　ｇ（８６％）を得た：融点１１８−１２０℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルから）。

実施例３の操作は、一般式（ｒＶ）により包含される化合物の合成り１である。

（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキンメチルイミダゾールアルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３モル）／ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルネル−アミド（１４ｍｌ）中、２−．１−ブチルイミダゾール（５，４５ｇ、０．０４３９モル）の溶ｌαでｍ下処理し、その反応物をさらに１時間１１１律した。ついで、２−（トリメチルシリル）エトキノメチルクロリド（ＳＥＭ−ＣＩ）（７，６８ｇ、００４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸エテルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、ｌ層線した有機Ｉｇ１αを、シリカゲル上で１１のヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１０．８ｇ（９６％）を得た。

（ｉｔ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズーコー（トリメチルシリル）ニドキシメチルイミダゾールエチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−ＳＥＭイミダゾール（前記調製）（６，３７ｇ、０．０２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ− ブチルリチウム（０，０２５５モル、２．５Ｍのへキサン溶液１０．２ｍ１）で１下処理した。さらに４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、７゜４ｍｌ、０．０２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で３・１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラソノユクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（ｉｉ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル＝３０°Ｃで、塩化メチレン６０ｍ１中、３−ヒドロキシ安置、香酸メチル（１７３ｇ、１１．３ミリモノリ、４−ツメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ミリモル）および２．６−ルチンン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ、１６６ミリモル）を加えた。

その反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界温度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、暦を分煎じ、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、１０％塩酸水、ｇＫＮ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で１１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるフラソノユクロマトグラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル３．１３（９８％）を得た。

（ｆｙ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−［（）ツメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルＪ安息香酸メチル室温で、１，４−ジオキサン５３ｍ１中、２−〇−ブチルー５−トリブチルスズー１−（トリメチルシリル）ニドキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−４−リフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（３，１３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５６ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０分間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷　ｌ却し、ジエチルエーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液６５ｍ１で処理した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録商標）を介してｆ遇した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３．１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１ −＋（トリメチルシリル）エトキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル２．８８ｇ（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルエタノール３５ｍ１中、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（）ツメチルンリル）ニドキシメチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕安息香酸メチル（２，８８ｇ、７４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物を５５℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎ塩酸水溶液２０ｍ１を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を＠酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。

残ｉｉｔ　（１，４６ｇ、　５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）ｌ：溶がし、トリエチルアミン（５，２ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８，４ｍｌ、３５．４ミリモル）を用いて室温で４２．５時間処理した。

混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１：８〜４：１）のグラジェントを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５ −イル］安息香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）を得た。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（２−りｏｏフェニル）メチル１− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチルアルゴン下、−７８℃で保持した塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，７２ｍ１，５４ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍ　ｌ　）中、２− クロロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５２５ミリモル）およびジイソプロピルエテノ１アミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃ で１５分間撹拌後、塩化メチレン（］、００ｍ１中、（３−［２−ｎ−ブチル− １−ｔ−ブトキンカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（１，５３ｇ、４２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その混合物を室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら添加し、層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／酢酸エチル１１でトリチュレートし、固体をＪ去し、ａｚαを濃縮し、ノリカケル上で１１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラノツユクロマトグラフィーに付し、（３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル６００ｍｇ　（３８％）を得た。

（ｖｉ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安！１．香酸３−［２−ｎ−ブチル−１−（輯−クロロフェニル）メチル１−Ｈ（−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１６３ミリモル）をエタノール６ｍｌに溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶？α２ｍｌを加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ３，５とし、得られた固体を濾過し、水でｆｃ浄し、乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２ −クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安−１香酸１２５ｍｇ（２１％）を塩酸塩として得た；融点２００〜２０２℃。

実施例４の操作は、一般式（Ｖ）により包含される化合物の合成例であるっ（ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントリーおよびエフ・ジー・ホーリマン（ＲにＢｅｎｔｌｅｙｍよびＦ、　Ｇ、　Ｈｏ１ｌｉ鮎口）、ジャーナル・オフ・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　）（ｃ）、２４４７　（１９７０）にｌ２載の操作を用いた。濃硫酸中の２．５−ノブロモ安、−香酸（５０ｇ、０１８モル）の混合物を、発煙硝！！２（６２，５ｍ１）を温度を７０℃以下に維持するような速度で滴下しながら激しく撹拌した。反′を邊合物を激しく撹拌し、１００℃に加熱し、ついで１００℃で５時間保持した。冷却反応物を注意して水２リットル中に注ぎ、激しく撹拌し、沈殿物を焼結ガラス１斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を酢酸（１５０ｍｌ）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に４縮した後、結晶を分離した（１６．７２ｇ）；融嶌２２，１−２２９℃。さらなる収量７５２ｇを得、総収量２４２４ｇ（４ｔ％）を得た。

（ｉｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−二ｒロ安替、香酸トルエン（１００ｍｌ）中、２．５−ジブロモ−３−ニトロ安密、香ｔｉ（１０，７６ｇ、０．０３３１モル）の懸濁？αをアルゴン下にぽき、２−クロロヘンノルアミン（１４，０６ｇ、０　０９９３モル）で処理し、その混合物を還流さぜた。１虐な赤色を容液を得、該溶液を２４時間還流し、冷却し、５％７に酸化ナトリワム、容ｉ［！（６００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ２不溶注物′ｉ＝　市＝し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸性化した。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールから結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−ニトロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た。融点１．）９−１６１℃。

（ｆｆｌ）５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸ピリジン（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−二トロ安息香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、０．０４６モル）を加えγ二。混合物を４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を乾燥し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−（（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレ９ルコアミノ−３−ニトロ安二、香酸を得、そｎをさらに精製することなく用いた。

（ｔｖ）　５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−り００７　ｓ−ル）メチＪｌ／−Ｉ　Ｈ−ペンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安、１．香酸（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶ｉ１！（７５ｍｌ）で希釈し、ついでアトリウムヒドロサルファイト（１２ｇ）で２時間にわたって少しずつ処理したユそのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリウムで７．１に調整した。１１時間撹拌した後、さらにナトリウムヒドロサルファイド６ｇを加え、さらに１時間ｔＸ拌した後、混合物をＩｌ！過し、エーテルで希釈し、層を分離しｔ：。有機相を固体にＪ：１ｉｔＬ、それを酢酸（１５ｍｌ）およびａ塩Ｌ［（５ｍｌ）に溶かし、蒸気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを真空下で１１縮し、水で希釈し、固体を収具しｔ：、該固体を熱メタノールに溶かし、不溶性物を濾去し、ξ液を４４し、結晶化を開始さてた。

冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た；融点２５４−２５５℃。

実施例５経口で作用する式（Ｉ）の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつハードゼラチンカプセルに充填することによって製造する。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−１（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇラクトース　１００ｍｇ実施例６シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（Ｉ）の化合物を、１０％のゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニングして打錠した。

成分　配合量（Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−＋（４−カルボキノ７５　ｍ　ｇナフト −１−イノツメチル！−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇンユークロース　１５ｍｇステアリン酸　２１１１　ｇ（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン酸５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべきである。

国際調査報告一１ＰｅＴ慇嵯ｌｌ１ｌ−一−−■藺１１１−　ｐｓａｌｍａ　凶ｔｌ吻ツーカ、ｉ馳ｍ＋ｃｍａｎＮ６．ＰＣＴ／ＧＲ９１１０２２１ｇ国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤を梗塞形成の１次および２次予防を必要とする対象に投与することからなる哺乳動物における梗塞形成の１次および２次予防方法。
２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：ｍは０〜４であり；Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＷまたはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ２）０−８フェニルであり：Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり：Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキサゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ビリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、ＳＣ１−Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、Ｏ、ＳまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、直鎖あるいは分校鎖状であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯＲ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、チエニルメチルまたはフルオロメチルである）であり；ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａは−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−であり；Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル（ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］で示されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩を投与することからなる請求項１記載の方法。
３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
４．アンジオテンジンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メタンスルホナートである請求項３記載の方法。
５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が；（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸；（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４ −カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミグゾール−５−イル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン；またはＮ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝メチル］−β−（２−チエニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−プロピル−４−ベンツフルオロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が５，７−ジメチル−２−エチル−３− （２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ〕ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−メチル−４−｛（２′−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
１１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１− ｛［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。