JPH06503323A - 胸部アンギナの治療におけるアンジオテンシン２拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胸部アンギナの治療におけるアンジオテンシン■拮抗剤の使用発明の背景 カプトグリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニン−アンジオテンシン系（Ｒ ＡＳ）の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療に おいて臨床的に有用であることが証明されている［アブラムス（＾ｂｒａｍｓ） ら、７ｚデレ一シｇンープロシーデイグ（Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃ、　 ）　、４３　：１３１４　（１９８４）］。さらには、ある証拠は、この系の抑 制がアンギナの治療において効果的であるかもしれないということを示唆してい る。ＡＩＩはレニン−アンジオテンシン系の末梢作用に関与する該系の生物学的 に活性な成分であるため、ＲＡＳの抑制、特にＡｌｌ−誘発のアンギナに対する 最も直接的な解決方法は、その受容体でアンジオテンシンｎを遮断することであ る。

発明の要約 本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤をアンギナの治 療を必要とする対象に投与することからなる、哺乳動物における該疾患の新規な 治療方法を提供するものである。

本発明はまた、アンギナの治療用医薬の製造におけるアンジオテンシン■受容体 拮抗剤の使用を提供するものである。

本発明は哺乳動物におけるアンギナを治療学的に処！する方法にある。該方法は 、既に製造されており、効果的なＡＩＩ受容体拮抗剤として評価されている一連 の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、適当なアンジオテンシ ン■受容体拮抗剤の例は、以下の。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．２６２ 号に記載されている式（Ｉ）。

［式中、 Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリ ール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ニト ロ、Ａ−ＣＯ！Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロ キシ、ＳＣ，−Ｃ，アルキル、５ＯＩＮＨＲ）、ＮＨ２Ｏ，Ｒ７，５ＯｓＨ，Ｃ ０ＮＲ”Ｒ’、ＣＮ　、　Ｓ　０１　Ｃ＋　Ｃｓアルキル、ＮＨ３０２Ｒ？、Ｐ ○（ＯＲ７）２、ＮＲ’Ｒ’、。

ＮＲ’ＣＯＨ，ＮＲ７Ｃ０Ｃ＋−Ｃｓフルキル、ＮＲ’Ｃ０Ｎ（Ｒ’）ｔ、ＮＲ ’ＣＯＷ。

ｗ、ｓｏ、ｗから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；ｍは０ 〜４であり： Ｒ”はＣ２−Ｃ＋ａフルキル、Ｃ５−Ｃ＋ｏフルフル：ル、Ｃ５−Ｃ＋ｏフルフ ルル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アル キル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、！、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲ ’Ｒ’、Ｃｏ２Ｒ７、ＣＮ、Ｃ０ＮＲ？Ｒフ、Ｗ１テトラゾール−５−イル、Ｎ Ｒ７Ｃ０Ｃ１−Ｃ，アル千ル、ＮＲフＣＯＷ、ＳＣ＋−Ｃｓアルキル、５Ｏ１Ｗ またはｓｏ、ｃ、−ｃ、アルキルあり： Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７または０であり；Ｒ３は水素、Ｃ１，Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ ＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＲ’Ｒフ、ＮＯ７、Ｗ、ＣＮ５Ｎ Ｒ’Ｒフまたはフェニルであり：Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ，−Ｃ ，アルキル、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−、イソオキ サシリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４お；びＲ４が共に水素およびＣ，−Ｃ，アルキルから選択 されないことを除＜）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ＋　−Ｃｓアル キル、ＣＩ　Ｃｓアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、ＬＮＲ７Ｒ’、ＣＯ，Ｒ’、Ｓ ○２ＮＨＲ’、５０３ＨまたはＣ０ＮＲ’Ｒ７、○Ｈ，Ｎｏｔ、ＷＳＳＯ２ＷＳ ＳＣ＋−Ｃａ７ｔＬ４ル、５ＯｈＣ＋　ＣａフフルＪ’ｖ、ＮＲ”ＣＯＨ。

ＮＲ’ＣＯＷまたはＮＲ’ＣＯＣ，−Ｃ，アルキルによって置換されており；Ｙ は単結合、Ｏ，ＳまたはＣ＋　−Ｃｓアルキルであり、直鎮あるい：；分枝鎖状 であるかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、こ こで各アリール基は未置換であるかまたは７１口、Ｎｏ２、ＣＦｌ、ＣＩ　Ｃｓ アルキル、ＣＩ　Ｃｓアルコキシ、ＣＮまたはＣ０２Ｒ’で置換されており：Ｒ ６は−Ｚ−ＣＯＯＲ”＊たは−Ｚ−ＣＯＮＲ’Ｒ’であ’ｌ　：Ｚは単結合、ビ ニル、−ＣＨ２−０−ＣＨ２−１所望によりＣＩ　Ｃｍアルキル、１または２個 のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換さねていてもよいメチ レン、または−Ｃ（○）ＮＨＣＨＲ’−（ここで、Ｒ９はＨ，Ｃ，−Ｃｓアルキ ル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである）であり： ＷはＣ，Ｆ２ｍ＋１、Ｃ−Ｆｚ−４＋　（ここで、ｎは１〜３である）であり： Ａは−（ＣＨｚ）、、−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇（ＣＨ２）−−または−３（Ｃ Ｈ２）、−であり： Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたは（ＣＨｚ）−フェニル （ここで、ｍは０〜４である）であり：およびＲ８は水素、Ｃ＋　−Ｃｓアルキ ルまたは２−ノ（ＣＩ　Ｃｓアルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の範囲内に包含される好ましい化合物は。

（Ｅ）　−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾールー５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン 酸、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキンナフト−１−イル） メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロ−４−カルボキシフェニル） メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２ −プロペン酸、および （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシ−２，３−ジクｏロフェ ニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチ ル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容される塩である。

特に好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキ シフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル ）メチル−２−プロペン酸および（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カ ルボキシナフト−１−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２− （２−チェニル）メチル−２−プロペン酸；またはその医薬上許容される塩であ る。

本発明の最も好ましい化合物は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（４− カルボキシフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾリル−５−イル］−２−（２− チェニル）メチル−２−プロペン酸・メタンスルホナートである。

式（１）の化合物を、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特許公開番号 ＥＰ　Ｏ４０３１５９に記載の方法に従って製造する。

１９９１年８月１４日付で出願された米国特許出願番号第０７／７４６．０２４ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９０年１２月１９日付で公開された欧州特 許公開番号ＥＰ　０　４０３　１５８に記載の方法に従って製造する。

この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は・（Ｅ）−３ −［２−ｎ−ブチル−１−１（２−りｏロフｓ−ル）メチル）−ＩＨ−イミダゾ ール−５−イル］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル−２−プ ロペン酸、 （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ｎ−ブチルー２−プロペン酸、および（ Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−カルボキシフェニル）メチル）−Ｉ Ｈ−イミダゾールー５−イル］−２−ｎ−ベンジル−２−プロペン酸；またはそ の医薬上許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０７ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月２日付で公開された欧州特許公 開番号ＥＰ　Ｏ４２５２１１に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は・（Ｅ）−１− ［２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダ ゾール−５−イル］−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チェ ニル）−１−プロペン、および （Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−（（４−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）フェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコー２−（ＬＨ−テトラ ゾール−５−イル）−３−（２−チェニル）−１−プロペン：またはその医薬上 許容される塩である。

１９９０年９月２８日付で出願された米国特許出願番号第０７１５９０．２０６ 号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年５月１５日付で公開された欧州特許 公開番号ＥＰ　Ｏ４２７４６３に記載の方法に従って製造する。

式（ＩＩ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は：Ｎ−［ｆｌ−（４−カルボキ シフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチ ル］−β−（２−チェニル）アラニン、およびＮ−［＋１−（２−クロロフェニ ル）メチルコー２−ｎ−ブチルーＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル］−β −（２−チェニル）アラニン；またはその医薬上許容される塩でｉる。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．４９ １号に記載の置換イミダゾールを、１９９１年７月１７日付で公開された欧州特 許公開番号ＥＰ　Ｏ４３７１０３に記載の方法に従って製造する。

この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、Ｎ−［（２− ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イ ル１メチルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンおよびＮ−［１２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）メチル カルボニル］−Ｌ−Ｃ２−チェニル）アラニン：またはその医薬上許容される塩 である。

式（Ｉ［）の置換イミダゾールは： ［式中、 Ｒ１は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、 各アリール基は未置換であるかまたはＣＬ　Ｂｒ−Ｆ％　Ｉ−、ＣＩ−ＣＳアル キル、ニトロ、Ｃｏ！Ｒ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、 ヒドロキシ、ＳＣ＋　Ｃ６７にキｈ、Ｓｏ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＨ３０！Ｒ’、５Ｏ ｓＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ”、ＣＮ５Ｓｏ、Ｃ，−Ｃ６アルキルまたはＣ５Ｆｚｓ＊＋ から選択される１〜３個の置換基によって置換されており。

Ｒ２は未置換であるかまたはＣｏ！Ｈ，○ＨまたはＮＲ’Ｒ’により置換されて いるＣ２　ＣＩＧアルキル、ｃ、ＣＩＯアルケニル、ｃｓ　ＣＩＯアルキニル、 Ｃｓ　−Ｃｓシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アルキル 、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＮＲ’ Ｒ’、ＣＣｈＲ）、ＣＮまたはＣ０ＮＲ’Ｒ’から選択される１〜３個の置換基 によって置換されている（ＣＨ２）。−、フェニルであり： Ｘは単結合、Ｓまたは○であり。

Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、■、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、Ｃ ０ＮＲ’Ｒ’、Ｎ　Ｏ２＊　タハＣ、Ｆ　２−＋＋　テアリ：ｎは各々１〜３で あり。

ｍは０〜４であり： Ｒ４はＣＯ２Ｒ７、Ｃ０ＮＲ”Ｒ”またはテトラゾール−５−イルであり。

Ｙは単結合またはカルボニル基であり；Ｒ５は水素、Ｃ，−ＣＳアルキル、Ｃｓ 　Ｃｓノクロアルキル、（ＣＨ２）。−４フエニルまたは（ＣＨ２）。−３ＣＨ −ジフェニルであって、各フェニル基は、独立して未置換であるかまたはＣ，− ｃ、アルキル、ニトロ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、ＣＩ　Ｃ６アルキル 、ＮＲ１Ｒ２、Ｃｏ２Ｒ？またはＣ０ＮＲ’Ｒ？から選択される１〜３個の置換 基によって置換されており。

Ｒ６は水素またはＣｌ−６アルキルであり、およびＲ７は、各々独立して、水素 、ＣＩ　Ｃａアルキルまたは（ＣＨ２）。−４フェニルを意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｖｌ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［（２−クロロフェニル ）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンおよび３−［（２−ク ロロフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチルーＮ−ブチリルヒスチジン：またはそ の医薬上許容される塩である。

式（ＩＩ）の化合物を、実施例１の説明に従って製造する。

式（Ｉ［Ｉ）の置換イミダゾールは。

［式中、 Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ って、各アリール基は未ｔｍであるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｌ　Ｃ，−、アル コキシ、ニトロ、Ｃ０ｔＲ’、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−６アルコキン、 ヒドロキシ、５Ｃ，，７／に４ル、５Ｏ２ＮＨＲ’、ＮＨＳＣｈＲ’、５ＯｓＨ ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、ＣＮ、ｓｏ、ｃ、−、アルキルまたはＣ−Ｆ２−１　（ここ で、ｎは１〜３である）から選択される１〜３個の置換基によって置換されてお り。

Ｒ２はＣ１−１゜アルキル、Ｃ３−１゜アルケニル、Ｃ３−１゜アルキニル、Ｃ ５−６ンクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ニトロ 、ＣＬ　Ｂｒ、Ｆ。

■、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシ、ＮＲａＲ”、Ｃｏ！Ｒ８、ＣＮまたはＣ ０Ｎ−ＲａＲ８から選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ ｘ）ｏ−ｓフェニルであり； Ｘは単結合、Ｓまたは０であり； Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、■、ＣＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯ２Ｒ’、Ｎ Ｏ２またはＣ１Ｆ２□、１（ここで、ｎは１〜３である）であり；ｑは０〜４で あり。

ｍは０〜２であり。

Ｒ４はＨまたはＣｌ−６アルキルであり：２はＯ〜１であり。

Ｒ５はＣ５−、アルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニル−Ｙ−１２−または３ −チェニル−Ｙ−１２−または３−フリル−Ｙ−１２−１３−または４−ピリジ ル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、イミダゾリル−Ｙ−、ピ ラゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−またはオキサシリル−Ｙ− であり、各アリール環は未置換であるかまたはＣＩ−ａアルキル、Ｃ１、Ｂｒ、 Ｆ、Ｉ、ＣＩ−ｓアルコキシ、ＮＲ’Ｒ’、ＣＣｈＲ”またはＣ０ＮＲＩＲ”＋ ：よッテ置換されており： Ｙは単結合またはＣ０−。アルキルであり、分枝状または非分枝状であり：Ｒ’ はＣｏ、　Ｒａ、Ｃ０ＮＲ’Ｒ”またはテトラゾール−５−イルであり：Ｒ丁は ＨＳＣＣｈＲ’またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ６は、各々独立して、 水素、Ｃｌ−６アルキルまたは（ＣＨ３）。−４フエニルを意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（■）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３［２−ｎ−ブチル−１−（（ ２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−ベンジ ルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ［［）の化合物を、実施例２の説明に従って製造する。

１９９０年１１月３０日付で出願された米国特許出願番号第０７／６２１．１８ ８号に記載されている式（ＩＶ）の置換イミダゾールは、［式中、 Ｒ１は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ って、各アリール基は未置換であるかまたはＣ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−（，６ アルキル、ニトロ、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＳＣ＋− Ｃｓフルキル、、５ＯｔＣ＋−ＣＩｍアルキルテトラゾール−５−イル、Ｓｃ２ 　Ｎ　ＨＲ’、ＮＨ−３ＣｈＲ５，５Ｏ３ＨＳＰ○（ＯＲ’）２、Ｃ０ＮＲ５Ｒ ５、ＣＮ、ＮＲ’Ｒ５、ＮＲ５−ＣＯＨ，ＮＲ’ＣＯＣ＋−Ｃｓフルキル、ＮＲ ’Ｃ０Ｎ（Ｒ５）ｔ、ＮＲ’ＣＯＷ。

５ＣｈＷまたはＷから選択される１〜３個の置換基によって置換されており：Ｒ ２はＣ２−Ｃ＋。アルキル、Ｃ８Ｃ＋。アルケニル、（ＣＨ２）。−ｅ　Ｃ３− ａシクロアルキル、または未置換であるかまたはＣＩ　（、ｓアルキル、ニトロ 、Ｃ１、Ｂｒ。

Ｆ、■、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ’ Ｒ’。

ＣＯ２Ｒ５、ＣＮ５ＣＯＮＲ’Ｒ’、Ｗ　ＳＮＲ５ＣＯＨＳＮＲ’ＣＯＣ＋　Ｃ ｓアルキル、ＮＲ３Ｃ０ＷＳＳｃ２ｗ５ＳＯｚＣ＋　ＣｓアルキルまたはＳＣ＋ 　Ｃｓアルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されている（ＣＨ ２）ｏ−ａフェニルであり。

Ｘは単結合、５ＳＮＲ５または○であり。

ｎは０〜４であり； Ｒ３は水素、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　ｌ５ＣＨＯ，ヒドロキシメチル、Ｃ，−Ｃ，ア ルキル、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ０ＩＲ’、Ｃ０ＮＲ３Ｒ’、ＮＯ！、ＣＮ、フェニルま たはＷであり。

Ｒ’１ｔＣＯ，Ｒ’、Ｃ０ＮＲ５Ｒ’またはテトラゾール−５−イルテあり、Ｚ は水素、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒ ドロキシ、ＣＮ、　Ｎｏ、、ＣＣｈＲ６、ＣＯＲ’Ｒ’ＳＷ、７ｚ−／Ｌ＋−ｙ −、ナフチル−Ｙ−、チェニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミ ダゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、テトラゾリル−Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、ト リアゾリル−Ｙ−、オキサシリル−Ｙ−またはイソオキサシリル−Ｙ−であって 、各アリール基またはへテロアリール基は未置換であるかまたはＣ，−Ｃ，アル キル、Ｃ，−ＣＳアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｌ　Ｃ０ｚＲ”、ヒドロキシ 、Ｎｏ、、ＣＮ、ＣＯＮ＋　Ｒ５Ｒ５またはＷにより置換されており；Ｙは単結 合またはｃｌ−ｃｍアルキルであり、直鎖または分校状であり；ＷはＣ−ＦＳ− ＋＋　（ここで、ｍは１〜４である）であり；およびＲ５は、各々独立して、水 素またはＣ，−Ｃ，アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許 容される塩である。

式（ＴＶ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、３−［２−ｎ−ブチル−１− （（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコ安息香酸 またはその医薬上許容される塩である。

式（ｒＶ）の化合物を、実施例３の説明に従って製造する。

［式中、 Ｒ１は−Ｃ（０）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−アリール、−Ｃ（○）ＮＨ −ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨｚ）−−へテロアリール、または未置換であるかまたはＣ １、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキン、０ＨＳＣＮＳＮ○ ２、ＣＯ２Ｒ’　％テトラゾールー５−イル、Ｃ０ＮＲ４Ｒ４、Ｓ　ＯｓＨ，Ｃ ，、Ｆ　２−１、ＳＣ＋−ａアルキルまたは５Ｏ２Ｃ，６アルキルから選択され る１〜３個の置換基により置換されているフェニルであり： Ｒ１は水素、Ｃ２−１゜アルキル、Ｃ３−１゜アルケニル、Ｃ８−６７クロアル キル、Ｃ−Ｆ２□１、または未置換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃｌ−６ アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、０ＨＳＮ○２、Ｃ１１Ｆ２Ｎ１−１、ＣＯ， Ｒ４またはＮＲ４Ｒ’から選択される１〜３個の置換基によって置換されている （ＣＨ２）。−８フエニルであって１Ｒ３は、Ｒ１が所望により置換されていて もよいフェニル基である場合、（ＣＨ２）−Ｙ、ＣＨ＝ＣＹ　（ＣＨ２）−−ア リール、−ＣＨ＝ＣＹ−（ＣＨ，）。

−へテロアリール、　（ＣＨ２）。−Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）− −アリール、−（ＣＨ２）、−Ｃ（○）−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）（ＣＨｔルーヘテロ アリール、　（ＣＨ２）−−ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ，）、−アリールまたは −（ＣＨ２）、、ＮＨ−ＣＨ（’１’）−（ＣＨ２）、−へテロアリールである か、またはＲ１が一部（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−アリールまたは 一部（○）ＮＨ−ＣＨ（Ｙ）−（ＣＨ２）、−へテロアリールである場合、Ｈで あり： ＹはＣＯ，Ｒ’またはテトラゾール−５−イルであり：ＸはＣＩ、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ 、ＣｓＦ２＋ｓ＊＋、Ｃ１−６アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ＯＨ。

０−フェニル、ＣＣｈＲ４、テトラゾール−５−イル、ＣＮまたは未置換である かまたはＣ１、Ｂｒ５ＦＳ　Ｉ、Ｃｌ−６アルキル、０１−６アルコキシ、○Ｈ ，Ｃ，Ｆ、、、、、Ｃ’Ｎ、ＣＯ２Ｒ’、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ４により１換さ れている（ＣＨ２）０−４フェニルであり。

アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は 未１換であるかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｆ 、■、ＯＨ，ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０２Ｒ’またはＮ　Ｒ４Ｒ４により置換されて おり；ヘテロアリールは２−または３−チェニル、２−または３−フラニル、２ −１３−または４−ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル、トリア ゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換であるか またはＣ１−６アルキル、ＣＩ−ａアルコキシ、Ｃ１、Ｂｒ、ＦＳ　Ｌ○ＨＳＮ ○１、ＣＦ３、ＣＯ，Ｒ４またはＮＲ４Ｒ４により置換されており；ｍは、各々 独立して１〜３であり； ｎは、各々独立して０〜２であり；およびＲ４は、各々独立して水素またはＣ１ −６アルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ る。

式（Ｖ）の範囲内に含まれる好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−１−（４−カ ルボキシフェニル）メチル−５−タロローＩＨ−ベンズイミダゾール−７−カル ボン酸またはその医薬上許容される塩である。

式（ｖ）の化合物を、１９９１年１０月３１日付で公開された特許協力条約公開 番号Ｗ○９１／１６３１３に記載の方法に従って製造する。式（Ｖ）の化合物を 、実施例４の説明に従って製造する。

本発明において用いる一連のＡＩＩ受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および 公開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公開物を 参照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。

以下のアンジオテンンン■受容体拮抗剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。

いずれのＡｎ受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有すると 考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではない 。

ＡｌＩ３似体零　ＡＩｒ受容体遮断活性を明示している引例Ｓａｒ’　Ａｌａ” 　クリニカル・サイエンス（ＣＩｉｎ、　Ｓｃｉ、　）　５７　：　７１゜Ｓａ ｒ’　Ｉｌｅ’　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１０７ 　（５）　：Ｓｕｃｃ’〜′ａ１５　クリニカル・サイエンス・アンド・モレキ ュラー・メデイフエールｇｌｙ’　スン（Ｃ１ｉｎ、　Ｓｃｉ、　１ｌｏ１．　 ｆｌｅｄ、　）　５１　：　４３０５．１９７６ｄｅｓＡｓｐ’　Ｉｌｅ’　ア メリカン・ジャーナル・オフ・フイノオロジー（ＡｍＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　 ）　２３６　（３）　：Ｆ２５２．１９７６Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　クリニカル・ サイエンス・アンド・モレキュラー・メデイスン５１　：　３ｇ５５．１９７６ Ｓａｒ’　Ｃｙｓ−Ｍｅ’　ジャーナル・オフ・カルジオバスキュラー・ファー マコロジー（Ｊ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｐｈａｒｍ、　）互：　１０２５ ．１９８３Ｓａｒ’　Ｔｙｒ−Ｍｅ’　ライフ・サイエンシス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃ ｉ、　）　３４　：　３１７．１９８３Ｇ１ｙ”　カナディアン・ジャーナル・ オフ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロン−（Ｃａｎ　Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏ ｌ　Ｐｈａｒｍ、　）５７　：　１２１．１９７９ １ｉｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー・アンド・ファー マコロンー旺：　１２１．１９７９Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー酊　１２１．１９７９Ｓａｒ’　 Ｌｅｕ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー・アンド・ファー マコロジー５７　：　１２１．１９７９ｄｅｓＡｓｐ’　Ｌｅυ８　カナディア ン・ジャーナル・オフ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー配　１２１ ．１９７９Ｓａｒ’　１ｌｅ−＾１ａ’　Ｉｌｅ’　カナディアン・ジャーナル ・オフ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー配：　７６３．１９７９Ｓ ａｒ’　ＤＬ−Ｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ７　カナディアン・ジャーナル・オフ ・フイジオロジー・ア１１ｅ’　ンド・ファーマコロジー旺　７６３．１９７９ Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｉｌｅ’　カナディアン・ジャーナル・オフ・フイジオロ ジー・アンド・ファーマコロジ装置：　７６３．１９７９８−Ｌ−Ａｌａ　ジャ ーナル・オフ・ファーマノ−・アンド・ファーマコロノー（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３２　：　２３２．１９８０１１ｅｔ’　ジャー ナル・オフ・メゾイノナル・ケミストリー（ＪＭｅｄ、Ｃｈｅｔ）　２２　（９ ）　：　１１４７．１９７９Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミ ストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９０−Ｍｅ　Ｔｈｒ’　ジャーナ ル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９ Ｎ−Ｍｅ　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（ ９）　＋　１１４７．１９７９Ｎ−Ｍｅ　Ｐｈｅ’　ジャーナル・オフ・メゾイ ンナル・ケミストリー２２　（９）　：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ ’　Ｌｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　 ：　１１４７．１９７９Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（Ｍｅ）ｌｌ　ジャーナル ・オフ・メゾインナル・ケミストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９ Ｓａｒ’　Ｓａｒ’　ＤＬａ１１ｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミ ストリー２２　（９）　・１１４７．１９７９ ＭｅＩｌｅ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０ 　（２）　：　２５３．１９７７ １１ｅ２Ｇｌｙ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー ２０　（２）　：２５３．１９７７ ＧｄｎＡＣ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２０ 　（２）　：　２５３．１９７７ ｄｅｓＡｓｐ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー２ ０　（２）　＋　２５３．１９７７ Ｓａｒ’　５ｅｔ（ｌｉｅ）’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリ ー２０　（２）　・２５３．１９７７ Ｓａｒ’　Ｔｈｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリーＳａｒ’ 　Ｔｈｒ（Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（ ２）　：　２４４．１９７６ ＭｅＡｓｐＮＨ２’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリ ー１９　（２）　：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　ＭｅＴｙｒ’　Ｉｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミス トリー１９　（２）　：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　ＭｅｌｌｅＳＩｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト リー１９　（２）　・２４４．１９７６ Ｓａｒ’　ＭｅＩｌｅ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９ 　（２）　：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｍｅ１１ｅ’　ＭｅＩｌｅ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケ ミストリー１９　（２）　・２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｔｈｒ（０−／−Ｍｅ）”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミ ストリー１９　（２）　＋　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｍｅｔ″　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（ ２）　：　２４４．１９７６ Ｓａｒ’　Ｓｅｒ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１９　（ ２）　：　２４４．１９７６ １１ｅ’　Ａｌａ”　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー１３　： 　１８１．１９７０ Ｔｌｅ’、　８−（３−アミノ−４−ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミス トリー６６４、１９７１ Ｓａｒ’　Ｃｙｓ（Ｌｌｅ）”　サーキュレーション・リサーチ矩７２０．１９ ８０Ｐｈｅ’　Ｔｙｒ”　プロン−ディンゲス・オフ・ナショナル・アカデミ− ・１６２４、１９７０ オクタノイルＬｅｕ’　ジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミスト；　’／： ：８９８、１９７７ 本　省略形は、アンジオテンシン■配列Ａｓｐ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ ｅ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ中、上付き文字で示される置換位置での置換を意 味する。

他の群のＡＩＩ受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。

シポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．７５１．４０４号（１９７３年８ 月７ヨ付）：この種のＡＩＩ受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サララ シン（Ｓａｒａｌａｓｉｎ）とも称される５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｖ ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−β−４１ａ−ＯＨである。

レゴリ（Ｒｅｇｏｌｉ）らによる米国特許第３．９０７，７６２号（１９７５三 ９月２３日付）、コの種に含まれる適当な化合物の例は、＾ｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａ １−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−１’ａｌ−ＯＨおよびＡｓｐ−Ａｒｇ −Ｖａｌ−Ｔｙｒ　−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ａ−アミノ−ｎ−ブチル酸で ある。

ニエキ（Ｎｙｅｋｉ）らによる米国特許第４，３８８，３０４号（１９８３年６ 月１４日付）、コの特許に開示されている化合物は、５ａｒ−＾ｒｇ−ＶａＬ　 −Ｔｙｒ−１ｉｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−メチルエステルおよびヒドロキシ アセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ　−Ｈｌｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−メチ ルエステルを包含する。同一または類似化合物がまた、欧州特許第３４．２．５ ９号に開示されている。

ンポス（Ｓｉｐｏｓ）らによる米国特許第３．８８６．１３４号（１９７５年５ 月２７日付）、この種の化合物の例は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−〜’ ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒ６−Ａｌａ　−０）１．５ｅｒ−へｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ− Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−０）１．および＾ｓｎ−Ａｒｇ−Ｙａｌ−丁 ｙＩ・−Ｖａｌ−）１ｉｓ−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ｌｅｕ−ＯＲである。

キスフフルデイ−（Ｋｉｓｆａｌｕｄｙ）らによる米国特許第４．１７９．４３ ３号（１９７９年１２月１８日付）：この種の化合物は、例えば、アミノオキシ アセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−０［＋ およびＤ−ａ−アミノオキシプロピオニル−Ａｒｇ　−１ａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＲを包含する。

ハリナン（Ｈａｌｌｉｎａｎ）らによる米国特許第４．２０４，９９１号（１９ ８０年５月２７日付）：さらに、西ドイツ公開出版物第２８４６２００号（ケミ カル・アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、９１巻、 ７４９８９ｄ）参照。

キスファルディーらによる米国特許第４．２０９．４４２号（１９８０年６月２ ４日付）：例えば、ヒドロキシアセチル−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−） ！１ｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ、ヒドロキシアセチル−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ −１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＯＨ１およびα−ヒドロキシプロピオニル −Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−１１ｅ−ＯＲを包含する 。

ニエキらによる米国特許第４．３３０．５３２号（１９８２年５月１８日付）： この種の典型的な化合物は、Ｓａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉｓ −Ｐｒｏ−Ｌａｃ、　Ｓａｒ　−＾ｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ　−１１ｅ−Ｈｉｓ− Ｐｒｏ−Ｌａｃ（ＯＣ２Ｈｓ）、およびＳａｒ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−Ｔｙｒ−１ １ｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−２−ヒドロキシ−３−メチル吉草酸である。

フルカワ（Ｆｕｒｕｋａｗａ）らによる米国特許第４．３４０．５９８号（１９ ８２年６月２０日付）１例えば、１−ベンジル−４−クロロ−２−フェニルイミ ダゾール−５−アセトアミド、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−４−クロロイミ ダゾール−５−アセトアミド、および１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−５−クロ ロイミダゾール−４−酢酸を包含する。

フルカワらの米国特許第４．３５５．０４０号（１９８２年１０月１９日付）。

例えば、１−（２−クロロベンジル）−２−，１−ブチル−４−クロロイミダゾ ール−５−酢酸および１−ベンジル−４−クロロ−２−（４−クロロ−３，５− ジニトロフェニル）イミダゾール−５−酢酸を包含する。

フルカワらによる欧州特許公開束１０３　６４７号（１９８４年３月２８日付公 開）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、４−ク ロロ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルベンジル）−２−フェニルイミダゾー ル−５−酢酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開束２５３，３１０号（１９８８年１月２０日付公開 ）および米国特許出願番号第５０３４１号（１９８７年５月２２日付出願）；こ の種のＡＩＩ受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、２−ｎ−ブチル−４ −クロロ−１−［（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールおよび２−ｎ−ブチル −４−クロロ−１−［（２°−（カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である。

プランクリ−（Ｂｌａｎｋｌｅｙ）らによる欧州特許公開束２４５６３７号（１ ９８７年１１月１９日付公開）および米国特許出願番号第８４７０６７号（１９ ８６年４月１日付出願）；この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好まし い化合物は、１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−４，５，６ ，７−テトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−６−カルボン酸 および１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチ ル−４，５，６，７−テトラヒドローＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン− ６−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。

カリニらによる欧州特許公開束３２３８４１号（１９８９年７月１２日付公開） および米国特許出願筒０７／２７９．１９３号（１９８８年１２月６日付出願） ；この種のＡｎ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−ｎ−プロピル− １−［（２′−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコピロール−２−カル ボン酸、３−メトキシメチル−５−ｎ−プロピル−４−［（２’−（ＩＨ−テト ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１．２．４−１−リア ゾール、討よび３−メトキンメチル−５−ｎ−ブチル−１−［（２°−カルボキ シビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾールまたはその医薬上許容される塩で ある。

カリニらによる米国特許第４．８８０．８０４号（１９８９年１１月１４日付） 。

この種のＡＩｒ受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、２−．１−ブチル− １−〔（２°−カルボキンビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシメ チルベンズイミダゾールおよび２−ｎ−ブチル−１−［（２°−カルボキシビフ ェニル−４−イル）メチル］−６−ヒトロキシメチルベンズイミダゾールまたは その医薬上許容される塩である。

カリニらによる米国特許第４．９１６．１２９号（１９９０年４月１０日付）： この種のＡＩ［受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、５−［４−（３−（ Ｎ　−イソプロピルアミノ）ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−カルボキ シアミドメチル）−２−ｎ−ブチル−１−［（２°−カルボキシビフェニル−４ −イル）メチル］−４−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される塩であ る。

ローゼンバーグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）らによる米国特許第４．８５７．５０７ 号（１９８９年８月１５日付）１例えば、（４Ｓ）−３−オキソ−４−アミノ− ２，２−ジフルオロ−１−イソプロピル−メルカプト−５−シクロへキシルペン クンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドおよび（３Ｒ，４Ｓ、ＥＺ）−３−ヒドロ キシ−４−アミノ−２−フルオロ−１−イソプロピル−スルホニル−５−シクロ へキシル−１−ペンテンの１３０（−ｐｈｅ−Ｌｅｕアミドまたはその医薬上許 容される塩を包含する。

ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）らによる米国特許第４．０１３．７９１号（１ ９７７年３月２２日付）：このような化合物の一例は、Ｐｈｅｇｌｙ−ＯＨが、 Ｌ−Ｃ−７二＝ルグリシン残基である、スフシナモイル−Ａｒｇ−１’ａｌ−Ｔ ｙｒ−〜’ａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅｇｌｙ−ＯＨである。

パンパス（Ｂｕｍｐｕｓ）らによる米国特許第３．９２３，７６９号（１９７５ 年１２月２日付）。

パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７０号（１９７５年１２月２日付） 。

パンパスらによる米国特許第３．９２３．７７１号（１９７５年１２月２日付） 。

パンパスらによる米国特許第３．９２５．３４５号（１９７５年１２月９日付） 。

パンパスらによる米国特許第３．９７６．７７０号（１９７６年８月２４日］寸 ）。

ウィル（ｌｉｌｌｅ）の米国特許第３．９１５．９４８号（１９７５年１０月２ ８８付）；この引例に含まれるＡｎ受容体拮抗剤の一例は、５ａｒ−＾ｒｇ−Ｖ ａｌ−Ｔｙｒ　−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＯＨである。

リファ　−（Ｌｉｆｅｒ）らによる欧州特許公開番号Ｅ’Ｐ　Ｏ４３８８６９（ １９９１年７月３１日付公開）および米国特許出願番号第０７／４４４，４５６ 号（１９８９年１１月３０日付出願）；この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい 化合物は、α−へキシル−４−ＣＣ２−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゾイル ）アミノコ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許 容される塩あるいは溶媒和物である。

チャクラパーティー　（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ）らによる欧州特許公開番号Ｅ Ｐ　０４０１　０３０　（１９９０年１２月５日付公開）オヨヒ米国特許出願番 号Ｎ　０７　／　５２２．６６２号（１９９０年５月１６日付出願）：この種の ＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−３−（２’−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−６，７−シヒドロイミダゾ［４ ，５−ｅ］［１，４］ジアゼピン−８（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容され る塩を包含する。

チャクラパーティーらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４００９７４（１９９０ 年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７１５１６．２８６号（１９ ９０年５月４日付出願）、この種のＡｎ受容体拮抗剤の範囲内に含まれる例は、 ５．７−シメチル−２−エチル−３−（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフ ェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその 医薬上許容される塩である。

チャクラパーティ−らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４００８３５　（１９９ ０年１２月５日付公開）および米国特許出願番号第０７／、５０４，４４１号（ １９９０年４月４日付出＃Ｉ）：この種のＡｎ受容体拮抗剤の好ましい例は、４ ．６−シメチルー２−エチル−１−［２−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ ル−４−イルコメチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含 す私アストン（＾５ｈｔｏｎ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０９３３２ （１９９１年１月２３日付公開）および米国特許出願番号第０７１５０３．３５ ２号（１９９０年４月２日付出願）：この種のＡｍ受容体拮抗剤の好ましい例は 、３−ｎ−ブチル−４−［４−（２−カルボキシベンズアミド）ベニル］−５− （２−メチルベンジルチオ）−４−１，２，４−トリアゾールまたはその医薬上 許容される壇を包含する。

グリーンリー（Ｇｒｅｅｎｌｅｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４０７１ ０２（１９９１年１月９日付公開）および米国特許出願番号ｊ１！０７１５１６ ．５０２号（１９９０年４月２５日付出ＩＩ）　：この種のＡ］Ｉ受容体拮抗剤 の好ましい例は、２−ｎ−ブチル−１，５−ジヒドｏ−４，５−ジメチル−１− ［（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル］（１，１−ビフェニル）−４−イ ル）メチルツーピロロ［３，４−ｄ］イミダゾールまたはその医薬上許容される 塩を包含する。

カリニらによる欧州特許公開番号ＥＰ　０　３２４　３７７　（１９８９年７月 １９日付公開）および米国特許出願番号束０７／２７９．１９４号（１９８８年 １２月６日付出Ｈ）；この種のＡｆｆ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−プ ロピル−４−ペンタフルオロエチル−１−〔２°−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル〕メチル］イミダゾールー５−カルボン酸またはそ の医薬上許容される塩を包含する。

オフ（Ｏｋｕ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３４２６０２１（１９９１年 ５月８日付公開）；この種のＡｍ受容体拮抗剤の好ましい例は、２−ｎ−ブチル −７−メチル−３−［（２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イル）メチル］−３８−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジンまたはその医薬上許 容される塩を包含する。

ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ４１２８４８（ １９９１年２月１３日付公開）、この種のＡｍ受容体拮抗剤の好ましい例は、２ −メチル−４−（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ ル）メトキン〕キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる特許協力条約出願公開番号ＷＯ９１１０７４０４（１９９１年 ５月３０日付公開）：この種のＡｒ１受容体拮抗剤の好ましい例は、２−エチル −４−［（２°−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ トキシ−１，５−ナフチリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ロバーツらによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９９７３２（１９９０年１１月２ ８日付公開）：この種のＡｍ受容体拮抗剤の好ましい例は、４［（２−ｎ−ブチ ル−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル−Ｎ−フェニルスルホニルベ ンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。

ミャケ（ｌｌｉｙａｋｅ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　０４２０２３７　（ １９９１年３月３日付公開）、この種のＡｍ受容体拮抗剤の好ましい例は、７− メチル−２−ｎ−プロピル−３−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌまたはその医 薬上許容される塩を包含する。

ナール（Ｎａｒｒ）らによる欧州特許公開番号ＥＰ　Ｏ３９２３１７（１９９０ 年１１月１７日付公開）：この種のＡＩＩ受容体拮抗剤の好ましい例は、４°− ［（６−ｎ−ブタノイルアミノ−２−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−１−イ ル）メチル〕ビフェニルー２−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含 する。

２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール −５−イル）フェニル〕ベンゾフラニルー４−イル］メチル）イミダゾール−５ −酢酸である式（■）のアンジオテンシン■受容体拮抗剤またはその医薬上許容 される塩。

本発明において用いるＡｎ拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許およ び公開物またはその要約書から抜粋した。このような種類およびかかる種類の範 囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物自 体を参照すべきであって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により本 明細書の一部とする。さらには、実施例１〜４は、一般式（Ｕ）〜（Ｖ）により 包含される化合物の製造方法を教示する。

多くのＡｎ拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまたはその 変法により製造することができる。本発明において用いるある種のＡＩ［拮抗剤 は異性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形態および混合物 、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容される 塩を包含する。

アンジオテンシン■拮抗剤活性を、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により評価する。ｉｎ　 ｖｉｔｒｏにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における１２５Ｉ− アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンシン■受容体への結 合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力によ り測定する。本発明の目的では、好ましいＡＩ［拮抗剤は、１ｍＭまたはそれ以 下の濃度で少なくとも５０％までのＡ１１作用抑制能を有する化合物であって、 特に好ましいＡＩＩ拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、２５ｎＭま たはそれ以下の濃度で少なくとも５０％までのＡＩ［作用抑制能を有する化合物 である。

結合 放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法（ギュンタ−（Ｇｕｎｔｈｅｒ） らによる、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃ、Ｒｅｓ、）　、４７　： 　２７８．　１９８０）の変形である。ラットの腸間動脈からの特定のフラクシ ョンを、８ＱｐＭの１２５Ｉ−アンジオテンシン■を含むトリス緩衛液中、アン ジオテンシン■拮抗剤と共にまたはなしで、２５℃にて１時間インキュベートす る。そのインキュベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップさ れた受容体結合のＢＳ■−アンジオテンシン■をガンマ−カウンターで定量する 。アンジオテンシン■拮抗剤の効能を、アンジオテンシンＨの特異的な全結合の ５０％を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるＩＣ５ｏとして表す。

化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した 。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組織浴 中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した 応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシン■に対する累積濃 度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に３０分間インキュベーショ ンした後に作成する。拮抗剤の解離定数（Ｋｍ）は、用量比例法によって平均実 効濃度を用いて算定する。

アンギナの処置に対する治療的使用において、Ａｎ受容体を拮抗する本発明の化 合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局所 的または経皮的に投与できる。

経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は 、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルお よびロゼンジとして処方できる。

液体処方は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノール、グリセリン 、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存 剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩 の懸濁液または溶液からなる。

錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬 担体（類）を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグ ネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性 成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセル に充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれ か適当な医薬担体（類）、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を 用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填す ることができる。

非経口的に（すなわち、注入物の注射により）投与した場合に活性である発明の 化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。

非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油 、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油 またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍 結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。

典型的な全開組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物また はその医薬上許容される塩と、結合剤および／または滑剤、例えば、ポリマーグ リコール、ゼラチンまたはコカ・バター（ｃｏｃａ　ｂｕｔｔｅｒ）または他の 低融点植物または合成油脂とからなる。

典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟 膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、バッチまた は膜の形態である。

局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体 を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒 、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学 的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース 誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリ エチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成 分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトの ような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分など の非毒性の補助物質を含有していてもよい。

好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合 物の用量は効能があり、非毒性の量であって、活性化合物０．０１〜２００ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲より選択される。その選択 用量をアンジオテンシンＨにより誘発されたアンギナの処置を必要とするヒト患 者に一日に１〜６回、経口、直腸、局所的に、注射で、または点滴により連続的 に投与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは活性化合物１０〜５００ ｍｇを含有する。非経口投与の場合、一般に、より低い投与量を用いる。患者に とって安全で、効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いる。

その発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は 全（考えられない。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するものではない。実施例 １〜４は一般式（ＩＩ）　−（Ｖ）で包含されるある種の化合物の製造方法を記 載する。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に 含まれる化合物は、その発明の範囲内に含まれるＡＩ！受容体拮抗剤の代表的な ものであるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のＡｎ拮抗剤で置き換 えてもよい。

実施例１〜４の操作は、一般式（ＩＩ）　−（Ｖ）によって包含される化合物の 合成例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式（ＩＩ）−（Ｖ ）の範囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護基お よび官能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一 致するものでなければならない。

実施例１の操作は、一般式（ｎ）によって包含される化合物の合成例である。

（ｉ）５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオー ＩＨ−イミダゾール ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２−クロロベンジルアミン（１４゜２ ｇ、０１モル）およびトリエチルアミン（１３，９ｍｌ　０．１モル）の溶液を クロロギ酸メチル（１０，９ｇ、０．１モル）で処理した。混合物を５０℃で３ ゜５時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾 過し、濃縮濾液をシリカゲル上の６４のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、同質の２−［Ｎ−（２−クロロフェニル）メチル コアミノ酢酸メチル１５．３ｇ（７１％）を得た。キシレン（１００ｍｌ）中、 この生成物（１５，２ｇ、０．０７１モル）を９８％ギ酸（２，７４ｍ１．０． ０７１１モル）で処理し、混合物を２．５時間、ディージ・スターク（Ｄｅａｎ −３ｔａｒｋ）水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて２−［Ｎ−（２ −クロロフェニル）メチル］−Ｎ−ホルミルコアミノ酢酸メチル１７．１ｇ（９ ９％）を得た。このホルミル化生成物（１７，０ｇ、０．０７１モル）をギ酸メ チル（１３，３ｍｌ、領２１６モル）に溶かし、金属ナトリウム（１，７９ｇ、 ０．０７７８グラム原子）をテトラヒドロフラン（３２５ｍｌ）に加え、つづい てメタノール（３，１５ｍ１．０．０７７８モル）をゆっくりと添加することに より製造したナトリウムメトキシド混合物に滴下した。合した混合物を室温で１ ８時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を５０％水性メタノール （２００ｍ　ｌ　）に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液を水冷し た。濃塩酸（１２Ｎ溶液１４．３ｍｌ、０．１７１モル）をこの溶液にゆっくり と加え、つづいて水（２０ｍｌ）中、チオシアン酸カリウム（８，６ｇ、０．０ ８８５モル）の溶液を加えた。その混合物を９０℃に保持した油浴中で２．５時 間加熱し、ついで−１０℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール−水で 洗浄し、６０℃で乾燥し、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル） メチル−２−チオーＩＨ−イミダゾール１４．７ｇ（７４％）を得た：融点７２ −７４℃。

（ｉｆ）　１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−２−プロピ ルチオ−ＩＨ−イミダゾール ５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−チオーＩＨ− イミダゾール（２ｇ、７．０８ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）　、５％炭 酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）および臭化プロピル（４ｍｌ、４４ミリモル）の 混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、粗生成物２．２３ｇまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし 、５−カルボキシメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロピルチ オ−ＩＨ−イミダゾール１．６３ｇ（７１％）を得た。融点６８〜７１℃（ヘキ サンから）。

該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、１−（２−クロロフェニル ）メチル−２−チオプロピル−ＩＨ−イミダゾール−５−カルボン酸を得た。

融点１５８〜１５９．５℃（エタノールから）。

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、５−カルボキシメチル−１−（２−ク ロロフェニル）メチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（３，７４ｇ、 １１．５ミリモル）の溶液を、アルゴン下、−７８℃に冷却し、水素化アルミニ ウムジイソブチルのトルエン溶液（ＩＭ溶液３０ｍ１）を滴下した。混合物を一 ７８℃で１．５時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷希 酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有機 抽出液を水、５％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮し た生成物は開演黄色固体（３，３２ｇ）であった。エタノール／水から結晶化さ せて１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−２−プロピル チオ−ＩＨ−イミダゾールを得た：融点９８〜１０１℃。

塩化チオニル（１ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキ シメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール（０，１１７ｇ、０．３９３ ミリモル）の混合物を２時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテ ルでトリチュレートして１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル −２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（０，１３ｇ、９４％）を得た 。

（ｉｔｉ）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒス チジンエチルエステル テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（８，４ｍ１）の 溶液を、アルゴン下で一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液（２，５Ｍ のヘキサン溶液３０ｍ１）を加えた。該混合物を一７８℃で３０分間、０℃で１ ０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　 ）中、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエチルエステル（テトラヘドロン ・レターズ（Ｔｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、）、（１９７８）、２５４１．４６２５） （１５，４８）の溶液を加え、その混合物を一７８℃で１時間撹拌し、乾燥ジメ チルホルムアミド（２０ｍｌ）中、１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ク ロロメチル−２−プロピルチオ−ＩＨ−イミダゾール壇酸塩（９，４ｇ）の溶液 を加えた。ついで、該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウ ム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１％メタノール／塩化メチレ ンを用いるクロマトグラフィーに付して３−［（２−クロロフェニル）メチル］ −２−プロピルチオ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）ヒスチジンエチルエステル６ ．８８ｇを得た。該生成物（２，５９ｇ）を塩化メチレン（５２ｍｌ）に溶かし 、ＩＮ塩酸水溶液（５２ｍｌ）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。水 層を分離し、炭酸ナトリウムでｐＨ１０，５に中和し、生成物を塩化メチレン中 に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として３−［ （２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエステ ル１．２９ｇ（７１％）を得た。

（汁）　３−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチ リルヒスチジンエチルエステル 塩化メチレン（２０ｍｌ）中、３−（２−クロロフェニル）メチル−２−プロビ ルチオヒスチジンエチルエステル（０，４ｇ、１．０５ミリモル）の溶液をトリ エチルアミン（０，１７ｍ１）および塩化ブチリル（０，１２ｍ１）で処理した 。

混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分記し 、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で１〜３％メタノール／ ４化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として３−［（２−クロロ フェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチジンエチルエステ ル０゜３６７ｇ　（７７％）を得た。

（Ｖ）３−（２−クロロベンセンメチル）−２−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒ スチジン ３−［（２−クロロフェニル）メチルコーク−プロピルチオ−Ｎ−ブチリルヒス チジンエチルエステル（０，３７ｇ、０．８１９ミリモル）、エタノール（４ｍ ｌ）、水（４ｍｌ）および水酸化力Ｉ功ムペレット（０，０９８ｇ、１．７５ミ リモル）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そ のｐＨをＩＮ塩酸水溶液で４に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水 で洗浄し、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから２回結晶化させて３ −［（２−クロロフェニル）メチル］−２−プロピルチオーＮ−ブチリルヒスチ ジン０．２２ｇを得た：融点１７８〜１８１℃。

実施例２の操作は、一般式（Ｉ［［）により包含される化合物の合成例である。

実施例２ ３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル１−ＩＨ−イミダ ゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸（ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（２ −クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール イミダゾールを、カーチスおよびブラウン（ＣｕｒｔｉｓおよびＢｒｏｖｎ）　 、ジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｌｌ、 ）、（１９８０）、旦。

２０の方法により１−ジェトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール （１２，８ｇ、０．１９モル）およびトリエチルオルトホルマート１１８．４ｇ （０，８モル）を、ｐ−トルエンスルホン酸１ｇの存在下で反応させて１−ジェ トキシオルトアミド・イミダゾール２０．６（６１％）を得た：沸点６５〜７０ ’Ｃ（０，１ｍｍ）　。この生成物（２４，０ｇ、０．１４モル）を乾燥テトラ ヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶かし、−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム （０゜１４モル、２．５Ｍのヘキサン溶液５６．４ｍ１）を−４０℃〜−３５℃ で加えた。

１５分後、ヨウ化ｎ−ブチル（３１，１ｇ、’０．１６９モル）を−４０℃で加 え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと０．３Ｎ塩酸の間 （二分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素 ナト１ノウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し て濃縮した。クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）装置でフラツシュ蒸留に付 し、２−ｎ−ブチルイミダゾール１４．８ｇ（８５％）を得た。

２−ｎ−ブチルイミダゾール（９，７ｇ、０．０７８モル）をメタノール（５０ ｍｌ）に溶かし、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（２５０ｍｌ）中、水 素化ナトリウム（２，３１ｇ、０．０９３４モル）より製造）に滴下した。１時 間後、該溶液を蒸発乾固し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルムアミド（１ ５０ｍｌ）に溶かし、臭化２−クロロベンジル（１６，３ｇ、０．０７９モル） を加えた。該混合物をアルゴン下、５０’Ｃで１７時間加熱し、冷水に注ぎ、そ の生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、Ｊ縮して粗生成 物１８５ｇを得、それをシリカゲル上で２・１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる クロマトグラフィーに付し、油として２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニ ル）メチル−ＩＨ−イミダゾール１１．９ｇ（６１％）を得た。シリカゲル上で ４：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付してＲｆ値 領５９を得た。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシ メチル−ＩＨ−イミダゾール 方法１ ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（９ ５，５ｇ、０．３８４（−ル）、３７％ホルムアルデヒド（５００ｍｌ）、酢ｈ ｉｈリウム（８０ｇ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物をアルゴン下で４０時間 前熟還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を２０％水酸化ナトリウム溶液５ ００ｍ１と一緒に４時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液 を洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物（１１７ｇ）をシリカゲル６００ｇ上で 詐峻エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルのグラジェントでのフラッシュクロ マトグラフィーに付し、出発物質８３ｇ、出発物質と生成物のｌ毘合物２４５ｇ およＵ２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメ チル−ＩＨ−イミダゾール４４ｇ（４１％）を得た。融点８６−８８℃（酢酸エ チルから）。さらに溶出に付し、ビス（４，５−ヒドロキシメチル）誘導体を得 た１社点１３８〜１４０℃（酢酸エチルから）。

方法２ 液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸塩（２５０ｇ、１ ．６６モル）およびジヒドロキシアセトン（１５０ｇ、１８３モル）の混合物を 、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで３７５ｐｓ　ｉで６５℃にて４時間 加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール（３リツトル）に溶かし た。得られたスラリーをアセトニトリル（１リツトル）を加えて還流した。

溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を繰り返 し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空 下で濃縮して暗色油、２−ｎ−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（２ ５３ｇ、１６３モル、９８％）を得た。

この粗製アルコール（２５３ｇ）を−１５℃にて無水酢酸（４００ｍｌ）で処理 し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに１９時間撹拌した。

無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を５％炭 酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濃縮して１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール ３２３ｇ　（８３％）を得た。

このジアセタートを以下の操作によりＮ−アルキル化した。アルゴン下、−７８ ℃で塩化メチレン（２０００１１）中、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　 ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１２０ｍ］、０．７１モル）の溶液に、塩化メチレン（ ３５０ｍ　ｌ　）中、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｌ、０．７３モル ）および２−クロロベンジルアルコール（１０４ｇ、０．７２モル）の溶液を２ ０分間にわたって加えた。

−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン（３００ ｍｌ）に？容かした１−アセチル−４−アセトキシメチル−２−ｎ−ブチルイミ ダゾール（１４６ｇ、０．６１モル）で２０分間にわたって処理した。ついで、 該混合物を外界温度で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの２−ｎ−ブチ ル−５−アセトキンメチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダ ゾールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。

メタノール（２００ｍｌ）中、粗製２−ｎ−ブチル−５−アセトキシメチル−１ −（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−イミダゾール（２５０ｇ）の溶液を１ ０％水酸化ナトリウム溶液（７００ｍ　ｌ　）で処理し、その混合物を蒸気浴上 で４時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し 、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物 を得た。酢酸エチルから再結晶し、２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル ）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール１７６ｇを得た；融点８ ６−８８℃。この物質は方法１により製造した生成物とあらゆる点で同じであっ た。

（ｍ）２１−ブチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル− ＩＨ−イミダゾール 塩化チオニル（７５ｍｌ）中、実施例１　（ｉｉ）にて製造した２−ｎ−ブチル −１−（２−クロロフェニル）メチル−５−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾ ール（１０ｇ、０．０３３７モル）の混合物を１時間還流し、真空下で蒸発させ 、残渣をトルエンと一緒に３回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレ ートし、収集して２−ｎ−ブチル−１−（２〜クロロフエニル）メチル−５−ク ロロメチル−ＩＨ−イミダゾールの塩酸塩１０．４ｇ（８８％）を得た。

（ｆｖ）［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イ ミダゾール−５−イル］−２−ベンジルマロン酸ノエチルアルゴン下、乾燥ジメ チルホルムアミド（５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（０，５３ｇ、０．０２２モ ル）を加え、つづいて０℃でジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のベンジルマ ロン酸ジエチル（５，５１ｇ、０．０２２モル）を加えた。

混合物を外界温度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、２ −ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−５−クロロメチル−ＩＨ− イミダゾール塩酸塩（３，５ｇ、０．０１０５モル）の溶液を５分間にわたって 加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間に 分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥してｔ３縮した。粗生成物をシリカゲル上 でフラノツユクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物４．５４ｇ（８５ ％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル］−２−ベンジルプロパン酸［２−ｎ−ブチル−１−＋ （２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イルコメチル−２ −ベンジルマロン酸ジエチル（０，７２ｇ、１．３６ミリモル）、水酸化カリウ ム（０，８３ｇ、１４，７ミリモル）、水（１５ｍｌ）＃よびエタノール（２５ ｍｌ）の混合物を４時間還流した。エタノールを蒸発させて、残りの水層をジエ チルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でｐＨ３，７５に調整した。沈 殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥して濃縮した。この粗生成物をシリカ ゲル上で１０％メタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィ ーに付し、３−［２−ｎ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−］ ］Ｈ−イミダゾールー５−イル］−２ベンジルプロパン酸０５１ｇ（８６％）を 得た。融点１１８−１２０℃（塩酸塩としてアセトン／ジエチルエーテルから） 。

実施例３の操作は、一般式（ｒＶ）により包含される化合物の合成例であるよ（ ｉ）２−ｎ−ブチル−１−（トリメチルシリル）エトキシメチルイミダゾールア ルゴン下、ヘキサン洗浄の８０％水素化ナトリウム（１，４５ｇ、０．０４８３ モル）／′）メチルホルムアミド（８０ｍｌ）を、２５℃でジメチルホルムアミ ド（１４ｍｌ）中、２−ｎ−ブチルイミダゾールＣ５，４５ｇ５Ｏ，０４３９モ ル）の溶液で滴下処理し、その反応物をさらに１時間撹拌した。ついで、２−（ トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃ１）（７，６８ｇ、０ ０４６１モル）を加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌し、ついで氷水と酢酸 エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、濃縮した有機溶液を、シリカゲル上で １　］のヘキサン／酢酢酸エルを用いるクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブ チル−１−（トリメチルフリル）エトキシメチルイミダゾール１０．８ｇ　（９ ６％）を得た。

（ｉｆ）２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル）エト キシメチルイミダゾール エチルエーテル（１２５ｍｌ）中、２−ｎ−ブチル−１−ＳＥＭイミダゾール（ 前記調製）（６，３７ｇ、０．０２５モル）の溶液を、アルゴン下、室温でｎ− ブチルリチウム（０，０２５５モル、２．５Ｍのヘキサン溶液１０．２ｍ１）で 滴下処理した。さらに４５分間撹拌後、トリブチルスズクロリド（８，８３ｇ、 ７４ｍ１．０．０２６モル）を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウ ム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮し、シリカゲル上で３．１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシ ュクロマトグラフィーに付し、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（ト リメチルシリル）エトキシメチルイミダゾール１１．３ｇ（８３％）を得た。

（ｉｉｉ）３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル−３０℃で 、塩化メチレン６０ｍ１中、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１７３ｇ、１１． ３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（２１５ｍｇ、１．７４ミリモル） および２．６−ルチジン（２，０ｍｌ、１６．６ミリモル）の溶液に、トリフル オロメタンスルホン酸無水物（２，８ｍｌ、１６．６ミリモル）を加えた。

その反応混合物を一３０℃で１０分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界温 度で４時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離し 、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで 乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、１ ０％塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有ｔＱ 抽出液を硫酸マグネ７ウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をンリ 刀ゲル上で１：１のジエチルエーテル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグ ラフィーに付し、３−トリフルオロメタンスルホニルオキ７安ρ香酸メチル３． １３（９８％）を得た。

（ｔｖ）　３−［２−ｎ−ブチル−１−＋（トリメチルシリル）エトキシメチル ）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル室温で、１．４−ジオキサ ン５３ｍ１中、２−ｎ−ブチル−５−トリブチルスズ−１−（トリメチルシリル ）エトキシメチルイミダゾール（６，０６ｇ、１１．１ミリモル）、３−トリフ ルオロメタンスルホニルオキ７安息香酸メチル（３１３ｇ、１１．０ミリモル） の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラ’）ラム（０）（２５ ６ｍｇ、０．２２　ミリモル）を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で１０ 分間撹拌し、ついで２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１０ｍｇ ）を加えた。反応物を１００℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエ ーテル７０ｍ１およびフッ化カリウム水溶液５５ｍ１で処理した。反応混合物を 室温にて１７時間撹拌し、ついでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）　（登録量ａｌｌｌ ）を介して濾過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ７ウムで乾 燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で３１の酢酸エチル／ヘキサ ンでｌ８出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−［２−ｎ−ブチル− １−ｆ（トリメチルシリル）エトキノメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル 】安息香酸メチル２．８８ｇ（６７％）を得た。

（ｖ）３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾー ル−５−イル］安息ｆＦ酸メチル エタノール３５ｍ１中、３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（）ツメチルンリル）エ トキシメチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（２，８８ｇ 、７゜４１ミリモル）の溶液に、５Ｎ塩酸水溶液３５ｍ１を加えた。反応混合物 を５５℃で２５時間加熱し、ついでさらに５Ｎｔｊ！酸水溶液２０ｍ１を加えた 。反応混合物を７０°Ｃで１時間加熱し、ついで室温で６６時間撹拌した。エタ ノールを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和 し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空 除去した。

残ｉ１ｉ　（１，４６ｇ、　５．６５ミリモル）をメタノール（４０ｍ　ｌ　） に溶かし、トリエチノげミン（５，２＋ｍｌ、３７．３ミリモル）およびジ−ｔ −ブチルツカ−ボネート（８，４ｍｌ、３５．４ミリモル）を用いて室温で４２ ．５時間処理した。

混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（１ ：８〜４．１）のグラジェントを用いるフラッシュ知マドグラフィーに付し、３ −［２−ｎ−ブチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１）（−イミダゾール−５ −イル〕安息香酸メチル８００ｍｇ　（３０％）ヲ得り。

（ｖｉ）　（３−［２−ｎ−ブチル−１−ｆ（２−知ロフェニル）メチル１−Ｉ Ｈ−イミダゾール−５−イルコ安息香酸メチルアルゴン下、−７８℃で保持した 塩化メチレン（２０ｍｌ）中、トリフルτロメタンスルホン酸無水物（０，７２ ｍ１．５．１ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メチレン（２５ｍｌ）中、２−クロ ロベンジルアルコール（７４８ｍｇ、５．２５ミリモル）およびジイソブロピル エチノげミン（８１０ｍｇ、６．２６ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で１ ５分間撹拌後、塩化メチレン（１０ｍｌ）中、（３−［２−ｎ−ブチル−１−１ −ブトキシカルボニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］安息香酸メチル（１， ５３ｇ、４．２６ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、その混合物を 室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの５％溶液を撹拌しながら添加し、 層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をヘキサン／ 酢酸エチル１：１でトリチュレートし、固体を１去し、濾液を濃縮し、シリカゲ ル上で１：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに 付し、（３−［２−ｒｉ−ブチル−１−（（２−クロロフェニル）メチル）−Ｉ Ｈ−イミダゾール−５−イル］安、ｗ、ｉ　酸メチル６００ｍｇ（３８％ンを得 た。

（ｉ）３−［２−ｎ−ブチル−１−１（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ− イミダゾール−５−イル］安息香酸 ３−［２−ｎ−ブチル−１−ｔ（２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダ ゾール−５−イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．６３ミリモル）をエタノ ール６ｍｌに溶かし、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加えた。反 応Ｉ昆金物を室温にて一夜撹拌し、１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ３，５とし、 得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して３−［２−ｎ−ブチル−１−（（ ２−クロロフェニル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル〕安ρ香酸１２ ５ｍｇ　（２１％）を塩酸塩として得た：融点２００〜２０２℃。

実施例４の操作は、一般式（Ｖ）により包含される化合物の合成例である。

実施例４ ５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ−ベン ズイミダゾール−７−カルボン酸 （ｉ）２．５−ジブロモ−３−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントリーおよび エフ・ジー・ホーリマン（Ｒ，Ｋ、　ＢｅｎｔｌｅｙおよびＦ、　Ｇ、　Ｈｏｌ ｌｉｍａｎ）　、ジャーナル・オフ・ケミカル・ソサイエティ−（Ｊ、　Ｃｈｅ Ｉｌ、　Ｓｏｃ、　）（ｃ）、２４４７　（１９７０）に記載の操作を用いた。

濃硫酸中の２，５−ジブロモ安息香＃１　（５０ｇ、　０．１８モル）の混合物 を、発煙硝酸（６２，５ｍ１）を温度を７０℃以下に維持するような速度で滴下 しながら激しく撹拌した。反応？毘合物を激しく撹拌し、１００℃に加熱し、つ いで１００℃で５時間保持した。冷漏斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄 した。該固体を酢９（１５０ｍｌ）に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半 分にａ縮した後、結晶を分離した（１６．７２ｇ）；融点２２５−２２９℃。さ らなる収量７５２ｇを得、総収量２４２４ｇ（４１％）を得た。

（ｊｊ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミノ−３−二 トロ安患呑酸 トルエン（１００ｍｌ）中、２．５−ジブロモ−３−二トロ安密、香酸（１０７ ６ｇ、０．０３３１モル）のＢ　澗ｉｎをアルゴン下にＵき、２−クロロベンジ ルアミン（１４，０６ｇ、０．０９９３モル）で処理し、その混合物を還流させ たＣ清澄な赤色溶液を得、該溶液を２４時間還流し、冷却し、５％水酸化す１− リウム溶ｌα（６００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）中に注いだ。不溶性 物質を濾去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、１０％塩酸溶液で酸 性化した。

分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノールから 結晶化し、黄色結晶の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチルコアミ ノ−３−ニトロ安息香酸７．８５ｇ　（６１，５％）を得た。融点１．５９−１ ６１℃。

（ｉｔｉ）　５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリル コアミノ−３−ニトロ安息香酸　。

ピリジン（１００ｍｌ）中、５−ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル コアミノ−３−二トロ安息香酸（８ｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を、アルゴ ン下で水冷し、塩化バレリル（５，５ｇ、０．０４６モル）を加えた。混合物を ４５℃で１８時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチ ル中に抽出した。有機抽出液を１０％塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を 乾燦し、濃縮して約１００％収率の粗油の５−ブロモ−２−［（２−クロロフェ ニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミノ−３−ニトロ安息香酸を得、それをさらに 精製することなく用いた。

（捏）５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−ＩＨ −ベンズイミダゾール−７−カルボン酸テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中、５ −ブロモ−２−［（２−クロロフェニル）メチル−Ｎ−バレリルコアミメトロ− 二トロ安息香酸（９，７２ｇ、０．０２０７モル）の溶液を５％炭酸水素ナトリ ウム溶液（７５ｍｌ）で希釈し、ついでナトリウムヒドロサルファイド（１２ｇ ）で２時間にわたって少しずつ処理した。そのｐＨをさらに固形炭酸水素ナトリ ウムで７．１に調整した。１時間撹拌した後、さらにナトリウムヒドロサルファ イド６ｇを加え、さらに１時間撹拌した後、混合物を濾過し、エーテルで希釈し 、層を分離した。有機相を固体に１ｍし、それを酢１ｆ＆（１５ｍｌ）およびａ 塩酸（５ｍｌ）に溶かし、蒸気浴上で２時間加熱した。残りのスラリーを真空下 で′ａ縮し、水で希釈し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶かし、不 溶性物を濾去し、濾液を濃縮し、結晶化を開始させた。

冷却後、５−ブロモ−２−ｎ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）メチル−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸４．２６ｇ（３７％）を得た：融点２ ５経口で作用する式（１）の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下 に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつハードゼラチン カプセルに充填することによって製造する。

成分　配合量 （Ｅ）−３−Ｅ２−ｎ−ブチル−１−＋（４−カルボキシ　１００ｍｇフェニル ）メチル１−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル− ２−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム　１０ｍｇ ラクトース　１００ｍｇ 実施例６ シュークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式（１）の化合 物を、１０にのゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式Ｗ！粒をスクリーニ ングし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニン グして打錠した。

成分　配合量 （Ｅ）−３−［２−ｎ−プロピル−１−＋（４−カルボキシ　７５ｍｇナフト− １−イル）メチル）−ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル） メチル−２−プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物　１００ｍｇ シュークロース　１５ｍｇ ステアリン酸　２ｍｇ （Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル）− ＩＨ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チェニル）メチル−２−プロペン 酸５０ｍｇを、生理食塩水２５ｍ１に分散させて、注射用調製物を製造する。

本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請 求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべき である。

国際調査報告 Ｆｅｎｗ　ｌｌｅＴＭｌｌ　１ｓ＋ｍｗ＋ｗｗｌ　ｔｌｗｌ　１２トＦｅ１ｌ　 ｎ　Ｉｌｌ／？国際調査報告 ＧＢ　９１０２２２５ Ｓ＾　５４３２７

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤をアンギナの治療を必要とする 対象に投与することからなる哺乳動物におけるアンギナの治療方法。
2. ２．式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリ ール基は未置換であるかまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ニト ロ、Ａ−ＣＯ２Ｒ７、テトラゾール−５−イル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロ キシ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｈ、Ｃ ＯＮＲ７Ｒ７、ＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＰＯ（ＯＲ ７）２、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｃ ＯＮ（Ｒ７）２、ＮＲ７ＣＯＷ、Ｗ、ＳＯ２Ｗから選択される１〜３個の置換基 によって置換されており；ｍは０〜４であり； Ｒ２はＣ２−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニ ル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキ ル、ニトロ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ７ Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＣＯＮＲ７Ｒ７、Ｗ、テトラゾール−５−イル、ＮＲ ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＷ、ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｗま たはＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換さ れている（ＣＨ２）０−８フェニルであり； Ｘは単結合、Ｓ、ＮＲ７またはＯであり；Ｒ３は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ ＨＯ、ヒドロキシメチル、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７、ＮＯ２、Ｗ、ＣＮ、Ｎ Ｒ７Ｒ７またはフェニルであり；Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、チエニル−Ｙ−、フリル−Ｙ−、ピラゾリル−Ｙ−、イミダゾリル −Ｙ−、ピロリル−Ｙ−、トリアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、イソオキ サゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−またはテトラゾリル−Ｙ− であり（ただし、Ｒ４およびＲ５が共に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択 されないことを除く）、各複素環式環は未置換であるかまたはＣ１−Ｃ６アルキ ル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ Ｏ２ＮＨＲ７、ＳＯ３ＨまたはＣＯＮＲ７Ｒ７、ＯＨ、ＮＯ２、Ｗ、ＳＯ２Ｗ、 ＳＣ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７ＣＯＨ、ＮＲ７ＣＯ ＷまたはＮＲ７ＣＯＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されており；Ｙは単結合、 Ｏ、ＳまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは 所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール 基は未置換であるかまたはハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、ＣＮまたはＣＯ２Ｒ７で置換されており；Ｒ６は−Ｚ−ＣＯＯ Ｒ８または−Ｚ−ＣＯＮＲ７Ｒ７であり；Ｚは単結合、ビニル、−ＣＨ２−Ｏ− ＣＨ２−、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、１または２個のベンジル基、チエニ ルメチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−Ｃ（Ｏ ）ＮＨＣＨＲ９−（ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジ ル、チエニルメチルまたはフルオロメチルである）であり； ＷはＣｎＦ２ｎ＋１、ＣｎＦ２ｎ＋１（ここで、ｎは１〜３である）であり；Ａ は−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−または−Ｓ（ＣＨ２ ）ｎ−であり； Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｍフェニル （ここで、ｍは０〜４である）であり；およびＲ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル または２−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−２−オキソエチルを意味する］ で示されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩そ 投与することからなる請求項１記載の方法。
3. ３．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容される塩であ る請求項２記載の方法。
4. ４．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾリル−５−イル］−２ −（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸メタンスルホナートである請求項３ 記載の方法。
5. ５．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１− ｛（４−カルボキシナフト−１−イル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ ル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸またはその医薬上許容され る塩である請求項２記載の方法。
6. ６．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が；（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１ −｛（４−カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−ｎ−ブチル−２−プロペン酸；（Ｅ）−１−［２−ｎ−ブチル−１−｛（４ −カルボキシフェニル）メチル｝−１Ｈ−イミグゾール−５−イル］−２−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−チエニル）−１−プロペン；または Ｎ−［｛１−（４−カルボキシフェニル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−イ ミダゾール−５−イル｝メチル］−β−（２−チエニル）アラニン；またはその 医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
7. ７．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［ （２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］− ５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請 求項１記載の方法。
8. ８．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−プロピル−４−ペンツフルオ ロエチル−１−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］イミダゾール−５−カルボン酸またはその医薬上許容される塩で ある請求項１記載の方法。
9. ９．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が５，７−ジメチル−２−エチル−３− （２′−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イ ミダゾール［４，５−ｂ］ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項 １記載の方法。
10. １０．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−メチル−４−｛（２′−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリンまたは その医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
11. １１．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤が２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１− ｛［３−ブロモ−２−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾフラ ニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−詐酸またはその医薬上許容される 塩である請求項１記載の方法。