JPH06503558A - 出血性発作の治療におけるアンジオテンシン2受容体拮抗剤の使用 - Google Patents
出血性発作の治療におけるアンジオテンシン2受容体拮抗剤の使用Info
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- JPH06503558A JPH06503558A JP4501019A JP50101992A JPH06503558A JP H06503558 A JPH06503558 A JP H06503558A JP 4501019 A JP4501019 A JP 4501019A JP 50101992 A JP50101992 A JP 50101992A JP H06503558 A JPH06503558 A JP H06503558A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
出血性発作の治療におけるアンジオテンシン■受容体拮抗剤の使用発明の背景
カットフリルのような転換酵素抑制剤を用いるレニンーアンノオテンンン系(R
AS)の妨害が、高血圧症およびうっ血性心不全のようなある種の症状の治療に
おいて臨床的に有用であることが証明されている〔アブラムス(^bra:s)
ら、フエデレーシコン・プロシーディグ(Federation Proc、)
、43 :1314 (1984)]。さらには、ある証拠は、この系の抑制
が出血性発作(haemorrhagicstroke)の治療において効果的
であるかもしれないということを示唆している。
AIIはレニン−アンジオテンシン系の末梢作用に関与する該系の生物学的に活
性な成分であるため、RASの抑制、特にAI[=誘発の出血性発作に対する最
も直接的な解決方法は、その受容体でアンジオテンシン■を遮断することである
。
発明の要約
本発明は、効果的な非毒性量のアンジオテンシン■受容体拮抗剤を出皿生発作の
治療を必要とする対象に投与することからなる、哺乳動物における該疾患の新規
な治療方法を提供するものである。
本発明はまた、出血性発作の治療用医薬の製造におけるアンジオテンシン■受容
体拮抗剤の使用を提供するものである。
発明の記載
本発明は哺乳動物における出血性発作を治療学的に処置する方法にある。該方法
は、既に製造されており、効果的なAn受容体拮抗剤として評価されている一連
の拮抗剤を用いる。それらに限定されるものではないが、適当なアンジγテンン
ン■受容体拮抗剤の例は、以下の:
1991年8月14日付で出願された米国特許出願番号第07/746.262
号に記載されている式(1)
[式中、
R1は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリ
ール基は未置換であるかまたはC1、Br、F、ISC+−Caアルキル、ニト
ロ、A−Co、R7、テトラゾール−5−イル、C,−C,アルコキシ、ヒドロ
キシ、SC,−C,フルキル、So、NHR”、NH30tR7,5OsH,C
0NR7R’、CN、SO2C+ −Csアルキル、NH302R7、P○(O
R7)2、NR’R’、NR’COH,NR’COC+−C*フル+#、NR’
C0N(R’)z、NRRaOW。
W、So!Wから選択される1〜3個の置換基によって置換されており:mは0
〜4であり:
R”1iCx−C+oフルキ/lz、Cs C+oフル’y 二k、Cs C+
C7ルー+=ル、C3−CSシクロアルキル、または未置換であるかまたはC
+ −Caアルキル、ニトロ、C1、Br、F、L ll:Foキシ、C+−C
sフル:Iキシ、NR’R?、C02Rフ、CN、C0NRフRフ、W、テトラ
ゾール−5−イル、NR’COCl C6フルキル、NR’COW、SC,−C
,7M−k、5OhW*f:は5chc+ Caフル+ルから選択される1〜3
個のfl置換基よって置換されている(CHz)o−gフェニルであり;
Xは単結合、S、NR7または0であり;R’は水素、C1、Br、F、I、C
HO、ヒドロキシメチル、C0OR’、C0NRフR丁、No2、WSCN、N
RフR7またハフエニルテあり。
R4およびR5は、独立して、水素、C,−C,アルキル、チェニル−)−一、
フリル−Y−、ピラゾリル−Y−、イミダゾリル−Y−、ピロリル−Y−、トリ
アプリル−Y−、オキサシリル−Y−、インオキサシリル−Y−、チアゾリル−
y−、ピリジルーY−またはテトラゾリル−)−であり(ただし、R4お郵びR
3が共に水素およびC,−C,アルキルから選択されないことを除<)、各複素
環式環:;大置換であるかまたはC,−C,アルキル、C,−C,アルコキシ、
C1、BrSi l、NR’R’、C02R’、SO,NHR”、5OsHまた
はcONR’R’、OH,NO2、W、5O2WSSC+ C6アルキル、so
、c、−caアルキル、NR’COH。
NR’COWまたはNR’COC+−Caアルキルによって1換されており:Y
は単結合、O5SまたはC,−C,アルキルであり、直鎮あるいは分枝鋤状であ
るかまたは所望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで
各アリール基は未置換であるかまたはハロ、NO2、CF 3、CI−Caアル
キル、C,−C,アルコキシ、CNまたはCo2R’で置換されており。
R’は−Z−COORa*たは−Z−CONRフR’Tjo’):Zは単結合、
ビニル、 CHz OCHt−1所望によりC,−C,アルキル、1または2個
のベンジル基、チェニルメチルまたはフリルメチルで置換されてt)でもよいメ
チレン、または−C(0)NHCHR’−(ここで、R9はHSCニーC。
アルキル、フェニル、ベンジル、チェニルメチルまたはフリルメチルである)で
あり:
WはC,F2.、、、C,F2.、、(ここで、nは1〜3である)であり;A
は−(CH2)−−1−CH=CH−10(CH2)−−または−5(CHI)
−−であり;
R7は、各々独立して、水素、C,−C,アルキルまたは(CH,へフェニル(
ここで、mは0〜4である)であり:およびRaは水素、C,−C,アルキルま
たは2−ジ(C,−C,アルキル)アミノ−2−オキソエチルを意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
式(1)の範囲内に包含される好ましい化合物は(E)3−[2−n−ブチル−
1−(4−カルボキシフェニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−
2−(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸、(E)−3−[2−n−ブチル
−1−(4−カルボ干シナフr−1−イル)メチル)−LH−イミダゾール−5
−イルト2−(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸、
(E)−3−C2−n−ブチル−1−(2−クロロ−4−カルボキシフェニル)
メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−2−(2−チェニノリメチルー2
−プロペン酸、および
(E)−3−[2−n−ブチル−1−(4−カルボキシ−2,3−ジクロロフェ
ニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−2−(2−チェニル)メチ
ル−2−プロペン酸;またはその医薬上許容される塩である。
特に好ましい化合物は、(E)−3−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキ
シフェニル)メチル1−IH−イミダゾール−5−イル3−2−(2−チェニI
リメチルー2−プロペン酸および(E)−3−C2−n−ブチル−1−(4−カ
ルボ干シナフトー1−イル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イルニー2−
(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸;またはその医薬上許容される壇であ
るよ本発明の最も好ましい化合物は、(E)−3−[2−n−ブチル−1−4(
4−カルボキシフェニル)メチル1−IH−イミダゾリル−5−イルニー2−(
2−チェニル)メチル−2−プロペン酸・メタンスルホナートである。
式(1)の化合物を、1990年12月19日件で公開された欧州特許公開番号
EP O403159に記載の方法に従って製造する。
1991年8月14日付で出願された米国特許出H番号第07/748.024
号に記載の置換イミダゾールを、1990年12月19日件で公開された欧州特
許公開番号EP 0 403 158に記載の方法に従って製造する。
この種のAI[受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は:(E) −
3−[2−n−ブチル−1−+(2−クロロフェニル)メチル)−IH−イミダ
ゾール−5−イル]−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)メチル−2−
プロペン酸、
(E)−3−[2−n−ブチル−1−((4−カルボキシフェニル)メチル−I
H−イミダゾール−5−イル] −2−n−ブチル−2−プロペン酸、および(
E) −3−[2−n−ブチル−1−f(4−カルボキシフェニル)メチル)−
IH−イミダゾールー5−イル]−2−n−ベンジルー2−プロペン酸。
またはその医薬上許容される塩である。
1990年9月28日付で出願された米国特許出願番号第071590.207
号に記載の置換イミダゾールを、1991年5月2日付で公開された欧州特許公
開番号EP O425211に記載の方法に従って製造する。
この種のAII受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は。
(E)−1−[2−n−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル)−
IH−イミダゾール−5−イルコー2−(IH−テトラゾール−5−イル)−3
−(2−チェニル)−1−プロペン、および
(E)−1−[2−n−ブチル−1−1(4−(IH−テトラゾール−5−イル
)フェニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−2−(LH−テトラ
ゾール−5−イル)−3−(2−チェニル)−1−プロペン;またはその医薬上
許容される塩である。
1990年9月28日付で出願された米国特許出願番号第071590.206
号に記載の置換イミダゾールを、1991年5月15日付で公開された欧州特許
公開番号EP O427463に記載の方法に従って製造する。
式(I[)の範囲内に含まれる好ましい化合物は。
N−[(1−(4−カルボキシフェニル)メチルコー2−n−ブチルーIH−イ
ミダゾール−5−イル)メチル]−β−(2−チェニル)アラニン、およびN−
[(1−(2−クロロフェニル)メチルコー2−n−ブチルーIH−イミダゾー
ル−5−イル)メチル]−β−(2−チェニル)アラニン。
またはその医薬上許容される塩でiる。
1990年11月30日付で出願された米国特許出願番号第07/621.49
1号に記載の置換イミダゾールを、1991年7月17日付で公開された欧州特
許公開番号EP O437103に記載の方法に従って製造する。
この種のAn受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、N−[+2−
n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH−イミダゾール−5−イ
ル)メチルカルボニル]−L−フェニルアラニンおよびN−[+2−n−ブチル
−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH−イミダゾール−5−イル)メチル
カルボニル〕−L−(2−チェニル)アラニン、またはその医薬上許容される塩
である。
式(n)の置換イミダゾールは・
[式中、
R1は、アダマンチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、
各アリール基は未置換であるかまたはCl5BrSF、I、C,−C,アルキル
、ニトロ、CO,R)、テトラゾール−5−イル、C,−C,アルコキン、ヒド
ロキシ、sc、−cgアルキル、SO□NR’R’、NHSO2R’、5OsH
,C0NR”Rフ、CN 、 S O2C+ CaアルキルまたはC−F2−1
から選択される1−341の置換基によって置換されており;
R2は未買換であるかまたはCo2H,○HまたはXR7R7により1喚されて
いるC2−Cl0アルキル、C3CIOアルケニル、C,−C,、アルキニル、
C,−C。
シクロアルキル、または未置換であるかまたはC,−C,アルキル、ニトロ、C
1、Br、FS L ヒドロキシ、C,−C,アルコキ/、NR’R’、Co2
H”、CNまたはC0NR’R’から選択される1〜3個の置換基によって置換
されている(CH2)o−sフェニルであり:
Xは単結合、Sまたは○であり;
R3は水素、C1、Br、FS L CHO,ヒドロキソメチル、C0OR?、
C0NR’R’、NO2またはC,F2.−1であり。
nは各々1〜3であり。
mはO〜4てあり。
R4はCo、R’、C0NR7R7またはテトラゾール−5−イルてあり。
Yは単結合またはカルボニル基であり。
R5は水素、C,−C8アルキル、C3C6ンクロアルキル、(CH2)。−4
フェニルまたは(CH2)。−、CH−ンフェニルであって、各フェニル基は、
独立して未置換であるかまたはCl Caアルキル、ニトロ、CI、Br、F、
L ヒドロキシ、C,−C6アルキル、NR7Rフ、Co2R’またはC0NR
’R’から選択される1〜3個の置換基によって置換されており。
R6は水素またはC1−6アルキルであり:およびR7は、各々独立して、水素
、C,−C4アルキルまたは(CH2)。−4フエニルを意味するコ
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
式(VT)の範囲内に含まれる好ましい化合物は、3−[(2−クロロフニニノ
リメチル]−2−プロピル千オーN−ブチリルヒスチジンおよび3−[(2−ク
ロロフェニル)メチル]−2−n−ブチルーN−プチリルヒスチジン二またはそ
の医薬上許容される塩である。
式(n)の化合物を、実施例1の説明に従って製造する。
式(I[[)の置換イミダゾールは
[式中、
R1は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ
って、各アリール基は未置換であるかまたはC1、Br5F、I、C1−6アル
キル、ニトロ、C02R’、テトラゾール−5−イル、C1−6アルコキノ、ヒ
ドロキシ、SC,、アルキル、SC2NHR’、NH5○2R8、SC3H,C
0NR’R8、CN5sozc+−4アルキルまたはC−F2−+ (ここで、
nは1〜3である)から選択される1〜3個の置換基によって置換されており。
R2はcz−toアルキル、C3−IQアルケニル、C3−10フルキニル、C
3−67クロアルキル、または未置換であるかまたはC1−6アルキル、ニトロ
、C1、Br、F。
11ヒドロキシ、C1−6フルDキシ、NR8R”、C02R’、CNまf:は
cON−R4R8から選択される1〜3個の置換基によって置換されている(C
H2)+−sフェニルであり。
Xは単結合、Sまたは○であり。
R3は水素、C1、Br、F、■、CHO、ヒドロキシメチル、Co2H”、
NO。
またはC,F2.、、(ここで、nは1〜3である)であり:qはO〜4であり
。
mはO〜2であり。
R4はHまたはC1−6アルキルであり。
ZはO〜1であり、
R5はC3−6アルキル、C3−6アルケニル、フェニル−Y−12−または3
−チェニル−)′−22−または3−フリル−Y−12−13−または4−ピリ
ジルーY−、テトラゾリル−Y−、トリアゾリル−Y−、イミダゾリル−Y−、
ピラゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、ピロリル−Y−またはオキサシリル−Y
−であり、各アリール環は未置換であるかまたはC1−6アルキル、C1、Br
、F、I。
C0−6アルコキシ、NR’R’、Co2H8またはC0NR”R’によって置
換されており;
Yは単結合またはC1−6アルキルであり、分枝状または非分枝状であり。
R’l;lCo2Ra、C0NR’R’またハチトラゾール−5−イルであり。
R7はH,Co2H8またはCl8アルキルであり:およびRsは、各々独立し
て、水素、Cl−6アルキルまたは(CH3)0−4フエニルを意味する〕
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
式(■)の範囲内に含まれる好ましい化合物は、3−[2−n−ブチル−1−(
(2−クロロフェニル)メチルI−IH−イミダゾール−5−イルコー2−ベン
ジルプロパン酸またはその医薬上許容される塩である。
式(I[+)の化合物を、実施例2の説明に従って製造する。
1990年11月30日付で出願された米国特許出願番号第07/621.18
8号に記載されている式(rV)の置換イミダゾールは、[式中、
R1は、アダマンチルメチル、またはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであ
って、各アリール基は未1換であるかまたはC1、Br1F、I、C,−Csア
ルキル、ニトロ、Co2R’、C,−C,アルコキシ、ヒドロキシ、S(、+
Csアルキル、5O2C,−C,アルキル、テトラゾール−5−イル、S O2
N HRSSN H−8○2R5、SO3M、PO(OR5)2、C0NR’R
5、CN 、 NR5R5、NR5C0N、NR5C0N、−C6アルキル、N
R5C0N(R’)2、NR5C0W、5O2WまたはWから選択される1〜3
個の買換基によってIV換されており。
R2はC2−Cl0アルキル、C3−CIOアルケニル、(CH2)o−s C
3−s’/クロアルキル、または未置換であるかまたはC,−C,アルキル、ニ
トロ、C1、Br。
F、l、ヒドロキシ、C,−C6アルコキン、テトラゾール−5−イル、NR’
R’、CO2R5、CN5CONR’R’、W、NR5COH,NR5COCl
−C6アルキル、NR5C0N、5O2W、5O2CI C6フル*j’vまた
はSCl Csフルキルから選択される1〜3個の置換基によって7換されてい
る(CH2)。−、フェニルであり。
Xは単結合、S、NR5またはOであり。
nはO〜4てあり。
R3は水素、C1、Br5F、L CHO,ヒドロキシメチル、Cl Coアル
キル、NR”R5、Co2R5、C0NR’R’、NO2、CN、フェニルまた
はWであり;
R’はC0zR5、C0NR5R5またはテトラゾール−5−イルであり:Zは
水素、C1、Br、F、I、CI−Csアルキル、C,−C,アルコキシ、ヒト
o−t−シ、CN、NO2、C02R’、COR5R’、W17 s −1−/
L/ −Y−、ナフチル−Y−、チェニル−Y−、フリル−Y−、ピラゾリル−
Y−、イミダゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、テトラゾリル−Y−、ピロリル
−Y−、トリアゾリル−Y−、オキサシリル−Y−またはイソオキサシリル−Y
−であって、各アリール基またはへテロアリール基は未置換であるかまたはC,
−C,アルキル、C,−C。
アルコキン、C1、Br、F、I、Co、R5,ヒドロキシ、NO2、CN、C
0N−R5RSまたはWにより置換されており;Yは単結合またはC,−C6ア
ルキルであり、直鎮または分枝状であり:WはC,、F、、、、 (ここで、m
は1〜4である)であり:およびR5は、各々独立して、水素またはC,−C,
アルキルを意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
式(IV)の範囲内に含まれる好ましい化合物は、3−[2−n−ブチル−1−
((2−クロロフェニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イルコ安息香酸
またはその医薬上許容される塩である。
式(TV)の化合物を、実施例3の説明に従って製造する。
式(V)の置換ベンズイミダゾールは・[式中、
R1は−C(0)NH−CH(Y)−(CH2)、−アリール、−C(○)NH
−CH(Y)−(CH2)、−へテロアリール、または未置換であるかまたはC
I、Br、F、I。
C1,6アルキル、C1−6アルコキノ、OH,CN5No2、CO!R’、テ
トラゾ−# −5−イル、C0NR’R’、5O3H,、C,、F2.、、.5
C11アル+ル;たj:SO,C,、アルキルから選択される1〜3個の置換基
により置換されているフェニルであり;
R2は水素、C2−3゜アルキル、C310アルケニル、C3〜6シクロアルキ
ル、CmF2.、や1、または未置換であるかまたはC1−6アルキル、C1−
6アルコキノ、C1、Br、F、■、OH、N O2、C,、F2.、。0、C
O2R4またはNR’R’から選択される1〜3個の置換基によって置換されて
いる(CH2)。−8フエニルであって。
R3は、R1が所望により買換されていてもよいフェニル基である場合、−(C
H2)、−Y、−CH=CY−(CH2)、−アリール、−CH=CY−(CH
2)。
−ヘテロアリール、 (CH2)−C(0)−NH−CH(Y)(CH2)−−
アリール、−(CH2)、−C(0)NH−CH(Y)(CHz)−−へテロア
リール、−(CH2)。
−NH−CH(Y)−(CH2)−−アリールまたは−(CH2)、NHCH(
’l”)−(CH2)。−へテロアリールであるか、またはR1が−C(○)N
H−CH(Y)−(CH2)。−アリールまたは−C(0)NH−CH(Y)(
CH2)−−ヘテロアリールである場合、Hであり。
YはCO2R4またはテトラゾール−5−イルであり。
XはC1、Br、FS I 5CJ2.、、+、C+−aアルキル、Cl−6ア
ルコキノ、0H1O−フェニル、Co2R4、テトラゾール−5−イル、CNま
たは未置換であるかまたはC1、Br、FS I、Cl−aアルキル、Cl−a
アルコキシ、OH,C,、Fy−t+、CN、C0hR4、凡・02またはN
R4R4により置換されている(CH2)O−4フエニルであり。
アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、ここで各アリール基は
未置換であるかまたはC1−6アルキル、C1−6アルコキン、C1、Br、F
S I、0HSNo2、CF3、Co2R4またはN R4R4により置換され
ており。
ヘテロアリールは2−または3〜チエニル、2−または3−フラニル、2−13
−または4−ピリフル、ビリミノル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル
またはテトラゾリルであり、ここで各ヘテロアリール基は未置換である7))ま
たはC1,6アルキル、C1−6アルコキノ、CI、Br、F、I、OH,No
、、CF3、Co、R4またはNR’R’により置換されており:mは、各々独
立して1〜3てあり;
nは、各々独立して0〜2であり、およびR4は、各々独立して水素またはC3
−6アルキルを意味する]で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
式(V)の範囲内に含まれる好ましい化合物は、2−n−ブチル−1−(4−カ
ルボキシフェニル)メチル−5−クロロ−IH−ベンズイミダゾール−7−カル
ボン酸またはその医薬上許容される塩である。
式(V)の化合物を、1991年10月31日付で公開された特許協力条約公開
番号W091/16313に記載の方法に従って製造する。式(V)の化合物を
、実施例4の説明に従って製造する。
本発明において用いる一連のAn受容体拮抗剤の記載は、その特許出願および公
開物から引用した。その十分な開示について、かかる特許出願および公開物を参
照すべきであって、その全開示を出典明示により本明細書の一部とする。
以下のアンジオテンンン]受容体拮抗剤もまた、本発明のiii囲内に含まれる
。
いずれのAII受容体拮抗剤も本明細書に記載されている新規な有用性を有する
と考えられるため、本発明の範囲を以下に列挙された範囲に限定するべきではな
い。
AII類似体木 A■受容体遮断活性を明示している引例Sar’^la’ ク
リニカル・サイエンス(C1in、 Sci、 ) 57 : 71゜Sar’
Ile” xンドクリノロジー(Endocrinolog)’) 107
(5)Succ’ l’al’ クリニカル・サイエンス・アンド・モレキュラ
ー・メディフェニルgty’ スン(C1in、 Sci、 &Io1.1le
d、 ) 51 : 4305.1976desAsp’ Ile’ アメリカ
ン・ジャーナル・オブ・フイノオロジ−(ヘエJ、 Physiol、 ) 2
36 (3) :F252.1976Sar’ Thr’ クリニカル・サイエ
ンス・アンド・モレキュラー・メゾ/メン51 : 3855.1976
Sar’ Cys−Me’ ジャーナル・オブ・カルジオノくスキュラー・ファ
ーマコロジー(J、 Cardiovasc、 Pharm、 ) 52 :
1025.1983Sar’ Tyr−Me’ ライフ・サイエンソス(Lif
e Sci、 ) 34 : 317.1983Gly8 カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・フイジオロノー・アンド、7アー7:10ジー(Can J、
Physiol Phar:、 )57 : 121.1979
11e8 カナディアン・ジャーナル・オブ・フイジオロジー・アンド・ファー
マコロジー配: 121.1979Leu’ カナディアン・ジャーナル・オブ
・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー57 : 121.1979Sa
r’ Leu” カナディアン・ジャーナル・オブ・フイジオロジー・アンド・
フ7−マコロジー酊・121.1979desAsp’ Leu’ カナディア
ン・ジャーナル・オブ・フイジオロンー・アンド・ファーマコロジー配: 12
1.1979Sar’ !Je−Ala711e’ カナディアン・ジャーナル
・オブ・フイジオロジー・アンド・ファーマコロジー旺 763.1979Sa
r’ Dし隅pecotamide″ カナディアン・ジャーチル・オブ・フイ
ジオロ/−・ア11e’ ンド・ファーマフロジー51 : 763.1979
Sar’ Sar” Ile’ カナディアン・ジャーナル・オブ・フイジオロ
ジー・アンド・ファーマフロジー姐 763.19798−L−八la ジャー
ナノし・オブ・ファーマン−・アンド・ファーマニOノー (J、 Pharm
、 Pha+maco1. ) 32 : 232.19gcllaet、’
ツヤ−ナル・オブ・メゾイノナル・ケミストl−(]Med、 Chew、 )
22 (9) : 1147.1979Thr’ ジャーナル・オブ・メゾイ
ンナル・ケミストリー22 (9) : 1147,19790−Me Thr
’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー22 (9) : 114
7,1979N−Me Ile” ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミスト
リー22 (9) + 1147.1979N−Me Phe8 ジャーナル・
オブ・メゾインナル・ケミストリー22 (9) : 1147.1979Sa
r’ Sar’ Leu8 ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー2
2 (9) ・1147.1979
Sar’ Sar’ Thr(Me)’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケ
ミストリーMe11e’ Thr’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミス
トリー20 (2) ・253.1977
ue2Gly’ Thr’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー2
0 (2) + 253.1977
GdnAC’ Thr’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー20
(2) :’253.1977
desAsp’ Thr” ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー2
0 (2) : 253.1977
Sar’ Ser(Me)@ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー
20 (2) : 253.1977
Sar’丁hr” ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリーSar’
Thr(!Je)8 ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー19 (
2) : 244.1976
MeAspNH2’ l1e8/ヤーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー
19 (2) : 244.1976
Sar’ MeTyr’ l1e8 ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミス
トリー19 (2) : 244.1976
Sar’ Me11e511e” ツヤ−ナル・オブ・メゾインナル・ケミスト
リー19 (2) + 244.1976
Sar’ Me11e’ ツヤ−ナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー19
(2) ・244.1976
Sar’ Me11cSMeIle8 ツヤ−ナル・オブ・メゾイノナル・ケミ
ストリー19 (2) : 244.1976
Sar’ Thr(0−/−Me)’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミ
ストリー19 (2) : 244.1976
Sar’ Net’ ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリ=19 (
2) : 244.1976
Sar’ 5er8/ヤーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー19 (2
) : 244.1976
11e5Ala8 ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー13・18
1.1970
11e5.8−(3−アミノ−4−ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミスト
リーPhe’ Tνr8 プロ/−ディンゲス・オブ・す/ヨナル・アカデミ−
・1624、1970
オクタノイルLeu8 ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー208
98、1977
本 省略形は、アンンオテンシンH配列Asp−Arg−1’al−Tyr−1
1e−His −Pro−Phe中、上付き文字で示される置換位置での置換を
意味する。
他の群のAI[受容体拮抗剤が、以下の引例にて開示されている。
ノボス(Sipos)らによる米国特許第3.751.404号(1973年8
月7日付)、この種のAI[受容体拮抗剤のうち特に好ましい化合物は、サララ
ノン(Saralasin)とも称されるSar−Arg−〜’al−Tyr−
Val−His−Pro−β−^1a−OHである。
レゴリ(Regoli)らによる米国特許第3.907.762号(1975年
9月23日付)、この種に含まれる適当な化合物の例は、Asp−Arg−Va
l−丁yr−IIe−His−Pro−1’al−OHおよびAsp−、Arg
−Val−Tyr −11e−His−Pro −a−アミノ−n−ブチル酸で
ある。
ニエキ(Nyeki)らによる米国特許第4.388.304号(1983年6
月14日付)、この特許に開示されている化合物は、Sar−Arg−Vat−
Tyr−11e−His−Pro−11e−メチルエステル
His−Pro−Thr−メチルエステルを包含する。同一または類似化合物が
また、欧州特許第34.259号に開示されている。
ノポス(Sipos)らによる米国特許第3. 8 8 6. 1 3 4号(
1975年5月27日付)、この種の化合物の例は、Sar−^rgーValー
TyrーValーHis−Pro−Ala −OH.、Ser−Arg−Val
−Tyr−1’al−His−Pro−Ala−OH、およびAsn−Arg−
1’al−丁yr−Val−His−Pro −D −Leu−OHである。
キスファルディ−(Kisfaludy)らによる米国特許第4.179.43
3号(1979年12月18日付)、この種の化合物は、例えば、アミノオキシ
アセチルー^rg−Val−Tyr−11e−His−Pro−Leu−OHお
よびD−a−アミノオキシプロピオニル−^rg−Val −Tyr−11e−
His−Pro−Leu−OHを包含する。
ハリナン(Hallinan)らによる米国特許第4.204.991号(19
80年5月27日付)、さらに、西ドイツ公開出版物第2846200号(ケミ
カル・アブストラクト(Chemical^bstracts) 、91巻、7
4989d)参照。
キスファルディーらによる米国特許第4.209.442号(1980年6月2
4日付)1例えば、ヒドロキシアセチル−Arg−Val−Tyr−11e−H
is−Pro−Leu−OH1ヒドロキシアセチル−Arg 1al−Tyr−
11e−His−Pro−^1a−OH,およびα−ヒドロキシプロピオニル−
^rg−Val−Tyr−11e−His−Pro−11e−OHを包含する。
ニエキらによる米国特許第4.330.532号(1982年5月18日付):
この種の典型的な化合物は、5ar−^rg−Jal−Tyr−11e−His
−Pro−LacSSar −Arg−Val−Tyr−11e−His−Pr
o−Lac(OCJ5)、およびSar−Arg−Val−Tyr−11e−H
is−Pro−2−ヒドロキシ−3−メチル吉草酸である。
フルカワ(Furukawa)らによる米国特許第4.340.598号(19
82年6月20日イツ)1例えば、1−ベンジル−4−クロロ−2−フエニルイ
ミタソール−5−アセトアミド、1−ベンジル−2−n−ブチル−4−クロロイ
ミダゾール−5−アセトアミド、および1−ベンツルー2−n−ブチル−5−ク
ロロイミダゾール−4−酢酸を包含する。
フルカワらの米国特許第4.355.040号(1982年10月19日付)。
例えば、1−(2−クロロベンノル)−2−n−ブチル−4−クロロイミダゾー
ル−5−酢酸および1−ベンジル−4−クロロ−2−(4−クロロ−3,5−ノ
ニトロフェニル)イミダゾール−5−酢酸を包含する。
フルカワらによる欧州特許公開第103 647号(1984年3月28日(寸
公開)、この種のAII受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好ましい化合物は、4
−クロロ−1−(4−ヒドロキシ−3−メチルベンジル)−2−フェニルイミダ
ゾール−5−酢酸またはその医薬上許容される塩である。
カリニらによる欧州特許公開第253.310号(1988年1月20日付公開
)および米国特許出願番号第50341号(1987年5月22日付出顕)。
この種のAn受容体拮抗剤に包含される好ましい化合物は、2−n−ブチル−4
−クロロ−1−[(2’ −(I H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−
4−イル)メチル]−5−(ヒドロキシメチル)イミダゾールおよび2−n−ブ
チル−4−クロロ−1−[(2’−(カルボキシビフェニル−4−イル)メチル
]−5−(ヒドロキシメチル)イミダゾールまたはその医薬上許容される塩であ
る。
プランクリ−(Blankley)らによる欧州特許公開第245 637号(
1987年11月19日付公開)および米国特許出願番号第847067号(1
986年4月1日付出願)、この種のAII受容体拮抗剤の範囲内に含まれる好
ましい化合物は、1−(2−フェニルエチル)−5−フェニルアセチル−4,5
,6,7−チトラヒドローIH−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−カルボ
ン酸および1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)メチル−5−ジフェニルア
セチル−4,5,6,7−チトラヒドローIH−イミダゾ[4,5−c]ピリジ
ン−6−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である。
カリニらによる欧州特許公開第323841号(1989年7月12日付公開)
および米国特許出願第07/279.193号(1988年12月6日付出顯)
、この種のAn受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、5−n−プロピル−
1−[(2°−カルボキシビフェニル−4−イル)メチルコピロール−2−カル
ボン酸、3−メトキシメチル−5−n−プロピル−4−[(2°−(IH−テト
ラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−1,2,4−トリアゾ
ール、および3−メトキノメチル−5−n−ブチル−1−[(2°−カルボキン
ビフェニル−4−イル)メチルコピラゾールまたはその医薬上許容される塩であ
る。
カリニらによる米国特許第4.880.804号(1989年11月14日け)
。
この種のAII受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、2−n−ブチル−1
−[(2°−カルボキンビフェニル−4−イル)メチル]−5−ヒドロキノメチ
ルベンズイミダゾールおよび2−n−ブチル−1−[(2°−カルボキノビフェ
ニル−4−イル)メチル]−6−ヒトロキシメチルベンズイミダゾールまたはそ
の医薬上許容される塩である。
カリニらによる米国特許第4,916.129号(1990年4月10日付)。
この種のA■受容体拮抗剤に含まれる好ましい化合物は、5−[4−(3−(N
−イソプロピルアミノ)ヒドロキシプロポキン)インドール−2−カルボキン
アミドメチル)−2−n−ブチル−1−[(2°−カルボキンビフェニル−4−
イル)メチル]−4−クロロイミダゾールまたはその医薬上許容される塩である
。
ローセンハーグ(Rosenberg)らによる米国特許第4,857.507
号(1989年8月15日付)1例えば、(4S)−3−オキソ−4−アミノ−
2,2−ジフルオロ−1−イソプロピル−メルカプト−5−シクロへキシルペン
タンのBoc−Phe−Leuアミドおよび(3R,4S、EZ)−3−ヒドロ
キシ−4−アミノ−2−フルオロ−1−イソプロピル−スルホニル−5−クロロ
へキンルー1−ペンテンのBoc−Phe−Leuアミドまたはその医薬上許容
される塩を包含する。
ライス7 ン(Wissmann)らによる米国特許第4.013.791号(
1977年3月22日付)、このような化合物の一例は、Phegly−OHが
、L−C−フェニルグリノン残基である、スクンナモイルー^rg−Vat−T
yr−Val−His−Pro−Pheguy−OHである。
パンバス(Bumpus)らによる米国特許第3.923.769号(1975
年12月2日イ可)。
パンバスらによる米国特許第3.923.770号(1975年12月2日付)
。
パンバスらによる米国特許第3.923.771号(1975年12月2日付)
。
パンバスらによる米国特許第3.925.345号(1975年12月9日付)
。
パンバスらによる米国特許第3.976.770号(1976年8月24日付)
。
ウィル(Wille)の米国特許第3.915.948号(1975年10月2
8日付)、この引例に含まれるAn受容体拮抗剤の一例は、5ar−:へrg−
Val −Tyr −Val−His−Pro−OHである。
リファ −(Lifer)らによる欧州特許公開番号EP O438869(1
991年7月31日付公開)および米国特許出願番号筒07/444.456号
(1989年11月30日付出願)、この種のAI[受容体拮抗剤の好ましい化
合物は、α−へキシル−4−[(2−カルボキン−3−ヒドロキシベンゾイル)
アミン]−1H−イミダゾール−1−酢酸エチルエステルまたはその医薬上許容
される塩あるいは溶媒和物である。
チャクラパーティー(Chakravarty)らによる欧州特許公開番号EP
O401030(1990年12月5日付公開)および米国特許出顕番号第0
71522.662号(1990年5月16日付出願)、この種のAII受容体
拮抗剤の好ましい例は、2−n−ブチル−3−(2’−テトラゾール−5−イル
)ビフェニル−4−イル)メチル−6,7−ンヒドロイミダゾ[4,5−el[
1,4]ジアゼピン−8(3H)−オンまたはその医薬上許容される塩を包含す
る。
チャクラパーティ−らによる欧州特許公開番号EP O400974(1990
年12月5日付公開)および米国特許出願番号筒071516.286号(19
90年5月4日付出Fり、この種のAII受容体拮抗剤の1ii1囲内に含まれ
る例は、5.7−ノメチルー2−エチル−3−(2’−(テトラゾール−5−イ
ル)ビフェニル−4−イル)メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンま
たはその医薬上許容される塩である。
チャクラパーティーらによる欧州特許公開番号EP O400835(1990
年12月5日付公開)および米国特許出願番号筒071504.441号(19
90年4月4日付出願)、この種のAII受容体拮抗剤の好ましい例は、4.6
−シメチルー2−エチル−1−[2−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−
4−イル]メチルベンズイミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含する
。
アストン(^5hton)らによる欧州特許公開番号EP O409332(1
991年1月23日付公開)および米国特許出願番号筒071503.352号
(1990年4月2日付出願);この種のAn受容体拮抗剤の好ましい例は、3
−n−ブチル−4−[4−(2−カルボキノベンズアミド)ベニル]−5−(2
−メチルベンジルチオ)−4−1,2,4−トリアゾールまたはその医薬上許容
される塩を包含する。
グリーンリー(Greenlee)らによる欧州特許公開番号EP O4071
02(1991年1月9日付公開)および米国特許出願番号第071516.5
02号(1990年4月25日付出願)、この種のAn受容体拮抗剤の好ましい
例は、2−n−ブチル−1,5−ジヒドo−4,5−ジメチル−1−[(2’−
tlH−テトラゾール−5−イルlf1.1−ビフェニル)−4−イル)メチル
]−ピロロ[3,4−d]イミダゾールまたはその医薬上許容される塩を包含す
る。
カリニらによる欧州特許公開番号EP O324377(1989年7月19日
付公開)および米国特許出願番号第07/279.194号(1988年12月
6日付出願);この種のAII受容体拮抗剤の好ましい例は、2−n−プロピル
−4−ペンタフルオロエチル−1−[2’−(IH−テトラゾール−5−イル)
ビフェニル−4−イル)メチルコイミダゾール−5−カルボン酸またはその医薬
上許容される塩を包含する。
オフ(Oku)らによる欧州特許公開番号EP O3426021(1991年
5月8日付公開)、この種のAn受容体拮抗剤の好ましい例は、2−、−、−ブ
チル−7−メチル−3−[(2−(IH−テトラゾール−5−イル)ビフェニル
−4−イル)メチル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンまたはその医薬
上許容される塩を包含する。
ロバーツ(Roberts)らによる欧州特許公開番号EP O412848(
1991年2月13日付公開):この種のAI[受容体拮抗剤の好ましい例は、
2−メチル−4−(2°−(IH−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−
イル)メトキン]キノリンまたはその医薬上許容される塩を包含する。
ロバーツらによる特許協力条約出願公開番号W○91107404 (1991
年5月30日付公開)、この種のALT受容体拮抗剤の好ましい例は、2−エチ
ル−4−[(2°−(IH−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)
メトキシ−1,5−ナフチリジンまたはその医薬上許容される塩を包含する。
ロバーツらによる欧州特許公開番号EP O399732(1990年11月2
8日付公開)、この種のAn受容体拮抗剤の好ましい例は、4[(2−n−ブチ
ル−IH−ベンズイミダゾール−1−イル)メチル−N−フェニルスルホニルベ
ンズアミドまたはその医薬上許容される塩を包含する。
ミャケ(Miyake)らによる欧州特許公開番号EP O420237(19
91年3月3日付公開):この種のAII受容体拮抗剤の好ましい例は、7−メ
チル−2−n−プロピル−3−[(2°−(IH−テトラゾール−5−イル)ビ
フェニル−4−イル)メチル]−38−イミダゾ[4,5−b〕またはその医薬
上許容される塩を包含する。
ナール(Narr)らによる欧州特許公開番号EP O392317(1990
年11月17日付公開):この種のAn受容体拮抗剤の好ましい例は、4′−[
(6−n−ブタノイルアミノ−2−n−ブチル−ベンズイミダゾール−1−イル
)メチル]ビフェニルー2−カルボン酸またはその医薬上許容される塩を包含す
る。
2−n−ブチル−4−クロロ−1−f[3−ブロモ−2−[2−(テトラゾール
−5−イル)フェニル]ベンゾフラニルー4−イル]メチル)イミダゾール−5
−酢酸である式(Vt)のアンジオテン7ン■受容体拮抗剤またはその医薬上許
容される塩。
本発明において用いるAII拮抗剤の一連の記載は、継続中の特許出願、特許お
よび公開物またはその要約書から抜粋した。このような種類およびかかる種類の
範囲内にある特定の化合物を十分に開示するためにこのような特許および公開物
自体を参照すべきであって、かかる特許および公開物の全開示を出典明示により
本明細書の一部とする。さらには、実施例1〜4は、一般式(I[)〜(V)に
より包含される化合物の製造方法を教示する。
多くのAn拮抗剤がその分野において知られており、公知方法によりまにはその
変法により製造することができる。本発明において用いるある種の、AII拮抗
剤は異性体形で存在するものであってもよい。本発明は、純粋な形懸および混合
物、例えば、ラセミ体混合物のようなすべての異性体およびその医薬上許容され
る塩を包含する。
アンジオテンシン■拮抗剤活性を、in vitro法により評価する。in
vitroにおける拮抗剤活性を、単離したウサギの大動脈における+251−
アンジオテンシン■と競争する化合物の血管性アンジオテンシン]受容体への結
合能、およびアンジオテンシン■に対するその収縮応答を拮抗するその能力によ
り測定する。本発明の目的では、好ましいAn拮抗剤は、1mMまたはそれ以下
の濃度で少なくとも50%までのA]I作用抑制能を有する化合物であって、特
に好ましいAII拮抗剤は、以下の標準法により試験した場合に、25nMまた
はそれ以下の濃度で少なくとも50%までのAI[作用抑制能を有する化合物で
ある。
結合
放射リガンド結合検定は、既に詳述された方法(ギュンタ−(Gunther)
らによる、サーキュレー’/gン・リサーチ(Circ、Res、) 、47
: 278. 1980)の変形である。ラットの腸間動脈からの特定のフラク
ションを、80pMの12SI−アンジオテンシン■を含むトリス緩衝液中、ア
ンジオテンシン■拮抗剤と共にまたはなしで、25℃にて1時間インキュベート
する。そのインキュベーションを急速濾過により終え、フィルター上にトラップ
された受容体結合の+!51−アンノオテンノン■をガンマ−カウンターで定量
する。アンジオテンシン「拮抗剤の効能を、アンジオテンシンHの特異的な全結
合の50%を置き換えるのに必要な拮抗剤の濃度であるIC6゜とじて表す。
化合物のアンジオテンシン■誘発の血管収縮拮抗能をウサギの大動脈で試験した
。ウサギの胸部大動脈から環状セグメントを切断し、生理食塩水を入れた組繊浴
中につるす。該環状セグメントを金属支持体上に固定し、レコーダーに接続した
応力変換トランスデユーサ−を取り付ける。アンジオテンシン■に対する累積濃
度応答曲線を、拮抗剤の不在下、または拮抗剤と共に30分間インキユベーンヨ
コンた後に作成する。拮抗剤の解離定数(Kl)は、用量比例法によって平均実
効濃度を用いて算定する。
出血性発作の処置に対する治療的使用において、An受容体を拮抗する本発明の
化合物を標準的医薬組成物に配合する。該組成物は、経口、非経口、直腸的、局
所的または経皮的に投与できる。
経口投与した場合に活性である本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は
、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方できる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体(類)、例えば、エタノール、グリセリン
、非−水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油または沈殿防止剤、保存
剤、フレーバー剤または着色剤を含む水中、該化合物または医薬上許容される塩
の懸濁液または溶液からなる。
錠剤形の組成物は、固体処方を製造するのに通常用いられるいずれか適当な医薬
担体(類)を用いて製造できる。このような担体は、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。
カプセル形の組成物は、通常のカプセル化法を用いて製造できる。例えば、活性
成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラチンカプセル
に充填することにより製造でき、また別法として、分散液または懸濁液をいずれ
か適当な医薬担体(類)、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を
用いて製造し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填す
ることができる。
非経口的に(すなわち、注入物の注射により)投与した場合に活性である発明の
化合物およびその医薬上許容される塩は、溶液または懸濁液として処方できる。
非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油
、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルビクリトン、レシチン、落花生油
またはゴマ油中、該活性成分の溶液または懸濁液からなる。また、その溶液を凍
結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。
典型的な坐剤組成物は、このように投与した場合に活性である発明の化合物また
はその医薬上許容される塩と、結合剤および/または滑剤、例えば、ポリマーグ
リコール、ゼラチンまたはコカ・バター(coca butter)または他の
低融点植物または合成油脂とからなる。
典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟
膏、ローションまたはペーストからなるか、または薬用プラスター、パッチまた
は膜の形態である。
局所投与の場合、適合した医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏および固形挿入体
を包含する。典型的な医薬上許容される担体は、例えば、水、水と水混和性溶媒
、例えば、低級アルカノールまたは植物性油との混合物、および水溶性の眼科学
的に許容される非毒性のポリマー、例えばメチルセルロースのようなセルロース
誘導体である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤および例えば、ポリ
エチレングリコールのような増粘剤、第四級アンモニウム化合物のような抗菌成
分、アルカリ金属塩化物のような緩衝化成分、ナトリウムメタビサルファイトの
ような酸化防止剤、およびソルビタンモノラウレートのような他の慣用成分など
の非毒性の補助物質を含有していてもよい。
好ましくは、該組成物は単位投与形である。医薬投与単位における該発明の化合
物の用量は効能があり、非毒性の量であって、活性化合物0.01〜200mg
/kg、好ましくは01〜100mg/kgの範囲より選択される。その選択用
量を、アンンオテンンン■誘発の出血性発作の処置を必要とするヒト患者に一日
に1〜6回、経口的、直腸的、局所的に、注射で、または点滴により連続的に投
与する。ヒト投与用の経口投与単位は、好ましくは、活性化合物10〜500m
gを含有する。非経口投与の場合、一般に、より低い投与量を用いる。患者にと
って安全で、効果的でかつ都合がよいならば経口投与を用いるよその発明の化合
物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は全く考えられな
い。
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、制限するものではない。実施例
1〜4は一般式(n)−(V)で包含されるある種の化合物の製造方法を記載す
る。残りの実施例は本発明の医薬組成物に関する。これらの開示組成物中に含ま
れる化合物は、その発明の範囲内に含まれるAI[受容体拮抗剤の代表的ζもの
であるが、前記されている治療学的に効果的な量の他のAII拮抗剤で置き換え
てもよい。
実施例1〜4の操作は、一般式(II) −(V)によって包含される化合物の
合成例である。出発物質を適当な公知試薬で置き換えることで式(II)−(V
)の範囲内にあるさらなる化合物が得られる。試薬、イミダゾール上の保護基お
よび官能基ならびに該分子の他のフラグメントは、提案されている化学変形と一
敗するものでなければならない。
実施例1の操作は、一般式(II)によって包含される化合物の合成テ1である
。
実施例1
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−プロピルチオーN−ブチリルヒス
チジン
(1)5−カルボキシメチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−2−チオー
IH−イミダゾール
ジメチルホルムアミド(100ml)中、2−クロロベンジルアミン(142g
S0.1モル)およびトリエチルアミン(13,9ml、01モル)のt液をク
ロロギ酸メチル(10,9g、01モル)で処理した。1昆合物を50℃で3゜
5時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過
し、濃縮濾液をシリカゲル上の64のへキサン/酢酸エチルを用いるフラノ/ユ
クロマトグラフィーに付し、同質の2−[N−(2−クロロフェニル)メチルコ
アミノ酢酸メチル15.3g(71%)を得た。キ/レン(100ml)中、こ
の生成物(15,2g、0.071モル)を98%キ酸(2,74m1,0.0
711モル)で処理し、混合物を25時間、ディージ・スターク(Dean−3
tark)水分セパレーターを用いて還流した。蒸発させて2−[N−(2−ク
ロロフェニル)メチル]−N−ホルミル]アミノ酢酸メチル17.1g(99%
)を得た。このホルミル化生成物(17,0g、0.071モル)をギ酸メチル
(13,3ml、0.216モル)に溶かし、金属ナトリウム(1,79g、0
.0778グラム原子)をテトラヒドロフラン(325ml)に加え、つづいて
メタノール(3,15m l、0.0778モル)をゆっくりと添加することに
より製造したナトリウムメトキンド混合物に滴下した。合した混合物を室温で1
8時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。この粗製生成物を50%水性メタノール
(200ml)に溶かし、チャコールで処理し、濾過し、その溶液を氷冷した。
濃塩酸(12N溶液14.3ml、O171モル)をこの溶液にゆっくりと加え
、つづいて水(20ml)中、チオシアン酸カリウム(8,6g、0.0885
モル)の溶液を加えた。その混合物を90℃に保持した油浴中で2.5時間加熱
し、ついで−10℃に冷却した。沈殿固体を濾過し、冷エタノール−水で洗浄し
、60℃で乾燥し、5−カルボキノメチル−1−(2−クロロフェニル)メチル
−2−チオーIH−イミダゾール14.7g(74%)を得た:融点72−74
℃。
(ii)1(2−クロロフェニル)メチル−5−クロロメチル−2−プロピルチ
オ−IH−イミダゾール
5−カルボキシメチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−2−チオーIH−
イミダゾール(2g、708ミリモル)、酢酸エチル(20ml) 、5%炭酸
ナトリウム溶液(40ml)および臭化プロピル(4ml 44ミリモル)の混
合物を60℃で18時間加熱した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、粗生成物2.23gまで濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、
5−カルボキンメチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−2−プロピルチオ
−IH−イミダゾール1.63g(71%)を得た:融点68〜71℃(ヘキサ
ンから)。
該エステルを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、1−(2−クロロフェニル
)メチル−2−チオプロピル−IH−イミダゾール−5−カルボン酸を得た。
融点158〜159.5°C(エタノールから)。
乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中、5−カルボキシメチル−1−(2−ク
ロロフェニル)メチル−2−プロピルチオ−IH−イミダゾール(3,74g。
11、5 ミリモル)の溶液を、アルゴン下、−78°Cに冷却し、水素化アル
ミニラムノイソブチルのトルエン溶液(IM溶液30m])を滴下した。混合物
を一78℃で15時間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。反応物を水冷
希酢酸に注ぐことによりクエンチし、その生成物を塩化メチレン中に抽出し、有
機抽出液を水、5%炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。乾燥し、濃縮
した生成物は明淡黄色固体(3,32g)であった。エタノール/水から結晶化
させて1−(2−クロロフェニル)メチル−5−ヒドロキシメチル−2−プロピ
ルチオ−IH−イミダゾールを得た。融点98〜101°C0塩化チオニル(1
ml)中、1−(2−クロロフェニル)メチル−5−ヒドロキシメチル−2−プ
ロピルチオ−IH−イミダゾール(0,117g、0.393ミリモル)の混合
物を2時間還流し、真空下で無定形固体まで蒸発させ、エーテルでトリチュレー
トして1−(2−クロロフェニル)メチル−5−クロロメチル−2−プロピルチ
オ−IH−イミダゾール塩i2塩(0,13g、94%)を得た。
(iii) 3−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−プロピルチオ−ヒス
チジンエチルエステル
テトラヒドロフラン(100ml)中、ジイソプロピルアミン(8,4m1)の
溶液を、アルゴン下で一786Cに冷却し、n−ブチルリチウムの溶液(25M
のヘキサン溶液30m1)を加えた。該混合物を一78℃で30分間、0′Cで
10分間攪拌した3−78℃に再冷却した後、テトラヒドロフラン(+0m1)
中、N−(ノフェニルメチレン)−グリノンエチルエステル(テトラヘドロ/・
レタース(Tetra、Lett、)、(1978)、2541.4625)
(15,4g)の溶液を加え、その混合物を一78°Cで1時間撹拌し、乾燥ジ
メチルホルムアミド(20ml)中、1−(2−クロロフェニル)メチル−5−
クロロメチル−2−プロピルチオ−IH−イミダゾール塩酸塩(9,4g)の溶
液を加えた。ついで、該混合物を外界温度で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液中に注ぎ、水層を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で1%メタノール/塩化メチ
レンを用いるクロマトグラフィーに付して3−[(2−クロロフェニル)メチル
コーク−プロピルチオ−N−(′)フェニルメチレン)ヒスチジンエチルエステ
ル6.88gを得た。該生成物(2,59g)を塩化メチレン(52ml)に溶
かし、1N塩酸水溶液(52ml)を加え、混合物を25℃で18時間撹拌した
。水層を分離し、炭酸ナトリウムでpH10,5に中和し、生成物を塩化メチレ
ン中に抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、油として3
−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−プロピルチオ−ヒスチジンエチルエ
ステル129g(71%)を得た。
(iv) 3−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−プロピルチオーN−プ
チリルヒスチジンエチルエステル
塩化メチレン(20m l )中、3−(2−クロロフェニル)メチル−2−プ
ロピルチオヒスチジンエチルエステル
エチルアミン(0.17ml)および塩化ブチリル(0.12ml)で処理した
。
混合物を25°Cで18時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルと水の間に分配
し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で1〜3%メタノール
/塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーに付し、油として3−[(2−クロ
ロフェニル)メチル1−2−プロピルチオ−N−プチリルヒスチジンエチルエス
テル0367g (77%)を得た。
(V)3−(2−クロロベンセンメチル)−2−プロピルチオ−N−プチリルヒ
スチノン
3−[(2−クロロフェニル)メチル]ー2ープロピルチオーNーブチリルヒス
チジンエチルエステル(0.37g,0.819ミリモル)、エタノール(4m
l)、水(4ml)および水酸化カリウムベレット(0.098g,1.75ミ
リモル)の混合物を25℃で1時間撹拌した。ついで、反応物を水で希釈し、そ
のpHをIN塩酸水溶液で4に調整した。生成物を塩化メチレン中に抽出し、水
で洗浄し、乾燥し、橙色固体に濃縮した。クロロホルムから2回結晶化させて3
−[(2−クロロフェニル)メチル]ー2ープロピルチオーNーブチリルヒスチ
ジン0.22gを得た:融点178〜181℃。
実施例2の操作は、一般式(I[[)により包含される化合物の合成例である。
実施例2
3−[2−n−ブチル−1−+(2−クロロフェニル)メチル)−IH〜イミダ
ゾール−5−イルコー2ーベンジルプロパン酸(i)2−n−ブチル−1−(2
−クロロフェニル)メチル−IH−イミダゾール
イミダゾールを、カーチスおよびブラウン(CurtisおよびBrown)
、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(月狛口煙し) 、(19
8 0) 、4 5。
20の方法により1−ジェトキシオルトアミド誘導体に変換した。イミダゾール
(12.8g,0.19モル)およびトリエチルオルトホルマート118.4g
(0.8モル)を、p−トルエンスルホン酸1gの存在下で反応させて1−ジェ
トキシオルトアミド・イミダゾール20.6(61%)を得た.沸点65〜70
”C(0.1mm)、この生成物(2 4. 0 g、0.14モル)を乾燥テ
トラヒドロフラン(250ml)に溶かし、−40°Cに冷却し、n−ブチルリ
チウム(0。
14モル、2.5Mのヘキサン溶液56.4ml)を−406C−−35°Cで
加えた。
15分後、ヨウ化n−ブチル(31.1g,’0.169モル)を−40℃で加
え、反応物を外界温度にて一夜撹拌した。反応物をエーテルと03N塩酸の間に
分配し、有機層を希塩酸で繰り返し抽出した。合した水性抽出液を炭酸水素ナト
リウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してa縮
した。クーゲルロール(Kugelrohr)装置でフラッシュ蒸留に付し、2
−n−ブチルイミダゾール14.8g (85%)を得た。
2−n−ブチルイミダゾール(9.7g,0.078モル)をメタノール(50
ml)に溶かし、ナトリウムメトキンド溶液(メタノール(2 5 0m l
)中、水素化ナトリウム(2.31gS0.0934モル)より製造)(=滴下
した。1時間後、該溶液を蒸発転置し、そのナトリウム塩を乾燥ジメチルホルム
アミド(150m1)に溶かし、臭化2−りooベンジル(16.3g,0.0
79モル)を加えた。該混合物をアルゴン下、50℃で17時間加熱し、冷水に
注ぎ、その生成物を酢酸エチル中に抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮し
て粗生成物185gを得、それをシリカゲル上で2.1の酢酸エチル/ヘキサン
を用いるクロマトグラフィーに付し、油として2−n−ブチル−l−(2−クロ
ロフェニル)メチル−IH−イミダゾール11.9g(61%)を得た。シリカ
ゲル上で4・1の酢酸エチル/ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィーに付し
てRf値0.59を得た。
(ii)2−n−フチル=ニー(2−クロロフェニル)メチル−5−ヒドロキシ
メチル−IH〜イミダゾール
方法1
2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH−イミダゾール(9
5、5gS0.384モル)、37%ホルムアルデヒド(500ml) 、11
mナトリウム(8 0 g)および酢酸(60ml)の混合物をアルゴン下で4
0時間加熱還流した。反応物を真空下で1!!I縮し、残渣を20%水酸化ナト
リウム溶液500mlと一緒に4時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を洗浄し、乾燥してa縮した。粗生成物(117g)をシリカゲル
600g上で詐駿エチル〜10%メタノール/酢酸エチルのグラジェントでのフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、出発物質8.3g、出発物質と生成物の混
合物24.5gおよび2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニンリメチルー5
ーヒドロキシメチル−IH−イミダゾール44g(41%)を得た:融点86ー
88°C(酢酸エチルから)。さらにl霧出に付し、ビス(4.5−ヒドロキシ
メチル)誘導体を得た.融,占、138〜140℃(酢酸エチルから)。
方法2
液体アンモニアに溶かしたバレルアミジンメチルエーテル塩酸塩(250g,1
.66モル)およびジヒドロキシアセトン(150g,0.83モル)のン昆合
物を、加圧容器中、室温にて一夜放置し、ついで375ps iで65℃にて4
時間加熱した。アンモニアを蒸発させて、残渣をメタノール(3リノトルンに溶
かした。得られたスラリーをアセトニトリル(1リツトル)を加えて還流した。
溶液を加熱しながら固形塩化アンモニウムよりデカントした。この操作を蜂り返
し、合したアセトニトリル抽出液をチャコールで処理し、熱濾過し、濾液を真空
下で濃縮して暗色油、2−n−ブチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール(2
53g,1.63モル、98%)を得た。
この粗製アルコール(2 5 3 g)を−15℃にて無水酢酸(400ml)
で処理し、ついで撹拌しながら外界温度まで加温し、ついでさらに19時間撹拌
した。
無水酢酸を減圧で蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶かし、その有機相を5%炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウム上でPJし
、濃縮して1−アセチル−4−アセトキシメチル−2−n−ブチルイミダゾール
323g(83%)を得た。
このジアセタートを以下の操作によりN−アルキル化した。アルゴン下、−78
℃で塩化メチレン(200ml)中、トリフリック無水物(triflic a
nhydride)(120ml、0.71モル)の溶液に、塩化メチレン(3
50ml)中、ジイソプロピルエチルアミン(128ml、0.73モル)およ
び2−クロロベンジルアルコール(104gSO.72モル)の溶液を20分間
にわたって加えた。
−78℃でさらに20分間撹拌した後、ついでこの溶液を塩化メチレン(300
ml)に溶かした1−アセチル−4−アセトキシメチル−2−n−ブチルイミダ
ゾール(146g,0.61モル)で20分間にわたって処理した。ついで、該
混合物を外界温度で18時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残りの2−n−ブチル
−5−アセトキシメチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH−イミグゾ
ールを、アセタート基の加水分解用に精製することなく用いた。
メタノール(200ml)中、粗製2−n−ブチル−5−アセトキノメチル−1
−(2−クロロフェニル)メチル−IH−イミダゾール(250g)の溶液を1
0%水酸化ナトリウム溶液(700ml)で処理し、その混合物を蒸気浴上で4
時間加熱した。冷却後、塩化メチレンを加え、有機相を分離し、水で洗浄し、乾
燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶かし、冷却し、種晶を入れ、粗生成物を得
た。酢酸エチルから再結晶し、2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メ
チル−5−ヒドロキシメチル−IH−イミダゾール176gを得た。融点86−
88℃。この物質は方法1により製造した生成物とあらゆる点で同じであった。
(U2−n−ブチル−2−(2−クロロフェニル)メチル−5−クロロメ子ルー
IH−イミダゾール
塩化チオニル(75ml)中、実施例1 (it)にて製造した2−n−ブチル
−1−(2−クロロフェニル)メチル−5−ヒドロキシメチル−IH−イミダゾ
ール(10g、0.0337モル)の混合物を1時間還流し、真空下で蒸発させ
、残渣をトルエンと一緒に3回共沸させた。固体をエチルエーテルでトリチュレ
ートし、収集して2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−5−ク
ロロメチル−IH−イミダゾールの塩酸塩10.4g(88%)を得た。
(iv)[2−n−ブチル−1−1(2−クロロフェニル)メチル)−IH−イ
ミダゾール−5−イル]−2−ベンジルマロン酸ジエチルアルゴン下、乾燥ジメ
チルホルムアミド(50ml)に水素化ナトリウム(053g、0.022モル
)を加え、つづいて0℃でジメチルホルムアミド(10ml)中のベンジルマロ
ン酸ジエチル(5,51g、0022モル)を加えた。
混合物を外界温度で1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド(40ml)中、2
−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−5−クロロメチル−IH−
イミダゾール塩酸塩(3,5g、0.0105モル)の溶液を5分間にわたって
加えた。反応混合物を25°Cで18時間撹拌し、ついで水と塩化メチレンの間
に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーに付し、油として標記化合物4.54g(85
%)を得tこ。
(v)3−[2−n−ブチル−1−+(2−りoロフs−ル)メチル)−IH−
イミダゾール−5−イル]−2−ベンジルプロパン酸[2−n−ブチル−1−1
(2−クロロフェニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イルコメチル−2
−ベンジルマロン酸ジエチル(0,72g、1.36ミリモル)、水酸化カリウ
ム(0,83g、14.7ミリモル)、水(15ml)およびエタノール(25
ml)の混合物を4時間還流した。エタノールを蒸発5せで、残りの水層をジエ
チルエーテルで抽出し、その塩基性溶液を濃塩酸でI)H3,75に調整した。
沈殿生成物を塩化メチレン中に抽出し、乾燥してJ縮した。この粗生成物をシリ
カゲル上で10%メタノール/塩化メチレンを用いるフラノ/ユクロマトグラフ
ィーに付し、3−[2−n−ブチル−1−+(2−クロロフェニル)メチル1−
IH−イミダゾール−5−イル]−2−ベンジルプロパンi20.51g(86
%)を得た:融点118−120℃(塩酸塩としてアセトン/ジエチルエーテル
から)。
実施例3の操作は、一般式(IV)により包含される化合物の合成例であるユ(
i)2−n−ブチル−1−(トリメチルシリル)ニドキシメチルイミダゾールア
ルゴン下、ヘキサン洗浄の80%水素化ナトリウム(1,45g、 0.048
3モル)/ジメチルホルムアミド(80ml)を、25°Cでジメチルホルムア
ミド(14ml)中、2−n−ブチルイミダゾール(5,45g、0.0439
モル)の溶液で滴下処理し、その反応物をさらに1時間撹拌した。ついで、2−
(Hメチルノリル)エトキシメチルクロリド(SEM−CI)(7,68g、0
.0461モル)を加え、混合物を外界温度で18時間撹拌し、ついで氷水と酢
酸エチルの間に分配した。洗浄し、乾燥し、7農縮した有機溶lαを、/リカゲ
ル上で11のヘキサン/酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、2−n
−ブチル−1−(トリメチルノリル)エトキノメチルイミダゾール10.8g(
96%)を得た。
(ii)2−n−ブチル−5−トリブチルスズ−1−(トリメチルシリル)エト
キノメチルイミダゾール
エチルエーテル(125ml)中、2−n−ブチル−1−SEMイミダゾール(
前記調製)(6,37g、0.025モル)の溶液を、アルコン下、室温でn−
ブチルリチウム(0,0255モル、2.5Mのへキサン溶液10.2m1)で
滴下処理した。さらに45分間撹拌後、トリブチルスズクロリド(8,83g、
7゜4ml、0026モル)を滴下した。懸濁液を一夜撹拌し、塩化アンモニウ
ム飽和溶液を加え、エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮し、シリカゲル上で3・1のヘキサン/酢酸エチルを用いるフラッノ
ユクロマトグラフィーに付し、2−n−ブチル−5−トリブチルスズ−1−(ト
リメチルシリル)エトキノメチルイミダゾール113g(83%)を得た。
(ii)3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル=30°Cで
、塩化メチレン60m1中、3−ヒドロキシ安息香酸メチル(173g、11.
3ミリモル)、4−ツメチルアミノピリジン(215mg、174ミリモル)お
よび2.6−ルチンン(2,0ml、16.6 ミリモル)の溶液に、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物(2,8ml、166ミリモル)を加えた。
その反応混合物を一30°Cで10分間撹拌後、冷浴を取り外し、反応物を外界
温度で4時間撹拌した。ついで、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、層を分離
し、水層を塩化メチレンで二回逆抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、塩化メチレンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、
10%塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有葭
袖出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。、粗生暇物をン
・ツカケル上で11のジエチルエーテル/ヘキサンを用いるフラノ/ユクロマト
グラフィーに付し、3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル3
.13(98%)を得た。
(rv)3−[2−n−ブチル−1−+(1−リメチルノリル)エトキンメチル
)−IH−イミダゾール−5−イル]安息香酸メチル室温で、1.4−’、’オ
キサン53m1中、2−n−ブチル−5−トリブチルスズ−1−(トリメチルシ
リル)エトキシメチルイミダゾール(6,06g、11.1ミリモル)、3−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル(3,13g、11.0ミリ
モル)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(
256mg、0.22ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴン下の室温で1
0分間撹拌し、ついで2.6−ジーt−ブチル−4−メチルフェノール(10m
g)を加えた。反応物を100℃で3.5時間加熱し、室温に冷却し、ジエチル
エーテル70m1およびフッ化カリウム水溶液65m1で処理した。反応混合物
を室温にて17時間撹拌し、ついでセライト(Celite) (登録商標)を
介して濾過した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネ7ウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で31の酢酸エチル/ヘキサンで
溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、3−[2−n−ブチル−1−f
(トリメチルシリル)エトキシメチル)−IH−イミダゾール−5−イル】安息
香酸メチル2.88g(67%)ヲ得り。
(v)3−[2−n−ブチル−1−t−ブトキ/カルボニル−IH−イミダゾー
ル−5−イル]安息香酸メチル
エタノール35m1中、3−[2−n−ブチル−1−[(トリメチルシリル)エ
トキンメチル)−IH−イミダゾール−5−イル]安息香酸メチル(2,88g
、7゜41ミリモル)の溶液に、5N塩酸水溶液35m1を加えた。反応混合物
を55℃で25時間加熱し、ついでさらに5N塩酸水溶液20m1を加えた。反
応混合物を70°Cで1時間加熱し、ついで室温で66時間撹拌した。エタノー
ルを真空下で除去し、得られた水層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空除去
した。
残a (1,46g、5.65ミリモル)をメタノール(40ml)に溶がし、
トリエチルアミン(5,2ml 37.3ミリモル)およびジ−t−ブチルジカ
ーボネート(8,4ml、354ミリモル)を用いて室温で42.5時間処理し
た。
混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサン(1
,8〜41)のグランエンドを用いるフラノツユクロマトグラフィーに付し、3
−C2−n−ブチル−1−t−ブトキシカルボニル−IH−イミダゾール−5−
イル1安息香酸メチル800mg (30%)を得た。
(vi) (3−[2−n−ブチル−1−+(2−りooフェール)メチル1−
IH−イミダゾール−5−イル]安息香酸メチルアルゴン下、−78℃で保持し
た塩化メチレン(20ml)中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0,7
2m1.51ミリモル)の撹拌溶液に、塩化メチレン(25ml)中、2−クロ
ロベンフルアルコール(748mg、525ミリモル)およびジイソプロピルエ
チルアミン(810mg、 6.26ミリモル)の溶液を加えた。−78°Cで
15分間撹拌後、塩化メチレン(10ml)中、(3−[2−n−ブチル−1−
t−ブトキシカルボニル−IH−イミダゾール−5−イル]安息香酸メチル(1
,53g、426ミリモル)の溶液を10分間にわたって滴下し、その混合物を
室温にて一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの5%溶液を撹拌しながら添加し、
層を分離し、洗浄して乾燥した。反応混合物を澤発転固させ、残渣をヘキサン/
酢酸エチル11でトリチュレートし、固体を濾去し、濾液を濃縮し、/リカゲル
上で1・1のヘキサン/酢酸エチルを用いるフラノツユクロマトグラフィーに付
し、(3[2−n−ブチル−1−+(2−クロロフェニル)メチル)−IH−イ
ミダゾール−5−イル]安息香酸メチル600mg (38%)を得た。
(vi) 3−[2−n−ブチル−1−t(2−クロロフェニル)メチル)−I
H−イミダゾール−5−イル]安慝呑酸
3−C2−n−ブチル−1−((2−クロロフェニル)メチル1−IH−イミダ
ゾール−5−イル]安色香酸メチル(600mg、163ミリモル)をエタノー
ル6mlに溶かし、ついて10%水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えた。反応
混合物を室温にて一夜撹拌し、10%塩酸水溶液を加えてpH3,5とし、得ら
れた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して3−[2−n−ブチル−1−+(2−
クロロフェニル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]安息香酸125m
g(21%)を塩酸塩として得た;融点200〜202℃。
実施例4の操作は、一般式(v)により包含される化合物の合成例である。
実施例4
5−ブロモ−2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH−ベン
ズイミダゾール−7−カルボン酸
(i)2.5−ジブロモ−3−二トロ安息香酸アール・ケイ・ベントリーおよび
エフ・ジー・ホーリマン(R,K、 BentleyおよびF、G、Holli
man) 、 ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ−(J、Chem、
Soc、 )(c)、2447 (1970)に記載の操作を用いた。濃硫酸
中の2.5−ジブロモ安息香酸(50g、0.18モル)の混合物を、発煙硝酸
(62,5m1)を温度を70℃以下に維持するような速度で滴下しながら激し
く撹拌した。反応混合物を激しく撹拌し、100℃に加熱し、ついで100℃で
5時間保持した。冷却反応物を注!して氷2リットル中に注ぎ、激しく撹拌し、
沈殿物を焼結ガラス漏斗を介して濾過し、固体を水で十分に洗浄した。該固体を
酢i(150ml)に溶かすことで結晶化を行い、その体積を半分に濃縮した後
、結晶を分離した(16.72g);融点225−229℃。さらなる収量75
2gを得、総収量2424g(41%)を得た。
(ij) 5−ブロモ−2−E(2−クロロフェニル)メチルコアミノ−3−ニ
トロ安、!!、香酸
トルエン(100ml)中、2,5−ジブロモ−3−二トロ安慝香酸(10,7
6g、0.0331モル)の呼濁液をアルゴン下に!き、2−クロロベンジルア
ミン(14,06g、0.0993モル)で処理し、その混合物を還流させたe
清澄な赤色溶液を得、該溶液を24時間還流し、冷却し、5%水酸化ナトリウム
溶液(600ml)およびエーテル(100ml)中に注いだ。不溶性物質を濾
去し、層を分離し、水相をその不溶性物質に加え、10%塩酸溶液で酸性化した
。
分離した結晶化生成物を収集し、水で洗浄し、その固体を多量のメタノール力・
ら結晶化し、黄色結晶の5−ブロモ−2−[(2−クロロフェニル)メチルコア
ミノ−3−ニトロ安息香酸7.85g (61,5%)を得た。融点159−1
61℃。
(m)5−ブロモ−2−[(2−クロロフェニル)メチル−N−バレリルコアミ
ノ−3−ニトロ安息香酸
ピリノン(100ml)中、5−ブロモ−2−[(2〜クロロフエニル)メチル
コアミノ−3−二トロ安息香酸(8gS0.021ミリモル)の溶液を、アルゴ
ン下で水冷し、塩化バレリル(5,5g、0046モル)を加えた。混合物を4
5°Cで18時間加熱し、水中に注ぎ、塩酸で酸性化し、油状生成物を酢酸エチ
ル中に抽出した。有機抽出液を10%塩酸溶液および食塩水で洗浄し、生成物を
乾燥し、濃縮して約100%収率の粗油の5−ブロモ−2−[(2−クロロフェ
ニル)メチル−N−バレリルコアミノ−3−ニトロ安息香酸を得、それをさらに
精製することなく用いた。
(y)5−ブロモ−2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−IH
−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸テトラヒドロフラン(75m l )中
、5−ブロモ−2−[(2−クロロフェニル)メチル−N−バレリルコアミノ−
3−二トロ安、じ香酸(9,72g、0.0207モル)の溶液を5%炭酸水素
ナトリウム溶液(75ml)で希釈し、ついでナトリウムヒドロサルファイド(
12g)で2時間にわたって少しずつ処理した。そのpHをさらに固形炭酸水素
ナトリウムで71にa整した。1時間撹拌した後、さらにナトリウムヒドロサル
ファイド6gを加え、さらに1時間撹拌した後、厚金物を濾過し、エーテルで希
釈し、層を分離した。有機相を固体に濃縮し、そnを酢酸(15ml)および、
!塩li!(5ml)に溶かし、蒸気浴上で2時間加執した。残りのスラリーを
真空下で7寝縮し、水で希釈し、固体を収集した。該固体を熱メタノールに溶か
し、不溶性物を!去し、J液を濃縮し、結晶化を開始させた。
冷却後、5−ブロモ−2−n−ブチル−1−(2−クロロフェニル)メチル−I
H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸4.26g(37%)を得た。融点2
5経口で作用する式(I)の化合物を投与するための経口投与形を、例えば以下
に示すような割合にて、成分をスクリーニングし、混合し、かつハードゼラチン
カプセルに充填することによって製造する。
成分 配合量
(E)−3−[2−n−ブチル−1−+(4−カルボキシ 100mgフェニル
)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−2−(2−チェニル)メチル−
2−プロペン酸ステアリン酸マグネシウム 10mg
ラクトース 100mg
実施例6
ンユークロース、硫酸カルシウムニ水和物および経口で作用する式(I)の化合
物を、10%のゼラチン溶液と混合して顆粒化した。該湿式顆粒をスクリーニン
グし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニング
して打錠した。
成分 配合量
(E)−3−[2−n−プロピル−1−f(4−カルボキシ 75mgナフト−
1−イル)メチル)−IH−イミダゾール−5−イル]−2−(2−チェニル)
メチル−2−プロペン酸硫酸カルシウムニ水和物 100mg
シュークロース 15mg
デンプン 8mg
タルク 4mg
ステアリン酸 2mg
(E)−3−[2−n−ブチル−1−+(4−カルボキシフx−ル)メチル)−
IH−イミダゾール−5−イル]−2−(2−チェニル)メチル−2−プロペン
酸50mgを、生理食塩水25m1に分散させて、注射用調製物を製造する。
本発明は、前記で説明した具体例に限定されず、説明した具体例および以下の請
求の範囲の範囲内となる全ての修飾に関する権利が保有されると理解されるべき
である。
国際調査報告
+(コー’mrて二1ハSL7+01s−1c−コ1tM?m5zW+211p
s++2al11kl+国際調査報告
Claims (11)
- 1.有効量のアンジオテンシンII受容体拮抗剤を出血性発作の治療を必要とす る対象に投与することからなる哺乳動物における出血性発作の治療方法。
- 2.式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、 R1は、アダマンチル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであって、各アリ ール基は未置換であるかまたはC1、Br、F、I、C1−C6アルキル、ニト ロ、A−CO2R7、テトラゾール−5−イル、C1−C6アルコキシ、ヒドロ キシ、SC1−C6アルキル、SO2NHR7、NHSO2R7、SO3H、C ONR7R7、CN、SO2C1−C6アルキル、NHSO2R7、PO(OR 7)2、NR7R7、NR7COH、NR7COC1−C6アルキル、NR7C ON(R7)2、NR7COW、W、SO2Wから選択される1〜3個の置換基 によって置換されており:mは0〜4であり; R2はC2−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニ ル、C3−C6シクロアルキル、または未置換であるかまたはC1−C6アルキ ル、ニトロ、Cl、Br、F、I、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、NR7 R7、CO2R7、CN、CONR7R7、W、テトラゾール−5−イル、NR 7COC1−C6アルキル、NR7COW、SC1−C6アルキル、SO2Wま たはSO2C1−C6アルキルから選択される1〜3個の置換基によって置換さ れている(CH2)0−6フェニルであり; Xは単結合、S、NR7またはOであり;R3は水素、Cl、Br、F、I、C HO、ヒドロキシメチル、COOR7、CONR7R7、NO2、W、CN、N R7R7またはフェニルであり;R4およびR5は、独立して、水素、C1−C 6アルキル、チェニル−Y−、フリル−Y−、ピラゾリル−Y−、イミダゾリル −Y−、ピロリル−Y−、トリアゾリル−Y−、オキサゾリル−Y−、イソオキ サゾリル−Y−、チアゾリル−Y−、ピリジル−Y−またはテトラゾリル−Y− であり(ただし、R4およびR5が共に水素およびC−C6アルキルから選択さ れないことを除く)、各複素環式環は未置換であるかまたはC1−C6アルキル 、C1−C6アルコキシ、Cl、Br、F、I、NR7R7、CO2R7、SO 2NHR7、SO3HまたはCONR7R7、OH、NO2、W、SO2W、S C1−C6アルキル、SO2C1−C6アルキル、NR7COH、NR7COW またはNR7COC1−C6アルキルによって置換されており;Yは単結合、O 、SまたはC1−C6アルキルであり、直鎖あるいは分枝鎖状であるかまたは所 望によりフェニルまたはベンジルで置換されていてもよく、ここで各アリール基 は未置換であるかまたはハロ、NO2、CF3、C1−C6アルキル、C1−C 6アルコキシ、CNまたはCO2R7で置換されており;R6は−Z−COOR 8または−Z−CONR7R7であり;Zは単結合、ビニル、−CH2−O−C H2−、所望によりC1−C6アルキル、1または2個のベンジル基、チエニル メチルまたはフリルメチルで置換されていてもよいメチレン、または−C(O) NHCHR9−(ここで、R9はH、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル 、チェニルメチルまたはフルオロメチルである)であり; WはCnF2n+1、CnF2n+1(ここで、nは1〜3である)であり;A は−(CH2)m−、−CH=CH−、−O(CH2)n−または−S(CH2 )n−であり; R7は、各々独立して、水素、C1−C6アルキルまたは(CH2)mフェニル (ここで、mは0〜4である)であり;およびR8は水素、C1−C6アルキル または2−ジ(C1−C6アルキル)アミノ−2−オキソエチルを意味する] で示されるアンジオテンシンII受容体拮抗剤またはその医薬上許容される塩を 投与することからなる請求項1記載の方法。
- 3.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が(E)−3−[2−n−ブチル−1− {(4−カルボキシフェニル)メチル}−1H−イミダゾール−5−イル]−2 −(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸またはその医薬上許容される塩であ る請求項2記載の方法。
- 4.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が(E)−3−[2−n−ブチル−1− {(4−カルボキシフェニル)メチル}−1H−イミダゾリル−5−イル]−2 −(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸メタンスルホナートである請求項3 記載の方法。
- 5.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が(E)−3−[2−n−ブチル−1− {(4−カルボキシナフト−1−イル)メチル}−1H−イミダゾール−5−イ ル]−2−(2−チェニル)メチル−2−プロペン酸またはその医薬上許容され る塩である請求項2記載の方法。
- 6.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が:(E)−3−[2−n−ブチル−1 −{(4−カルボキシフェニル)メチル}−1H−イミダゾール−5−イル]− 2−n−ブチル−2−プロペン酸;(E)−1−[2−n−ブチル−1−{(4 −カルボキシフェニル)メチル}−1H−イミダゾール−5−イル]−2−(1 H−テトラゾール−5−イル)−3−(2−チェニル)−1−プロペン;または N−[{1−(4−カルボキシフェニル)メチル]−2−n−ブチル−1H−イ ミダゾール−5−イル}メチル]−β−(2−チェニル)アラニン;またはその 医薬上許容される塩である請求項1記載の方法。
- 7.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が2−n−ブチル−4−クロロ−1−[ (2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]− 5−(ヒドロキシメチル)イミダゾールまたはその医薬上許容される塩である請 求項1記載の方法。
- 8.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が2−n−プロピル−4−ペンツフルオ ロエチル−1−〔(2′−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4− イル)メチル]イミダゾール−5−カルボン酸またはその医薬上許容される塩で ある請求項1記載の方法。
- 9.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が5,7−ジメチル−2−エチル−3− (2′−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル−3H−イ ミダゾール[4,5−b〕ビリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項 1記載の方法。
- 10.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が2−メチル−4−{(2′−(1H −テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メトキシ〕キノリンまたは その医薬上許容される塩である請求項1記載の方法。
- 11.アンジオテンシンII受容体拮抗剤が2−n−ブチル−4−クロロ−1− {[3−ブロモ−2−[2−(テトラゾール−5−イル)フェニル]ベンゾフラ ニル−4−イル]メチル}イミダゾール−5−酢酸またはその医薬上許容される 塩である請求項1記載の方法。
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