DE69133390T2

DE69133390T2 - Verwendung von angiotensin-ii-rezeptorantagonisten in der behandlung von hämorrhagischem schlaganfall

Info

Publication number: DE69133390T2
Application number: DE69133390T
Authority: DE
Inventors: James Brentford HILL
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2011-12-13
Also published as: WO1992010188A1; JPH06503558A; EP0561977A1; EP0561977B1; GB9027199D0; AU9084191A; DE69133390D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Eine Unterbrechung des Renin-Angiotensin Systems (RAS) mit Converting-Enzym-Inhibitoren wie Captopril hat sich in der Behandlung von gewissen Krankheitsstadien wie Bluthochdruck und dekompensierter Herzinsuffizienz klinisch als nützlich erwiesen [Abrams, et al., Federation Proc., 43:1314 (1984)]. Außerdem induziert das Ergebnis, dass eine Inhibierung dieses Systems bei der Verhinderung der Bildung von atherosklerotischer Plaque und der Rückbildung von atherosklerotischer Plaque nützlich sein kann. Weil All die biologisch wirksame Komponente des Renin-Angiotensin-Systems und verantwortlich für die peripheren Effekte des Systems ist, würde der direkteste Weg einer Inhibierung von RAS und im Speziellen der Verhinderung der Bildung von atherosklerotischer Plaque und der Rückbildung von atherosklerotischer Plaque die Blockade von Angiotensin-II an seinem Rezeptor sein.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall bereit.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall bei Säugern. Das Verfahren verwendet eine Klasse von Antagonisten, welche kürzlich hergestellt und als wirksame AII-Rezeptorantagonisten bewertet worden sind.
Substituierte Imidazole der Formel (I) werden in der U.S. Anmeldung Serien-Nr. 07/746,262, eingereicht am 14. August 1991, beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten der Formel (I) bereit:
wobei:
R¹ Adamantyl, Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl darstellt, wobei jede Arylgruppe unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, I, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, A-CO₂R⁷, Tetrazol-5-yl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂NHR⁷, NHSO₂R⁷, SO₃H, CONR⁷R⁷, CN, SO₂C₁-C₆-Alkyl, PO(OR⁷)₂, NR⁷R⁷, NR⁷COH, NR⁷COC₁-C₆-Alkyl, NR⁷CON(R⁷)₂, NR⁷COW, W, SO₂W substituiert ist;
m 0–4 ist;
R² C₂-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder (CH₂)₀_₈-Phenyl darstellt, welche unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Cl, Br, F, I, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, NR⁷R⁷, CO₂R⁷, CN, CONR⁷R⁷, W, Tetrazol-5-yl, NR⁷COC₁-C₆-Alkyl, NR⁷COW, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂W oder SO₂C₁-C₆-Alkyl substituiert sind;
X eine Einfachbindung, S, NR⁷ oder O darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom, Cl, Br, F, I, CHO, Hydroxymethyl, COOR⁷, CONR⁷R⁷, NO₂, W, CN, NR⁷R⁷ oder Phenyl darstellt;
R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl, Thienyl-Y-, Furyl-Y-, Pyrazolyl-Y-, Imidazolyl-Y-, Pyrrolyl-Y-, Triazolyl-Y-, Oxazolyl-Y-, Isoxazolyl-Y-, Thiazolyl-Y-, Pyridyl-Y- oder Tetrazolyl-Y- darstellen, mit der Ausnahme, dass R⁴ und R⁵ nicht beide ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und C₁-C₆-Alkyl und jeder heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Cl, Br, F, I, NR⁷R⁷, CO₂R⁷, SO₂NHR⁷, SO₃H oder CONR⁷R⁷, OH, NO₂, W, SO₂W, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂C₁-C₆-Alkyl, NR⁷COH, NR⁷COW oder NR⁷COC₁-C₆-Alkyl substituiert ist;
Y eine Einfachbindung, O, S oder ein C₁-C₆-Alkylrest darstellt, welcher geradkettig oder verzweigt oder gegebenenfalls durch Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei jede der Arylgruppen unsubstituiert oder durch Halogen, NO₂, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CN oder CO₂R⁷ substituiert ist;
R⁶-Z-COOR⁸ oder -Z-CONR⁷R⁷ darstellt;
Z eine Einfachbindung, Vinyl, -CH₂-O-CH₂-, Methylen, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, eine oder zwei Benzylgruppen, Thienylmethyl oder Furylmethyl oder -C(O)NHCHR⁹-, darstellt, wobei R⁹ H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Thienylmethyl oder Furylmethyl darstellt;
W C_nF_2n+1 darstellt, wobei n gleich 1–3 ist;
A -(CH₂)_m- , -CH=CH-, -O(CH₂)_n- oder -S(CH₂)_n- darstellt;
jeder Rest R⁷ unabhängig ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_m- Phenyl darstellt, wobei m gleich 0–4 ist; und
R⁸ ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder 2-Di(C₁-C₆-alkyl)-amino-2-oxoethyl darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.
Bevorzugte Verbindungen, innerhalb des Anwendungsbereichs der Formel (I) sind:

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure,
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxynaphth-1-yl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure,
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(2-chlor-4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure und
(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxy-2,3-dichlorphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Speziell bevorzugte Verbindungen sind (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure und (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxynaphth-1-yl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung dieser Erfindung ist (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure Methansulfonat.
Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäß den in der europäischen Offenlegungsschrift, Nummer EP 0 403 159 beschriebenen Verfahren, veröffentlicht am 19. Dezember 1990, hergestellt.
Andere AII-Rezeptorantagonisten für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden offenbart:
Carini et al. offenbaren in der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 253 310, veröffentlicht am 20. Januar 1988 und U.S. Anmeldung Serien-Nr. 50341, eingereicht am 22. Mai 1987, ein 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Chakravarty, et al., europäische Offenlegungsschrift Nummer EP 0 400 974 , veröffentlicht am 5. Dezember 1990 und U.S. Anmeldung Serien-Nr. 07/516,286, eingereicht am 4. Mai 1990, offenbart ein 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Carini et al., europäische Offenlegungsschrift Nummer EP 0 324 377 , veröffentlicht am 19. Juli 1989 und U.S. Anmeldung Serien-Nr. 07/279,194, eingereicht am 6. Dezember 1988, offenbart eine 2-n-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Roberts et al., europäische Offenlegungsschrift Nummer EP 0 412 848 , veröffentlicht am 13. Februar 1991, offenbart ein 2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die vorstehenden Beschreibungen von AII-Antagonisten für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung wurden von schwebenden Patentanmeldungen, bekannten Patenten und Veröffentlichen oder von deren Zusammenfassungen genommen. Für die vollständigen Offenbarungen derartiger Verbindungen, solle in derartigen Patenten und Veröffentlichungen selbst nachgeschlagen werden.
Gewisse AII-Antagonisten, die in der Erfindung verwendet werden, können in einer isomeren Form vorkommen. Diese Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch Beimischungen, einschließlich racemischer Gemische und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Wirksamkeit des Angiotensin-II-Antagonisten wird durch in vitro Verfahren abgeschätzt. Eine in vitro Wirksamkeit des Antagonisten wird durch die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, mit ¹²⁵I-Angiotensin-II um eine Bindung an vasculären Angiotensin-II-Rezeptoren zu kompetieren und durch ihre Fähigkeit der Kontraktil Antwort auf Angiotensin-II in der isolierten Kaninchenaorta entgegenzuwirken. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die bevorzugten AII-Antagonisten Verbindungen, welche fähig sind, die Wirkung von AII um mindestens 50% bei einer Konzentration von 1 mM oder weniger zu inhibieren und besonders bevorzugte AII-Antagonisten sind Verbindungen, welche fähig sind, die Wirkung von AII um mindestens 50% bei einer Konzentration von 25 nM oder weniger zu inhibieren, wenn bei den folgenden Standardverfahren getestet wird.
Bindung
Die Radioliganden-Bindungsanalyse ist eine Modifizierung eines kürzlich im Detail beschriebenen Verfahrens (Gunther et al., Circ. Res. 47:278, 1980). Eine spezielle Fraktion mesenterischer Arterien von Ratten wird in Tris Puffer mit 80 pM ¹²⁵I-Angiotensin-II mit oder ohne Angiotensin-II Antagonisten für 1 Stunde bei 25 °C inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration beendet und das auf dem Filter aufgefangene rezeptorgebundene ¹²⁵I-Angiotensin-II wird mit einem Gamma-Zähler quantifiziert. Die Wirksamkeit der Angiotensin-II-Antagonisten wird als IC₅₀ ausdrückt, welcher der Konzentration des Antagonisten entspricht, die gebracht wird, um 50% des gesamten spezifisch gebundenen Angiotensin-II zu verdrängen.
Aorta
Die Fähigkeit der Verbindungen einer von Angiotensin-II verursachten Vasokonstriktion entgegenzuwirken, wird in der Aorta des Kaninchens untersucht. Ringsegmente werden von der Brustschlagader des Kaninchens geschnitten und in Organbädern, die eine physiologische Salzlösung enthalten, suspendiert. Die Ringsegmente werden über Metallträger angebracht und an Kraftverschieber Aufnehmer, welche mit einem Schreiber verbunden sind, befestigt. Kumulative Konzentrations-Antwort Kurven zu Angiotensin-II werden in der Abwesenheit des Antagonisten oder nach einer 30 minütigen Inkubation mit dem Antagonisten durchgeführt. Die Dissoziationskonstanten (K_B) des Antagonisten werden durch das Dosisverhältnisverfahren unter Verwendung der mittleren wirksamen Konzentrationen berechnet.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Verhinderung der Bildung von atherosklerotischer Plaque und der Rückbildung von atherosklerotischer Plaque werden die dem AII-Rezeptor entgegenwirkenden Verbindungen dieser Erfindung in Standard-Arzneimittel eingebracht. Sie können oral, parenteral, rektal, topisch oder transdermal verabreicht werden.
Die Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, welche wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten, zum Beispiel Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden.
Eine flüssige Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem geeigneten flüssigen Träger(n), zum Beispiel Ethanol, Glyzerin, nicht wässriges Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglykol, Ölen, oder Wasser mit einem Suspensionsmittel, Konservierungsmittel, Geschmack- oder Farbmittel bestehen.
Eine Zusammensetzung in Tablettenform kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers(n), die zur Herstellung von festen Formulierungen routinemäßig verwendet werden, hergestellt werden. Beispiele derartiger Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
Eine Zusammensetzung in Kapselform kann unter Verwendung von routinemäßigen Einkapselungverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den wirksamen Bestandteil enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine harte Gelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers(n), zum Beispiel wässrigem Gummi, Cellulose, Silikaten oder Ölen hergestellt und die Dispersion oder Suspension dann in eine weiche Gelatinekapsel gefüllt werden.
Die Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, welche wirksam sind, wenn sie parenteral (z.B. durch Injektion oder Infusion) verabreicht werden, können als Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
Eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung wird im Allgemeinen aus einer Lösung oder Suspension des wirksamen Bestandteils in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral verträglichem Öl, zum Beispiel Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl bestehen. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel gerade vor der Verabreichung wieder verdünnt werden.
Eine charakteristische Zäpfchenzusammensetzung umfasst eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, welches wirksam ist, wenn sie auf diesem Wege mit einem Binde- und/oder Gleitmittel wie polymerem Glykol, Gelatine oder Cocabutter oder anderen niedrigschmelzenden pflanzlichen oder synthetischen Wachsen oder Fetten verabreicht wird.
Eine charakteristische transdermale Formulierung umfasst ein herkömmliches wässriges oder nicht wässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, Salbenlotion oder -paste oder in Form eines medizinischen Pflasters, Pflaster oder einer Membran.
Für die topische Verabreichung passende Arzneimittel beinhalten Lösungen, Suspensionen, Salben und feste Einsätze. Charakteristische pharmazeutisch verträgliche Träger sind, zum Beispiel Wasser, Gemische von Wasser und wassermischbaren Lösungsmitteln wie niedrige Alkanole oder pflanzliche Öle und wasserlösliche ophthalmologisch verträgliche nicht toxische Polymere, zum Beispiel Cellulosederivate wie Methylcellulose. Das pharmazeutische Präparat kann auch nicht toxische Hilfssubstanzen wie Emulgier, Konservier- Netz- und Verdickungsmittel wie, zum Beispiel Polyethylengykole; antibakterielle Komponenten wie quartäre Ammoniumverbindungen; Puffer wie alkalisches Metallchlorid; Antioxidanzien wie Natriummetabisulfit; und andere herkömmliche Bestandteile wie Sorbitanmonolaurat enthalten.
Die Zusammensetzung ist bevorzugt in einer dosierten Arzneiform. Die Dosen der Verbindungen in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit wird eine wirkungsvolle, nicht toxische Menge, die aus dem Bereich von 0,01 – 200 mg/kg der wirksamen Verbindung, bevorzugt 0,1 – 100 mg/kg ausgewählt wird, sein. Die ausgewählte Dosis wird an einen menschlichen Patienten, der sie zur Verhinderung der Bildung von atherosklerotischer Plaque und der Rückbildung von atherosklerotischer Plaque verursacht durch Angiotensin-II benötigt, 1– 6 mal täglich oral, rektal, topisch, durch eine Injektion oder kontinuierlich durch Infusion verabreicht. Orale Dosierungseinheiten für die menschliche Verabreichung enthalten bevorzugt von 10 bis 500 mg der wirksamen Verbindung. Niedere Dosierungen werden im Allgemeinen für die parenterale Verabreichung verwendet. Orale Verabreichung wird angewandt, wenn sie sicher, wirksam und bequem für den Patienten ist.
Keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn Verbindungen in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele beabsichtigen die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, aber nicht einzuschränken. Die Beispiele richten sich auf Arzneimittel. Die Verbindungen, die in diesen offenbarten Zusammensetzungen enthalten sind, sind repräsentativ für die AII-Rezeptorantagonisten, die innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung enthalten sind, aber therapeutisch wirksame Mengen von anderen als den vorstehend besprochenen AII-Antagonisten können stattdessen eingesetzt werden.
Beispiel 1
Eine orale Form der Dosierung zur Verabreichung von oral wirksamen Verbindungen der Formel (I) wird durch Sieben, Mischen und Einfüllen in harte Gelatinekapseln der Bestandteile in Verhältnissen wie, zum Beispiel nachstehend gezeigt wird, hergestellt.

Bestandteile Mengen

(E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure 100 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Lactose 100 mg
Beispiel 2

Das Saccharose, Calciumsulfat Dihydrat und die oral wirksamen Verbindungen der Formel (I) werden gemischt und mit 10% Gelatinelösung granuliert. Die feuchten Granulatkörner werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talk und Sterinsäure vermischt, gesiebt und zu einer Tablette gepresst.

Bestandteile	Mengen
(E)-3-[2-n-Propyll-1-{(4-carboxynaphth-1-yl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure	75 mg
Calciumsulfat Dihydrat	100 mg
Saccharose	15 mg
Stärke	8 mg
Talk	4 mg
Sterinsäure	2 mg

Beispiel 3
50 mg (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure werden in 25 ml normaler Kochsalzlösung dispergiert, um ein injizierbares Präparat herzustellen.
Es sollte verständlich sein, dass die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen beschränkt ist, die vorstehend veranschaulicht werden und das Recht auf die veranschaulichten Ausführungsformen und aller Modifizierungen, die innerhalb des Bereichs der nachstehenden Ansprüche liegen, wird vorbehalten.

Claims

Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten der Formel:
wobei: R¹ Adamantyl, Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl darstellt, wobei jede Arylgruppe unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten, ausgewählt aus Cl, Br, F, I, C₁-C₆-Alkyl, Nitro, A-CO₂R⁷, Tetrazol-5-yl, C₁-C₆-Alkoxy, Hydroxy, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂NHR⁷, NHSO₂R⁷, SO₃H, CONR⁷R⁷, CN, SO₂C₁-C₆-Alkyl, PO(OR⁷)₂, NR⁷R⁷, NR⁷COH, NR⁷COC₁-C₆-Alkyl, NR⁷CON(R⁷)₂, NR⁷COW, W, SO₂W substituiert ist; m 0 bis 4 ist; R² C₂-C₁₀-Alkyl, C₃-C₁₀-Alkenyl, C₃-C₁₀-Alkinyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder (CH₂)₀_₈-Phenyl darstellt, welche unsubstituiert oder durch einen bis drei Substituenten ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Nitro, Cl, Br, F, I, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, NR₇R₇, CO₂R⁷, CN, CONR⁷R⁷, W, Tetrazol-5-yl, NR⁷COC₁-C₆-Alkyl, NR⁷COW, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂W oder SO₂C₁-C₆-Alkyl substituiert sind; X eine Einfachbindung, S, NR⁷ oder O darstellt; R³ ein Wasserstoffatom, Cl, Br, F, I, CHO, Hydroxymethyl, COOR⁷, CONR⁷R⁷, NO₂, W, CN, NR⁷R⁷ oder Phenyl darstellt; R⁴ und R⁵ unabhängig ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl, Thienyl-Y-, Furyl-Y-, Pyrazolyl-Y-, Imidazolyl-Y-, Pyrrolyl-Y-, Triazolyl-Y-, Oxazolyl-Y-, Isoxazolyl-Y-, Thiazolyl-Y-, Pyridyl-Y- oder Tetrazolyl-Y- darstellen, mit der Ausnahme, daß R⁴ und R⁵ nicht beide ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und C₁-C₆-Alkyl und jeder heterocyclische Ring unsubstituiert oder durch C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Cl, Br, F, I, NR⁷R⁷, CO₂R⁷, SO₂NHR⁷, SO₃H oder CONR⁷R⁷, OH, NO₂, W, SO₂W, SC₁-C₆-Alkyl, SO₂C₁-C₆-Alkyl, NR⁷COH, NR⁷COW oder NR⁷COC₁-C₆-Alkyl substituiert ist; Y eine Einfachbindung, O, S oder ein C₁-C₆-Alkylrest, welcher geradkettig oder verzweigt oder gegebenenfalls durch Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei jede der Arylgruppen unsubstituiert oder durch Halogen, NO₂, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CN oder CO₂R⁷ substituiert ist; R⁶ -Z-COOR⁸ oder -Z-CONR⁷R⁷ darstellt; Z eine Einfachbindung, Vinyl, -CH₂-O-CH₂-, Methylen, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, eine oder zwei Benzylgruppen, Thienylmethyl oder Furylmethyl oder -C(O)NHCHR⁹-, darstellt, wobei R⁹ H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Thienylmethyl oder Furylmethyl darstellt; W C_nF_2n+1 darstellt, wobei n gleich 1–3 ist; A -(CH₂)_m-, -CH=CH-, -O(CH₂)_n- oder -S(CH₂)_n- darstellt; jeder Rest R⁷ unabhängig ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder (CH₂)_m- Phenyl darstellt, wobei m gleich 0 bis 4 ist; und R⁸ ein Wasserstoffatom, C₁-C₆-Alkyl oder 2-Di(C₁-C₆-alkyl)-amino-2-oxoethyl darstellt; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-propensäure Methansulfonat handelt.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um (E)-3-[2-n-Butyl-1-{(4-carboxynaphth-1-yl)methyl}-1H-imidazol-5-yl]-2-(2-thienyl)methyl-2-Propensäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, bei dem es sich um 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)-imidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, bei dem es sich um 2-n-Propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, bei dem es sich um 5,7-Dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.
Verwendung eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, bei dem es sich um 2-Methyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methoxy]chinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von hämorrhagischem Schlaganfall.